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JPH07121942B2 - ５−ヘテロイルインドール誘導体 - Google Patents

５−ヘテロイルインドール誘導体

Info

Publication number
JPH07121942B2
JPH07121942B2 JP4505422A JP50542292A JPH07121942B2 JP H07121942 B2 JPH07121942 B2 JP H07121942B2 JP 4505422 A JP4505422 A JP 4505422A JP 50542292 A JP50542292 A JP 50542292A JP H07121942 B2 JPH07121942 B2 JP H07121942B2
Authority
JP
Japan
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indol
mmol
thiazole
compound
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP4505422A
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English (en)
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JPH06500122A (ja
Inventor
ノワコウスキー，ジヨランタ・テレサ
Original Assignee
フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアイザー・インコーポレイテツド filed Critical フアイザー・インコーポレイテツド
Publication of JPH06500122A publication Critical patent/JPH06500122A/ja
Publication of JPH07121942B2 publication Critical patent/JPH07121942B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヘテロイルインドール誘導体、それらの
製造方法および製造中間体、それらを含む薬剤組成物な
らびにそれらの薬としての用途に関する。本発明の活性
化合物は、片頭痛および他の障害の治療に有用である。
USP4,839,377、USP4,855,314ならびに欧州特許公開No.3
13397は、５−置換３−アミノアルキルインドールに関
し、それらは片頭痛の治療に有用である。英国特許出願
040279は、３−アミノアルキル−1H−インドール−５−
チオアミドおよびカルボキサミドに関し、高血圧および
レイノー病の治療に有用であり、また、片頭痛の治療に
も有用である。
英国特許出願2124210Aは、スマトリプタン〔３−（２−
ジメチルアミノ）エチル−Ｎ−メチル−1H−インドール
−５−メタンスルホンアミド〕およびその類似体に関
し、片頭痛の治療に有用とされている。欧州特許公開N
o.303506は、３−ポリ：ヒドロ−ピリジル−５−置換−
1H−インドールに関する。その化合物は５−HT1−レセ
プター作用薬であり、血管収縮活性を有するとともに片
頭痛の治療に有用である。欧州特許公開No.354777は、
Ｎ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカンスル
ホンアミド誘導体に関する。その化合物は頭痛の治療に
有効とされており、また、５−HT1−レセプター作用薬
および血管収縮薬の活性を有するとされている。
本発明は、下記式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジ
ル、−COR4または−SO2R4であり;R2は または であり;R3は−（CH2）ｄ−Ｚであり;Zは であり;R4はC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジル
であり;R5は水素またはC1〜C6アルキルであり;R6、R7、
R11、R12およびR13は各々独立して水素またはC1〜C6ア
ルキルであり;R8またはR9のいずれかは水素、C1〜C6ア
ルキル、ハロゲン置換C1〜C6アルキル、１−ピロリジニ
ルメチル、１−ピペリジニルメチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルまたは−CH2−Ｙ−Ｑであ
って、他方はR3とＺとの間の結合であり;Qは であり;R10は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、−CF3、−NR11R12、C1〜C6アルキルまたは−Ｏ−
（CH2）ｂ−CH3であり;XはＳ、ＯまたはＳ→Ｏであり;Y
は共有結合、C1〜C5アルキル、Ｓ、Ｏ、＞NR13、＊−
（CH2）ｃ−NR13−、＞Ｎ−（CH2）ｃ−CH3、＊−（C
H2）ｃ−Ｓ−（CH2）ｆ−、＊−（CH2）ｃ−Ｏ−（C
H2）ｆ−、＊−（CH2）ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−NR13−、＊−
（CH2）cSO2−NR13−、＊−（CH2）ｃ−NR13−（Ｃ＝
Ｏ）−または＊−（CH2）ｃ−NR13−SO2−［前記の基に
おいて＊の印はメチレン基に付加する位置を示す。］で
あり;b、ｄおよびｆは各々独立して０、１、２または３
であり;aは１、２または３であり;cは０、１または２で
ある。］の化合物および薬剤的に許容されうるその塩に
関する。これらの化合物は片頭痛および他の障害に有用
である。
特に断らない限り、本明細書中のアルキル基は、本明細
中の他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分でも同
じであるが、鎖状でも分枝状でもよく、また、環状（例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル）であるか、または鎖状もしくは分
枝状で環状部分を含んでいてもよい。
特に好ましい化合物は、下記の通りである。
２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（フェニルアミノメチル）チアゾー
ル； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（ベンジルアミノメチル）チアゾー
ル； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（フェニルチオメチル）チアゾー
ル； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（フェノキシメチル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（２−メトキシフェニルアミノメチ
ル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（３−メトキシフェニルアミノメチ
ル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（４−メトキシフェニルアミノメチ
ル）チアゾール； ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕チアゾール； ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕−４−メチルチアゾール； ４−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕−２−メチルチアゾール； ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕−４−（フェニルアミノメ
チル）チアゾール； ２−〔３−（１−メチルピペリジン−４−イル）インド
ール−５−イル〕−４−（フェニルアミノメチル）チア
ゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−フェニルチアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−ベンジルチアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−フェネチルチアゾール； ２−〔３−（アミノエチル）インドール−５−イル〕−
４−ベンジルチアゾール； ２−〔３−（Ｎ−メチルアミノエチル）インドール−５
−イル〕−４−ベンジルチアゾール；および ４−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−２−ベンジルチアゾール 本発明はまた、高血圧、鬱病、不安、摂食障害、肥満、
薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、ならびに血管障
害を伴う慢性発作性片頭痛および頭痛から選択される症
状を治療するための、該症状の治療に有効な量の式
（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容されうるその塩およ
び薬剤的に許容されうる担体を含む薬剤組成物に関す
る。
本発明はまた、セロトニン神経伝達の欠陥により生じる
障害（例えば、鬱病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、ならびに血管障害を伴
う慢性発作性片頭痛および頭痛）を治療するための、該
障害の治療に有効な量の式（Ｉ）に記載の化合物または
薬剤的に許容されうるその塩および薬剤的に許容されう
る担体を含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、高血圧、鬱病、不安、摂食障害、肥満、
薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、ならびに血管障
害を伴う慢性発作性片頭痛および頭痛から選択される症
状の治療を必要とする哺乳動物（例えばヒト）に該症状
の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許
容されうるその塩を投与することを含む該症状の治療方
法に関する。
本発明はまた、セロトニン神経伝達の欠陥により生じる
障害（例えば、鬱病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、ならびに血管障害を伴
う慢性発作性片頭痛および頭痛）の治療を必要とする哺
乳動物（例えばヒト）に該障害の治療に有効な量の式
（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容されうるその塩を投
与することを含む該障害の治療方法に関する。
本発明化合物は、次の反応図式に従って製造する。
スルホニル−シアノインドール（２）は、５−シアノイ
ンドール（１）を水素化ナトリウム、水酸化カリウムま
たはｎ−ブチルリチウムなどの塩基と反応させて製造す
る。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。次いで、
塩化フェニルスルホニルを添加する。反応は、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフ
ランなどの不活性な極性溶媒（好ましくはテトラヒドロ
フラン）中で行う。反応温度は約０℃〜室温（約25
℃）、好ましくは０〜５℃にする。スルホニル部分は、
分解可能な保護基として作用する。他の保護基も使用で
きる。適する保護基としては、アセチル、ｐ−トルエン
スルホニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられ
る。
スルホニル−シアノインドール（２）は、不活性溶媒
中、酸性条件下でジエチルジチオホスフェートと反応さ
せることによりチオカルボキサミド（３）に変える。酸
性条件とは、pH範囲が約1.0〜約5.0（好ましくはpH2）
を含む。反応に使用するのに適する酸としては、塩酸お
よび臭化水素酸が挙げられ、前者が好ましい。適する溶
媒としては、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホ
ルムおよび塩化メチレンが挙げられ、酢酸エチルが好ま
しい。温度は、約20℃〜約60℃にする。好ましい温度は
室温（一般には約25℃）である。
チアゾール（４）は、チオカルボキサミド（３）を、所
望のR8置換基に応じて、クロロアセトアルデヒド（未置
換の環の製造）、クロロアセトン（メチル置換基を有す
る環の製造）、1,3−ジクロロアセトン（クロロメチル
置換基を有する環の製造）、２−クロロアセトフェノン
（フェニル置換基を有する環の製造）または１−クロロ
−３−フェニル−２−プロパノン（ベンジル置換基を有
する環の製造）などのα−クロロカルボニル反応剤と反
応させることにより製造する。この反応はエタノールま
たはテトラヒドロフランなど（好ましくは前者）の極性
溶媒中で行う。反応温度は約60〜約100℃にし、好まし
くは溶媒の還流温度である。
チアゾール（４）は、非極性溶媒中で、無機過酸化物ま
たはｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤（好ましくは、
ｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることにより対応す
るチアゾールスルホキシド（５）に変える。反応に有用
な非極性溶媒としては、ベンゼン、ヘキサン、クロロホ
ルムまたは塩化メチレンが挙げられ、塩化メチレンが好
ましい。反応温度は約０〜約30℃、好ましくは室温にす
る。
あるいは、所望の化合物を、シアノインドール（１）か
ら、対応するカルボキサミドまたはチオカルボキサミド
（3A）を経て製造してもよい。カルボキサミドを製造す
るには、シアノインドール（１）を、極性溶媒中、塩基
性条件下で酸化剤と反応させることによりカルボキサミ
ド（3A）［式中、Ａは水素である。］を得る。適する酸
化剤は、無機過酸化物、好ましくは過酸化水素である。
反応は、アルコール（好ましくは、エタノール）などの
極性溶媒中、約０〜約50℃の温度（好ましくは、室
温）、約８〜12のpH（好ましくはpH10）で行う。チオカ
ルボキサミド（3A）は、スルホニル−シアノインドール
（２）をチオカルボキサミド（３）に変える場合に上述
したのと同じ方法によってシアノインドール（１）から
製造する。
あるいは、カルボキサミドおよびチオカルボキサミド
（3A）［式中、Ａはアミノカルボニル置換基である。］
は、シアノインドール（１）を、テトラヒドロフランま
たはジエチルエーテルなどの不活性溶媒（好ましくは、
ジエチルエーテル）中、約０〜約30℃の温度（好ましく
は、室温）でクロロカルボニル試薬と反応させて製造す
ることができる。使用するクロロカルボニル試薬は、イ
ンドールとアミンとの間の所望する炭素原子数に応じ
る。クロロカルボニル試薬としては、２個の炭素結合を
作る場合は塩化クロロアセチルまたは塩化オキサリル
（好ましくは後者）が挙げられ、３個の炭素結合を作る
場合は塩化マロニルが挙げられる。次いで、その反応物
を適当な第一または第二アミン試薬〔HN（R6R7）〕で処
理してインドール（2A）を得る。インドールとアミンと
の間に１個の炭素結合を作るには、インドールを、クロ
ロカルボニル試薬であるクロロギ酸エチルを使用して対
応する３−カルボエトキシインドールに変え、得られる
物質を、適当な第一または第二アミン試薬〔HN（R
6R7）〕を使用して所望のアミドに変える。カルボキサ
ミドおよびチオカルボキサミド（3A）は、シアノインド
ール（１）を各々カルボキサミド（3A）およびチオカル
ボキサミド（３）に変換する場合に上述したのと同じ方
法でインドール（2A）から製造する。
カルボキサミドまたはチオカルボキサミド（3A）は、チ
オカルボキサミド（３）をチアゾール（４）に変換する
場合に上述したのと同じ方法で、対応するチアゾールま
たはオキサゾール（4A）に変える。
チアゾール（４）および（4A）、チアゾールスルホキシ
ド（５）ならびにオキサゾール（4A）［式中、Ａは水素
である。］は、所望の側鎖に応じた適当なケトンとの反
応において、対応する窒素含有環状化合物（６）に変え
る。その反応は、塩基の存在下で行う。インドールと窒
素含有環状側鎖とを直接結合させる場合は、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリドンなどのケトンを使用
する。適する塩基としては、ナトリウムまたはカリウム
のアルコキシドおよびハロゲン化アルキルマグネシウム
が挙げられ、ナトリウムのメトキシドが好ましい。反応
に使用する極性溶媒としては、アルコール、ジメチルホ
ルムアミドおよびテトラヒドロフランが挙げられ、メタ
ノールが好ましい。反応は、約60〜約120℃、好ましく
は約65〜約70℃の温度で行う。
チアゾールまたはオキサゾール（4A）のアミノカルボニ
ル置換基Ａの還元は、不活性溶媒中で水素化物の還元剤
により行う。適する水素化物の還元剤としては、水素化
アルミニウムリチウム、ジボランおよび水素化ホウ素リ
チウムが挙げられ、ジボランが好ましい。適する溶媒と
しては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル
が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランで
ある。還元は、約20〜約100℃の温度（好ましくは、室
温付近）で行う。最終物質は、例えば、水素化アルミニ
ウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムを使用する場
合は水を使用して還元化合物を加水分解することにより
得る。ジボランを使用するときには、水素化物による還
元物質は、ボラン錯体として単離される。化合物７のボ
ラン錯体を極性溶媒中、無機塩基の存在下でフッ化セシ
ウムにより処理すると式７の化合物に代わる。適する無
機塩基としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムが挙げられ、炭酸ナトリウムが好まし
い。極性溶媒としてはアルコールが挙げられ、メタノー
ルが好ましい。反応は、約25〜約80℃の温度、好ましく
は溶媒の還流温度で行う。
あるいは、３位に置換基を有する化合物を得る場合は、
シアノインドール（１）の５位に置換基を導入する前
に、前節で述べた方法により、ピリジニル置換基をシア
ノインドール（１）に付加する。次いで、ピリジニル基
を、例えば、水酸化パラジウムまたはパラジウム／炭素
触媒（好ましくは、後者の触媒）を使用して還元し、対
応するピペリジニル誘導体を作る。反応は、水素の存在
下、約０〜約50℃の温度、好ましくは室温付近で行う。
極性溶媒は、アルコール、好ましくはエタノールなどを
使用する。
チアゾール（オキサゾールたはチアゾールスルホキシ
ド）とインドール環との間に炭素結合を所望する場合
は、５−シアノインドール（１）を、シアノヒドリン法
（Chem.Pharm.Bull.,20,2163（1972））により、５−シ
アノメチルインドールなどのニトリル同族体に変える。
次いで、５−シアノメチルインドールを使用して、前述
した対応するチアゾール、オキサゾールまたはチアゾー
ルスルホキシド（化合物３、４および５）を合成する。
前述した２−インドリルチアゾール、オキサゾールまた
はチアゾールスルホキシド化合物とは対照的に、４−イ
ンドリル誘導体の合成を次の反応図式で説明する。
インドリン（９）を、塩基、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下で塩化アセチルと反応させて１−アセチル誘
導体（10）を得る。アセチル部分は保護基として作用
し、有用な他の保護基は、本明細書の第11頁に挙げた通
りである。反応は、塩化メチレン、ジエチルエーテルま
たはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒（好ましくは
塩化メチレン）中、約０〜約40℃、好ましくは約０〜５
℃の温度で行う。アセチルインドリン（10）を塩化アル
ミニウムまたは三フッ化ホウ素（好ましくは前者）など
のルイス酸の存在下、ベンゼン、トルエンまたは二硫化
炭素などの不活性溶媒中で塩化クロロアセチルと反応さ
せることにより、ケト−インドール（11）に変える。好
ましい溶媒は二硫化炭素であり、反応温度は約25〜約60
℃、好ましくは約40℃である。チアゾール（12）は、ケ
ト−インドール化合物（11）を適当なチオアミドと反応
させてチアゾールを作るか、適当なカルボキサミドと反
応させて対応するオキサゾールを作ることにより合成す
ることができる。反応は、極性溶媒中、約20〜100℃の
温度、好ましくは溶媒の還流温度で行う。適する溶媒と
しては、アルコールが挙げられ、エタノールが好まし
い。
保護基は、酸性条件下で約40〜100℃の温度、好ましく
は50℃に加熱することによりインドリン（12）から除去
して、インドリン（13）を得る。適する酸としては、硫
酸および塩酸が挙げられ、好ましくは6N塩酸である。次
いで、その溶液を、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウム（好ましくは前者）により塩基性にして（13）を
得る。
インドール（14）は、インドリン（13）を、クロラニル
または塩化パラジウムなどの酸化剤（好ましくはクロラ
ニル）で処理して合成する。温度は、約25〜200℃、好
ましくは約170℃にする。適する溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンが挙げられ、キシレンが好
ましい。化合物（15）は、化合物（６）および（2A）に
関して前述したようにして作ることにより、３位に置換
基を付加することができる。チアゾール（12）は、化合
物（５）に関して前述したようにして、チアゾールスル
ホキシドに変えることができる。
１−置換化合物は、一般式（６）の化合物または（4A）
の還元型を、ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはテ
トラヒドロフランなど（好ましくは後者）の不活性溶媒
中で適当なアルキル化剤と反応させることにより得る。
アルキル化剤としては、塩化フェニルスルホニル（−SO
2Phを形成）、塩化アセチル（アセチル基を形成）およ
びヨードメタン（メチル基を形成）が挙げられる。反応
は、窒素下、ナトリウムメトキシド、水素化カリウムま
たは水素化ナトリウムなど（好ましくは後者）の塩基の
存在下で行う。反応温度は約０〜約25℃、好ましくは約
５℃にする。
芳香族置換化合物（８）または（15）を得るには、イン
ドール（７）または（14）［式中、R8またはR9は各々ク
ロロ−アルキル基である。］を、炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムなどの塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）
の存在下で適当なアリール試薬と反応させる。これらの
アリール試薬としては、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−置換ア
ニリン、ベンジルアミンまたは芳香族アルコール（フェ
ノールなど）が挙げられる。反応は、約20〜約80℃の温
度、好ましくは約50℃で行う。エタノールまたはイソプ
ロパノールなどの極性溶媒を使用する。
あるいは、インドリン（14）を使用して、シアノインド
ール（１）をインドール（2A）に変えるのに使用したの
と同様の前述した方法により、まず、ジカルボニルアミ
ノ置換インドール（16）を得ることができる。次いで、
ジアルキルアミノ置換インドール（4A）を得るために使
用した変換法と同様の前述した方法により置換インドー
ル（16）を還元して、対応するジアルキルアミノ置換型
（17）を得る。
本発明はまた、出発物質としてチオカルボキサミドまた
はカルボキサミド（3A）を使用して合成することもでき
る。カルボアルコキシチアゾール置換インドール（18）
は、チオカルボキサミドまたはカルボキサミド（3A）を
適当なハロゲンピルビン酸エステルと反応させることに
より得られ、例えば、ブロモピルビン酸エチルとの反応
によりカルボエトキシチアゾール置換化合物が得られ
る。反応は、例えば、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリ
ルなどの極性溶媒（好ましくはエタノール）中で行う。
反応温度は、室温付近〜約80℃、好ましくは使用する溶
媒の還流温度付近で行う。
対応するカルボン酸誘導体（19）は、当業者には周知の
標準的方法によりインドール（18）を加水分解すること
により得る。
酸塩化物誘導体（20）も、当業者には周知の方法により
カルボン酸誘導体（19）から合成する。次いで、そのカ
ルボン酸誘導体（19）は、適当な溶媒中で（チアゾール
またはオキサゾール上の所望の置換基に応じた）適当な
芳香族アミンと反応させて対応する置換チアゾールまた
はオキサゾール化合物（21）を得る。適する溶媒として
は、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびベンゼン
が挙げられ、塩化メチレンが好ましい。反応温度は、約
０〜約80℃、好ましくは室温付近にする。
次いで、化合物（21）を、（4A）の還元に使用したのと
同様の前述した方法により還元する。還元温度は、約20
〜約70℃、好ましくは約50℃にする。
塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機酸および
有機酸と種々の塩を形成することができる。そのような
塩は、動物に投与するために薬剤的に許容されうるもの
でなければならないが、実際には、まず、式（Ｉ）の化
合物を反応混合物から薬剤的に許容されない塩として単
離し、次いで、その塩をアルカリ試薬で処理することに
より遊離した塩基性化合物に変えた後、その遊離塩基を
薬剤的に許容されうる酸付加塩に変えるのが望ましいこ
とも多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性
化合物を、水性溶媒中、またはメタノールもしくはエタ
ノールなどの適当な有機溶媒中で、実質的に当量の選択
した鉱酸または有機酸により処理することにより容易に
得られる。注意深く結晶化させるか、溶媒を蒸発させる
と、所望の固体の塩が得られる。
本発明の塩基性化合物の薬剤的に許容されうる酸付加塩
を合成するために使用される酸は、無毒性の酸付加塩、
すなわち薬剤的に許容されうるアニオンを含む塩（塩化
物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
ラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエ
ート〔すなわち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）〕塩など）を形成する酸で
ある。
式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容されうるその塩
（以降、「本発明の活性化合物」とも言う。）は、有用
な精神療法薬であり、セロトニン（５−HT1）作用薬と
して有効であり、また、鬱病、不安、摂食障害、肥満、
薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、血管障害を伴う慢性発
作性片頭痛および頭痛、疼痛、ならびにセロトニン神経
伝達の欠陥により生じる他の障害の治療に使用すること
ができる。また、本発明化合物は、中枢に作用する抗高
血圧薬および血管拡張薬として有用である。
本発明の活性化合物は、イヌから単離した伏在静脈細片
の収縮においてどの程度スマトリプタンを模倣するかを
テストすることにより、抗片頭痛薬としての評価を行う
（P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Pharmacol.，94,1128
（1988））。この効果は、公知のセロトニン拮抗薬であ
るメチオテピンにより遮蔽することができる。スマトリ
プタンは、片頭痛の治療に有用であることが知られてお
り、麻酔犬の頚動脈血管耐性を選択的に高める。このこ
とがスマトリプタンの効能の基礎であることが示唆され
ている（W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmacol.,96,83（19
89））。また、活性化合物は、R.E.Heuring and S.J.Pe
routka（J.Neuroscience,7,894（1987））の方法によっ
ても評価する。
本発明の組成物は、１種以上の薬剤的に許容されうる担
体を使用して常法により製剤化することができる。すな
わち、本発明の活性化合物は、経口投与、頬投与、鼻腔
内投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内または皮
下）または直腸投与用に、あるいは、吸入または通気に
よる投与に適する形状に製剤化することができる。
経口投与の場合は、薬剤組成物を、例えば、錠剤または
カプセルの形状にすることができ、これらは、結合剤
（例えば、予備ゼラチン化したコーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロー
スまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤
（例えば、馬鈴薯デンプンまたはナトリウムデンプング
リコラート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム）などの薬剤的に許容されうる賦形剤を用いて
常法により作る。錠剤は、周知の方法により被覆するこ
とができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、
シロップまたは懸濁物の形状にすることができ、あるい
は、使用前に水または他の適当なビヒクルとともに構成
するための乾燥物質として提供することもできる。その
ような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロ
ップ、メチルセルロースまたは水素化した食用油脂）；
乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビ
ヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエ
チルアルコール）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
またはソルビン酸）などの薬剤的に許容されうる添加剤
を用いて常法により作ることができる。
頬投与の場合は、組成物を、常法により、錠剤またはロ
ゼンジの形状にすることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法または輸液
を含む注射による非経口投与用に製剤化することができ
る。注射用製剤は、添加保存剤とともに、例えばアンプ
ルまたは多用量容器に入れた単位投与形態として提供す
ることができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中
で懸濁物、溶液またはエマルジョンなどの形態にするこ
とができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの
製剤化試薬を含むこともできる。あるいは、活性成分を
粉末状にして、使用前に適当なビヒクル（例えば発熱因
子を含まない滅菌水）とともに再形成してもよい。
本発明の活性化合物はまた、ココア脂または他のグリセ
リドなどの通常の座薬基剤を含む座薬または停留浣腸な
どの直腸用組成物にすることもできる。
鼻腔内投与または吸入による投与の場合は、本発明の活
性化合物を、患者が圧搾したりポンプを押したりするポ
ンプ式噴霧容器から溶液または懸濁物の形状で放出する
か、適当な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエ
タン、二酸化炭素または他の適当な気体とともに加圧容
器または噴霧器からエーロゾルスプレイとして放出する
のが便利である。加圧エーロゾルの場合、単位用量は、
計量された量を放出するためのバルブを備えることによ
り決めることができる。加圧容器または噴霧器は、活性
化合物の溶液または懸濁物を含んでいてもよい。吸入器
または通気器に使用するためのカプセルおよびカートリ
ッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明化合物と適当な
粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混
合物を含んで作ることができる。
上記した症状（例えば、片頭痛）を治療するために本発
明の活性化合物を平均的な成人に経口、非経口または頬
投与する場合の好ましい用量は、単位用量につき活性成
分が0.1〜200mgであり、１日に例えば１〜４回投与でき
る。
平均的な成人の上記した症状（例えば、片頭痛）を治療
するためのエーロゾル製剤は、計量した各用量またはエ
ーロゾルの「一吹き」が本発明化合物を20〜1000μｇ含
むように調製するのが好ましい。エーロゾルの１日の総
用量は、100μｇ〜10mgの範囲内である。投与は１日に
数回、例えば２、３、４または８回行うことができ、各
回に例えば１、２または３用量を与える。
以下の製造例は、出発物質の合成を例示したものであ
り、実施例は、本発明化合物の合成を例示したものであ
る。融点は補正していない。NMRデータはppm（δ）で示
し、試料溶媒の重水素固定信号を参照とする。
市販の試薬はさらに精製することなく使用した。クロマ
トグラフィーはカラムクロマトグラフィーであり、32〜
63μｍのシリガゲルを用いて行い、窒素圧条件下で行っ
た（フラッシュクロマトグラフィー）。室温とは、20〜
25℃を意味する。
実施例4A〜4D、７、8A〜8E、13、14A〜14G、15A、15B、
20、23A〜23C、26および28の化合物は、R.E.Heuring an
d S.J.Peroutka（J.Neuroscience,7,894（1987））によ
り開発された方法により５−HTID活性の評価を行った。
全ての化合物において、IC50は少なくとも１マイクロモ
ルであった。中間体は製造例１〜15ならびに実施例1A、
1B、２、３、５、６、９、10、11、12、16、17、18、1
9、21A〜21C、22A〜22C、24、25、27、29〜32、34A〜34
D、36A〜36D、38A〜38B、39A〜39Bおよび40A〜40Bに記
載する。
製造例１ １−フェニルスルホニル−５−シアノインドール ５−シアノインドール（4.26g,30ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン（75ml）溶液を室温で撹拌しながら、こ
れに水素化ナトリウム（60％鉱油懸濁物、1.24g、31ミ
リモル）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素下
で１時間撹拌した。暗灰色の溶液を氷浴中で約５℃まで
冷却し、塩化フェニルスルホニル（3.82ml,30ミリモ
ル）を，反応温度が15℃以下に保たれるような速度で滴
下した。添加終了後、氷浴を取り外し、室温での撹拌を
３時間続けた。次いで、暗褐色の混合物を減圧濃縮し
た。油状残渣を水（25ml）に吸収させ、水性混合物を酢
酸エチル（２×25ml）で抽出した。これらの抽出物を合
わせて乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物
（黄褐色固体）を、ジエチルエーテル（25ml）による磨
砕により精製した。白色固体の生成物を濾取し、風乾し
た（7.2g,25％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝6.69（d,J＝6Hz,1H）、7.40〜7.58
（m,4H）、7.66（d,J＝6Hz,1H）、7.84（bs,2H）、7.86
（s,1H）、8.04（d,J＝9Hz,1H） 製造例２ １−フェニルスルホニル−５−チオカルボキサミドイン
ドール 製造例１の化合物（6.9g,24.5ミリモル）の酢酸エチル
（100ml）溶液を撹拌し、これをジエチルジチオホスフ
ェート（4.1ml,25ミリモル）と混合した。得られた混合
物を塩化水素ガスで15分間飽和し、わずかに発熱させ
た。室温で約16時間撹拌すると、黄色固体が反応混合物
から析出した。生成物を濾取し、酢酸エチル（25ml）で
洗浄して風乾した（7.5g,97％収率）。融点:176〜177
℃；1 HNMR（CDCl3）δ＝6.70（d,J＝4Hz,1H）、7.38〜7.52
（m,3H）、7.58（d,J＝4Hz,1H）、7.72〜7.85（m,3
H）、7.94（d,J＝8Hz,1H）、8.08（s,1H） 製造例３ ５−カルボキサミドインドール ５−シアノインドール（2.84g,10ミリモル）のエタノー
ル（30ml）溶液を撹拌し、これを30％過酸化水素（10m
l）と混合し、窒素下で10分撹拌した後、3NのNaOH水溶
液（10ml）を添加した。発熱が認められ、その混合物を
2NのHClで中和する前に室温で６時間撹拌した。得られ
た混合物を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。抽出物
を合わせてNaHSO3水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）して
減圧濃縮すると標記化合物（2.4g,75％収率）が白色固
体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝6.62（bs,1H）、7.26（bs,1H）、7.
40（d,J＝6Hz,1H）、7.67（d,J＝6Hz,1H）、8.13（bs,1
H） 製造例４ １−アセチルインドリン インドリン（1.43g,12ミリモル）の乾燥塩化メチレン
（30ml）溶液を撹拌し、これにトリエチルアミン（1.7m
l,12.3ミリモル）を添加した。得られた混合物を氷浴中
で約５℃まで冷却し、塩化アセチル（1.77ml,12ミリモ
ル）を滴下した。添加終了後、氷浴を取り外し、混合物
を室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物を破砕した
氷上に注いだ。塩化メチレン抽出物を分離し、ブライン
（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して減圧濃縮すると
標記化合物（1.65g,85％収率）が白色固体として得られ
た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.23（s,3H）、3.18（t,J＝6Hz,2
H）、4.04（t,J＝6Hz,2H）、6.96（t,J＝4Hz,1H）、7.1
2〜7.20（m,2H）、8.18（d,J＝4Hz,1H） 製造例５ １−アセチル−５−クロロアセチルインドリン 製造例４の化合物（1.2g,7.4ミリモル）の二硫化炭素
（5ml）溶液を室温で撹拌し、これに塩化クロロアセチ
ル（1ml,12.5ミリモル）を添加して、塩化アルミニウム
（3g,22.5ミリモル）を少しずつ添加した。得られた混
合物を約40℃で５時間加熱した。上方の二硫化炭素層を
デカントし、一方、黒ずんだ粘性の塊は氷上に注いだ。
得られた黄褐色固体を濾過し、風乾した。粗生成物（1.
5g）をヘプタン（30ml）により磨砕することにより精製
し、濾過して風乾すると、13gの標記化合物（74％収
率）が得られた。
（J.Gen.Chem.,29,2835（1959））1 HNMR（DMSO−d6）δ＝2.22（s,3H）、3.20（t,J＝4Hz,
2H）、4.18（t,J＝4Hz,2H）、5.12（s,2H）、7.84（s,1
H）、7.86（d,J＝6Hz,1H）、8.10（d,J＝6Hz,1H） 製造例６ インドール−５−カルボキシアルデヒド ５−シアノインドール（5g,32.2ミリモル）のピリジン
（70ml）溶液に、酢酸（35ml）、次亜リン酸ナトリウム
水溶液（35mlの水に10g）、次いでRa−Niを添加した。
得られた混合物を45℃で３時間加熱した後、セリットに
より濾過した。濾液を水（150ml）および酢酸エチル（1
50ml）と合わせた。有機抽出物を分離し、硫酸銅水溶液
（３×100ml）、水（２×100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO
4）して減圧蒸発させると5.1gの粗生成物（ベージュ色
の固体）が得られた。粗生成物をクロロホルム（40ml）
から結晶化させることにより精製すると、2.8g（55％）
の標記化合物が白色固体として得られた。（Helv.Chim.
Acta,51,1616（1968））1 HNMR（CDCl3）δ＝6.70（t,J＝2Hz,1H）、7.28（t,J＝
2Hz,1H）、7.46（d,J＝6Hz,1H）、7.74（d,J＝6Hz,1
H）、8.16（s,1H）、8.58（bs,1H）、9.12（s,1H） 製造例７ ５−（１−エトキシカルボニルオキシ）インドールアセ
トニトリル 製造例６の化合物（2g,13.8ミリモル）のEtOH（25ml）
溶液を氷浴中で０℃に冷却した。反応混合物にシアン酸
カリウム（1.4g、21ミリモル）を添加し、次いで、クロ
ロギ酸エチル（2.8g,26ミリモル）を滴下した。クロロ
ギ酸エチルを添加すると、白色粉末が徐々に析出した。
反応混合物を０℃で90分間撹拌した。その混合物を20℃
で減圧濃縮した。油状残渣を塩化メチレン（20ml）と水
（20ml）とに分配した。有機抽出物を分離し、乾燥（Mg
SO4）して減圧蒸発させると、2.8g（83％）の標記化合
物がベージュ色の固体として得られた。（Chem.Pharm.B
ull.,20,2163（1972））1HNMR（CDCl3）δ＝1.24（t,J
＝4Hz,3H）、4.18（m,2H）、6.28（s,1H）、6.52（m,1
H）、7.16〜7.24（m,1H）、7.28〜7.36（m,2H）、7.74
（s,1H）、8.50（bs,1H） 製造例８ インドール−５−アセトニトリル 製造例７の化合物（2.1g,8.6ミリモル）とPd/Cの10％メ
タノール（30ml）液との混合物を45psiで18時間水素添
加した。反応混合物をセリットにより濾過し、濾液を減
圧蒸発させると、1.5gの粗生成物が黄色油状物として得
られた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーをシ
リカゲル（35g）を使用して行い、クロロホルムにより
溶出して精製すると、標記化合物（0.85g,64％）が白色
結晶固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.80（s,2H）、6.44（m,1H）、6.98
（d,J＝6Hz,1H）、7.10〜7.16（m,1H）、7.26（d,J＝6H
z,1H）、7.48（s,1H）、8.34（bs,1H） 製造例９ １−フェニルスルホニルインドール−５−アセトニトリ
ル 実施例１と同様の方法である。使用した試薬は、製造例
８の化合物（0.73g,4.7ミリモル）、水素化ナトリウム
（0.25g,5.1ミリモル）、塩化フェニルスルホニル（0.6
ml,4.7ミリモル）、テトラヒドロフラン（50ml）であ
る。0.55g（40％）の標記化合物がベージュ色の固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.80（s,2H）、6.44（d,J＝2Hz,1
H）、7.20（dd,J1＝2Hz,J2＝6Hz,1H）、7.38〜7.44（m,
4H）、7.58（d,J＝2Hz,1H）、7.84（d,J＝6Hz,2H）、7.
96（d,J＝6Hz,1H） 製造例10 １−フェニルスルホニル−５−チオアセタミドインドー
ル 実施例２と同様の方法である。使用した試薬は、製造例
９の化合物（0.35g,1.2ミリモル）、ジエチルジチオホ
スフェート（0.2ml,1.2ミリモル）および酢酸エチル（3
0ml）である。0.27g（68％）の標記化合物が黄色固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝4.48（s,2H）、6.70（d,J＝2Hz,1
H）、7.37〜7.44（m,2H）、7.50（d,J＝6Hz,1H）、7.60
（d,J＝2Hz,1H）、7.74〜7.86（m,3H）、7.96（d,J＝6H
z,1H）、8.10（s,1H） 製造例11 ５−シアノ−３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−４−イル）インドール 実施例４と同様の方法である。使用した試薬は、５−シ
アノインドール（10g,70.4ミリモル）、１−メチル−４
−ピペリドン（8.65ml,70.4ミリモル）、ナトリウム
（3.45g,0.15ミリモル）およびメタノール（200ml）で
ある。還流時間は48時間であった。橙色の溶液を室温ま
で冷却し、減圧濃縮して約100mlにした。メタノール性
溶液からベージュ色の固体として結晶化した物質を濾取
し、風乾すると、標記化合物が14.1g（80.5％）得られ
た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.44（s,3H）、2.52（bs,2H）、2.6
8（t,J＝4Hz,2H）、3.12〜3.22（m,2H）、6.08（bs,1
H）、7.12（s,1H）、7.32（bs,2H）、8.12（s,1H） 製造例12 ５−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）
インドール 製造例11の化合物（10g,30.5ミリモル）および10％パラ
ジウム／炭素触媒（1g）のエタノール（150ml）懸濁物
を45psiで36時間水素添加した。反応混合物をセリット
により濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をシリ
カゲル（200g）によるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出して精
製すると、標記化合物（8.85g,68％）が黄褐色固体とし
て得られた。1 HNMR（CD3OD）δ＝1.70（dd,J1＝2Hz,J2＝6Hz,2H）、
1.95（d,J＝6Hz,2H）、2.18（t,J＝6Hz,2H）、2.30（s,
3H）、2.70〜2.85（m,1H）、4.95（s,1H）、7.15（s,1
H）、7.32（d,J＝4Hz,1H）、7.42（d,J＝4Hz,1H）、8.0
3（s,1H） 製造例13 ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（チオ
カルボキサミド）インドール 製造例２と同様の方法である。使用した試薬は、製造例
12の化合物（5.05g,17.7ミリモル）、ジエチルジチオホ
スフェート（2.97ml,17.7ミリモル）および酢酸エチル
（100ml）である。反応時間は48時間であった。酢酸エ
チル溶液から析出した物質を濾取し、酢酸エチル（２×
20ml）で洗浄し、風乾すると、6.1g（93％）の標記化合
物が橙色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.80〜1.85（m,2H）、1.98（d,J＝6
Hz,2H）、2.08（t,J＝6Hz,2H）、2.32（s,3H）、2.74〜
2.84（m,1H）、2.88（d,J＝6Hz,2H）、6.98（s,1H）、
7.28（d,J＝6Hz,1H）、7.36（s,1H）、7.48〜7.58（m,1
H）、7.74（d,J＝6Hz,1H）、8.24（bs,1H） 製造例14 ２〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドール
−５−イル〕−４−（カルボエトキシ）チアゾール 実施例10の化合物（9g,32.7ミリモル）のエタノール（1
00ml）懸濁物にブロモピルビン酸エチル（4.1ml,32.7ミ
リモル）を滴下した。得られた混合物を還流温度で８時
間加熱した。２時間後、エタノール溶液から物質が析出
し始めた。反応混合物が室温に達した後、生成物を濾別
した。粗生成物（8.1g）を、クロロホルム（25ml）によ
る磨砕により精製した後、濾過し、風乾すると、7.4g
（61％）の標記化合物がベージュ色の固体として得られ
た。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.41（s,J＝6Hz,3H）、3.04（s,3
H）、3.08（s,3H）、4.43（q,J＝6Hz,2H）、7.27（d,J
＝8Hz,1H）、7.86（dd,J1＝6Hz,J2＝3Hz,1H）、7.92
（d,J＝3Hz,1H）、8.13（s,1H）、8.77（s,1H） 製造例15 ２−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−４−カルボン酸 製造例14の化合物（7g,18.9ミリモル）および3NのKOH水
溶液100mlの混合物を室温で16時間撹拌した。橙色の溶
液を約５℃に冷却し、6NのHClで酸性にしてpH＝５とし
た。水溶液から析出した物質を濾取し、乾燥すると、5.
58g（86％）の標記化合物が白色固体として得られた。1 HNMR（DMSO）δ＝2.97（s,3H）、3.04（s,3H）、7.66
（d,J＝8Hz,1H）、7.91（d,J＝8Hz,1H）、8.24（s,1
H）、8.46（s,1H）、8.74（s,1H） 実施例１ ２−（１−フェニルスルホニルインドール−５−イル）
チアゾールの一般的合成方法 製造例２の化合物（0.95g,3ミリモル）の無水エタノー
ル（20ml）溶液を撹拌し、適当なα−クロロカルボニル
反応剤（６ミリモル、２当量）と混合し、３〜５時間還
流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧濃縮し
た。油状または固体の残渣をエーテルにより磨砕するか
カラムクロマトグラフィーにかけると、所望の物質が得
られた。
1A.2−（１−フェニルスルホニルインドール−５−イ
ル）チアゾール α−クロロカルボニル反応剤がクロロアセトアルデヒド
の50％水溶液であり、反応時間は５時間であった。粗生
成物をシリカゲル（60g）を使用してフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（50:50）
で溶出することにより精製すると、標記化合物（0.89g,
85％収率）が黄色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝6.70（d,J＝4Hz,1H）、7.28（d,J＝
4Hz,1H）、7.40〜7.53（m,3H）、7.59（d,J＝4Hz,1
H）、7.82（d,J＝4Hz,1H）、7.85〜7.90（m,3H）、7.90
〜8.05（m,1H）、8.11（bs,1H）；低分解能質量スペク
トル;340（Ｍ＋,88） 1B.2−（１−フェニルスルホニルインドール−５−イ
ル）−４−メチルチアゾール α−クロロカルボニル反応剤がクロロアセトンであり、
反応時間は３時間であった。還流を２時間行うと、結晶
性物質が反応混合物から析出し始めた。生成物を濾取
し、エーテル（15ml）により磨砕し、風乾すると淡黄色
固体（0.92g,87％収率）が得られた。融点:209〜210
℃；1 HNMR（CDCl3）δ＝6.84（d,J＝4Hz,1H）、7.06（bs,1
H）、7.38〜7.46（m,2H）、7.50〜7.56（m,1H）、7.62
（d,J＝4Hz,1H）、7.84（m,2H）、8.00〜8.10（m,2
H）、8.62（bs,1H）；低分解能質量スペクトル;354（Ｍ
＋,54） 実施例２ ２−（１−フェニルスルホニルインドール−５−イル）
−１−オキソチアゾール（化合物４） 実施例1Aの化合物（0.5g,1.5ミリモル）の塩化メチレン
（20ml）溶液を撹拌し、これにｍ−クロロ過安息香酸
（0.63g,3.7ミリモル,2.5当量）の塩化メチレン（5ml）
溶液を添加した。混合物を窒素下、室温で36時間撹拌し
た。物質が白色の微細固体として析出し、これを濾過し
て塩化メチレン（5ml）で洗浄し、風乾した（0.3g,57％
収率）。1 HNMR（CDCl3）δ＝6.72（d,J＝4Hz,1H）、7.22（d,J＝
4Hz,1H）、7.36〜7.55（m,3H）、7.60（d,J＝4Hz,1
H）、7.74（d,J＝4Hz,1H）、7.85（dd,J1＝2Hz,J2＝6H
z,2H）、7.94〜8.00（m,2H）、8.76（bs,1H）；低分解
能質量スペクトル;356（Ｍ＋,20） 実施例３ ２−（インドール−５−イル）−４−メチルオキサゾー
ル 製造例３の化合物（2g,12.5ミリモル）の無水エタノー
ル（40ml）溶液を撹拌し、これにクロロアセトン（1.6m
l,20ミリモル）を添加し、窒素下で７時間還流加熱し
た。反応混合物を冷却して、減圧蒸発させた。油状残渣
を酢酸エチル（50ml）に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（MgSO4）して減圧濃縮すると、油状
物が得られた。この油状物をシリカゲル（50g）を使用
してカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで
溶出すると、標記化合物（1.1g,44％）が白色固体とし
て得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝6.58（bs,1H）、7.18〜7.24（m,1
H）、7.34〜7.40（m,2H）、7.86（dd,J1＝2Hz,J2＝6Hz,
1H）、8.30（bs,1H）；低分解能質量スペクトル;198
（Ｍ＋,92） 実施例４ ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−インドール−５−イル〕チアゾール（オキサゾー
ル）化合物の一般的合成方法 （ａ）：窒素下でナトリウム（0.14g,6ミリモル,4当
量）をメタノール（20ml）に添加することにより、ナト
リウムメトキシドの溶液を調製した。この溶液を適当な
チアゾール（オシサゾール）誘導体（1.5ミリモル）と
混合し、室温で30分間撹拌した後、Ｎ−ｔ−BOC−４−
ピペリドン（0.6g,3ミリモル,2当量）のメタノール（5m
l）溶液を添加した。得られた混合物をチアゾール（オ
キサゾール）基質に応じて３〜８時間還流加熱し、冷却
した後、減圧濃縮した。残渣（油状または固体）をカラ
ムクロマトグラフィーにかけると所望の中間体が得られ
た。
（ｂ）：メタノール性HClにより保護基を除去すると最
終物質が得られた。
4A.（ａ）２−〔３−（ｔ−ブトキシカルボニル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリド−４−イル）インドール−５
−イル〕チアゾール 反応時間は３時間であった。粗生成物をシリカゲル（30
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（30:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（0.56g,98％収率）が無色の
濃厚な油状物として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.48（s,9H）、2.54（bs,2H）、3.6
5（t,J＝4Hz,2H）、4.15（bs,2H）、6.18（bs,1H）、7.
16（d,J＝2Hz,1H）、7.24（s,1H）、7.35（d,J＝6Hz,1
H）、7.75（d,J＝6Hz,1H）、7.80（d,J＝2Hz,1H）、8.4
5（bs,1H） 4A.（ｂ）２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
４−イル）インドール−５−イル〕チアゾール 反応時間は90分であった。反応混合物を減圧濃縮した。
油状残渣を水（5ml）に吸収させ、3NのNaOHで塩基性に
してpH＝10とし、水性混合物を酢酸エチル（５×20ml）
で抽出した。これらの抽出物を一緒にして乾燥（MgS
O4）し、減圧蒸発させた。粗生成物をCHCl3（10ml）に
より磨砕した。黄褐色の固体である物質を濾取し、風乾
した（0.15g、36％収率）。融点:183〜185℃；1 HNMR（CDCl3）δ＝2.42（bs,2H）、3.08（t,J＝4Hz,2
H）、3.52（bs,2H）、6.14（bs,1H）、7.10（s,1H）、
7.20（d,J＝2Hz,1H）、7.30（d,J＝6Hz,1H）、7.72（d,
J＝6Hz,1H）、7.80（d,J＝2Hz,1H）、8.48（bs,1H）；
低分解能質量スペクトル;281（Ｍ＋,100） 4B.（ａ）２−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イル）インドール
−５−イル）〕−４−メチルチアゾール 反応時間は４時間であった。粗生成物をシリカゲル（30
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルムで溶出することにより精製すると、標記化
合物（0.45g,76％収率）がベージュ色の固体として得ら
れた。1 HNMR（DMSO−d6）δ＝1.90（bs,9H）、2.42（s,3H）、
3.38（bs,2H）、3.80（bd,2H）、5.04（s,1H）、7.14
（s,1H）、7.24（bs,1H）、7.38（d,J＝6Hz,1H）、7.58
（d,J＝6Hz,1H）、8.34（bs,1H） 4B.（ｂ）２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
４−イル）インドール−５−イル〕−４−メチルチアゾ
ール 反応時間は２時間であった。反応混合物を減圧濃縮し
た。油状残渣を水（5ml）に吸収させ、3NのNaOHで塩基
性にしてpH＝10とし、水性混合物を酢酸エチル（５×20
ml）で抽出した。これらの抽出物を一緒にして乾燥（Mg
SO4）し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（25
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
トリエチルアミンの５％メタノール溶液で溶出すること
により精製すると、標記化合物（0.12g,27％収率）が黄
色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.48（s,3H）、2.68（m,2H）、3.38
（t,J＝6Hz,2H）、3.78（bs,2H）、6.00（bs,1H）、7.1
6（s,1H）、7.24（bs,1H）、7.36（d,J＝6Hz,1H）、7.6
0（d,J＝6Hz,1H）、8.30（s,1H）；低分解能質量スペク
トル;295（Ｍ＋,100） 4C.（ａ）２−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イル）インドール
−５−イル）〕−１−オキソチアゾール 反応時間は８時間であった。粗生成物をシリカゲル（30
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（15:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（0.53g,45％収率）が無色の
油状物として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.44（s,9H）、2.32〜2.46（m,2
H）、3.60（t,J＝4Hz,2H）、4.08（bs,2H）、6.12（bs,
1H）、6.96（bs,1H）、7.08（d,J＝2Hz,1H）、7.28（d,
J＝2Hz,1H）、7.68（d,J＝2Hz,1H）、9.82（bs,1H） 4C.（ｂ）２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
４−イル）インドール−５−イル〕−１−オキソチアゾ
ール 反応時間は３時間であった。反応混合物を減圧濃縮し
た。油状残渣をメタノール（10ml）に吸収させ、トリエ
チルアミンで塩基性にした後、減圧蒸発させた。粗生成
物をシリカゲル（20g）を使用してフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、トリエチルアミン−メタノール（5:
95）で溶出することにより精製すると、標記化合物（0.
2g,66％収率）が淡黄色固体として得られた。1 HNMR（CD3OD）δ＝2.57（bs,2H）、3.10（t,J＝6Hz,2
H）、3.56（bs,2H）、6.30（bs,1H）、7.40（s,1H）、
7.50（d,J＝8Hz,1H）、7.70（d,J＝2Hz,1H）、7.78（d,
J＝8Hz,1H）、7.81（d,J＝2Hz,1H）、9.12（bs,1H）；
低分解能質量スペクトル;297（Ｍ＋,10） 4D.（ａ）２−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボキシル
−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イル）インドー
ル−５−イル）〕−４−メチルオキサゾール 反応時間は８時間であった。粗生成物をシリカゲル（30
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン−酢酸エチル（1:1）で溶出することにより精
製すると、標記化合物（0.21g,37％収率）が黄色固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.50（s,9H）、2.16（s,3H）、2.54
（bs,2H）、3.66（t,J＝4Hz,2H）、4.12（bs,2H）、6.2
0（bs,1H）、7.18（d,J＝2Hz,1H）、7.36（d,J＝2Hz,1
H）、7.38（d,J＝6Hz,1H）、7.88（d,J＝6Hz,1H）、8.5
2（bs,1H） 4D.（ｂ）２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
４−イル）インドール−５−イル〕−４−メチルオキサ
ゾール 反応時間は４時間であった。反応混合物を減圧濃縮し
た。固体残渣をメタノール（15ml）に吸収させ、トリエ
チルアミンで塩基性にし、最後に減圧蒸発させた。粗生
成物をシリカゲル（30g）を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、トリエチルアミン−メタノール（5:9
5）で溶出すると、標記化合物（84mg,20％収率）がベー
ジュ色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.26（s,3H）、2.46（bs,2H）、3.1
2（t,J＝6Hz,2H）、3.58（bs,2H）、6.30（bs,1H）、7.
34（d,J＝6Hz,1H）、7.38（d,J＝2Hz,1H）、7.86（d,J
＝6Hz,1H）、8.52（s,1H）；低分解能質量スペクトル:2
79（Ｍ＋,100）；高分解能質量スペクトル:C12H17N3Oと
しての計算値:279.13415;測定値:279.1361 実施例５ ２−（インドール−５−イル）チアゾール 実施例1Aの化合物（3.8g,11.2ミリモル）のメタノール
（50ml）溶液を固体の炭酸カリウム（2.7g,20ミリモ
ル）とともに撹拌し、50℃で2.5時間加熱した。冷却し
て、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。淡褐色の固
体残渣をクロロホルム（30ml）に溶解し、水で洗浄し、
乾燥（MgSO4）して減圧濃縮すると、標記化合物が黄色
固体として得られた（1.5g,71.2％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝6.60（bs,1H）、7.20（t,J＝3Hz,1
H）、7.24（d,J＝3Hz,1H）、7.78〜7.86（m,2H）、8.24
（s,1H）、8.72（bs,1H） 実施例６ ２−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕チアゾール 実施例５の化合物（0.74g,4ミリモル）とフタルイミド
（0.24g,1.6ミリモル）との混合物の乾燥エチルエーテ
ル（25ml）溶液を撹拌し、塩化オキサリル（0.96ml,10
ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌
した。次いで、黄色懸濁物を注意しながら無水ジメチル
アミンで飽和した。生成物が反応混合物から白色固体と
して析出した。その物質を濾取し、エチルエーテル（20
ml）で洗浄し、風乾した（0.6g,50％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.66（s,6H）、7.22（s,1H）、7.28
（s,1H）、7.44（d,J＝6Hz,1H）、7.82（s,1H）、7.88
〜7.98（m,2H）、8.82（bs,1H） 実施例７ ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕チアゾール 水素化アルミニウムリチウム（0.11g,3ミリモル）の乾
燥テトラヒドロフラン（10ml）スラリーに実施例６の化
合物（0.18g,0.6ミリモル）のテトラヒドロフラン（5m
l）溶液を窒素下で添加した。得られた混合物を３時間
還流した後、冷却し、硫酸ナトリウム水溶液で反応停止
した。得られた懸濁物をセライトにより濾過し、濾液を
減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（3g）を
使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム−メタノール（10:1）で溶出することにより精製
すると、標記化合物（50g,31％収率）がベージュ色の固
体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.32（s,6H）、2.66（t,J＝6Hz,2
H）、2.86（t,J＝6Hz,2H）、6.98（s,1H）、7.22（d,J
＝3Hz,1H）、7.28（d,J＝6Hz,1H）、7.92（d,J＝6Hz,1
H）、7.78（d,J＝3Hz,1H）、8.18（s,1H）、8.54（bs,1
H）；低分解能質量スペクトル:271（Ｍ＋,5） 実施例８ ２−〔１−置換−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド
−４−イル）インドール−５−イル〕チアゾールの一般
的合成方法 （ａ）：実施例4Aまたは4Bの化合物（0.5ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン（5ml）溶液を窒素下で撹拌
し、これに水素化ナトリウム（24mg,1ミリモル）を添加
した。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌した後、氷浴
で約５℃まで冷却し、適当なアルキル化試薬（0.51ミリ
モル）を添加した。添加終了後、氷浴を取り外し、その
混合物をさらに室温で、アルキル化試薬に応じて１〜２
時間撹拌した。暗褐色の混合物を水（20ml）で反応停止
し、水溶液を酢酸エチル（10ml）で抽出する。酢酸エチ
ル抽出物をブライン（３×10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO
4）して減圧蒸発させると所望の中間体が得られた。
（ｂ）：メタノール性HClで保護基を除去すると最終物
質が得られた。
8A.（ａ）２−〔１−アセチル−３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕チアゾール 出発物質は、実施例4Aの化合物および塩化アセチルであ
り、反応時間は１時間であった。標記化合物を褐色の油
状物として単離した（0.15g,70％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.45（s,9H）、2.50（m,2H）、2.60
（s,3H）、3.64（t,J＝6Hz,2H）、4.12（m,2H）、6.26
（bs,1H）、7.20（s,1H）、7.28（d,J＝3Hz,1H）、7.30
（bs,1H）、7.80〜7.86（m,2H）、8.36（s,1H）、8.46
（bs,1H） 8A.（ｂ）２−〔１−アセチル−３−（1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリド−４−イル）インドール−５−イル〕チア
ゾール 反応時間は４時間であった。反応混合物を減圧濃縮し
た。油状残渣を水（5ml）に吸収させ、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、水性混合物を酢酸エチル（５×
5ml）で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgSO4）し
て減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（5g）を使用
してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノール
−TEA（95:5）で溶出することにより精製すると、標記
化合物（65mg,38％）が淡黄色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.26（m,2H）、2.28（s,3H）、3.16
（t,J＝6Hz,2H）、3.58（m,2H）、6.30（bs,1H）、7.16
（s,1H）、7.24（s,1H）、7.36（d,J＝8Hz,1H）、7.76
（d,J＝8Hz,1H）、7.80（d,J＝3Hz,1H）、8.48（bs,1
H）、8.98（m,1H）；低分解能質量スペクトル:280（M+
−COCH3,36） 8B.（ａ）２−〔１−エトキシカルボニル−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）インドール−５−イル〕チアゾール 基質は実施例4Aの化合物およびクロロギ酸エチルであっ
た。反応時間は２時間であった。標記化合物を黄色固体
として単離した（0.2g,92％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝0.82（t,J＝6Hz,3H）、1.40（s,9
H）、2.50（m,2H）、3.62（t,J＝4Hz,2H）、4.10（m,2
H）、4.46（d,J＝6Hz,2H）、6.26（bs,1H）、7.02（s,1
H）、7.28（d,J＝3Hz,1H）、7.52（s,1H）、7.80（d,J
＝3Hz,1H）、7.84（d,J＝6Hz,1H）、8.18（d,J＝6Hz,1
H）、8.36（s,1H） 8B.（ｂ）２−〔１−エトキシカルボニル−３−（1,2,
5,6−テトラヒドロピリド−４−イル）インドール−５
−イル〕チアゾール 反応時間は3.5時間であった。反応混合物を減圧濃縮し
た。油状残渣を水（5ml）に吸収させ、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（５×5ml）で抽出
した。有機抽出物を一緒にし、乾燥（MgSO4）して減圧
蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（3g）を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノール−TEA
（95:5）で溶出することにより精製すると、標記化合物
（52mg,29％）が黄色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.42（t,J＝6Hz,3H）、2.42（m,2
H）、3.10（t,J＝6Hz,2H）、3.56（m,2H）、4.44（q,J
＝6Hz,2H）、6.35（bs,1H）、7.20（s,1H）、7.26（d,J
＝3Hz,1H）、7.50（s,1H）、7.80（d,J＝3Hz,1H）、7.8
4（d,J＝6Hz,1H）、8.20（d,J＝6Hz,1H）、8.38（s,1
H）；低分解能質量スペクトル:353（Ｍ＋,100） 8C.（ａ）２−〔１−フェニルスルホニル−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル1,2,5,6−テトラヒドロピリド
−４−イル）インドール−５−イル〕−４−メチルチア
ゾール 基質は実施例4Bの化合物および塩化フェニルスルホニル
であった。反応時間は２時間であった。標記化合物を黄
色固体として単離した（0.26g,98％）。1 HNMR（DMSO−d6）δ＝1.46（s,9H）、2.42（s,3H）、
2.80（m,2H）、3.35（m,2H）、3.80（m,2H）、6.30（b
s,1H）、7.34（s,1H）、7.60（t,J＝6Hz,2H）、7.70
（t,J＝6Hz,1H）、7.90（d,J＝6Hz,1H）、8.06（m,4
H）、8.28（s,1H）、9.30（bs,1H） 8C.（ｂ）２−〔１−フェニルスルホニル−３−（1,2,
5,6−テトラヒドロピリド−４−イル）インドール−５
−イル〕−４−メチルチアゾール 反応時間は２時間であった。反応混合物を減圧濃縮し、
黄色油状残渣をメタノール（2ml）により磨砕した。黄
褐色の固体が結晶化し、これを濾取して風乾すると標記
化合物が塩酸塩（92mg,40％）として得られた。融点:25
2〜254℃；1 HNMR（DMSO−d6）δ＝2.40（s,3H）、2.80（m,2H）、
3.35（m,2H）、3.82（m,2H）、6.30（bs,1H）、7.32
（s,1H）、7.60（t,J＝6Hz,2H）、7.72（t,J＝6Hz,1
H）、7.90（d,J＝6Hz,1H）、8.06（m,4H）、8.28（s,1
H）、9.30（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:435（Ｍ
＋,10） 8D.（ａ）２−〔１−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−４−イル〕−４−メチルチアゾール 出発物質は、実施例4Bの化合物およびヨードメタンであ
り、反応時間は１時間であった。標記化合物を黄色フォ
ームとして単離した（0.1g,87％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.50（s,9H）、2.50（s,3H）、2.52
（m,2H）、3.66（t,J＝6Hz,2H）、3.74（s,3H）、4.14
（m,2H）、6.16（bs,H）、6.78（s,1H）、7.00（s,1
H）、7.24（t,J＝6Hz,1H）、7.78（d,J＝6Hz,1H）、8.3
8（bs,1H） 8D.（ｂ）２−〔１−メチル−３−（1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−４−イル）インドール−５−イル〕−４−
メチルチアゾール 反応時間は３時間であった。反応混合物を減圧蒸発さ
せ、メタノール（2ml）により磨砕すると粗生成物が結
晶化した。結晶性黄色物質である標記化合物は塩酸塩で
あり、これを濾取・風乾した（31mg,60％）。融点:297
〜299℃（分解）；1 HNMR（DMSO）δ＝2.44（s,3H）、2.72（m,2H）、3.38
（m,2H）、3.84（s,3H）、3.86（m,2H）、6.18（bs,1
H）、7.24（s,1H）、7.56（d,J＝6Hz,1H）、7.62（s,1
H）、7.76（d,J＝6Hz,1H）、8.35（s,1H）、9.06（m,1
H）；低分解能質量スペクトル:309（Ｍ＋,90） 8E.（ａ）２−〔１−ベンジル−３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕−４−メチルチアゾール 基質は、実施例4Bの化合物および臭化ベンジルであり、
反応時間は1.5時間であった。標記化合物を黄色固体と
して単離した（0.24g,90％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.48（s,9H）、2.48（s,3H）、2.50
（m,2H）、3.62（t,J＝3Hz,2H）、4.12（m,2H）、4.45
（s,2H）、6.18（bs,1H）、7.05（m,2H）、7.20〜7.36
（m,6H）、7.70（d,J＝6Hz,1H）、8.40（s,1H） 8E.（ｂ）２−〔１−ベンジル−３−（1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリド−４−イル）インドール−５−イル〕−４
−メチルチアゾール 反応時間は3.5時間であった。反応混合物を減圧濃縮し
た。粗生成物をメタノール（2ml）により磨砕して精製
した。黄色の結晶性物質を濾取して風乾した（0.12g,71
％）。融点:229〜301℃；1 HNMR（DMSO−d6）δ＝2.43（s,3H）、2.74（m,2H）、
3.36（m,2H）、3.84（m,2H）、3.98（bs,2H）、6.20（b
s,1H）、7.20〜7.32（m,6H）、7.40（d,J＝6Hz,1H）、
7.50（d,J＝6Hz,1H）、7.82（s,1H）、8.36（s,1H）、
9.04（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:385（Ｍ＋,4
5） 実施例９ ５−シアノ−３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）イ
ンドール ５−シアノインドール（10g,70.4ミリモル）とフタルイ
ミド（4.14g,28.1ミリモル）との混合物の無水エチルエ
ーテル（150ml）溶液を撹拌し、これに塩化オキサリル
（9.16ml,105ミリモル）を添加した。反応混合物を室温
で18時間撹拌した。次いで、黄色懸濁物に注意して無水
ジメチルアミンを飽和させた。生成物が白色固体として
反応混合物から析出した。その物質を濾取し、エチルエ
ーテル（30ml）で洗浄し、風乾した（12.6g,75％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.06（s,3H）、3.10（s,3H）、7.38
（d,J＝3Hz,1H）、7.44（d,J＝3Hz,1H）、8.60（s,1H） 実施例10 ３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）−５−（チオカ
ルボキサミド）インドール 実施例９の化合物（9g,37.3ミリモル）の酢酸エチル（2
00ml）溶液を撹拌し、これをジエチルジチオホスフェー
ト（6.26ml,37.3ミリモル）と混合した。得られた混合
物を塩化水素ガスで15分間飽和すると、わずかに発熱し
た（反応温度は40℃に上昇した。）。反応混合物を室温
に冷却した後、塩化水素で再び飽和した（約10分間。反
応温度はまた40℃に上昇した。）。室温で４日間撹拌す
ると、黄色固体が反応混合物から析出した。標記化合物
を濾取し、酢酸エーテル（30ml）で洗浄し、風乾した
（0.1g,88.5％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.04（s,1H）、3.07（s,1H）、7.38
（d,J＝3Hz,1H）、7.44（d,J＝3Hz,1H）、7.88（d,J＝
1.5Hz,1H）、8.42（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:
275（Ｍ＋,10） 実施例11 ２−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−４−（クロロメチル）チアゾール 実施例10の標記化合物（8g,2.9ミリモル）のイソプロピ
ルアルコール（150ml）懸濁物に、1,3−ジクロロアセト
ン（3.7g,29ミリモル）を添加した。得られた混合物を
５時間還流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、減
圧濃縮した。油状残渣を水（100ml）に吸収させ、水性
混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機抽出物
を乾燥（MgSO4）し、減圧蒸発させた。粗生成物（褐色
の油状物）をクロロホルム（40ml）により磨砕して精製
した。黄色固体の標記化合物を濾取して風乾した（7.5
g,74％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.02（s,1H）、3.06（s,1H）、4.72
（s,2H）、7.24（d,J＝4Hz,1H）、7.72（d,J＝2Hz,1
H）、7.78（d,J＝4Hz,1H）、8.72（bs,1H）；低分解能
質量スペクトル:347（Ｍ＋,15） 実施例12 ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（クロロメチル）チアゾール−ボラ
ン錯体 実施例11の化合物（3g,8.63ミリモル）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（75ml）懸濁物に、窒素下で、1Mのボラン／
テトラヒドロフラン（34.5ml,34.5ミリモル、４当量）
溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。
黄色の溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）で注意し
て冷却し、減圧濃縮した。油状残渣をクロロホルム（75
ml）と水（75ml）とに分配した。有機抽出物を乾燥（Mg
SO4）し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（60
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（1.72g,60％）が黄色固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.66（s,6H）、3.02（m,2H）、3.16
（m,2H）、4.76（s,2H）、7.00（bs,1H）、7.34（d,J＝
2Hz,1H）、7.74（d,J＝4Hz,1H）、8.16（s,1H）、8.82
（bs,1H） 実施例13 ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（フェニルアミノエチル）チアゾー
ル 実施例12の化合物（0.2g,0.6ミリモル）のイソプロピル
アルコール（20ml）懸濁物に炭酸ナトリウム（0.1g,1ミ
リモル）を添加し、次いで、アニリン（0.065ml,0.7ミ
リモル）を添加した。得られた混合物を60℃で３時間加
熱した。反応混合物を減圧蒸発させた。固体残渣をクロ
ロホルム（30ml）とブライン（30ml）とに分配した。有
機抽出物を乾燥（MgSO4）し、減圧蒸発させた。粗生成
物をシリカゲル（5g）を使用してフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルム−メタノール（5:1）で
溶出することにより精製すると、標記化合物（0.1g,46
％）が黄色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.34（s,6H）、2.64（t,J＝3Hz,2
H）、2.98（t,J＝3Hz,2H）、4.38（bs,1H）、4.50（s,2
H）、6.65（m,3H）、7.02（bs,2H）、7.18（t,J＝3Hz,2
H）、7.30（d,J＝4Hz,1H）、7.74（d,J＝3Hz,1H）、8.1
6（bs,1H）、8.30（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:
376（Ｍ＋,52）；高分解能質量スペクトル:C22H24N4Sと
しての計算値:376.1689;測定値:376.1677 実施例14 ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−置換チアゾールの一般的合成方法 実施例12の化合物（0.2g,0.6ミリモル）のイソプロピル
アルコール懸濁物に炭酸ナトリウム（0.1g,1ミリモル）
を添加し、次いで、適当なアリール試薬（0.7ミリモ
ル）を添加した。得られた混合物を60℃で３時間加熱し
た。反応混合物を減圧蒸発させた。油状残渣をクロロホ
ルム（30ml）とブライン（30ml）とに分配した。有機抽
出物を乾燥（MgSO4）し、減圧蒸発させた。粗生成物を
シリカゲル（5g）を使用してフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルム−メタノール（5:1）で溶出
することにより精製すると、標記化合物が得られた。
14A.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（２−メトキシフェニルアミノメ
チル）チアゾール 適する芳香族試薬はｏ−アニシジン（86mg,0.7ミリモ
ル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、50mg（20％収率）の標記化合物が
白色固体として得られた。1HNMR（CDCl3）δ＝2.46（s,
6H）、2.89（t,J＝4Hz,2H）、3.04（t,J＝4Hz,2H）、3.
85（s,3H）、4.54（s,2H）、6.62〜6.68（m,2H）、6.72
〜6.83（m,2H）、7.01〜7.05（m,2H）、7.31（d,J＝6H
z,1H）、7.72（d,J＝6Hz,1H）、8.14（s,1H）、8.48（b
s,1H）；低分解能質量スペクトル:406（Ｍ＋,10） 14B.2−〔３−N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−（３−メトキシフェニルアミノメチ
ル）チアゾール 適する芳香族試薬はｍ−アニシジン（86mg,0.7ミリモ
ル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、50mg（20％収率）の標記化合物が
無色の樹脂として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.34（s,6H）、2.66（t,J＝4Hz,2
H）、2.96（t,J＝4Hz,2H）、3.78（s,3H）、4.46（s,2
H）、7.00〜7.06（m,2H）、7.28（d,J＝6Hz,1H）、7.44
〜7.50（m,2H）、7.62〜7.68（m,2H）、7.72（d,J＝6H
z,1H）、8.14（s,1H）、8.24（bs,1H）；低分解能質量
スペクトル:406（Ｍ＋,10） 14C.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（４−メトキシフェニルアミノメ
チル）チアゾール 適する芳香族試薬はｐ−アニシジン（86mg,0.7ミリモ
ル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、60mg（25％収率）の標記化合物が
黄色固体として得られた。1HNMR（CDCl3）δ＝2.40（s,
6H）、2.72（t,J＝6Hz,2H）、3.01（t,J＝6Hz,2H）、3.
74（s,3H）、4.26（s,2H）、6.66（d,J＝6Hz,2H）、6.7
6（d,J＝6Hz,2H）、7.02（bs,2H）、7.30（d,J＝4Hz,1
H）、7.72（d,J＝4Hz,1H）、8.16（s,1H）、8.50（bs,1
H）；低分解能質量スペクトル:406（Ｍ＋,10） 14D.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（２−メチルフェニルアミノメチ
ル）チアゾール 適する芳香族試薬はｏ−トルイジン（75mg,0.7ミリモ
ル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、40mg（17％収率）の白色の吸湿性
固体が得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.44（s,6H）、2.78（t,J＝4Hz,2
H）、3.04（t,J＝4Hz,2H）、4.52（s,2H）、6.60〜6.66
（m,2H）、7.00〜7.08（m,4H）、7.30（d,J＝6Hz,1
H）、7.72（d,J＝6Hz,1H）、8.14（s,1H）、8.28（bs,1
H）；低分解能質量スペクトル:390（Ｍ＋,10） 14E.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（２−クロロフェニルアミノメチ
ル）チアゾール 適する芳香族試薬はｏ−クロロアニリン（89mg,0.7ミリ
モル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、30mg（12％収率）の標記化合物
が無色の樹脂として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.40（s,6H）、2.74（t,J＝4Hz,2
H）、2.98（t,J＝4Hz,2H）、4.54（s,2H）、6.50〜6.68
（m,2H）、6.98〜7.08（m,3H）、7.20（d,J＝4Hz,1
H）、7.32（d,J＝6Hz,1H）、7.70（d,J＝6Hz,1H）、8.1
2（s,1H）、8.68（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:4
10.2（Ｍ＋,10） 14F.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノメチ
ル）チアゾール 適する芳香族試薬はＮ−メチルアニリン（75mg,0.7ミリ
モル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、50mg（21％収率）の標記化合物
が白色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.70（s,6H）、3.08（s,3H）、3.10
（m,2H）、3.22（m,2H）、4.68（s,2H）、6.64〜6.82
（m,4H）、7.06（s,1H）、7.18（d,J＝4Hz,1H）、7.38
（d,J＝4Hz,1H）、7.66（d,J＝4Hz,1H）、8.08（s,1
H）、9.14（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:390（Ｍ
＋,40） 14G.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（ベンジルアミノメチル）チアゾ
ール 適する芳香族試薬はベンジルアミン（75mg,0.7ミリモ
ル）であった。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、0.1g（47％収率）の標記化合物が無色の樹脂とし
て得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.34（s,6H）、2.66（t,J＝4Hz,2
H）、2.96（t,J＝4Hz,2H）、3.88（s,2H）、3.97（s,2
H）、7.00（bs,2H）、7.20〜7.36（m,6H）、7.71（d,J
＝4Hz,1H）、8.16（bs,1H）、8.50（bs,1H）；低分解能
質量スペクトル:390（Ｍ＋,10） 実施例15 ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−４−イル〕−４−フェノキシ（チオフェノキシ）メチ
ルチアゾールの一般的合成方法 適当な芳香族アルコール（１ミリモル）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液に、水素化ナトリウム（57mg,
1.2ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲
気下、室温で30分間撹拌した。実施例12の化合物（0.33
g,1ミリモル）のイソプロピルアルコール（10ml）懸濁
物に、適するアルコールのナトリウム塩/THFを添加し
た。得られた混合物を50℃以下で２時間加熱した。反応
混合物を減圧蒸発させた。油状残渣をクロロホルム（40
ml）とブライン（40ml）とに分配した。有機抽出物を乾
燥（MgSO4）し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ル（10g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、クロロホルム−メタノール（5:1）で溶出するこ
とにより精製すると、最終化合物が得られた。
15A.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（フェノキシメチル）チアゾール 適する芳香族アルコールはフェノール（94mg,1ミリモ
ル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、50mg（13％収率）の標記化合物が
白色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.36（s,6H）、2.64（t,J＝4Hz,2
H）、2.96（t,J＝4Hz,2H）、5.26（s,2H）、6.90〜7.01
（m,4H）、7.20〜7.32（m,4H）、7.74（d,J＝6Hz,1
H）、8.16（s,1H）、8.24（bs,1H）；低分解能質量スペ
クトル:377（Ｍ＋,20） 15B.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（チオフェノキシメチル）チアゾ
ール 適する芳香族アルコールはチオフェノール（0.11g,1ミ
リモル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、0.11g（28％収率）の標記化
合物が無色の樹脂として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.36（s,6H）、2.69（t,J＝6Hz,2
H）、2.98（t,J＝6Hz,2H）、4.30（s,2H）、6.94（s,1
H）、7.00（s,1H）、7.15（d,J＝6Hz,1H）、7.22〜7.37
（m,5H）、7.70（d,J＝6Hz,1H）、8.16（s,1H）、8.46
（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:393（Ｍ＋,55） 実施例16 ４−（１−アセチルインドリン−５−イル）−２−メチ
ルチアゾール 製造例５の化合物（0.48g,2ミリモル）とチオアセトア
ミド（0.23g,3ミリモル）との混合物のエタノール（10m
l）溶液を還流温度で加熱した。反応混合物を減圧濃縮
した。淡褐色の固体残渣をクロロホルム（20ml）に溶解
し、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）して減圧蒸発させる
と、標記化合物が黄褐色の固体として得られた（0.41g,
80％収率）。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.21（s,3H）、2.79（s,3H）、3.20
（t,J＝6Hz,2H）、4.04（t,J＝6Hz,2H）、7.18（s,1
H）、7.62（d,J＝4Hz）、7.70（s,1H）、8.18（d,J＝4H
z,1H）；低分解能質量スペクトル:258（Ｍ＋,50） 実施例17 ４−（インドリン−５−イル）−２−メチルチアゾール 実施例16の化合物（0.41g,1.6ミリモル）を6NのHCl（10
ml）中、約50℃で１時間加熱した。得られた混合物を室
温に冷却した後、固体の炭酸ナトリウムで塩基性にし
て、pH＝10とした。水性混合物をCHCl3（３×10ml）で
抽出した。クロロホルム抽出物を一緒にしてH2O（20m
l）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して減圧蒸発させると、0.
33g（95％収率）の標記化合物が白色固体として得られ
た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.72（s,3H）、3.00（t,J＝4Hz,2
H）、3.52（t,J＝4Hz,2H）、6.58（d,J＝6Hz,1H）、7.0
0（s,1H）、7.50（d,J＝6Hz,1H）、7.60（bs,1H） 実施例18 ４−（インドール−５−イル）−２−メチルチアゾール 実施例17の化合物（0.33g,1.5ミリモル）のキシレン（1
0ml）溶液を撹拌し、これにクロルアニル（9.5g,2ミリ
モル）を添加した。得られた混合物を還流温度で１時間
加熱した。褐色の混合物を室温に冷却した後、10mlの2N
のNaOHと合わせた。この混合物をセリットにより濾過し
た。キシレン層を分離し、2NのNaOH（10ml）、H2O（10m
l）、0.5NのHCl（10ml）およびH2O（10ml）で洗浄し
た。キシレン抽出物を乾燥（MgSO4）して減圧蒸発させ
た。粗生成物をシリカゲル（15g）を使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン
（1:1）で溶出することにより精製すると、標記化合物
（0.2g,61％）が褐色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.44（s,3H）、7.08（s,1H）、7.12
（bs,2H）、7.24（bs,1H）、7.28（s,1H）、7.32（d,J
＝6Hz,1H） 実施例19 ４−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリド−４−イル）インドール−４−イ
ル〕−２−メチルチアゾール 窒素下、室温で、メタノール（10ml）にナトリウム（26
mg,1.1ミリモル）を添加することにより、ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液を調製した。この溶液を、実
施例18の化合物（0.12g,0.58ミリモル）のメタノール
（10ml）溶液と混合し、室温で30分間撹拌した。Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（0.22g,1.12ミ
リモル,2当量）のメタノール（5ml）溶液をその反応混
合物に添加した。得られた混合物を還流温度で８時間加
熱し、冷却した後、減圧濃縮した。油状残渣をクロロホ
ルム（20ml）に吸収させ、H2O（20ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO4）して減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル
（6g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（0.16g,72％）がベージュ色
の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.50（s,9H）、2.54（bs,2H）、2.8
0（s,3H）、3.66（t,J＝4Hz,2H）、4.12（bs,2H）、6.2
0（bs,1H）、7.19（d,J＝2Hz,1H）、7.25（s,1H）、7.3
6（d,J＝6Hz,1H）、7.68（dd,J1＝2Hz,J2＝6Hz,1H）、
8.36（s,1H）、8.46（bs,1H） 実施例20 ４−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イル〕−２−メチルチアゾール 実施例19の化合物（0.14g,0.35ミリモル）のメタノール
（5ml）溶液を撹拌し、これに、塩化水素ガスで飽和し
たメタノール5mlを添加した。得られた混合物を室温で
２時間撹拌した。その混合物を減圧濃縮した。粗生成物
をメタノール（3ml）により磨砕した。淡黄色の固体を
濾取し、風乾すると、標記化合物が塩酸塩として得られ
た（70mg,60％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.74（bs,5H）、3.32（bs,2H）、3.
80（bs,2H）、6.21（bs,1H）、7.42（d,J＝6Hz,1H）、
7.64（d,J＝2Hz,1H）、7.72（dd,J1＝2Hz,J2＝6Hz,1
H）、7.80（s,1H）、8.38（s,1H）、9.10（bs,1H）；低
分解能質量スペクトル:295（Ｍ＋,100） 実施例21 ４−置換２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）イ
ンドール−５−イル〕チアゾールの一般的合成方法 実施例10の化合物（0.28g,1ミリモル）のエタノール（1
5ml）溶液を撹拌し、これに、適当な芳香族α−クロロ
ケトン（１ミリモル）を添加した。得られた混合物を還
流温度で２〜４時間加熱した。室温に冷却すると反応混
合物から生成物が析出し、その固体物質を濾取して少量
のエタノール（3ml）で洗浄し、風乾すると適する中間
体が得られた。
21A.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−フェニルチアゾール 適する芳香族α−クロロケトンは２−クロロアセトフェ
ノン（0.16g,1ミリモル）であり、還流時間は２時間で
あった。標記化合物を黄褐色の固体として単離した（0.
31g,58％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.02（s,3H）、3.06（s,3H）、6.94
（bs,1H）、7.23〜7.44（m,5H）、7.81（d,J＝6Hz,1
H）、8.00（d,J＝6Hz,2H）、8.24（s,1H）、8.68（bs,1
H） 21B.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−ベンジルチアゾール 適する芳香族α−クロロケトンは１−クロロ−３−フェ
ニル−２−プロパノン（0.17g,1ミリモル）であり、還
流時間は２時間であった。標記化合物を白色固体として
単離した。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.00（s,3H）、3.04（s,3H）、4.32
（s,2H）、6.74（s,1H）、7.24〜7.36（m,5H）、7.26
（d,J＝6Hz,2H）、7.96（bs,1H）、8.03（d,J＝6Hz,1
H）、8.72（s,1H） 21C.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−フェネチルチアゾール 適する芳香族α−クロロケトンは１−クロロ−４−フェ
ニル−２−ブタノン（0.18g,1ミリモル）であり、還流
時間は４時間であった。標記化合物をベージュ色の固体
として単離した（0.30g,70％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.00（s,9H）、3.06（s,3H）、3.20
（t,J＝4Hz,2H）、3.44（t,J＝4Hz,2H）、6.86（s,1
H）、7.18〜7.26（m,6H）、7.66（d,J＝6Hz,1H）、7.98
（s,1H）、8.26（d,J＝6Hz,1H）、8.72（bs,1H） 実施例22 ２−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−４−置換チアゾールの一般的還元方法 実施例21の所望の化合物の乾燥テトラヒドロフラン（10
ml）溶液に、窒素雰囲気中で、1Mのボラン／テトラヒド
ロフラン（４当量）を滴下した。反応混合物を室温で18
時間撹拌した。
黄色溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（5ml）により注意
して反応を止め、減圧濃縮した。油状残渣をクロロホル
ム（20ml）と水（20ml）とに分配した。有機抽出物を乾
燥（MgSO4）して減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を
ボラン錯体として得た。
22A.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−フェニルチアゾール−ボラン錯体 適する中間体は実施例21Aの化合物（0.2g,0.53ミリモ
ル）であり、1Mのボラン／テトラヒドロフランを2.1ml
（2.1ミリモル）使用した。粗生成物をシリカゲル（5
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（0.1g,54％）が黄色固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.68（s,6H）、3.04〜3.10（m,2
H）、3.20〜3.28（m,2H）、7.04（s,1H）、7.30（d,J＝
6Hz,1H）、7.34〜7.44（m,4H）、7.86（d,J＝6Hz,1
H）、7.98（d,J＝6Hz,2H）、8.12（bs,1H） 22B.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−ベンジルチアゾール−ボラン錯体 適する中間体は実施例21Bの化合物（0.21g,0.54ミリモ
ル）であり、1Mのボラン／テトラヒドロフランを2.2ml
（2.2ミリモル）使用した。粗生成物をシリカゲル（5
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（0.18g,95％）が黄色固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.68（s,6H）、3.02〜3.08（m,2
H）、3.20〜3.26（m,2H）、4.21（bs,2H）、6.62（s,1
H）、7.02（s,1H）、7.24〜7.32（m,6H）、7.36（d,J＝
6Hz,1H）、7.74（d,J＝6Hz,1H）、8.14（bs,1H） 22C.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−フェネチルチアゾール−ボラン錯
体 適する中間体は実施例21Cの化合物（0.27g,0.67ミリモ
ル）であり、1Mのボラン／テトラヒドロフランを2.7ml
（2.7ミリモル）使用した。粗生成物をシリカゲル（6
g）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出することによ
り精製すると、標記化合物（0.15g,58％）が黄色固体と
して得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.62（s,6H）、3.00〜3.06（m,2
H）、3.18〜3.21（m,2H）、6.68（s,1H）、6.92（s,1
H）、7.10〜7.22（m,5H）、7.28（d,J＝6Hz,1H）、7.70
（d,J＝6Hz,1H）、8.10（s,1H）、8.48（bs,1H） 実施例23 ボラン錯体の一般的な脱離方法 実施例22の一つの化合物のメタノール（5ml）溶液に固
体の炭酸ナトリウム（３当量）およびフッ化セシウム
（0.4当量）を添加した。得られた混合物を還流温度で2
4時間加熱した。白色の懸濁物を減圧濃縮した。固体残
渣を酢酸エチル（5ml）と水（5ml）とに分配した。有機
抽出物を乾燥（MgSO4）して減圧蒸発させた。粗生成物
をシリカゲル（4g）を使用してフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール（5:1）で溶
出することにより精製して、最終物質を得た。
23A.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−フェニルチアゾール 適する中間体は実施例22Aの化合物（0.1g,0.28ミリモ
ル）であり、89mg（0.84ミリモル）の炭酸ナトリウムお
よび18mg（0.11ミリモル）のフッ化セシウムを使用し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、標記化合物（80mg,82％）が黄色固体として
得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.36（s,6H）、2.68（t,J＝6Hz,2
H）、2.99（t,J＝6Hz,2H）、6.94（s,1H）、7.22〜7.42
（m,5H）、7.81（d,J＝4Hz,1H）、8.00（d,J＝4Hz,2
H）、8.24（s,1H）、8.68（bs,1H）；低分解能質量スペ
クトル:347（Ｍ＋,50） 23B.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−ベンジルチアゾール 適する中間体は実施例22Bの化合物（0.15g,0.4ミリモ
ル）であり、127mg（1.2ミリモル）の炭酸ナトリウムお
よび24mg（0.16ミリモル）のフッ化セシウムを使用し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、標記化合物（78mg,54％）が無色の濃厚な油
状物として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.34（s,6H）、2.58（t,J＝4Hz,2
H）、2.88（t,J＝4Hz,2H）、4.14（s,2H）、6.56（s,1
H）、6.86（s,1H）、7.14〜7.17（m,3H）、7.20〜7.28
（m,3H）、7.64（d,J＝6Hz,1H）、8.08（s,1H）、8.70
（bs,1H）；高分解能質量スペクトル:C22H23N3S1として
の計算値:361.1612;測定値:361.1624;低分解能質量スペ
クトル:361（Ｍ＋,100） 23C.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−４−イル〕−４−フェネチルチアゾール 適する中間体は実施例22Cの化合物（0.15g,0.39ミリモ
ル）であり、0.12g（1.17ミリモル）の炭酸ナトリウム
および24mg（0.16ミリモル）のフッ化セシウムを使用し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、標記化合物（50mg,34％）が黄色固体として
得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.38（s,6H）、2.68（t,J＝4Hz,2
H）、2.98（t,J＝4Hz,2H）、3.12（bs,4H）、6.64（s,1
H）、7.00（s,1H）、7.14〜7.30（m,6H）、7.74（d,J＝
6Hz,1H）、8.17（s,1H）、8.40（bs,1H）；低分解能質
量スペクトル:375（Ｍ＋,100）：高分解能質量スペクト
ル:C23H25N3S1としての計算値:375.1753;測定値:375.17
65 実施例24 ２−（１−フェニルスルホニルインドール−５−イルメ
チル）−４−メチルチアゾール 実施例３に記載の方法に従った。試薬は、製造例10の化
合物（0.25g,0.75ミリモル）、クロロアセトン（0.08m
l,1ミリモル）およびエタノール（5ml）を用いた。粗生
成物（0.35g）をシリカゲル（10g）を使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
（50:50）で溶出することにより精製すると、0.15g（54
％）の標記化合物がベージュ色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.40（s,3H）、4.32（s,2H）、6.58
（d,J＝2Hz,1H）、6.68（s,1H）、7.22（d,J＝4Hz,1
H）、7.34〜7.40（m,4H）、7.46〜7.50（m,2H）、7.82
（d,J＝4Hz,1H）、7.88（d,J＝6Hz,1H） 実施例25 ２−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリド−４−イル）インドール−５−イル
メチル〕−４−メチルチアゾール 実施例４に記載の方法に従った。試薬は、製造例24の化
合物（0.13g,0.35ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリドン（0.13g,0.65ミリモル）、ナトリ
ウム（48mg,1ミリモル）およびメタノール（10ml）を用
いた。粗生成物（0.11g）をシリカゲル（3g）を使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム
により溶出することにより精製すると、70mg（51％）の
標記化合物が淡褐色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.02（s,9H）、2.39（s,3H）、2.42
〜2.48（m,2H）、3.62（t,J＝2Hz,2H）、4.04〜4.09
（m,2H）、4.36（s,2H）、6.08（bs,1H）、6.64（s,1
H）、7.08〜7.11（m,2H）、7.23（d,J＝6Hz,1H）、7.74
（s,1H）、8.88（bs,1H） 実施例26 ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）インドール−５−イルメチル〕−４−メチルチアゾ
ール 実施例８に記載の方法に従った。試薬は、製造例25の化
合物（70mg,0.18ミリモル）、メタノール（2ml）および
メタノール性HCl（2ml）を用いた。シリカゲル（3g）を
使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、トリエ
チルアミン−メタノール（5:95）で溶出することにより
精製すると、最終化合物（50mg,90％）が黄色固体とし
て得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.40（s,3H）、2.43〜2.50（m,2
H）、3.13（t,J＝4Hz,2H）、3.55〜3.60（m,2H）、4.40
（s,2H）、6.22（bs,1H）、6.68（s,1H）、7.12〜7.16
（m,2H）、7.30（d,J＝6Hz,1H）、7.71（s,1H）、8.52
（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:309（Ｍ＋,100） 実施例27 ２−〔３−（１−メチルピペリジン−４−イル）インド
ール−５−イル〕−４−（クロロメチル）チアゾール 実施例11に記載の方法に従った。使用した試薬は、製造
例13の化合物（0.4g,1.4ミリモル）、1,3−ジクロロア
セトン（0.18g,1.4ミリモル）およびイソプロパノール
（15ml）である。還流時間は２時間であった。粗生成物
（褐色のフォーム）は、クロロホルム（5ml）による磨
砕により精製した。標記化合物を濾取し、風乾した（0.
42g,87％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.60〜1.70（m,2H）、1.74〜1.82
（m,2H）、2.10（dd,J1＝2Hz,J2＝6Hz,2H）、2.34（s,3
H）、2.74〜2.86（m,1H）、2.98（d,J＝6Hz,2H）、4.72
（s,2H）、6.98（s,1H）、7.28（d,J＝6Hz,1H）、7.34
（s,1H）、7.66（d,J＝6Hz,1H）、8.10（s,1H）、8.20
（bs,1H） 実施例28 ２−〔３−（１−メチルピペリジン−４−イル）インド
ール−５−イル〕−４−（フェニルアミノメチル）チア
ゾール 実施例14に記載の方法に従った。使用した試薬は、実施
例27の化合物（0.19g,0.44ミリモル）、アニリン（0.05
ml,0.55ミリモル）、炭酸ナトリウム（0.11g,1ミリモ
ル）およびイソプロパノール（5ml）である。還流時間
は１時間であった。粗生成物をシリカゲル（4g）を使用
してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム−メタノール（5:1）で溶出することにより精製する
と、標記化合物（40mg,25％）が褐色固体として得られ
た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.04〜2.24（m,4H）、2.60〜2.74
（m,2H）、2.66（s,3H）、2.94〜3.04（m,1H）、3.36
（d,J＝6Hz,2H）、4.46（s,2H）、6.42〜6.50（m,3
H）、6.98（bs,1H）、7.00（s,1H）、7.14（t,J＝6Hz,2
H）、7.38（d,J＝6Hz,1H）、7.66（d,J＝6Hz,1H）、8.1
2（s,1H）、8.88（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:4
02（Ｍ＋,40） 実施例29 ４−（１−アセチルインドリン−５−イル）−２−ベン
ジルチアゾール 実施例16に記載の方法を使用した。製造例５の化合物
（3.14g,13.24ミリモル）を沸騰エタノール（75ml）中
でベンジルチオカルボキサミド（2g,13.24ミリモル）と
６時間反応させた。標記化合物をベージュ色の固体とし
て単離した（3.1g,70％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.13（s,6H）、3.19（t,J＝6Hz,2
H）、4.03（t,J＝6Hz,2H）、4.35（s,2H）、7.22〜7.35
（m,6H）、7.65（d,J＝6Hz,1H）、7.73（s,1H）、8.20
（d,J＝6Hz,1H） 実施例30 ４−（インドール−５−イル）−２−ベンジルチアゾー
ル 実施例17に記載の方法を使用した。標記化合物を褐色固
体として単離した（2.2g,84％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.22（t,J＝6Hz,2H）、4.08（t,J＝
6Hz,2H）、4.34（s,5H）、7.28〜7.41（m,6H）、7.64
（d,J＝6Hz,1H）、7.75（s,1H）、8.22（d,J＝6Hz,1H） 実施例31 ４−（インドール−５−イル）−２−ベンジルチアゾー
ル 実施例30の化合物（2g,6.84ミリモル）のベンゼン（20m
l）溶液を撹拌し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノン（2g,8.8ミリモル）を添加した。得られ
た混合物を室温で2.5時間撹拌した。褐色懸濁物を減圧
蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（60g）を使用して
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶
出することにより精製すると、標記化合物（1.2g,60.5
％）が黄色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝4.40（s,2H）、6.58（bs,1H）、7.1
7（t,J＝4Hz,1H）、7.24〜7.39（m,7H）、7.72（d,J＝6
Hz,1H）、8.21（s,1H）、8.37（bs,1H） 実施例32 ４−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−２−ベンジルチアゾール 実施例９に記載の方法を使用した。実施例31の化合物
（0.29g,1ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（15ml）
中で塩化オキサリル（0.15ml,1.7ミリモル）およびフタ
ルイミド（59mg,0.4ミリモル）と反応させた。粗生成物
をシリカゲル（9g）を使用してフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール（20:1）によ
り溶出することにより精製すると、標記化合物（0.25g,
64％）が黄褐色固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.97（s,3H）、3.02（s,3H）、4.37
（s,2H）、7.25〜7.35（m,8H）、7.71（bs,1H）、7.78
（d,J＝6Hz,1H）、8.74（s,1H） 実施例33 ４−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−２−ベンジルチアゾール 実施例12に記載の方法を使用した。粗生成物をボラン錯
体として単離した（0.15g,71％収率）。そのボラン錯体
を実施例23に記載の方法により変換し、標記化合物（60
mg,52％）を黄色油状物として得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.35（s,6H）、2.69（t,J＝6Hz,2
H）、2.98（t,J＝6Hz,2H）、4.40（s,2H）、7.00（s,1
H）、7.24〜7.36（m,7H）、7.68（d,J＝6Hz,1H）、8.14
（s,1H）、8.18（bs,1H）；高分解能質量スペクトル:C
22H23N3S1としての計算値:361.5098;測定値:361.1603 実施例34 ２−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−４−アリールチアゾール 実施例21に記載の方法と同である。
34A.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（２−フルオロベンジル）チア
ゾール 実施例10の化合物（0.43g,1.6ミリモル）をイソプロパ
ノー中で１−クロロ−３−（２−フルオロフエニル）−
２−プロパノン（0.3g,1.6ミリモル）ともに５時間還流
した。標記化合物をベージュ色の固体として単離した
（0.4g,66％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.02（s,3H）、3.06（s,3H）、4.18
（s,2H）、6.70（s,1H）、6.96〜7.06（m,2H）、7.12〜
7.28（m,3H）、7.34（d,J＝6Hz,1H）、7.86（s,1H）、
7.88（dd,J1＝6Hz,J2＝2Hz,1H）、8.72（bs,1H） 34B.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（２−ニトロベンジル）チアゾ
ール 実施例10の化合物（0.77g,2.8ミリモル）および１−ク
ロロ−３−（２−ニトロフェニル）−２−プロパノン
（0.6g,2.8ミリモル）をイソプロパノール中で５時間還
流した。標記化合物を黄褐色の固体として単離した（0.
69g,61％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.03（s,3H）、3.07（s,3H）、4.52
（s,2H）、6.88（s,1H）、7.26（m,5H）、7.80（dd,J1
＝6Hz,J2＝2Hz,1H）、7.83（d,J＝4Hz,1H）、7.96（d,J
＝6Hz,1H）、8.84（bs,1H） 34C.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（４−メトキシベンジル）チア
ゾール 実施例10の化合物（0.28g,1ミリモル）および１−クロ
ロ−３−（４−メトキシベンジル）−２−プロパノン
（0.2g,1ミリモル）をエタノール中で８時間還流した。
標記化合物を黄色固体として単離した（0.25g,64％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.01（s,3H）、3.06（s,3H）、3.78
（s,3H）、4.12（s,2H）、6.78〜6.90（m,3H）、7.14〜
7.30（m,4H）、7.76（d,J＝3Hz,1H）、7.80（d,J＝6Hz,
1H）、8.75（bs,1H） 34D.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（３−ピリジル）チアゾール 実施例10の化合物（1.02g,3.73ミリモル）および１−ブ
ロモ−２−（３−ピリジル）−２−エタノン（1.1g,3.7
3ミリモル）をエタノール中で３時間還流した。標記化
合物を黄色固体として単離した（0.9g,64％）。1 HNMR（DMSO）δ＝2.95（s,3H）、3.01（s,3H）、7.50
（dd,J1＝6Hz,J2＝1Hz,1H）、7.63（d,J＝6Hz,1H）、7.
98（d,J＝6Hz,1H）、8.20（s,1H）、8.28（s,1H）、8.3
6（d,J＝6Hz,1H）、8.51（d,J＝1Hz,1H）、8.71（s,1
H）、9.21（bs,1H） 実施例35 ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−アリールチアゾール 実施例22および23に記載の方法を使用した。
35A.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（２−フルオロベンジル）チアゾ
ール 実施例34Aの化合物（0.38g,1ミリモル）を、実施例22に
記載の方法により、1Mのボラン−THF（4ml,4ミリモル）
を用いて還元した。粗生成物をボラン錯体として単離し
た（0.35g,96％）。そのボラン錯体を実施例23に記載の
方法により変換して標記化合物（0.2g,69％）を得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.52（s,6H）、2.89（t,J＝5Hz,2
H）、3.12（t,J＝5Hz,2H）、4.21（s,2H）、6.69（s,1
H）、7.05〜7.11（m,3H）、7.24〜7.31（m,2H）、7.60
（d,J＝8Hz,1H）、7.74（dd,J1＝7Hz,J2＝3Hz,1H）、8.
14（s,1H）、8.39（bs,1H）；高分解能質量スペクトル:
C22H22N3F1S1としての計算値:379.5009;測定値:379.149
8 35B.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（２−ニトロベンジル）チアゾー
ル 実施例34Bの化合物（0.67g,1.65ミリモル）を、実施例2
2に記載の方法により、1Mのボラン−THF（7ml,7ミリモ
ル）を用いて還元した。粗生成物をボラン錯体として単
離した（0.64g,99％）。そのボラン錯体を実施例23に記
載の方法により変換して標記化合物（0.2g,52％）を淡
黄色固体として得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.35（s,6H）、2.66（t,J＝6Hz,2
H）、2.97（t,J＝6Hz,2H）、6.81（s,1H）、7.04（d,J
＝3Hz,1H）、7.31〜7.42（m,2H）、7.46〜7.51（m,2
H）、7.73（dd,J1＝6Hz,J2＝3Hz,1H）、7.94（d,J＝6H
z,1H）、8.05（bs,1H）、8.15（s,1H）；高分解能質量
スペクトル:C22H22N4O2S1としての計算値:406.5084;測
定値:406.1384 35C.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（４−メトキシベンジル）チアゾ
ール 実施例34Cの化合物（0.21g,0.54ミリモル）を、実施例2
2に記載の方法により、1Mのボラン−THF（3ml,3ミリモ
ル）を用いて還元した。粗生成物をボラン錯体として単
離した（0.18g,88％）。そのボラン錯体を実施例23に記
載の方法により変換して標記化合物（50mg,44％）を無
色油状物として得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.33（s,6H）、2.65（t,J＝7Hz,2
H）、2.96（t,J＝7Hz,2H）、3.78（s,3H）、4.13（s,2
H）、6.60（s,1H）、6.85（dd,J1＝6Hz,J2＝2Hz,2H）、
7.00（s,1H）、7.24〜7.31（m,3H）、7.74（dd,J1＝7H
z,J2＝3Hz,1H）、8.16（s,1H）、8.41（bs,1H）；高分
解能質量スペクトル:C23H25N3O1S1としての計算値:391.
1537;測定値:391.1717 35D.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（３−ピリジル）チアゾール 実施例34Dの化合物（0.8g,2.13ミリモル）を、実施例22
に記載の方法により、1Mのボラン−THF（6ml,6ミリモ
ル）を用いて還元した。粗生成物をボラン錯体として単
離した（0.45g,58％）。そのボラン錯体を実施例23に記
載の方法により変換して標記化合物（0.19g,66％）を無
色油状物として得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.37（s,6H）、2.71（t,J＝8Hz,2
H）、3.01（t,J＝8Hz,2H）、7.06（s,1H）、7.34〜7.40
（m,2H）、7.48（s,1H）、7.85（d,J＝8Hz,1H）、8.25
（s,1H）、8.31（dd,J1＝8Hz,J2＝3Hz,1H）、8.55（m,1
H）、8.60（bs,1H）、9.22（s,1H）；高分解能質量スペ
クトル:C20H20N4S1としての計算値:348.4717;測定値:34
8.1398 実施例36 ２−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−４−〔アルキル（アリール）アミノ〕
チアゾールの一般的合成方法 製造例15の化合物を標準的方法（塩化チオニル、50℃、
１時間）により酸クロライドに変えた。酸クロライド
（0.3g,0.83ミリモル）の塩化メチレン（20ml）懸濁物
に、適当なアミノ試薬を添加した。得られた混合物を室
温で２時間撹拌した。ベージュ色の懸濁物をNaHCO3水溶
液（20ml）により反応を停止させた。有機層を分離し、
H2O（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して減圧蒸発させ
た。粗生成物をシリカゲル（15g）を使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム−メタノー
ル（10:1）で溶出することにより精製して、標記化合物
を得た。
36A.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（ピペリジノカルボキサミド）
チアゾール 適するアミノ試薬はピペリジン（0.2ml,2ミリモル）で
あった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製すると、0.29g（85％）の標記化合物が黄色油状
物として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.52〜1.70（m,6H）、3.10（s,3
H）、3.12（s,3H）、3.72〜3.84（m,4H）、7.42（d,J＝
8Hz,1H）、7.74（s,1H）、7.82（d,J＝8Hz,1H）、8.84
（s,1H） 36B.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（シクロヘキシルカルボキサミ
ド）チアゾール 適するアミノ試薬はシクロヘキシルアミン（0.23ml,2ミ
リモル）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、標記化合物（0.28g,80％）が
黄色油状物として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.28〜1.42（m,4H）、1.62〜1.82
（m,2H）、1.96〜2.06（m,2H）、3.08（s,3H）、3.10
（m,3H）、3.90〜3.98（m,1H）、7.44（d,J＝8Hz,1
H）、7.92〜7.98（m,2H）、8.07（s,1H）、8.82（s,1
H） 36C.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（４−ｔ−ブチルフェニルカル
ボキサミド）チアゾール 適するアミノ試薬は４−ｔ−ブチルアニリン（0.15g,1.
0ミリモル）であった。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、0.19g（49％）の標記化
合物が黄褐色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.31（s,9H）、3.09（s,3H）、3.11
（s,3H）、7.36〜7.39（m,2H）、7.44（d,J＝6Hz,1
H）、7.64〜7.67（m,2H）、7.91〜7.96（m,2H）、8.13
（s,1H）、8.87（bs,1H）、9.29（bs,1H）、9.98（bs,1
H） 36D.2−〔３−（N,N−ジメチルグリオキサミド）インド
ール−５−イル〕−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニルカルボキサミド）チアゾール 適するアミノ試薬は２−アミノベンゾトリフルオライド
（0.26ml,2.07ミリモル）であった。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、0.35g（90
％）の標記化合物がベージュ色の固体として得られた。1 HNMR（CDCl3）δ＝3.06（s,3H）、3.09（s,3H）、7.16
〜7.25（m,2H）、7.37（d,J＝8Hz,1H）、7.56（t,J＝6H
z,1H）、7.62（d,J＝6Hz,1H）、7.74（d,J＝3Hz,1H）、
7.92（dd,J1＝8Hz,1H）、8.10（s,1H）、8.52（d,J＝8H
z,1H）、8.74（bs,1H） 実施例37 ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−〔アルキル〕（アリール）アミノ〕
チアゾールの一般的合成方法 実施例36の適する化合物の乾燥テトラヒドロフラン溶液
に、窒素雰囲気下で、1Mのボラン（６当量）／テトラヒ
ドロフランを滴下した。得られた混合物を約50℃で８時
間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。黄色溶液を
重炭酸ナトリウム水溶液（5ml）により注意して反応を
停止させ、減圧濃縮した。油状残渣をクロロホルム（25
ml）と水（25ml）とに分配した。有機抽出物を乾燥（Mg
SO4）し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、所望の化合物がボラ
ン錯体として得られた。ボラン錯体を実施例23に記載の
方法により変換して標記化合物を得た。
37A.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（Ｎ−ピペリジノメチル）チアゾ
ール 標記化合物を無色の樹脂として単離した（45mg,53
％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.34〜1.46（m,2H）、1.54〜1.66
（m,4H）、2.33（s,6H）、2.44〜2.58（m,4H）、2.62
（t,J＝6Hz,2H）、2.92（t,J＝6Hz,2H）、4.71（s,2
H）、6.95（bs,1H）、7.03（s,1H）、7.24（d,J＝6Hz,1
H）、7.68（dd,J1＝6Hz,J2＝3Hz,1H）、8.13（d,J＝3H
z,1H）、8.98（bs,1H）；低分解能質量スペクトル:368.
2（Ｍ＋,20） 37B.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（シクロヘキシルアミノメチル）
チアゾール 標記化合物を黄色の樹脂として単離した（60mg,65
％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.10〜1.28（m,4H）、2.56〜2.66
（m,2H）、2.64〜2.85（m,2H）、2.91〜3.03（m,2H）、
2.38（s,6H）、2.68（t,J＝6Hz,2H）、2.98（t,J＝6Hz,
2H）、3.22〜3.1（m,1H）、4.01（s,2H）、7.01（s,1
H）、7.02（d,J＝6Hz,1H）、7.32（d,J＝6Hz,1H）、7.7
2（d,J＝6Hz,1H）、8.16（s,1H）、8.41（bs,1H）；高
分解能質量スペクトル:C22H31N4S1としての計算値:383.
5811;測定値:383.2254 37C.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（ｔ−ブチルフェニルアミノメチ
ル）チアゾール 標記化合物を黄色の樹脂として単離した（0.11g,51
％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝1.29（s,9H）、2.37（s,6H）、2.67
（t,J＝6Hz,2H）、2.98（t,J＝6Hz）、4.51（s,2H）、
6.60〜6.68（m,3H）、7.00〜7.08（m,2H）、7.23（d,J
＝7Hz,1H）、7.32（d,J＝6Hz,1H）、7.74（d,J＝6Hz,1
H）、8.16（bs,1H）、8.39（bs,1H）；高分解能質量ス
ペクトル:C26H33N4S1としての計算値:433.6410;測定値:
433.2409 37D.2−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドー
ル−５−イル〕−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ルアミノメチル）チアゾール 標記化合物を無色の樹脂として単離した（70mg,48
％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.41（s,6H）、2.72（t,J＝6Hz,2
H）、3.01（t,J＝6Hz,2H）、4.60（d,J＝3Hz,2H）、5.1
7〜5.24（m,1H）、6.70〜6.78（m,2H）、6.98〜7.04
（m,2H）、7.29〜7.36（m,2H）、7.46（d,J＝6Hz,1
H）、7.74（d,J＝6Hz,1H）、8.20（s,1H）、8.57（bs,1
H）；高分解能質量スペクトル:C23H23N4F3S1としての計
算値:444.5226;測定値:444.1593 実施例38 ３−グリオキサミド〔３−（Ｎ−メチルグリオキサミ
ド）〕−５−シアノインドールの一般的合成方法 実施例９に記載の方法を使用した。ジメチルアミンの代
わりに無水アンモニアまたは無水メチルアミンのいずれ
かを使用した。
38A.3−グリオキサミド−５−シアノインドール ５−シアノインドール（10g,70.4ミリモル）およびフタ
ルイミド（4.14g,28ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル
（200ml）溶液に塩化オキサリル（9.16ml,0.1モル）を
添加した。次いで、反応混合物を無水アンモニアで飽和
した。標記化合物を黄褐色の固体として単離した（14.1
g,94％）。1 HNMR（DMSO）δ＝7.60〜7.74（m,2H）、8.14（bs,1
H）、8.52（s,1H） 38B.3−（Ｎ−メチルグリオキサミド）−５−シアノイ
ンドール ５−シアノインドール（3g,21.1ミリモル）およびフタ
ルイミド（1.1g,7.48ミリモル）の乾燥ジエチルエーテ
ル（70ml）溶液に塩化オキサリル（2.5ml,28.6ミリモ
ル）を添加した。次いで、反応混合物を無水アンモニア
で飽和した。標記化合物を白色固体として単離した（4.
4g,92％）。1 HNMR（DMSO）δ＝2.67（d,J＝4Hz,3H）、6.61〜6.74
（m,2H）、8.54（s,1H）、8.76（bs,1H）、8.90（s,1
H） 実施例39 ３−グリオキサミド（Ｎ−メチルグリオキサミド）−５
−（チオカルボキサミド）インドールの一般的合成方法 実施例10に記載の方法を使用した。
39A.3−グリオキサミド−５−（チオカルボキサミド）
インドール 実施例38Aの化合物（5g,23.5ミリモル）の酢酸エチル
（120ml）溶液を撹拌し、これをジエチルジチオホスフ
ェート（3.93ml,23.5ミリモル）と混合した。標記化合
物をベージュ色の固体として単離した（4.5g,77.5
％）。1 HNMR（DMSO）δ＝7.46（d,J＝6Hz,1H）、7.69（bs,2
H）、7.76（d,J＝6Hz,1H）、8.03（bs,1H）、8.72（s,1
H）、8.81（s,1H）、9.66（bs,1H） 39B.3−（Ｎ−メチルグリオキサミド）−５−（チオカ
ルボキサミド）インドール 実施例38Bの化合物（3g,13.2ミリモル）の酢酸エチル
（60ml）溶液を撹拌し、これをジエチルジチオホスフェ
ート（2.2ml,13.2ミリモル）と合わせた。標記化合物を
黄色固体として単離した（3.3g,97％）。1 HNMR（DMSO）δ＝2.76（d,J＝2Hz,3H）、7.51（d,J＝8
Hz,1H）、7.80（d,J＝8Hz,1H）、8.66（d,J＝4Hz,1
H）、8.79（d,J＝4Hz,1H）、9.47（bs,1H）、9.69（bs,
1H） 実施例40 ２−｛〔３−グリオキサミド−（３−Ｎ−メチルグリオ
キサミド）〕インドール−５−イル｝−４−ベンジルチ
アゾールの一般的合成方法 実施例11に記載の方法を使用した。
40A.2−（３−グリオキサミドインドール−５−イル）
−４−ベンジルチアゾール 実施例39Aの化合物（0.34g,1.36ミリモル）および１−
クロロ−３−フェニル−２−プロパノン（0.23g,1.36ミ
リモル）の混合物のイソプロパノール（25ml）溶液を４
時間還流した。標記化合物をベージュ色の固体として単
離した（0.41g,83.5％）。1 HNMR（CDCl3）δ＝4.18（s,2H）、6.67（s,1H）、7.18
〜7.32（m,6H）、7.40（d,J＝6Hz,1H）、7.94（d,J＝6H
z,1H）、8.88（s,1H）、8.94（bs,1H） 40B.2−〔３−（Ｎ−メチルグリオキサミド）インドー
ル−５−イル〕−４−ベンジルチアゾール 実施例39Bの化合物（0.36g,1.36ミリモル）および１−
クロロ−３−フェニル−２−プロパノン（0.23g,1.36ミ
リモル）の混合物のイソプロパノール（25ml）溶液を還
流温度で４時間加熱した。標記化合物をベージュ色の固
体として単離した（0.35g,69％）。1 HNMR（DMSO）δ＝2.77（s,3H）、4.16（s,2H）、7.18
〜7.26（m,1H）、7.31（s,1H）、7.32〜7.39（m,5H）、
7.61（d,J＝6Hz,1H）、7.84（d,J＝6Hz,1H）、8.67〜8.
75（m,1H）、8.78（s,1H）、8.92（bs,1H） 実施例41 ２−｛〔３−アミノ−（３−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕インドール−５−イル｝−４−ベンジルチアゾール
の一般的合成方法 実施例22および23に記載の方法を使用した。
41A.2−〔３−（アミノエチル）インドール−５−イ
ル〕−４−ベンジルチアゾール 実施例40Aの化合物（0.38g,1.05ミリモル）を、実施例2
2に記載の方法を使用して、1Mのボラン／テトラヒドロ
フラン（4ml,4ミリモル）により還元した。粗生成物を
ボラン錯体として単離した（0.3g,83％）。ボラン錯体
を実施例23に記載の方法により変換し、標記化合物（0.
11g,46％）を無色の樹脂として得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.92（t,J＝5Hz,2H）、3.03（t,J＝
5Hz,2H）、4.21（s,2H）、6.64（s,1H）、7.02（s,1
H）、7.27〜7.33（m,6H）、7.75（d,J＝6Hz,1H）、8.16
（s,1H）、8.52（bs,1H）；高分解能質量スペクトル:C
20H19N3S1としての計算値:333.4571;測定値:333.1281 41B.2−〔３−（Ｎ−メチルアミノエチル）インドール
−５−イル〕−４−ベンジルチアゾール 実施例40Bの化合物（0.28g,0.75ミリモル）を、実施例2
2に記載の方法を使用して、1Mのボラン／テトラヒドロ
フラン（3ml,3ミリモル）により還元した。粗生成物を
ボラン錯体として単離した（0.22g,81％）。ボラン錯体
を実施例23に記載の方法により変換し、標記化合物（85
mg,44.5％）を無色の樹脂として得た。1 HNMR（CDCl3）δ＝2.42（S,3H）、2.84〜2.98（m,4
H）、4.20（s,2H）、6.62（s,1H）、6.69（s,1H）、7.2
5〜7.33（m,6H）、7.73（d,J＝6Hz,1H）、8.15（s,1
H）、8.59（bs,1H）；高分解能質量スペクトル:C21H21N
3S1としての計算値:347.4839,測定値.347.1450
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ 413/14 ２０９ 417/04 ２０９ 417/06 ２０９ 417/14 ２０９ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｆ 7457−4Ｈ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： ［式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、−COR4または−SO2R4であり;R2は または であり;R3は−（CH2）ｄ−Ｚであり;Zは であり;R4はC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジル
    であり;R5は水素またはC1〜C6アルキルであり;R6、R7、
    R11、R12およびR13は各々独立して水素またはC1〜C6ア
    ルキルであり;R8またはR9のいずれかは水素、C1〜C6ア
    ルキル、ハロゲン置換C1〜C6アルキル、１−ピロリジニ
    ルメチル、１−ピペリジニルメチル、シクロペンチルメ
    チル、シクロヘキシルメチルまたは−CH2−Ｙ−Ｑであ
    って、他方はR3とＺとの間の結合であり;Qは であり、R10は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、
    ニトロ、−CF3、−NR11R12、C1〜C6アルキルまたは−Ｏ
    −（CH2）ｂ−CH3であり;XはＳ、ＯまたはＳ→Ｏであ
    り;Yは共有結合、C1〜C5アルキル、Ｓ、Ｏ、＞NR13、 ＊−（CH2）ｃ−NR13−、＞Ｎ−（CH2）ｃ−CH3、＊−
    （CH2）ｃ−Ｓ−（CH2）ｆ−、＊−（CH2）ｃ−Ｏ−（C
    H2）ｆ−、＊−（CH2）ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−NR13−、＊−
    （CH2）cSO2−NR13−、＊−（CH2）ｃ−NR13−（Ｃ＝
    Ｏ）−または＊−（CH2）ｃ−NR13−SO2−［前記の基に
    おいて＊の印はメチレン基に付加する位置を示す。］で
    あり;b、ｄおよびｆは各々独立して０、１、２または３
    であり;aは１、２または３であり;cは０、１または２で
    ある。］の化合物および薬剤的に許容されうるその塩。
  2. 【請求項２】R2が または であり、R6およびR7が各々−CH3であることを特徴とす
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸがＳであり;R8が であり、Ｙが直接の結合を表すか、＞NR13、ＳまたはＯ
    であり;R10がＨまたは−OCH3であることを特徴とする請
    求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸがＳであり、R2が であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が であり、R8がＨ、−CH3または であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｆが０であり、R3が であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】下記化合物： ２−〔３−（N,N−（ジメチルアミノエチル）インドー
    ル−５−イル〕−４−（フェニルアミノメチル）チアゾ
    ール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−（ベンジルアミノメチル）チアゾー
    ル； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−フェニルチオメチル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−（フェノキシメチル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−（２−メトキシフェニルアミノメチ
    ル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−（３−メトキシフェニルアミノメチ
    ル）チアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−（４−メトキシフェニルアミノメチ
    ル）チアゾール； ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
    ル）インドール−５−イル〕チアゾール； ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
    ル）インドール−５−イル〕−４−メチルチアゾール； ４−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
    ル）インドール−５−イル〕−２−メチルチアゾール； ２−〔３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
    ル）インドール−５−イル〕−４−（フェニルアミノメ
    チル）チアゾール； ２−〔３−（１−メチルピペリジン−４−イル）インド
    ール−５−イル〕−４−（フェニルアミノメチル）チア
    ゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−フェニルチアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−ベンジルチアゾール； ２−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−４−フェネチルチアゾール； ２−〔３−（アミノエチル）インドール−５−イル〕−
    ４−ベンジルチアゾール； ２−〔３−（Ｎ−メチルアミノエチル）インドール−５
    −イル〕−４−ベンジルチアゾール；および ４−〔３−（N,N−ジメチルアミノエチル）インドール
    −５−イル〕−２−ベンジルチアゾール から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】下記式（Ｉ）： ［式中、破線は所望により二重結合を表し;R1は水素ま
    たは保護基であり;R2は水素または であり;R3は−（CH2）ｄ−Ｚであり;Zは であり;R5は水素またはC1〜C6アルキルであり;R6、R7、
    R11、R12およびR13は各々独立して水素またはC1〜C6ア
    ルキルであり;R8またはR9のいずれかは水素、C1〜C6ア
    ルキル、ハロゲン置換C1〜C6アルキルまたは であって、他方はR3とＺとの間の結合であるが、ただ
    し、 R9がR3とＺとの間の結合を表す場合には、破線は二重結
    合を表し、そしてまたR8がR3とＺとの間の結合を表し、
    R1が保護基である場合には、破線は二重結合ではなく;R
    10は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−
    CF3、−NR11R12、C1〜C6アルキルまたは−Ｏ−（CH2）
    ｂ−CH3であり;XはＳ、ＯまたはＳ→Ｏであり;Yは共有
    結合、C1〜C5アルキル、Ｓ、Ｏ、＞NR13、 ＊−（CH2）ｃ−NR13−、＞Ｎ−（CH2）ｃ−CH3、＊−
    （CH2）ｃ−Ｓ−（CH2）ｆ−、＊−（CH2）ｃ−Ｏ−（C
    H2）ｆ−、＊−（CH2）ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−NR13−、＊−
    （CH2）cSO2−NR13−、＊−（CH2）ｃ−NR13−（Ｃ＝
    Ｏ）−または＊−（CH2）ｃ−NR13−SO2−［前記の基に
    おいて＊の印はメチレン基に付加する位置を示す。］で
    あり;b、ｄおよびｆは各々独立して０、１、２または３
    であり;gは１、２または３であり;cは０、１または２で
    ある。ただし、R1が保護基の場合、R2は水素である。］
    の化合物および薬剤的に許容されうるその塩。
  9. 【請求項９】保護基がフェニルスルホニン、アセチル、
    ｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニル
    であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
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