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JPH07112962A - 複素環式アシルアミノジオールβ−アミノ酸誘導体 - Google Patents

複素環式アシルアミノジオールβ−アミノ酸誘導体

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Publication number
JPH07112962A
JPH07112962A JP2419285A JP41928590A JPH07112962A JP H07112962 A JPH07112962 A JP H07112962A JP 2419285 A JP2419285 A JP 2419285A JP 41928590 A JP41928590 A JP 41928590A JP H07112962 A JPH07112962 A JP H07112962A
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JP
Japan
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methyl
alkyl
amino
acid
hydride
Prior art date
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Pending
Application number
JP2419285A
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English (en)
Inventor
Gunnar J Hanson
ジェイ．ハンソン グンナー
John S Baran
エス．バラン ジョシ
Dave Weissing
ウェイスシング デイブ
Mark Russell
ラッセル マーク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 高血圧症の治療のためのリーニン抑制剤とし
て有用な、複素環式アシルアミノジオール β−アミノ
酸誘導体を提供する。 【構成】 下記式 の化合物又はその製剤上許容できる塩。〔式中、Ｒ１は
アリール及び下記式 で表わされるアルアルキル基などから選ばれ、；Ｒ２及
びＲ４は各々独立にハイドリド及びメチルから選ばれ；
Ｒ３はメチル及びエチルから選ばれ；Ｒ５はシクロヘキ
シルメチルであり；Ｒ６はヒドロキシであり；Ｒ７はイ
ソブチル及びエチルから選ばれ；Ｒ８及びＲ９は各々独
立にハイドリド、メチル及びイソプロピルから選ばれ；
Ｔ及びＡは各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎはゼロ
乃至５から選ばれる数であり；Ｘは酸素原子、メチルア
ミノ及びＮＨから選ばれ；Ｙ及びＺは各々独立にクロ
ロ、フルオロ、メトキシ及びジメチルアミノから選ば
れ；Ｑは酸素原子である。〕

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】高血圧症をコントロールするリーニン抑制
化合物は公知である。本発明において特に関心のあるも
のはリーニン抑制剤として有用な非ペプチジル化合物で
ある。
【０００２】
【従来の技術】リーニンは腎臓の旁糸球体細胞により産
生され、血流中に分泌される蛋白質分解酵素である。血
流中でリーニンは血清蛋白質のアンジオテンシノゲンの
ペプチド結合を解裂させてアンジオテンシンＩとして知
られるデカペプチドを産生させる。アンジオテンシン転
化酵素として知られる第二の酵素がアンジオテンシンＩ
を解裂させてアンジオテンシンＩＩとして知られるオク
タペプチドを産生させる。アンジオテンシンＩＩは血管
収縮と心臓血管の圧力上昇の原因となる強力な昇圧剤で
ある。リーニンの作用を阻害し、あるいはアンジオテン
シンＩ転化酵素の抑制剤により体中でのアンジオテンシ
ンＩＩの形成を阻害することによって高血圧をコントロ
ールしようとする試みがなされてきた。
【０００３】リーニンのアンジオテンシノゲンに対する
作用の抑制剤して公表されている化合物群にリーニン抗
体、ペプスタチンとその同族体、燐脂質、アンジオテン
シノゲン同族体、プロ・リーニン関連同族体及びペプチ
ドアルデヒドがある。
【０００４】ペプシン、カテプシンＤ及びリーニン等の
アスパルチルプロテアーゼの抑制剤として放線菌から単
離されたペプチドが報告されている〔梅沢等のＪ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ．（東京），２３，２５９−２６２（１９
７０）〕。このペプチドはペプスタチンとして知られる
ものであるが、豚のリーニンを腎摘ラットに注射した後
生体内血圧を降下させることが見い出された〔グロス
（Ｇｒｏｓｓ）等のサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１
７５、６５６（１９７１）〕。ペプスタチンには溶解性
が小さく、かつリーニンに加えて酸プロテアーゼも抑制
してしまうという不利な点がある。ヒトのリーニンにつ
いての特異性を他の生理上重要な酵素以上に高めようと
いう試みにおいて変性ペプスタチン類が合成された。こ
の試みで、ある程度の特異性は達成されたが、それは分
子量がやや大きいヘプタペプチド及びオクタペプチドを
もたらしてしまった〔ボージャー（Ｂｏｇｅｒ）等のネ
ーチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３０３，８１（１９８
３）〕。高分子量のペプチドは、胃腸の吸収性を損じ、
かつ血漿安定性をあやうくするので、医薬品としては一
般に望ましくないと考えられている。
【０００５】リーニンの抑制剤として短鎖ペプチドアル
デヒドが報告された〔コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ）等のＢｉ
ｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１１８，９２９（１９８４）；カストロ（Ｃａｓ
ｔｒｏ）等のＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１６７，２７３
（１９８４）〕。このような化合物は反応性のＣ−末端
アルデヒド基を有し、生体内で不安定となる可能性があ
ると思われる。
【０００６】リーニン抑制剤として他のペプチジル化合
物も報告されている。即ち、１９８４年１２月１８日付
公開の欧洲特許出願第１２８，７６２号明細書には、ジ
ペプチド及びトリペプチド−グリコール含有化合物がリ
ーニン抑制剤として記載される〔ハンソン（Ｈａｎｓｏ
ｎ）等のＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，１３２，１５５−１６１（１９８５）；
１４６，９５９−９６３（１９８７）も参照された
い〕。１９８６年５月１４日付公開の欧洲特許出願第１
８１，１１０号明細書には、ジペプチドヒスチジン誘導
体がリーニン抑制剤として記載される。１９８６年７月
３０日付公開の欧洲特許出願第１８９，２０３号明細書
には、アルキルナフチル−メチルプロピオニル−ヒスチ
ジルアミノヒドロキシアルカノエートがリーニン抑制剤
として記載される。１９８７年４月１日付公開の欧洲特
許出願第２１６，５３９号明細書には、アルキルナフチ
ルメチルプロピオニルアミノアシルアミノアルカノエー
ト化合物がリーニン関係高血圧症の治療のために経口投
与されるリーニン抑制剤として記載される。１９８７年
７月２２日付公開の欧洲特許出願第２２９，６６７号明
細書には、Ｎ−アミノ酸末端にピペラジニルカルボニル
末端基又はアルキルアミノアルキルカルボニル末端基を
有するアシルａ−アミノアシルアミノジオール化合物、
例えば２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の２（Ｓ）−｛〔（１−ピペラジニル）−カルボニル〕
−オキシ〕−３−フェニルプロピオニル｝−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓアミドが記載される。１９８７年７月３０日付公表
のＰＣＴ出願第ＷＯ８７／０４３４９号明細書には、ア
ルキルアミノ含有末端置換基を有するアミノカルボニル
アミノアシルヒドロキシエーテル誘導体が記載される
が、これについて高血圧症の治療に使用するためのリー
ニン抑制活性を有すると記載される。１９８９年１月２
５日付公開の欧洲特許出願第３００，１８９号明細書に
は、高血圧症の治療に有用であると述べられる。アルキ
ルアミノ−アルキルアミノＮ末端を有するアミノ酸一価
アルコール誘導体が記載される。１９８８年１１月５日
付公開の欧洲特許出願第２６６，９５０号明細書には、
複素環−カルボニルアミノ酸誘導体が記載されるが、こ
れは高血圧症の治療の際に使用するためのリーニン抑制
活性を有すると述べられている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】哺乳動物の高血圧症治療
のためのリーニン抑制剤として有用性がある複素環式ア
シルアミノジオール β−アミノ酸誘導体は一般式Ｉ
【化７】 を有する一群の化合物又はその製剤上許容し得る塩を構
成する。ただし、一般式Ｉにおいて、Ｒ１はアリール、
アルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアルアルキル
から選ばれ；Ｒ２及びＲ４は各々独立にハイドリド及び
低級アルキルから選ばれ；Ｒ３はハイドリド、アルキ
ル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル及びイ
ミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５はシクロアルキル、
フェニル、低級アルキル、シクロアルキルアルキル及び
フェニルアルキルから選ばれ；Ｒ６はハイドリド、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、低級アルキル及びシクロアルキルから選ば
れ；Ｒ７はハイドリド、アルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
ルシクロアルケニル及びアルコキシカルボニルから選ば
れ；Ｒ６とＲ７とは一緒になって３乃至約８環員より成
る炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、ここで
その複素環式環は酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ば
れるヘテロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ９は各々独立に
ハイドリド、アルキル、フェニルアルキル、シクロアル
キル、複素環−アルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ８
とＲ９とは一緒になって３乃至約８環員より成る炭素環
式環又は複素環式環を形成してもよく、ここで ら選ばれるヘテロ環原子を含有し；そして前記置換基Ｒ
１乃至Ｒ９は置換可能な位置を有するものであればいず
れもアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アル
ケニル、アルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の
基で置換されていてもよい。
【０００８】好ましい化合物群は、式ＩにおいてＲ１が
アリール基及び式
【化８】 で表わされるアルアルキル基から選ばれ、Ｒ１は更にヘ
テロアリール及び式
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、アルキルアミノ及びＮＨから選ば
れ；Ｙ及びＺは各々独立に低級アルキル、ヒドロキシ、
ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリール、スルフヒドリル及び
チオアルキルから選ばれ；ＱはＯ及びＳから選ばれ；Ｔ
及びＡは各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎはゼロ乃
至５から選ばれる数である。）で表わされるヘテロアル
アルキルから選ばれてもよく；Ｒ２及びＲ４が各々独立
ににハイドリド及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３がハ
イドリド、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
オアルキル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５が
置換された又は置換されていない低級アルキル、シクロ
アルキルアルキル及びフェニルアルキルから選ばれ；Ｒ
６がハイドリド、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ；Ｒ７が
ハイドリド、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
ルケニル及びアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ６と
Ｒ７とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式環
又は複素環式環を形成してもよく、ここでその複素環式
環は酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘテロ環
原子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイドリド、
アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、複素環
−アルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ８とＲ９とは一
緒になって３乃至約６員より成る炭素環式環又は複素環
式環を形成してもよく、ここでその複 ヘテロ環原子を含有し；そして前記置換基Ｒ１乃至Ｒ９
はいずれもアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル及びシアノから選ばれる１
個以上の基により置換されていてもよいものである。式
Ｉの化合物又はその製剤上許容し得る塩より成る。
【０００９】更に好ましい化合物群は、Ｒ２及びＲ４が
各々独立にハイドリド及びメチルから選ばれ；Ｒ３がハ
イドリド、メチル、エチル、メトキシメチル、メチルチ
オメチル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５がベ
ンジル、シクロヘキシルメチル、イソブチル及びｎ−ブ
チルから選ばれ；Ｒ６がハイドリド、ヒドロキシ、メト
キシ、及びジアルキルアミノから選ばれ；Ｒ７がイソブ
チル、エチル、プロピル及びベンジルから選ばれ；Ｒ６
とＲ７とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式
環又は複素環式環を形成し から選ばれるヘテロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各
々独立にハイドリド、メチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ベンジル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ８
とＲ９とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式
環又は複素環式環を形成してもよく、ここ ら選ばれるヘテロ環原子を含有し；Ｘがアルキルアミ
ノ、ＮＨ、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ；Ｙ及びＺ
が各々独立に低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
リール、スルフヒドリル及びチオアルキルから選ばれ；
Ｑが酸素原子であり；Ｔ及びＡが各々独立にＮ及びＣＨ
から選ばれ；ｎがゼロ乃至４から選ばれる数である、式
Ｉの化合物より成るものである。
【００１０】更に好ましい化合物群は、Ｒ２及びＲ４が
各々独立にハイドリド及びメチルから選ばれ；Ｒ３がメ
チル及びエチルから選ばれ；Ｒ５がシクロヘキシルメチ
ルであり；Ｒ６がヒドロキシであり；Ｒ７がイソブチル
及びエチルから選ばれ；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイ
ドリド、メチル及びイソプロピルから れ；Ｙ及びＺが各々独立にＣｌ、Ｆ、メトキシ及びジメ
チルアミノから選ばれ；Ｑが酸素原子であり；Ｔ及びＡ
が各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎがゼロ乃至４か
ら選ばれる数である、式Ｉの化合物より成るものであ
る。
【００１１】用語“ハイドリド（ｈｙｄｒｉｄｏ）”
は、例えば炭素原子に結合してヒドロカルビル又はメチ
レンを形成することができ、あるいは例えば、酸素原子
に結合してヒドロキシル基を形成することができる１個
の水素原子（Ｈ）を意味する。用語“アルキル”を単独
で、あるいは“ハロアルキル”、“アルアルキル”及び
“ヒドロキシアルキル”のような他の用語の中で使用す
る場合、用語“アルキル”は１乃至約２０個の炭素原子
を有する線状又は分枝鎖状の基を包含する。好ましいア
ルキル基は１乃至約１０個の炭素原子を有する“低級ア
ルキル”基である。アルキル基の例にメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、二級ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペン
チル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、２−エチルヘプチル、ｎ−オクチル、３−プロピル
オクチル、ｎ−ノニル、４−ブチルノニル、ｎ−デシル
及び同様の基がある。用語“シクロアルキル”は３乃至
１０個の炭素原子を有す基を包含し、例えばシクロプロ
ピル及びシクロブチルがある。“アルキルシクロアルキ
ル”は４乃至約９個の環炭素原子を有し、アルキル基、
好ましくは低級アルキル基で置換されている環化された
アルキル基を意味する。用語“ハロアルキル”は炭素原
子の任意の１個以上が１個以上のハロ基、好ましくはブ
ロモ、クロロ及びフルオロから選ばれるハロ基で置換さ
れている基を包含する。具体的に述べると、モノハロア
ルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルの各基が
用語“ハロアルキル”により包含される。例えば、モノ
ハロアルキル基は基内に１個の臭素原子か、１個の塩素
原子か、又は１個の弗素原子を有することができる。ジ
ハロアルキル基及びポリハロアルキル基は２個以上の同
一ハロ基で置換されていてもよいし、あるいは異なるハ
ロ基の組み合せを有してもよい。例えば、ジハロアルキ
ル基はジブロモメチル基のような２個の臭素原子を有す
るもの、若しくはジクロロメチル基のような２個の塩素
原子を有するもの、又はブロモクロロメチル基のような
１個の臭素原子と１個の塩素原子を有するものであるこ
とができる。ポリハロアルキルの例はトリフルオロメチ
ル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペルフルオ
ロエチル基及び２，２，３，３−テトラフルオロプロピ
ル基である。用語“アリール”はフェニル、ビフェニル
及びナフチルのような芳香族基を包含する。用語“アル
アルキル”はベンジル、ジフェニルメチル及びトリフェ
ニルメチル等のアリール置換アルキル基を包含する。用
語“ベンジル”と“フェニルメチル”とは互換性のある
用語である。用語“アルコキシ”は炭素原子１乃至約１
０個のアルキル部を有する線状又は分枝鎖状のオキシ含
有基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及び
ブトキシを包含する。用語“アルキルチオ”はメチルチ
オ基のような、二価の硫黄原子に１乃至約１０個の炭素
原子を結合して有する線状又は分枝鎖状のアルキル基を
含有する基を包含する。用語“アリールオキシ”及び
“アリールチオ”はそれぞれ、酸素原子又は硫黄原子を
有するアリール基であって、その原子を介してアリール
基がある１つの核に結合されるアリール基を意味し、そ
の例はフェノキシ及びフェニルチオである。用語“スル
フィニル”及び“スルホニル”は、単独で使用される
か、それとも他の基に結合されてい を意味する。用語“アシル”は、単独で使用されている
か、それともアシルオキシのような他の用語の中で使用
されているかのいずれにせよ、１つの有機酸からヒドロ
キシを取り除いた後に残る残基で与えられる基を意味
し、その基の例は低級アルカノイル、例えばアセチル及
びベンゾイルである。用語“アルケニル”は２乃至約２
０個、好ましくは３乃至約１０個の炭素原子を有し、か
つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する線状
又は分枝鎖状の基を包含する。用語“アルキニル”は２
乃至約２０個、好ましくは２乃至約１０個の炭素原子を
有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有
する線状又は分枝鎖状の基を包含する。用語“シクロア
ルケニル”及び“シクロアルキニル”はそれぞれ隣接環
炭素原子を伴う１個以上の二重結合又は三重結合を含む
３乃至約１０個の環炭素原子を持つ環式基を包含する。
用語“アルコキシ”及び“アルコキシアルキル”はメト
キシ基のような、各々炭素原子１乃至約１０個のアルキ
ル部を有する線状又は分枝鎖状のオキシ含有基を包含す
る。この“アルコキシ”又は“アルコキシアルキル”基
は更にハロアルコキシ基又はハロアルコキシアルキル基
を与えるべく１個以上のハロゲン原子、例えばフルオ
ロ、クロロ又はブロモで置換されてもよい。用語“ヘテ
ロアリール”、“芳香族複素環式基”及び“完全不飽和
（ｆｕｌｌｙ−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）複素環式基”
は５乃至約１０環員を有する環系の中に酸素、窒素及び
硫黄から選ばれる１個又は２個のヘテロ環原子を含有す
る芳香族環系を包含する。このような環系は単環系、２
環系又は縮合環系であることができるだろう。用語“ヘ
テロアルアルキル”は式Ｉの核にアルキル基を介して結
合されるヘテロアリール基を包含する。用語“複素環
式”基は３乃至８環員を有する、飽和でもあるいは一部
不飽和であってもよい基を包含し、その複素環式環は酸
素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘテロ原子を含
有し、その例はチエニル、フラニル、ヒリジニル及びピ
リミジルである。用語“複素環−アルキル”は式Ｉの核
にアルキル基を介して結合される複素環基を包含する。
【００１２】本発明のこの化合物群には式Ｉの化合物の
製剤上許容し得る塩が包含され、この例には酸付加塩及
び塩基は加塩がある。用語“製剤上許容し得る塩”はア
ルカリ金属塩を形成し、また遊離酸若しくは遊離塩基の
付加塩を形成するのに一般に用いられる“薬理学的に許
容し得る塩”を包含する。塩の性質はそれが製剤上許容
し得るという条件で重要ではない。式Ｉの化合物の適当
な製剤上許容し得る酸付加塩は無機酸から、又は有機酸
から製造することができる。このような無機酸の例は塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐
酸である。適当な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、ア
ル脂肪族、複素環式のカルボン酸系及びスルホン酸系有
機酸群から選ぶことができ、その例は蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、洒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グ
ルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル
酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル
酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸
〔パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸〕、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、スルファニル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）
酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、
アルゲニック（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪
酸、マロン酸、ガラクタル酸及びガラクトユロン酸であ
る。式Ｉの化合物の適当な製剤上許容できる塩基付加塩
にカルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナ
トリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はＮ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コ
リン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造
される有機塩がある。これらの塩は全て対応する式Ｉの
化合物から常用手段で、例えば適当な酸又は塩基を式Ｉ
の化合物と反応させることによって製造することができ
る。
【００１３】前記の説明に基けば、次の用語、即ち“シ
クロアルキル”、“シクロアルキルアルキル”、“フェ
ニルアルキル”及び“アルコキシ”の意味は容易に理解
できるであろう。
【００１４】式Ｉの化合物はリーニンを抑制し、しかし
てアンジオテンシンＩの産生を制限し、従ってまた哺乳
動物におけるアンジオテンシンＩＩの産生を制限するこ
とが見い出された。アンジオテンシンＩＩは、強力な血
管収縮剤であって、哺乳動物におけるナトリウムと水の
バランスを調整するアルドステロンの形成に関与する。
従って、式Ｉの化合物は高血圧症患者に治療上有効な量
の式Ｉの化合物を投与することによって高血圧を治療す
る方法において治療上有用である。この記載において、
“高血圧症患者”とは高血圧を防ぎ又はコントロールす
る治療をしないと高血圧の影響を受け、又は高血圧状態
になり易い被検哺乳動物を意味する。
【００１５】これらの化合物は多数の周知の担体又は稀
釈剤のいずれによっても製剤上許容できる投薬形態に調
剤可能である。これら化合物は薬理学的に許容でき、か
つ適当な水和形で使用することができる製剤上許容でき
る酸付加塩を使用して調剤可能である。調剤された化合
物は錠剤、カプセル、ピル、粉末又は顆粒等の経口投薬
形態で投与することができる。これらの化合物はまた製
剤技術に知られる形態を用いて筋肉内投与することも可
能である。好ましい投与形態は一般に経口投与である。
この化合物は哺乳動物の高血圧の治療において治療上有
効であるが、有毒とはならない量で用いられる。式Ｉの
化合物を用いて高血圧を防止し、又は治療する投薬適量
は患者のタイプ、年令、体重、性別及び治療状態、高血
圧の症状のひどさ、投与ルート及び個々の使用化合物を
含めて種々のファクターを考慮して選ばれる。活性化合
物の投薬適量は通常、経口投与又は注射による投与の場
合で、約０．５乃至約１００ｍｇ／ｋｇ（活性化合物対
体重）、好ましくは約１．０乃至約２０ｍｇ／ｋｇの範
囲である。
【００１６】式Ｉの化合物はまたリーニン過剰に基因す
る高血圧症の確認用診断薬としても有用である。
【００１７】式Ｉの化合物は前医薬品（ｐｒｏｄｒｕ
ｇ）として投与することが可能である。好ましくは、式
Ｉの化合物が持つヒドロキシル基のうちの１個以上をア
ミノ酸によりエステル化してアミノ酸エステルを、スク
シネートによりエステル化してこはく酸エステルを、ア
ルカン酸によりエステル化して吉草酸エステルのような
カルボン酸エステルを、あるいはホスフェートによりエ
ステル化して燐酸エステルを製造する。式Ｉのアミノ酸
エステル及び吉草酸エステルがより好ましい。
【００１８】式Ｉの化合物の製造手順を次の“一般合成
式”で、及び以下に続く実施例１〜２６に記載される特
定化合物の合成についての記載の中で説明する。
【００１９】次の実施例は本発明を例証するために与え
られるもので、本発明の範囲を限定するものではない。
当業者であれば、次の製造手段の条件及び方法を知られ
ている範囲で種々変更、使用してこれら化合物を製造可
能であることは容易に理解できるであろう。記載される
温度は全て℃である。前記の合成に関する説明及び続い
て説明される実施例内で使用されている略号は以下に示
される通りの意味を有する： Ｂｏｃ ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル Ｌｅｕ ＝ロイシン Ａｃ ＝アシル Ｍｅ ＝メチル ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ｉｍ ＝イミダゾール ＡＭＢＡ＝α−メチル−β−アラニン（２−Ｒ−メチル
−３−アミノプロピオン酸としても知られる）
【００２０】式Ｉの化合物の製造手順を次の“一般合成
式”で、及び以下続く実施例１〜２６に記載される特定
化合物の合成についての記載の中で説明する。式Ｉのリ
ーニン抑制性化合物の合成は次の通り要約することがで
きる。適当に保護された、好ましくは窒素用のｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基で保護されたβ−アミノ酸を公表
された方法〔エフ・エム・エフ・チェン（Ｆ．Ｍ．Ｆ．
Ｃｈｅｎ）等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，２９３
９（１９８３）〕を用いてカップリングして適当に保護
されたアミノジオールとする。このコンジュゲートを次
にトリフルオロ酢酸（又は他の適切な試剤）で処理して
Ｂｏｃ基を外し、得られたこの物質を中和し、そして方
法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ（後記）を用いてカップリングし
て、本発明のリーニン抑制剤を製造するために複素環式
又は単環式のカルボン酸誘導体を形成する。置換基Ｒ１
乃至Ｒ７は式Ｉの化合物についての一般的説明において
前記した基を意味する。
【００２１】一般合成式
【化１３】
【００２２】＊方法Ａ＝実施例６ 方法Ｂ＝実施例７ 方法Ｃ＝実施例８ 方法Ｄ＝実施例９、１０
【００２３】実施例 １ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド −１０℃の塩化メチレン（４ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−α
−（Ｒ，Ｓ）−メチル−β−アラニン（１３７ｍｇ，
０．６７ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペリジン（６１ｍ
ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）が加えられ、ついでイソブチル
クロロホルマート（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）が加
えられた。５分間撹拌後塩化メチレン（２ｍＬ）中の
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１０
１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。得ら
れた溶液は３時間−１０℃で撹拌され、ついで２時間室
温で撹拌され、その時点で白色固形物がろ別された。
（６０ｍｇ，３４％収率）：Ｒｆ＝０．３（５％ＭｅＯ
Ｈ／塩化メチレン，シリカゲル）；ｍｐ１９７−２００
℃；１ Ｈ ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）：提案された構造に
一致。分析：Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２Ｏ５＋０．２５Ｈ２Ｏに
対し、計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，１０．３５；Ｎ，
６．４６。測定値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，１０．５０；
Ｎ，６．４５。
【００２４】実施例 ２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの−α
−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 実施例１の表題化合物（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）
がトリフルオロ酢酸及びメタノール（９：１，５ｍＬ）
の混合物とかき混ぜられた。得られた溶液は室温で２０
分間置かれ、ついで溶媒が蒸発された。得られた油は炭
酸カリウム水溶液（５％，１０ｍＬ）と共に２時間かき
混ぜられた。この混合物はついで酢酸エチルで抽出さ
れ、それは乾燥され、ろ過され、そして蒸発されて表題
の化合物（４０ｍｇ，１００％）を得た：Ｒｆ：０．１
０（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン，シリカゲル）。この
材料は更に精製することなく使われた。
【００２５】実施例 ３ Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−ア
ラニン ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ，Ｓ）−
メチル−β−アラニン（１．３３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）
の溶液にペンタンで洗浄された水素化ナトリウム（１．
２ｇ，油中６０％の分散物）が加えられ、ついでヨウ化
メチル（２ｍｌ，過量）が加えられた。反応混合物は１
夜かき混ぜられついでクエン酸の氷冷溶液（０．５Ｎ）
に注入された。ＴＨＦ水溶液が酢酸エチル中に抽出され
た。ついで必要な酸は、酢酸エチル、炭酸水素ナトリウ
ム及び硫酸水素カリウム溶液の間で逆抽出された。有機
抽出物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）そして蒸発され、表題
の化合物が得られた。（１．００ｇ，７１％）。分析：
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４・０．３Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，５
３．９４；Ｈ，８．８７；Ｎ，６．２９。測定値：Ｃ，
５４．０２；Ｈ，８．５６；Ｎ，６．６３。
【００２６】実施例 ４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニ
ンアミド −１０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−
Ｎ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニン（９０
０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチル−ピペ
リジン（５００μｌ，４．１５ｍｍｏｌ）が加えられ、
ついでイソブチルクロロホルマート（４５０ｍｇ，３．
３ｍｍｏｌ）が加えられた。５分間撹拌後、塩化メチレ
ン（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（６５５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液が加
えられた。得られた溶液は５時間−１０℃で撹拌され
た。その溶媒は真空中で蒸発され油性の残留物を得、そ
れは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに別れた。
【００２７】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗残留物はメタノール（４ｍＬ）中に溶か
され、それに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ，１Ｍ）が加
えられた。反応混合物は３０分間撹拌され、蒸発乾固さ
れ、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００２８】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウムで溶液洗浄され、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物を
得、それはジエチルエーテルで再晶析されて表題の化合
物が得られた。（８５０ｍｇ，７１％収率）。分析：Ｃ
２４Ｈ４６Ｎ２Ｏ５，計算値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，１
０．４７；Ｎ，６．３３。測定値：Ｃ，６５．１０；
Ｈ，１０．３７；Ｎ，６．４３。
【００２９】実施例 ５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
メチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 実施例４の表題の化合物（８２０ｍｇ，１．８６ｍｍｏ
ｌ）がトリフルオロ酢酸及びメタノールの混合物（９：
１，５ｍＬ）とかき混ぜられた。得られた溶液は室温で
２０分間置かれ、ついで溶媒が蒸発された。得られた油
は２時間炭酸カリウム水溶液（５％，１０ｍＬ）とかき
混ぜられた。この混合物はついで酢酸エチルで抽出さ
れ、それは乾燥され、ろ過され、蒸発され、そしてジエ
チルエーテルから沈殿され表題の化合物を得た。（５８
０ｍｇ，９２％）。分析：Ｃ１９Ｈ３８Ｎ２Ｏ３，計算
値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，１１．１８；Ｎ，７．９３。
測定値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，１０．５０；Ｎ，７．６
１。
【００３０】実施例 ６
【化１４】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］ベンゼン−ブタンアミド 氷／塩浴中 の塩化メチレン（２ｍＬ）中のフェニル酪酸（６０ｍ
ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−メチルピペ
リジン（０．０８ｍＬ，２当量）が加えられ、ついでイ
ソブチルクロロホルマート（４０ｍｇ，１．６当量）が
加えられた。
【００３１】５分後、塩化メチレン／メタノール（１ｍ
Ｌ／０．１ｍＬ）中の実施例２の表題化合物（６０ｍ
ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）が加えられそして反応混合物
は０℃で約１５時間かき混ぜられた。溶媒は真空中で蒸
発され油状の残留物が得られ、それは酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウムとに分れた。
【００３２】有機物層が分離されそして乾燥された。
（ＭｇＳＯ４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍ
Ｌ）中に溶かされそれに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ，
１Ｍ）が加えられた。反応混合物は３０分間かき混ぜら
れ、蒸発乾固され、そして残留物は酢酸エチルに抽出さ
れた。
【００３３】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物を
得、それはジエチルエーテルで再晶析され表題の化合物
が得られた。（３８ｍｇ，４４％収率）。分析：Ｃ２８
Ｈ４６Ｎ２Ｏ４・１．８Ｈ２Ｏ，計算値：Ｃ，６６．３
２；Ｈ，９．８６；Ｎ，５．５２。測定値：Ｃ，６６．
３２；Ｈ，９．１８；Ｎ，５．５７。
【００３４】実施例 ７（方法Ｂ）
【化１５】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド 塩化メチレン／メタノール（５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の
実施例２の表題化合物（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ，過
量）が加えられ、ついでインドール−２−オイルクロリ
ド（１６０ｍｇ，２当量）と触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジンとが加えられた。その反応混合物は０℃で１
５時間かき混ぜられた。溶媒が真空中で蒸発され油状残
留物が得られ、それは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウムとに分れた。
【００３５】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍＬ）に溶か
されそれに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ，１Ｍ）が加え
られた。反応混合物は３０分間かき混ぜられ、蒸発乾固
され、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００３６】その有機抽出物は水、クエン酸（０．５
Ｍ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、そし
てＭｇＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留
物が得られ、それはジエチルエーテルで再晶析されて表
題の化合物を得た。（８５ｍｇ，４０％収率）。分析：
Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４，計算値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，
８．７６；Ｎ，８．９１。測定値：Ｃ，６８．６２；
Ｈ，８．６３；Ｎ，８．８６。
【００３７】実施例 ８（方法Ｃ）
【化１６】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］ベンゾフラン−２−カルボキシアミド 塩化メチレン／ピリジン（１ｍＬ／１ｍＬ）中で室温に
おいて撹拌中の実施例２の表題化合物（４０ｍｇ，０．
１２２ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾフラン−２−カルボン
酸無水物（７４ｍｇ，２当量）と触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンとが加えられた。その反応混合物は約１
５時間かき混ぜられた。溶媒は真空中で蒸発され油状残
留物が得られ、それは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウムとに分れた。
【００３８】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍＬ）に溶か
されそれに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ，１Ｍ）が加え
られた。反応混合物は３０分間かき混ぜられ、蒸発乾固
され、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００３９】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物が得
られ、それはジエチルエーテルで再晶析されて表題の化
合物が得られた。（３０ｍｇ，５２％収率）。分析：Ｃ
２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ５・１．３Ｈ２Ｏ，計算値：Ｃ，６
５．３８；Ｈ，８．６６；Ｎ，５．６５。測定値：Ｃ，
６５．３２；Ｈ，８．４３；Ｎ，５．５５。
【００４０】実施例 ９（方法Ｄ）
【化１７】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］１Ｈ−インドール−２−アセトアミド 実施例２の表題化合物（６０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏ
ｌ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びＤＭＦ
（２ｍＬ）中のインドール−２−酢酸（３２ｍｇ，１当
量）の撹拌溶液に、ジメチルアミノプロピル−３−エチ
ルカルボジイミド（３５ｍｇ，１当量）が０℃において
加えられた。その反応混合物は室温で約１５時間かき混
ぜられた。溶媒が真空中で蒸発され、油状残留物が得ら
れ、それは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分
れた。
【００４１】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍＬ）に溶か
されそれに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ，１Ｍ）が加え
られた。反応混合物は３０分間かき混ぜられ、蒸発乾固
され、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００４２】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４
で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物が得られ、
それはジエチルエーテルで再晶析されて表題の化合物が
得られた。（６５ｍｇ，７２％収率）。分析：Ｃ２８Ｈ
４３Ｎ３Ｏ４，計算値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，８．９
２；Ｎ，８．６５。測定値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，９．
１３；Ｎ，８．５６。
【００４３】実施例 １０（方法Ｄ）
【化１８】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキシプロピ
ル］−Ｎ−メチル−ベンゼンブタンアミド 実施例５の表題化合物が４−フェニル酪酸に方法Ａを用
いて結合された。（５６％収率）。分析：Ｃ２９Ｈ４８
Ｎ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ，計算値：Ｃ，７０．７５；
Ｈ，９．９１；Ｎ，５．６９。測定値：Ｃ，７０．８
３；Ｈ，９．７２；Ｎ，５．７７。
【００４４】実施例 １１
【化１９】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］シクロヘキサン−ブタンアミド 実施例２の表題化合物が４−シクロヘキシル酪酸に方法
Ａを用いて結合された。（５８％収率）。分析：Ｃ２８
Ｈ５２Ｎ２Ｏ４，計算値：Ｃ，６９．９６；Ｈ，１０．
９０；Ｎ，５．８３。測定値：Ｃ，６９．７６；Ｈ，１
０．９５；Ｎ，５．７９。
【００４５】実施例 １２
【化２０】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピル］
−Ｎ−メチル−シクロヘキサンアミド 実施例５の表題化合物が４−シクロヘキシル酪酸に方法
Ａを用いて結合された。（７０％収率）。分析：Ｃ２９
Ｈ５４Ｎ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ，計算値：Ｃ，６９．８
９；Ｈ，１１．００；Ｎ，５．６２。測定値：Ｃ，６
９．９７；Ｈ，１１．００；Ｎ，５．５０。
【００４６】実施例 １３
【化２１】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−４−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド 実施例２の表題化合物が３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸に方法Ａを用いて結合された。（６８％収
率）。分析：Ｃ２８Ｈ４６Ｎ２Ｏ５，計算値：Ｃ，６
８．５４；Ｈ，９．４５；Ｎ，５．７１。測定値：Ｃ，
６８．２４；Ｈ，９．５８；Ｎ，５．７５。
【００４７】実施例 １４
【化２２】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−キナルジル−アミド ２７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のキナルジン酸が実施例
２の表題化合物３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）に結合方
法Ａを用いて結合された。収率：９６％。２００ＭＨｚ
ＮＭＲは構造と一致した。Ｃ：計算値，６９．５４；
測定値６８．２１。Ｈ：計算値，８．５４；測定値，
８．８４。Ｎ：計算値，８．６９；測定値，８．２３。
ＨＰＬＣによる純度９５．３４％。
【００４８】実施例 １５
【化２３】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−２−キノキサリン−カルボキシアミド ８６ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）の２−キノキサリンカ
ルボン酸が１０１ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の実施例
２の表題化合物に、結合方法Ａを用いて結合された。収
率９２％。２００ＭＨｚ ＮＭＲは構造と一致した。
Ｃ：計算値，６６．９２；測定値６７．１７。Ｈ：計算
値，８．３２；測定値，８．３８。Ｎ：計算値，１１．
５６；測定値，１１．３６。
【００４９】実施例 １６
【化２４】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−ナリジキシルアミド １１７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）のナリジキシ酸が１
０４ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）の実施例２の表題化合
物に結合方法Ａを用いて結合された。収量：１１５ｍ
ｇ。２００ＭＨｚ ＮＭＲは構造と一致した。Ｃ：計算
値，６６．３９；測定値６５．７３。Ｈ：計算値，８．
５４；測定値，８．４８。Ｎ：計算値，１０．３２；測
定値，１０．０９。ＨＰＬＣによる純度９１．７０％。
【００５０】実施例 １７
【化２５】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−（Ｒ，Ｓ）−α−メチルヒドロケイ皮酸アミド ０．４８７ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のα−メチル−ヒド
ロケイ皮酸が０．６０９ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の実施
例２の表題化合物に結合方法Ａを用いて結合された。収
量：９０ｍｇ。２００ＭＨｚ ＮＭＲは構造と一致し
た。Ｃ：計算値，７０．８５；測定値６６．６３。Ｈ：
計算値，９．７７；測定値，９．８１。Ｎ：計算値，
５．９０；測定値，６．１３。
【００５１】実施例 １８
【化２６】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
ミド実施例５の表題化合物がインドール−２−カルボン
酸に方法Ｂを用いて結合された。（５０％）。分析：Ｃ
２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，６
８．１４；Ｈ，８．９４；Ｎ，８．５９。測定値：Ｃ，
６８．６８；Ｈ，８．８８；Ｎ，８．９７。
【００５２】実施例 １９
【化２７】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ
シアミド 実施例２の表題の化合物が５−フルオロインドール−２
−カルボン酸に方法Ａを用いて結合された。（６８％収
率）。分析：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ３Ｏ４Ｆ・１．０Ｈ２Ｏ，
計算値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，８．３４；Ｎ，８．２
８。測定値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，７．９６；Ｎ，８．
０４。
【００５３】実施例 ２０
【化２８】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド 実施例２の表題化合物がインドール−３−カルボン酸に
方法Ｂを用いて結合された。（５８％収率）。分析：Ｃ
２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４ 計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，
８．７８；Ｎ，８．８４。測定値：Ｃ，６８．０５；
Ｈ，８．２６；Ｎ，８．８９。
【００５４】実施例 ２１
【化２９】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド 実施例２の表題化合物がインドール−３−酢酸に方法Ｂ
を用いて結合された。（５６％収率）。分析：Ｃ２８Ｈ
４３Ｎ３Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，６７．４
９；Ｈ，８．９８；Ｎ，８．４３。測定値：Ｃ，６７．
６３；Ｈ，８．９６；Ｎ，８．２６。
【００５５】実施例 ２２
【化３０】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド 実施例２の表題化合物がインドール−３−プロピンオン
酸に方法Ａを用いて結合された。（８１％収率）。分
析：Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ４ 計算値：Ｃ，６９．７１；
Ｈ，９．０８；Ｎ，８．４１。計測値：Ｃ，６９．２
６；Ｈ，９．１３；Ｎ，８．２８。
【００５６】実施例 ２３
【化３１】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］ベンゾフラン−２−カルボキシアミド 実施例２の表題化合物が７−クロロベンゾフラン−２−
カルボン酸に方法Ａを用いて結合された。（３８％収
率）。分析：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｃｌ 計算値：Ｃ，
６３．９６；Ｈ，７．７５；Ｎ，５．５２。測定値：
Ｃ，６４．２４；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．６４。
【００５７】実施例 ２４
【化３２】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシア
ミド 実施例２の表題化合物が７−メトキシベンゾフラン−２
−カルボン酸に方法Ａを用いて結合された。（４０％収
率）。分析：Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ６，計算値：Ｃ，６
６．９１；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．５７。測定値：Ｃ，
６６．４５；Ｈ，８．３４；Ｎ，４．８３。
【００５８】実施例 ２５
【化３３】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カル
ボキシアミド 実施例２の表題化合物がクロモン−３−カルボン酸に方
法Ａを用いて結合された。（５４％収率）。分析：Ｃ
２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ６ 計算値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，
８．０５；Ｎ，５．６０。測定値：Ｃ，６６．８２；
Ｈ，８．０８；Ｎ，５．４７。
【００５９】実施例 ２６
【化３４】 Ｎ−［３−［［１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ］−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシアミド ＡＭＢＡ−ジオールがクロモン−２−カルボン酸に方法
Ａを用いて結合された。（４０％収率）。分析：Ｃ２８
Ｈ４０Ｎ２Ｏ６・０．８Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，６５．３
０；Ｈ，８．１４；Ｎ，５．４４。測定値：Ｃ，６５．
３５；Ｈ，７．７４；Ｎ，５．４１。
【００６０】生物学的評価 式Ｉの化合物はヒトのリーニンの抑制剤としてインビト
ロ検定で評価された。このヒトのリーニン抑制試験は以
前に詳細に記載された。［Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕら，
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａ７（９），１２４３−
１２５７（１９８５）］。
【００６１】ヒトのリーニンはＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔ
ａｎｄａｒｄ，Ｌｏｎｄｏｎから得られた。
【００６２】培養混合物は合計容積０．２５ｍＬ １０
０ｍＭのｐＨ７．４におけるトリス）−アセテートバッ
ファ中に、２５×１０−６Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ単位のリ
ーニン、経口避妊薬摂取中のヒトのボランティアからの
０．０５ｍＬの血漿、６．０ｍＭのナトリウムＥＤＴ
Ａ、２．４ｍＭのフェニルメチルフッ化スルホニル、
１．５ｍＭの８−ヒドロキシキノリン、０．４ｍｇ／ｍ
ＬのＢＳＡ、及び０．０２４ｍｇ／ｍＬの硫酸ネオマイ
シンを含んで調製された。
【００６３】この混合物は２時間３７℃で、リーニン抑
制剤の存在下又は非存在下において培養された。生成ア
ンジオテンシンＩは放射免疫検定（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ
ｎｄＮｕｃｌｅｏｒ Ｋｉｔ）により検定された。
【００６４】検定されるべき試験化合物はＤＭＳＯに溶
解され、そして０．５％ＢＳＡを含む１００ｍＭのトリ
ス−アセテートバッファーｐＨ７．４で適当な濃度まで
希釈された。反応混合物中の有機溶媒の最終濃度は１％
未満であった。３７℃における対照培養がリーニン活性
における有機溶媒の効果を補正するために用いられた。
【００６５】
【表１】
【００６６】式Ｉの範囲内の化合物のヒトに対する投与
は、経口投与、及び静脈注射、筋肉内注射及び皮下注射
を含む患者の血流内にその化合物を導入することができ
るいずれの技術によっても可能である。
【００６７】予防療法に指示された化合物は一般的に１
日の服量として好ましくは体重１ｋｇ当り１日約０．１
ｍｇから約１００ｍｇの範囲で投与される。より好まし
い服量は体重１ｋｇ当り約１ｍｇから約１００ｍｇの範
囲であろう。最も好ましくは体重１ｋｇ当り１日に約１
から約５０ｍｇの範囲の服量である
【００６８】好適な服量は１日当り複数の小量服量で投
与することができる。これらの小量服量は単位服量形態
で投与されてもよい。
【００６９】通常、服量又は小量服量は単位服量形態当
り約１ｍｇから約１００ｍｇの活性化合物を含むことが
できる。より好ましい服量は単位服量形態当り約２ｍｇ
から約５０ｍｇの活性化合物を含むであろう。最も好ま
しくは単位服量当り約３ｍｇから約２５ｍｇの活性化合
物を含む服量形態である。
【００７０】活性化合物は通常薬学的許容処方で投与さ
れるが、ある急性症状の場合には式Ｉの化合物は単独で
投与されるかもしれない。このような処方は活性化合物
と共に１又はそれより多い薬学的に許容される担体又は
希釈剤を含むことができる。他の治療剤も又その処方に
入れることができる。
【００７１】薬学的に許容される担体又は希釈剤は活性
化合物の薬物送達に対して、望ましくない副作用のない
適当な賦形剤を与える。このような処方における活性化
合物の薬物送達は、経口、鼻腔、局所的、バッカル及び
舌下を含む各種径路により、又は皮下、筋肉内、静脈及
び皮膚内径路ような非経口の投与によることができる。
【００７２】経口投与の処方は、ゼラチン又はヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのようなバインダ中に分散
された活性化合物と共に、１又はそれより多い潤滑剤、
防腐剤、界面活性剤又は分散剤を含むカプセルの形態と
することができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分
散剤中に与えられるようなコントロールドリリース（ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）処方を含むこと
ができる。
【００７３】非経口投与のための処方は水溶性又は非水
溶性等張滅菌注射溶液又は分散剤の形態とすることがで
きる。これらの溶液又は分散剤は、経口投与の処方用に
記載された１又はそれより多い担体又は希釈剤をもつ滅
菌粉末又は顆粒から調製することができる。
【００７４】この発明は特定の実施態様に関し記載され
たが、これらの実施態様の詳細は制約的に解釈されるべ
きでない。各種同等物、変更及び修正がこの発明の精神
又は範囲から逸脱することなく可能であり、それはこの
ような同等の実施態様はこの発明の部分であると理解さ
れる。
【手続補正書】
【提出日】平成５年８月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 を有する化合物又はその製剤上許容し得る塩。ただし、
上記式において、 Ｒ１はアリール、アルアルキル、ヘテロアリール及びヘ
テロアルアルキルから選ばれ；Ｒ２及びＲ４は各々独立
にハイドリド及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３はハイ
ドリド、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ
アルキル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５はシ
クロアルキル、フェニル、低級アルキル、シクロアルキ
ルアルキル及びフェニルアルキルから選ばれ；Ｒ６はハ
イドリド、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルキル及びシクロア
ルキルから選ばれ；Ｒ７はハイドリド、アルキル、ハロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア
ルキル、アルキルシクロアルケニル及びアルコキシカル
ボニルから選ばれ；Ｒ６とＲ７とは一緒になって３乃至
約８環員より成る炭素環式環又は複素環式環を形成して
もよく、ここでその複素環式環は酸素原子、硫黄原子及
びＮＨから選ばれるヘテロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ
９は各々独立にハイドリド、アルキル、フェニルアルキ
ル、シクロアルキル、複素環−アルキル及びフェニルか
ら選ばれ；Ｒ８とＲ９とは一緒になって３乃至約８環員
より成る炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、
ここでその複素環式環は酸素原子、硫黄原子及び＞ＮＨ
から選ばれるヘテロ環原子を含有し；そして前記置換基
Ｒ１乃至Ｒ９は置換位置を有するものであればいずれも
アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の基に
よって置換されていてもよい。
【化２】 で表わされるアルアルキル基から選ばれ、Ｒ１は更にヘ
テロアリール及び式
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】 （式中、ＸはＯ，Ｓ，アルキルアミノ及びＮＨから選ば
れ；Ｙ及びＺは各々独立に低級アルキル、ヒドロキシ、
ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリール、スルフヒドリル及び
チオアルアルキルから選ばれ；ＱはＯ及びＳから選ば
れ；Ｔ及びＡは各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎは
ゼロ乃至５から選ばれる数である。）で表わされるヘテ
ロアルアルキルから選ばれてもよく；Ｒ２及びＲ４が各
々独立にハイドリド及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３
がハイドリド、アルキル、アルコキシアルキル、アルキ
ルチオアルキル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ
５が置換された又は置換されていない低級アルキル、シ
クロアルキルアルキル及びフェニルアルキルから選ば
れ；Ｒ６がハイドリド、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ；
Ｒ７がハイドリド、アルキル、ハロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニル及びアルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ６とＲ７とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素
環式環又は複素環式環を形成してもよく、ここでその複
素環式環は酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘ
テロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイド
リド、アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、
複素環−アルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ８とＲ９
とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式環又は
複素環式環を形成してもよく、ここでその複素環式環は
酸素原子、硫黄原子及び＞ＮＨから選ばれるヘテロ環原
子を含有し；そして前記置換基Ｒ１乃至Ｒ９はいずれも
アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の基に
より置換されていてもよい；請求項１に記載の化合物又
はその製剤上許容できる塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】
【０００１】高血圧症をコントロールするリーニン抑制
化合物は公知である。本発明において特に関心のあるも
のはリーニン抑制剤として有用な非ペプチジル化合物で
ある。
【０００２】
【従来の技術】リーニンは腎臓の旁糸球体細胞により産
生され、血流中に分泌される蛋白質分解酵素である。血
流中でリーニンは血清蛋白質のアンジオテンシノゲンの
ペプチド結合を解裂させてアンジオテンシンＩとして知
られるデカペプチドを産生させる。アンジオテンシン転
化酵素として知られる第二の酵素がアンジオテンシンＩ
を解裂させてアンジオテンシンＩＩとして知られるオク
タペプチドを産生させる。アンジオテンシンＩＩは血管
収縮と心臓血管の圧力上昇の原因となる強力な昇圧剤で
ある。リーニンの作用を阻害し、あるいはアンジオテン
シンＩ転化酵素の抑制剤により体中でのアンジオテンシ
ンＩＩの形成を阻害することによって高血圧をコントロ
ールしようとする試みが色々なされてきた。
【０００３】リーニンのアンジオテンシノゲンに対する
作用の抑制剤として公表されている化合物群にリーニン
抗体、ペプスタチンとその同族体、燐脂質、アンジオテ
ンシノゲン同族体、プロ・リーニン関連同族体及びペプ
チドアルデヒドがある。
【０００４】ペプシン、カテプシンＤ及びリーニン等の
アスパルチルプロテアーゼの抑制剤として放線菌から単
離されたペプチドが報告されている〔梅沢等のＪ・Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ．（東京），２３，２５９−２６２（１９
７０）〕。このペフチドはペプスタチンとして知られる
ものであるが、豚のリーニンを腎摘ラットに注射した後
生体内血圧を降下させることが見い出された〔グロス
（Ｇｒｏｓｓ）等のサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），１
７５，６５６（１９７１）〕。ペプスタチンには溶解性
が小さく、かつリーニンに加えて酸プロテアーゼも抑制
してしまうという不利な点がある。ヒトのリーニンにつ
いての特異性を他の生理上重要な酵素以上に高めようと
いう試みにおいて変性ペプスタチン類が合成された。こ
の試みで、ある程度の特異性は達成されたが、それは分
子量がやや大きいヘプタペプチド及びオクタペプチドを
もたらしてしまった〔ボージャー（Ｂｏｇｅｒ）等のネ
ーチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３０３，８１（１９８
３）〕。高分子量のペプチドは、胃腸の吸収性を損じ、
かつ血漿安定性をあやうくするので、医薬品としては一
般に望ましくないと考えられている。
【０００５】リーニンの抑制剤として短鎖ペプチドアル
デヒドが報告された〔コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ）等のＢｉ
ｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１１８，９２９（１９８４）；カストロ（Ｃａｓ
ｔｒｏ）等のＦＥＢＳ Ｌｉｔｔ．，１６７，２７３
（１９８４）〕。このような化合物は反応性のＣ−末端
アルデヒド基を有し、生体内で不安定となる可能性があ
ると思われる。
【０００６】リーニン抑制剤として他のペプチジル化合
物も報告されている。即ち、１９８４年１２月１８日付
公開の欧州特許出願第１２８，７６２号明細書には、ジ
ペプチド及びトリペプチド−グリコール含有化合物がリ
ーニン抑制剤として記載される〔ハンソン（Ｈａｎｓｏ
ｎ）等のＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，１３２，１５５−１６１（１９８５）；
１４６，９５９−９６３（１９８７）も参照された
い〕。１９８６年５月１４日付公開の欧州特許出願第１
８１，１１０号明細書には、ジペプチドヒスチジン誘導
体がリーニン抑制剤として記載される。１９８６年７月
３０日付公開の欧州特許出願第１８９，２０３号明細書
には、アルキルナフチル−メチルプロピオニル−ヒスチ
ジルアミノヒドロキシアルカノエートがリーニン抑制剤
として記載される。１９８７年４月１日付公開の欧州特
許出願第２１６，５３９号明細書には、アルキルナフチ
ルメチルプロピオニルアミノアシルアミノアルカノエー
ト化合物がリーニン関係高血圧症の治療のために経口投
与されるリーニン抑制剤として記載される。１９８７年
７月２２日付公開の欧州特許出願第２２９，６６７号明
細書には、Ｎ−アミノ酸末端にピペラジニルカルボニル
末端基又はアルキルアミノアルキルカルボニル末端基を
有するアシルａ−アミノアシルアミノジオール化合物、
例えば２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の２（Ｓ）−｛〔（１−ピペラジニル）−カルボニル〕
−オキシ〕−３−フェニルプロピオニル｝−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓアミドが記載される。１９８７年７月３０日付公表
のＰＣＴ出願第ＷＯ８７／０４３４９号明細書には、ア
ルキルアミノ含有末端置換基を有するアミノカルボニル
アミノアシルヒドロキシエーテル誘導体が記載される
が、これについて高血圧症の治療に使用するためのリー
ニン抑制活性を有すると記載される。１９８９年１月２
５日付公開の欧州特許出願第３００，１８９号明細書に
は、高血圧症の治療に有用であると述べられる、アルキ
ルアミノ−アルキルアミノＮ末端を有するアミノ酸一価
アルコール誘導体が記載される。１９８８年１１月５日
付公開の欧州特許出願第２６６，９５０号明細書には、
複素環−カルボニルアミノ酸誘導体が記載されるが、こ
れは高血圧症の治療の際に使用するためのリーニン抑制
活性を有すると述べられている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】哺乳動物の高血圧症治療
のためのリーニン抑制剤として有用性がある複素環式ア
シルアミノジオールβ−アミノ酸誘導体は一般式Ｉ
【化７】 を有する一群の化合物又はその製剤上許容し得る塩を構
成する。ただし、一般式Ｉにおいて、Ｒ１はアリール、
アルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアルアルキル
から選ばれ；Ｒ２及びＲ４は各々独立にハイドリド及び
低級アルキルから選ばれ；Ｒ３はハイドリド、アルキ
ル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル及びイ
ミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５はシクロアルキル、
フェニル、低級アルキル、シクロアルキルアルキル及び
フェニルアルキルから選ばれ；Ｒ６はハイドリド、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、低級アルキル及びシクロアルキルから選ば
れ；Ｒ７はハイドリド、アルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
ルシクロアルケニル及びアルコキシカルボニルから選ば
れ；Ｒ６とＲ７とは一緒になって３乃至約８環員より成
る炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、ここで
その複素環式環は酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ば
れるヘテロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ９は各々独立に
ハイドリド、アルキル、フェニルアルキル、シクロアル
キル、複素環−アルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ８
とＲ９とは一緒になって３乃至約８環員より成る炭素環
式環又は複素環式環を形成してもよく、ここでその複素
環式環は酸素原子、硫黄原子及び＞ＮＨから選ばれるヘ
テロ環原子を含有し；そして前記置換基Ｒ１乃至Ｒ９は
置換可能な位置を有するものであればいずれもアルキ
ル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の基で置換さ
れていてもよい。
【０００８】好ましい化合物群は、式ＩにおいてＲ１が
アリール基及び式
【化８】 で表わされるアルアルキル基から選ばれ、Ｒ１は更にヘ
テロアリール及び式
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】 （式中、ＸはＯ，Ｓ，アルキルアミノ及びＮＨから選ば
れ；Ｙ及びＺは各々に独立に低級アルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、スルフヒドリル
及びチオアルキルから選ばれ；ＱはＯ及びＳから選ば
れ；Ｔ及びＡは各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎは
ゼロ乃至５から選ばれる数である。）で表わされるヘテ
ロアルアルキルから選ばれてもよく；Ｒ２及びＲ４が各
々独立にハイドリド及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３
がハイドリド、アルキル、アルコキシアルキル、アルキ
ルチオアルキル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ
５が置換された又は置換されていない低級アルキル、シ
クロアルキルアルキル及びフェニルアルキルから選ば
れ；Ｒ６がハイドリド、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ；
Ｒ７がハイドリド、アルキル、ハロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニル及びアルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ６とＲ７とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素
環式環又は複素環式環を形成してもよく、ここでその複
素環式環は酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘ
テロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイド
リド、アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、
複素環−アルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ８とＲ９
とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式環又は
複素環式環を形成してもよく、ここでその複素環式環は
酸素原子、硫黄原子及び＞ＮＨから選ばれるヘテロ環原
子を含有し；そして前記置換基Ｒ１乃至Ｒ９はいずれも
アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の基に
より置換されていてもよいものである、式Ｉの化合物又
はその製剤上許容し得る塩より成る。
【０００９】更に好ましい化合物群は、Ｒ２及びＲ４が
各々独立にハイドリド及びメチルから選ばれ；Ｒ３がハ
イドリド、メチル、エチル、メトキシメチル、メチルチ
オメチル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５がベ
ンジル、シクロヘキシルメチル、イソブチル及びｎ−ブ
チルから選ばれ；Ｒ６がハイドリド、ヒドロキシ、メト
キシ及びジアルキルアミノから選ばれ；Ｒ７がイソブチ
ル、エチル、プロピル及びベンジルから選ばれ；Ｒ６と
Ｒ７とは一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式環
又は複素環式環を形成してもよく、ここでその複素環式
環は酸素原子、硫黄原子及び＞ＮＨから選ばれるヘテロ
環原子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイドリ
ド、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル及び
イミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ８とＲ９とは一緒に
なって３乃至約６員より成る炭素環式環又は複素環式環
を形成してもよく、ここでその複素環式環は酸素原子、
硫黄原子及び＞ＮＨから選ばれるヘテロ環原子を含有
し；Ｘがアルキルアミノ、ＮＨ、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれ；Ｙ及びＺが各々独立に低級アルキル、ヒド
ロキシ、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリール、スルフヒドリル及びチオ
アルキルから選ばれ；Ｑが酸素原子であり；Ｔ及びＡが
各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎがゼロ乃至４から
選ばれる数である、式Ｉの化合物より成るものである。
【００１０】更に好ましい化合物群は、Ｒ２及びＲ４が
各々独立にハイドリド及びメチルから選ばれ；Ｒ３がメ
チル及びエチルから選ばれ；Ｒ５がシクロヘキシルメチ
ルであり；Ｒ６がヒドロキシであり；Ｒ７がイソブチル
及びエチルから選ばれ；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイ
ドリド、メチル及びイソプロピルから選ばれ；Ｘが酸素
原子、メチルアミノ及び＞ＮＨから選ばれ；Ｙ及びＺが
各々独立にＣ１、Ｆ、メトキシ及びジメチルアミノから
選ばれ；Ｑが酸素原子であり；Ｔ及びＡが各々独立にＮ
及びＣＨから選ばれ；ｎがゼロ乃至４から選ばれる数で
ある、式Ｉの化合物より成るものである。
【００１１】用語“ハイドリド（ｈｙｄｒｉｄｏ）”
は、例えば炭素原子に結合してヒドロカルビル又はメチ
レンを形成することができ、あるいは例えば、酸素原子
に結合してヒドロキシル基を形成することができる１個
の水素原子（Ｈ）を意味する。用語“アルキル”を単独
で、あるいは“ハロアルキル”、“アルアルキル”及び
“ヒドロキシアルキル”のような他の用語の中で使用す
る場合、用語“アルキル”は１乃至約２０個の炭素原子
を有する線状又は分枝鎖状の基を包含する。好ましいア
ルキル基は１乃至約１０個の炭素原子を有する“低級ア
ルキル”基である。アルキル基の例にメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、二級ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペン
チル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、２−エチルヘプチル、ｎ−オクチル、３−プロピル
オクチル、ｎ−ノニル、４−ブチルノニル、ｎ−デシル
及び同様の基がある。用語“シクロアルキル”は３乃至
１０個の炭素原子を有す基を包含し、例えばシクロプロ
ピル及びシクロブチルがある。“アルキルシクロアルキ
ル”は４乃至約９個の環炭素原子を有し、アルキル基、
好ましくは低級アルキル基で置換されている環化された
アルキル基を意味する。用語“ハロアルキル”は炭素原
子の任意の１個以上が１個以上のハロ基、好ましくはブ
ロモ、クロロ及びフルオロから選ばれるハロ基で置換さ
れている基を包含する。具体的に述べると、モノハロア
ルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルの各基が
用語“ハロアルキル”により包含される。例えば、モノ
ハロアルキル基は基内に１個の臭素原子か、１個の塩素
原子か、又は１個の弗素原子を有することができる。ジ
ハロアルキル基及びポリハロアルキル基は２個以上の同
一ハロ基で置換されていてもよいし、あるいは異なるハ
ロ基の組み合せを有してもよい。例えば、ジハロアルキ
ル基はジブロモメチル基のような２個の臭素原子を有す
るもの、若しくはジクロロメチル基のような２個の塩素
原子を有するもの、又はブロモクロロメチル基のような
１個の臭素原子と１個の塩素原子を有するものであるこ
とができる。ポリハロアルキルの例はトリフルオロメチ
ル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペルフルオ
ロエチル基及び２，２，３，３−テトラフルオロプロピ
ル基である。用語“アリール”はフェニル、ビフェニル
及びナフチルのような芳香族基を包含する。用語“アル
アルキル”はベンジル、ジフェニルメチル及びトリフェ
ニルメチル等のアリール置換アルキル基を包含する。用
語“ベンジル”と“フェニルメチル”とは互換性のある
用語である。用語“アルコキシ”は炭素原子１乃至約１
０個のアルキル部を有する線状又は分技鎖状のオキシ含
有基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及び
ブトキシを包含する。用語“アルキルチオ”はメチルチ
オ基のような、二価の硫黄原子に１乃至約１０個の炭素
原子を結合して有する線状又は分技鎖状のアルキル基を
含有する基を包含する。用語“アリールオキシ”及び
“アリールチオ”はそれぞれ、酸素原子又は硫黄原子を
有するアリール基であって、その原子を介してアリール
基がある１つの核に結合されるアリール基を意味し、そ
の例はフェノキシ及びフェニルチオである。用語“スル
フィニル”及び“スルホニル”は、単独で使用される
か、それとも他の基に結合されているかのいずれにせ
よ、それぞれ二価の基＞ＳＯ及び＞ＳＯ２を意味する。
用語“アシル”は、単独で使用されているか、それとも
アシルオキシのような他の用語の中で使用されているか
のいずれにせよ、１つの有機酸からヒドロキシを取り除
いた後に残る残基で与えられる基を意味し、その基の例
は低級アルカノイル、例えばアセチル及びベンゾイルで
ある。用語“アルケニル”は２乃至約２０個、好ましく
は３乃至約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１
個の炭素−炭素二重結合を含有する線状又は分技鎖状の
基を包含する。用語“アルキニル”は２乃至約２０個、
好ましくは２乃至約１０個の炭素原子を有し、かつ少な
くとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する線状又は分
枝鎖状の基を包含する。用語“シクロアルケニル”及び
“シクロアルキニル”はそれぞれ隣接環炭素原子を伴う
１個以上の二重結合又は三重結合を含む３乃至約１０個
の環炭素原子を持つ環式基を包含する。用語“アルコキ
シ”及び“アルコキシアルキル”はメトキシ基のよう
な、各々炭素原子１乃至約１０個のアルキル部を有する
線状又は分枝鎖状のオキシ含有基を包含する。この“ア
ルコキシ”又は“アルコキシアルキル”基は更にハロア
ルコキシ基又はハロアルコキシアルキル基を与えるべく
１個以上のハロゲン原子、例えばフルオロ、クロロ又は
ブロモで置換されてもよい。用語“ヘテロアリール”、
“芳香族複素環式基”及び“完全不飽和（ｆｕｌｌｙ−
ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）複素環式基”は５乃至約１０
環員を有する環系の中に酸素、窒素及び硫黄から選ばれ
る１個又は２個のヘテロ環原子を含有する芳香族環系を
包含する。このような環系は単環系、２環系又は縮合環
系であることができるだろう。用語“ヘテロアルアルキ
ル”は式Ｉの核にアルキル基を介して結合されるヘテロ
アリール基を包含する。用語“複素環式”基は３乃至８
環員を有する、飽和でもあるいは一部不飽和であっても
よい基を包含し、その複素環式環は酸素原子、硫黄原子
及びＮＨから選ばれるヘテロ原子を含有し、その例はチ
エニル、フラニル、ヒリジニル及びピリミジルである。
用語“複素環−アルキル”は式Ｉの核にアルキル基を介
して結合される複素環基を包含する。
【００１２】本発明のこの化合物群には式Ｉの化合物の
製剤上許容し得る塩が包含され、この例には酸付加塩及
び塩基は加塩がある。用語“製剤上許容し得る塩”はア
ルカリ金属塩を形成し、また遊離酸若しくは遊離塩基の
付加塩を形成するのに一般に用いられる“薬理学的に許
容し得る塩”を包含する。塩の性質はそれが製剤上許容
し得るという条件で重要ではない。式Ｉの化合物の適当
な製剤上許容し得る酸付加塩は、無機酸から、又は有機
酸から製造することができる。このような無機酸の例は
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び
燐酸である。適当な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、
アル脂肪族、複素環式のカルボン酸系及びスルホン酸系
有機酸群から選ぶことができ、その例は蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グ
ルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル
酸、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢
酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸
〔パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸〕、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、スルファニル酸、メシル（ｍｅＳｙｌｉｃ）
酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、
アルゲニック（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪
酸、マロン酸、ガラクタル酸及びガラクトユロン酸であ
る。式Ｉの化合物の適当な製剤上許容できる塩基付加塩
にカルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナ
トリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はＮ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コ
リン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造
される有機塩がある。これらの塩は全て対応する式Ｉの
化合物から常用手段で、例えば適当な酸又は塩基を式Ｉ
の化合物と反応させることによって製造することができ
る。
【００１３】前記の説明に基けば、次の用語、即ち“シ
クロアルキル”、“シクロアルキルアルキル”、“フェ
ニルアルキル”及び“アルコキシ”の意味は容易に理解
できるであろう。
【００１４】式Ｉの化合物はリーニンを抑制し、しかし
てアンジオテンシンＩの産生を制限し、従ってまた哺乳
動物におけるアンジオテンシンＩＩの産生を制限するこ
とが見い出された。アンジオテンシンＩＩは、強力な血
管収縮剤であって、哺乳動物におけるナトリウムと水の
バランスを調整するアルドステロンの形成に関与する。
従って、式Ｉの化合物は高血圧症患者に治療上有効な量
の式Ｉの化合物を投与することによって高血圧を治療す
る方法において治療上有用である。この記載において、
“高血圧症患者”とは高血圧を防ぎ又はコントロールす
る治療をしないと高血圧の影響を受け、又は高血圧状態
になり易い被検哺乳動物を意味する。
【００１５】これらの化合物は多数の周知の担体又は稀
釈剤のいずれによっても製剤上許容できる投薬形態に調
剤可能である。これら化合物は薬理学的に許容でき、か
つ適当な水和形で使用することができる製剤上許容でき
る酸付加塩を使用して調剤可能である。調剤された化合
物は錠剤、カプセル、ピル、粉末又は顆粒等の経口投薬
形態で投与することができる。これら化合物はまた製剤
技術に知られる形態を用いて筋肉内投与することも可能
である。好ましい投与形態は一般に経口投与である。こ
の化合物は哺乳動物の高血圧の治療において治療上有効
であるが、有毒とはならない量で用いられる。式Ｉの化
合物を用いて高血圧を防止し、又は治療する投薬適量は
患者のタイプ、年令、体重、性別及び治療状態、高血圧
の症状のひどさ、投与ルート及び個々の使用化合物を含
めて種々のファクターを考慮して選ばれる。活性化合物
の投薬適量は通常、経口投与又は注射による投与の場合
で、約０．５乃至約１００ｍｇ／ｋｇ（活性化合物対体
重）、好ましくは約１．０乃至約２０ｍｇ／ｋｇの範囲
である。
【００１６】式Ｉの化合物はまたリーニン過剰に基因す
る高血圧症の確認用診断薬としても有用である。
【００１７】式Ｉの化合物は前医薬品（Ｐｒｏｄｒｕ
ｇ）として投与することが可能である。好ましくは、式
Ｉの化合物が持つヒドロキシル基のうちの１個以上をア
ミノ酸によりエステル化してアミノ酸エステルを、スク
シネートによりエステル化してこはく酸エステルを、ア
ルカン酸によりエステル化して吉草酸エステルのような
カルボン酸エステルを、あるいはホスフェートによりエ
ステル化して燐酸エステルを製造する。式Ｉのようなア
ミノ酸エステル及び吉草酸エステルがより好ましい。
【００１８】式Ｉの化合物の製造手順を次の“一般合成
式”で、及び以下に続く実施例１〜２６に記載される特
定化合物の合成についての記載の中で説明する。
【００１９】次の実施例は本発明を例証するために与え
られるもので、本発明の範囲を限定するものではない。
当業者であれば、次の製造手順の条件及び方法を知られ
ている範囲で種々変更、使用してこれら化合物を製造可
能であることは容易に理解できるであろう。記載される
温度は全て℃である。前記の合成に関する説明及び続い
て説明される実施例内で使用されている略号は以下に示
される通りの意味を有する： Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル Ｌｅｕ＝ロイシン Ａｃ＝アシル Ｍｅ＝メチル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｉｍ＝イミダゾール ＡＭＢＡ＝α−メチル−β−アラニン（２−Ｒ−メチル
−３−アミノプロピオン酸としても知られる）
【００２０】式Ｉの化合物の製造手順を次の“一般合成
式”で、及び以下続く実施例１〜２６に記載される特定
化合物の合成についての記載の中で説明する。式Ｉのリ
ーニン抑制性化合物の合成は次の通り要約することがで
きる。適当に保護された、好ましくは窒素用のｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基で保護されたβ−アミノ酸を公表
された方法〔エフ・エム・エフ・チエン（Ｆ．Ｍ．Ｆ．
Ｃｈｅｎ）等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，２９３
９（１９８３）〕を用いてカップリングして適当に保護
されたアミノジオールとする。このコンジュゲートを次
にトリフルオロ酢酸（又は他の適切な試剤）で処理して
Ｂｏｃ基を外し、得られたこの物質を中和し、そして方
法Ａ，Ｂ，Ｃ又はＤ（後記）を用いてカップリングし
て、本発明のリーニン抑制剤を製造するために複素環式
又は単環式のカルボン酸誘導体を形成する。置換基Ｒ１
乃至Ｒ７は式Ｉの化合物についての一般的説明において
前記した基を意味する。
【００２１】一般合成式
【化１３】
【００２２】方法Ａ＝実施例６ 方法Ｂ＝実施例７ 方法Ｃ＝実施例８ 方法Ｄ＝実施例９，１０
【００２３】実施例１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド −１０℃の塩化メチレン（４ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−α
＝（Ｒ，Ｓ）−メチル−β−アラニン（１３７ｍｇ、
０．６７ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペリジン（６１ｍ
ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）が加えられ、ついでイソブチル
クロロホルマート（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）が加
えられた。５分間撹拌後塩化メチレン（２ｍＬ）中の
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１０
１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。得ら
れた溶液は３時間−１０℃で撹拌され、ついで２時間室
温で撹拌され、その時点で白色固形物がろ別された。
（６０ｍｇ、３４％収率）：Ｒｆ＝０．３（５％ＭｅＯ
Ｈ／塩化メチレン、シリカゲル）；ｍｐ１９７−２００
℃；ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：提案された構造に一
致。分析：Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２Ｏ５＋０．２５Ｈ２Ｏに対
し、計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，１０．３５；Ｎ，
６．４６。測定値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，１０．５０；
Ｎ，６．４５。
【００２４】実施例２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのα−
（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 実施例１の表題化合物（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
がトリフルオロ酢酸及びメタノール（９：１、５ｍＬ）
の混合物とかき混ぜられた。得られた溶液は室温で２０
分間置かれ、ついで溶媒が蒸発された。得られた油は炭
酸カリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）と共に２時間かき
混ぜられた。この混合物はついで酢酸エチルで抽出さ
れ、それは乾燥され、ろ過され、そして蒸発されて表題
の化合物（４０ｍｇ、１００％）を得た：Ｒｆ：０．１
０（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン、シリカゲル）。この
材料は更に精製することなく使われた。
【００２５】実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−ア
ラニン ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ，Ｓ）−
メチル−β−アラニン（１．３３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）
の溶液にペンタンで洗浄された水素化ナトリウム（１．
２ｇ、油中６０％の分散物）が加えられ、ついでヨウ化
メチル（２ｍＬ、過量）が加えられた。反応混合物は１
夜かき混ぜられついでクエン酸の氷冷溶液（０．５Ｎ）
に注入された。ＴＨＦ水溶液が酢酸エチル中に抽出され
た。ついで必要な酸は、酢酸エチル、炭酸水素ナトリウ
ム及び硫酸水素カリウム溶液の間で逆抽出された。有機
抽出物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）そして蒸発され、表題
の化合物が得られた。（１．００ｇ、７１％）。分析：
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４・０．３Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，５
３．９４；Ｈ，８．８７；Ｎ，６．２９。測定値：Ｃ，
５４．０２；Ｈ，８．５６；Ｎ，６．６３。
【００２６】実施例４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノー１−シクロヘキシ
ルー３，４−ジヒドロキシー６−メチルヘプタンのＮ−
メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニ
ンアミド −１０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−
Ｎ−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニン（９０
０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチル−ピペ
リジン（５００μｌ、４．１５ｍｍｏｌ）が加えられ、
ついでイソブチルクロロホルマート（４５０ｍｇ、３．
３ｍｍｏｌ）が加えられた。５分間撹拌後、塩化メチレ
ン（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（６５５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液が加
えられた。得られた溶液は５時間−１０℃で撹拌され
た。その溶媒は真空中で蒸発され油性の残留物を得、そ
れは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに別れた。
【００２７】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗残留物はメタノール（４ｍＬ）中に溶か
され、それに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ、１Ｍ）が加
えられた。反応混合物は３０分間撹拌され、蒸発乾固さ
れ、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００２８】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウムで溶液洗浄され、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物を
得、それはジエチルエーテルで再晶析されて表題の化合
物が得られた。（８５０ｍｇ、７１％収率）。分析：Ｃ
２４Ｈ４６Ｎ２Ｏ５、計算値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，１
０．４７；Ｎ，６．３３。測定値：Ｃ，６５．１０；
Ｈ，１０．３７；Ｎ，６．４３。
【００２９】実施例５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
メチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 実施例４の表題の化合物（８２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏ
ｌ）がトリフルオロ酢酸及びメタノールの混合物（９：
１、５ｍＬ）とかき混ぜられた。得られた溶液は室温で
２０分間置かれ、ついで溶媒が蒸発された。得られた油
は２時間炭酸カリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）とかき
混ぜられた。この混合物はついで酢酸エチルで抽出さ
れ、それは乾燥され、ろ過され、蒸発され、そしてジエ
チルエーテルから沈殿され表題の化合物を得た。（５８
０ｍｇ、９２％）。分析：Ｃ１９Ｈ３８Ｎ２Ｏ３，計算
値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，１１．１８；Ｎ，７．９３。
測定値：Ｃ，６４．５９：Ｈ，１０．５０；Ｎ，７．６
１。
【００３０】実施例６
【化１４】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕ベンゼン−ブタンアミド 氷／塩浴中の塩化メチレン（２ｍＬ）中のフェニル酪酸
（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−メ
チルピペリジン（０．０８ｍＬ、２当量）が加えられ、
ついでイソブチルクロロホルマート（４０ｍｇ、１．６
当量）が加えられた。
【００３１】５分後、塩化メチレン／メタノール（１ｍ
Ｌ／０．１ｍＬ）中の実施例２の表題化合物（６０ｍ
ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）が加えられそして反応混合物
は０℃で約１５時間かき混ぜられた。溶媒は真空中で蒸
発され油状の残留物が得られ、それは酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウムとに分れた。
【００３２】有機物層が分離されそして乾燥された。
（ＭｇＳＯ４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍ
Ｌ）中に溶かされそれに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ、
１Ｍ）が加えられた。反応混合物は３０分間かき混ぜら
れ、蒸発乾固され、そして残留物は酢酸エチルに抽出さ
れた。
【００３３】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物を
得、それはジエチルエーテルで再晶析され表題の化合物
が得られた。（３８ｍｇ、４４％収率）。分析：Ｃ２８
Ｈ４６Ｎ２Ｏ４・１．８Ｈ２Ｏ，計算値：Ｃ，６６．３
２；Ｈ，９．８６；Ｎ，５．５２。測定値：Ｃ，６６．
３２；Ｈ，９．１８；Ｎ，５．５７。
【００３４】実施例７（方法Ｂ）
【化１５】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド 塩化メチレン／メタノール（５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の
実施例２の表題化合物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、過
量）が加えられ、ついでインドール−２−オイルクロリ
ド（１６０ｍｇ、２当量）と触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジンとが加えられた。その反応混合物は０℃で１
５時間かき混ぜられた。溶媒が真空中で蒸発され油状残
留物が得られ、それは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウムとに分れた。
【００３５】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍＬ）に溶か
されそれに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ、１Ｍ）が加え
られた。反応混合物は３０分間かき混ぜられ、蒸発乾固
され、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００３６】その有機抽出物は水、クエン酸（０．５
Ｍ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄させ、そし
てＭｇＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留
物が得られ、それはジエチルエーテルで再晶析されて表
題の化合物を得た。（８５ｍｇ、４０％収率）。分析：
Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４、計算値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，
８．７６；Ｎ，８．９１。測定値：Ｃ，６８．６２；
Ｈ，８．６３；Ｎ，８．８６。
【００３７】実施例８（方法Ｃ）
【化１６】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕ベンゾフラン−２−カルボキシアミド 塩化メチレン／ピリジン（１ｍＬ／１ｍＬ）中で室温に
おいて撹拌中の実施例２の表題化合物（４０ｍｇ、０．
１２２ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾフラン−２−カルボン
酸無水物（７４ｍｇ、２当量）と触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンとが加えられた。その反応混合物は約１
５時間かき混ぜられた。溶媒は真空中で蒸発され油状残
留物が得られ、それは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウムとに分れた。
【００３８】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗製残留物はメタノール（４ｍＬ）に溶か
され、それに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ、１Ｍ）が加
えられた。反応混合物は３０分間かき混ぜられ、蒸発乾
固され、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００３９】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、そしてＭｇ
ＳＯ４で乾燥された。溶媒が蒸発され黄色残留物が得ら
れ、それはジエチルエーテルで再晶析されて表題の化合
物が得られた。（３０ｍｇ、５２％収率）。分析：Ｃ
２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ５・１．３Ｈ２Ｏ、計算値：Ｃ，６
５．３８；Ｈ，８．６６；Ｎ，５．６５。測定値：Ｃ，
６５．３２；Ｈ，８，４３；Ｎ，５．５５。
【００４０】実施例９（方法Ｄ）
【化１７】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕１Ｈ−インドール−２−アセトアミド 実施例２の表題化合物（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏ
ｌ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びＤＭＦ
（２ｍＬ）中のインドール−２−酢酸（３２ｍｇ、１当
量）の撹拌溶液に、ジメチルアミノプロピル−３−エチ
ルカルボジイミド（３５ｍｇ、１当量）が０℃において
加えられた。その反応混合物は室温で約１５時間かき混
ぜられた。溶媒が真空中で蒸発され、油状残留物が得ら
れ、それは酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分
れた。
【００４１】有機物層は分離され乾燥された（ＭｇＳＯ
４）。蒸発後粗残留物はメタノール（４ｍＬ）に溶かさ
れ、それに水酸化カリウム溶液（１ｍＬ、１Ｍ）が加え
られた。反応混合物は３０分間かき混ぜられ、蒸発乾固
され、そして残留物は酢酸エチル中に抽出された。
【００４２】有機抽出物は水、クエン酸（０．５Ｍ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４
で乾燥された。溶媒が蒸発されて黄色残留物が得られ、
それはジエチルエーテルで再晶析されて表題の化合物が
得られた。（６５ｍｇ、７２％収率）。分析：Ｃ２８Ｈ
４３Ｎ３Ｏ４、計算値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，８．９
２；Ｎ，８．６５。測定値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，９．
１３；Ｎ，８．５６。
【００４３】実施例１０（方法Ｄ）
【化１８】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンブタンアミド 実施例５の表題化合物が４−フェニル酪酸に方法Ａを用
いて結合された。（５６％収率）。分析：Ｃ２９Ｈ４８
Ｎ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ、計算値：Ｃ，７０．７５；
Ｈ，９．９１；Ｎ，５．６９。測定値：Ｃ，７０．８
３；Ｈ，９．７２；Ｎ，５．７７。
【００４４】実施例１１
【化１９】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕シクロヘキサン−ブタンアミド 実施例２の表題化合物が４−シクロヘキシル酪酸に方法
Ａを用いて結合された。（５８％収率）。分析：Ｃ２８
Ｈ５２Ｎ２Ｏ４、計算値：Ｃ，６９．９６；Ｈ，１０．
９０；Ｎ，５．８３。測定値：Ｃ，６９．７６；Ｈ，１
０．９５；Ｎ，５．７９。
【００４５】実施例１２
【化２０】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−Ｎ−メチル−シクロヘキサンプタンアミド 実施例５の表題化合物が４−シクロヘキシル酪酸に方法
Ａを用いて結合された。（７０％収率）。分析：Ｃ２９
Ｈ５４Ｈ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ、計算値：Ｃ，６９．８
９；Ｈ，１１．００；Ｎ，５．６２。測定値：Ｃ，６
９．９７；Ｈ，１１．００；Ｎ，５．５０。
【００４６】実施例１３
【化２１】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−４−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド 実施例２の表題化合物が３−（４−メトキシフエニル）
プロピオン酸に方法Ａを用いて結合された。（６８％収
率）。分析：Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２Ｏ４、計算値：Ｃ，６
８．５４；Ｈ，９．４５；Ｎ，５．７１°測定値：Ｃ，
６８．２４；Ｈ，９．５８；Ｎ，５．７５。
【００４７】実施例１４
【化２２】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−キナルジル−アミド ２７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のキナルジン酸が実施例
２の表題化合物３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）に結合方
法Ａを用いて結合された。収率：９６％。２００ＭＨｚ
ＮＭＲは構造と一致した。Ｃ：計算値、６９．５４；測
定値６８．２１。Ｈ：計算値、８．５４；測定値、８．
８４。Ｎ：計算値、８．６９；測定値、８．２３。ＨＰ
ＬＣによる純度９５．３４％。
【００４８】実施例１５
【化２３】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−２−キノキサリン−カルボキシアミド ８６ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）の２−キノキサリンカ
ルボン酸が１０１ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の実施例
２の表題化合物に、結合方法Ａを用いて結合された。収
率：９２％。２００ＭＨｚＮＭＲは構造と一致した。
Ｃ：計算値、６６．９２；測定値６７．１７。Ｈ：計算
値、８．３２；測定値、８．３８。Ｎ：計算値、１１．
５６；測定値、１１．３６。
【００４９】実施例１６
【化２４】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
ル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピル〕
−ナリジキシルアミド １１７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）のナリジキシ酸が１
０４ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）の実施例２の表題化合
物に結合方法Ａを用いて結合された。収量：１１５ｍ
ｇ。２００ＭＨｚＮＭＲは構造と一致した。Ｃ：計算
値、６６．３９；測定値６５．７３。Ｈ：計算値、８．
５４；測定値、８．４８。Ｎ：計算値、１０．３２；測
定値、１０．０９。ＨＰＬＣによる純度９１．７０％。
【００５０】実施例１７
【化２５】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−（Ｒ，Ｓ）−α−メチルヒドロケイ皮酸アミド ０．４８７ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のα−メチルーヒド
ロケイ皮酸が０．６０９ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の実施
例２の表題化合物に結合方法Ａを用いて結合された。収
量：９０ｍｇ。２００ＭＨｚ ＮＭＲは構造と一致し
た。Ｃ：計算値、７０．８５；測定値６６．６３。Ｈ：
計算値、９．７７；測定値、９．８１。Ｎ：計算値、
５．９０；測定値、６．１３。
【００５１】実施例１８
【化２６】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
ミド 実施例５の表題化合物がインドールー２−カルボン酸に
方法Ｂを用いて結合された。（５０％）。分析：Ｃ２８
Ｈ４３Ｎ３Ｏ４．０．２Ｈ２０ 計算値：Ｃ，６８．１
４；Ｈ，８．９４；Ｎ，８．５９。測定値：Ｃ，６８．
６８；Ｈ，８．８８；Ｎ，８．９７。
【００５２】実施例１９
【化２７】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ
シアミド 実施例２の表題の化合物が５−フルオロインドール−２
−カルボン酸に方法Ａを用いて結合された。（６８％収
率）。分析：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ３Ｏ４Ｆ・１．０Ｈ２０，
計算値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，８．３４；Ｎ，８．２
８。測定値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，７．９６；Ｎ，８．
０４。
【００５３】実施例２０
【化２８】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド 実施例２の表題化合物がインドール−３−カルボン酸に
方法Ｂを用いて結合された。（５８％収率）。分析：Ｃ
２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４ 計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，
８．７８；Ｎ，８．８４。測定値：Ｃ，６８．０５；
Ｈ，８．２６；Ｎ，８．８９。
【００５４】実施例２１
【化２９】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキシプロピ
ル〕−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド 実施例２の表題化合物がインドール−３−酢酸に方法Ｂ
を用いて結合された。（５６％収率）。分析：Ｃ２８Ｈ
４３Ｎ３Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，６７．４
９；Ｈ，８．９８；Ｎ，８．４３。測定値：Ｃ，６７．
６３；Ｈ，８．９６；Ｎ，８．２６。
【００５５】実施例２２
【化３０】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド 実施例２の表題化合物がインドール−３−プロピンオン
酸に方法Ａを用いて結合された。（８１％収率）。分
析：Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ４ 計算値：Ｃ，６９．７１；
Ｈ，９．０８；Ｎ，８．４１。計測値：Ｃ，６９．２
６；Ｈ，９．１３；Ｎ，８．２８。
【００５６】実施例２３
【化３１】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕ペンゾフラン−２−カルボキシアミド 実施例２の表題化合物が７−クロロベンゾフラン−２−
カルボン酸に方法Ａを用いて結合された。（３８％収
率）。分析：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｃｌ 計算値：Ｃ，
６３．９６；Ｈ，７．７５；Ｎ，５．５２。測定値：
Ｃ，６４．２４；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．６４。
【００５７】実施例２４
【化３２】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボキシア
ミド 実施例２の表題化合物が７−メトキシベンゾフラン−２
−カルボン酸に方法Ａを用いて結合された。（４０％収
率）。分析：Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ６，計算値：Ｃ，６
６．９１；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．５７。測定値：Ｃ，
６６．４５；Ｈ，８．３４；Ｎ，４．８３。
【００５８】実施例２５
【化３３】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カル
ボキシアミド 実施例２の表題化合物がクロモン−３−カルボン酸に方
法Ａを用いて結合された。（５４％収率）。分析：Ｃ
２０Ｈ４２Ｎ２Ｏ６ 計算値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，
８．０５；Ｎ，５．６０、測定値：Ｃ，６６．８２；
Ｈ，８．０８；Ｎ，５．４７。
【００５９】実施例２６
【化３４】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ，１Ｒ＊−（シクロヘキシルメチ
ル）−２Ｓ＊，３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オキソプロピ
ル〕−４−オキソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシアミド ＡＭＢＡ−ジオールがクロモン−２−カルボン酸に方法
Ａを用いて結合された。（４０％収率）。分析：Ｃ２８
Ｈ４０Ｎ２Ｏ６・０．８Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ，６５．３
０；Ｈ，８．１４；Ｎ，５．４４。測定値：Ｃ，６５．
３５；Ｈ，７．７４；Ｎ，５．４１。
【００６０】生物学的評価 式Ｉの化合物はヒトのリーニンの抑制剤としてインビト
ロ検定で評価された。このヒトのリーニン抑制試験は以
前に詳細に記載された。〔ＰａＰａｉｏａｎｎｏｕら、
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａ７（９），１２４３−
１２５７（１９８５）〕。
【００６１】ヒトのリーニンはＮａｔｉｏｎａ１ Ｉｎ
ｓｔｉｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａ
ｎｄａｒｄ，Ｌｏｎｄｏｎから得られた。
【００６２】培養混合物は合計容積０．２５ｍＬ１００
ｍＭのｐＨ７．４におけるトリス−アセテートバッファ
中に、２５×１０−６Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ単位のリーニ
ン、経口避妊薬摂取中のヒトのポランティアからの０．
０５ｍＬの血漿、６．０ｍＭのナトリウムＥＤＴＡ、
２．４ｍＭのフェニルメチルフッ化スルホニル、１．５
ｍＭの８−ヒドロキシキノリン、０．４ｍｇ／ｍＬのＢ
ＳＡ、及び０．０２４ｍｇ／ｍＬの硫酸ネオマイシンを
含んで調製された。
【００６３】この混合物は２時間３７℃で、リーニン抑
制剤の存在下又は非存在下において培養された。生成ア
ンジオテンシンＩは放射免疫検定（ＮｅＷ Ｅｎｇｌａ
ｎｄＮｕｃｌｅｃｅｒ Ｋｉｔ）により検定された。
【００６４】検定されるべき試験化合物はＤＭＳＯに溶
解され、そして０．５％ＢＳＡを含む１００ｍＭのトリ
ス−アセテートバッファーｐＨ７．４で適当な濃度まで
希釈された。反応混合物中の有機溶媒の最終濃度は１％
未満であった。３７℃における対照培養がリーニン活性
における有機溶媒の効果を補正するために用いられた。
【００６５】
【表１】 インビトロ抑制データ 実施例＃ ＩＣ５０ヒトのリーニン（ｎＭ） ６ １２５ ７ ２６ １０ １１５ １１ １８０ １２ ２３％ 抑制 ＠１０−６Ｍ １３ ３０％ 抑制 ＠５Ｘ１０−７Ｍ １６ ４５０ ２０ ２７％ 抑制 ＠１０−５Ｍ ２１ ３０％ 抑制 ＠１０−６Ｍ ２２ ４３０ ２３ １８００ ２４ ３０００ ２５ １１００ ２６ ５２０
【００６６】式Ｉの範囲内の化合物のヒトに対する投与
は、経口投与、及び静脈注射、筋肉内注射及び皮下注射
を含む患者の血流内にその化合物を導入することができ
るいずれの技術によっても可能である。
【００６７】予防療法に指示された化合物は一般的に１
日の服量として好ましくは体重１ｋｇ当り１日約０．１
ｍｇから約１００ｍｇの範囲で投与される。より好まし
い服量は体重１ｋｇ当り約１ｍｇから約１００ｍｇの範
囲であろう。最も好ましくは体重１ｋｇ当り１日に約１
から約５０ｍｇの範囲の服量である。
【００６８】好適な服量は１日当り複数の小量服量で投
与することができる。これらの小量服量は単位服量形態
で投与されてもよい。
【００６９】通常、服量又は小量服量は単位服量形態当
り約１ｍｇから約１００ｍｇの活性化合物を含むことが
できる。より好ましい服量は単位服量形態当り約２ｍｇ
から約５０ｍｇの活性化合物を含むであろう。最も好ま
しくは単位服量当り約３ｍｇから約２５ｍｇの活性化合
物を含む服量形態である。
【００７０】活性化合物は通常薬学的許容処方で投与さ
れるが、ある急性症状の場合には式Ｉの化合物は単独で
投与されるかもしれない。このような処方は活性化合物
と共に１又はそれより多い薬学的に許容される担体又は
希釈剤を含むことができる。他の治療剤も又その処方に
入れることができる。
【００７１】薬学的に許容される担体又は希釈剤は活性
化合物の薬物送達に対して、望ましくない副作用のない
適当な賦形剤を与える。このような処方における活性化
合物の薬物送達は、経口、鼻腔、局所的、バッカル及び
舌下を含む各種経路により、又は皮下、筋肉内、静脈及
び皮膚内経路のような非経口の投与によることができ
る。
【００７２】経口投与の処方は、ゼラチン又はヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのようなバインダ中に分散
された活性化合物と共に、１又はそれより多い潤滑剤、
防腐剤、界面活性剤又は分散剤を含むカプセルの形態と
することができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分
散剤中に与えられるようなコントロールドリリース（Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）処方を含むこと
ができる。
【００７３】非経口投与のための処方は水溶性又は非水
溶性等張滅菌注射溶液又は分散剤の形態とすることがで
きる。これらの溶液又は分散剤は、経口投与の処方用に
記載された１又はそれより多い担体又は希釈剤をもつ滅
菌粉末又は顆粒から調製することができる。
【００７４】この発明は特定の実施態様に関し記載され
たが、これらの実施態様の詳細は制約的に解釈されるべ
きでない。各種同等物、変更及び修正がこの発明の精神
又範囲から逸脱することなく可能であり、それはこのよ
うな同等の実施態様はこの発明の部分であると理解され
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/10 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/42 8217−4Ｃ 215/48 241/44 307/85 311/22 471/04 １１４ Ｚ (72)発明者 デイブ ウェイスシング アメリカ合衆国 イリノイ州，リスレ，イ ースト レイク ドライブ 6504−シー (72)発明者 マーク ラッセル アメリカ合衆国 イリノイ州，スコーキ ー，メイン ストリート 4629

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 を有する化合物又はその製剤上許容し得る塩。ただし、
    上記式において、 Ｒ１はアリール、アルアルキル、ヘテロアリール及びヘ
    テロアルアルキルから選ばれ；Ｒ２及びＲ４は各々独立
    にハイドリド及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３はハイ
    ドリド、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ
    アルキル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５はシ
    クロアルキル、フェニル、低級アルキル、シクロアルキ
    ルアルキル及びフェニルアルキルから選ばれ；Ｒ６はハ
    イドリド、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルキル及びシクロア
    ルキルから選ばれ；Ｒ７はハイドリド、アルキル、ハロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア
    ルキル、アルキルシクロアルケニル及びアルコキシカル
    ボニルから選ばれ；Ｒ６とＲ７とは一緒になって３乃至
    約８環員より成る炭素環式環又は複素環式環を形成して
    もよく、ここでその複素環式環は酸素原子、硫黄原子及
    びＮＨから選ばれるヘテロ環原子を含有し；Ｒ８及びＲ
    ９は各々独立にハイドリド、アルキル、フェニルアルキ
    ル、シクロアルキル、複素環−アルキル及びフェニルか
    ら選ばれ；Ｒ８とＲ９とは一緒になって３乃至約８環員
    より成る炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、
    こ から選ばれるヘテロ環原子を含有し；そして前記置換基
    Ｒ１乃至Ｒ９は置換位置を有するものであればいずれも
    アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の基に
    よって置換されていてもよい。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がアリール基及び式 【化２】 で表わされるアルアルキル基から選ばれ、Ｒ１は更にヘ
    テロアリール及び式 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、アルキルアミノ及びＮＨから選ば
    れ；Ｙ及びＺは各々独立に低級アルキル、ヒドロキシ、
    ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アリール、スルフヒドリル及び
    チオアルアルキルから選ばれ；ＱはＯ及びＳから選ば
    れ；Ｔ及びＡは各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎは
    ゼロ乃至５から選ばれる数である。）で表わされるヘテ
    ロアルキルから選ばれてもよく；Ｒ２及びＲ４が各々独
    立にハイドリド及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ３がハ
    イドリド、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ
    オアルキル及びイミダゾールメチルから選ばれ；Ｒ５が
    置換された又は置換されていない低級アルキル、シクロ
    アルキルアルキル及びフェニルアルキルから選ばれ；Ｒ
    ６がハイドリド、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ア
    ルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ；Ｒ７が
    ハイドリド、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
    ルケニル及びアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ６と
    Ｒ７は一緒になって３乃至約６員より成る炭素環式環又
    は複素環式環を形成してもよく、ここでその複素環式環
    は酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘテロ環原
    子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイドリド、ア
    ルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、複素環−
    アルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ８とＲ９とは一緒
    になって３乃至約６員より成る炭素環式環又は複素環式
    環を形成してもよく、ここでその複素環 環原子を含有し；そして前記置換基Ｒ１乃至Ｒ９はいず
    れもアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アル
    ケニル、アルキニル及びシアノから選ばれる１個以上の
    基により置換されていてもよい；請求項１に記載の化合
    物又はその製剤上許容できる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ２及びＲ４が各々独立にハイドリド及
    びメチルから選ばれ；Ｒ３がハイドリド、メチル、エチ
    ル、メトキシメチル、メチルチオメチル及びイミダゾー
    ルメチルから選ばれ；Ｒ５がベンジル、シクロヘキシル
    メチル、イソブチル及びｎ−ブチルから選ばれ；Ｒ６が
    ハイドリド、ヒドロキシ、メトキシ及びジアルキルアミ
    ノから選ばれ；Ｒ７がイソブチル、エチル、プロピル及
    びベンジルから選ばれ；Ｒ６とＲ７とは一緒になって３
    乃至約６員より成る炭素環式環又は複素環式環を形成し
    てもよく、ここでその複素環式環 子を含有し；Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイドリド、メ
    チル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル及びイミダ
    ゾールメチルから選ばれ；Ｒ８とＲ９とは一緒になって
    ３乃至約６員より成る炭素環式環又は複素環式環を形成
    してもよく、ここでその ばれるヘテロ環原子を含有し；Ｘがアルキルアミノ、Ｎ
    Ｈ、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ；Ｙ及びＺが各々
    独立に低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
    ル、スルフヒドリル及びチオアルキルから選ばれ；Ｑが
    酸素原子であり；Ｔ及びＡが各々独立にＮ及びＣＨから
    選ばれ；ｎがゼロ乃至４から選ばれる数である；請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２及びＲ４が各々独立にハイドリド及
    びメチルから選ばれ；Ｒ３がメチル及びエチルから選ば
    れ；Ｒ５がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ６がヒドロ
    キシであり；Ｒ７がイソブチル及びエチルから選ばれ；
    Ｒ８及びＲ９が各々独立にハイドリド、メチル及びイソ
    プロピルから選ばれ；Ｘが酸素原子、メチルアミノ及び
    ＮＨから選ばれ；Ｙ及びＺが各々独立にＣｌ、Ｆ、メト
    キシ及びジメチルアミノから選ばれ；Ｑが酸素原子であ
    り；Ｔ及びＡが各々独立にＮ及びＣＨから選ばれ；ｎが
    ゼロ乃至４から選ばれる数である、請求項３に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ、１Ｒ＊−（シクロ
    ヘキシルメチル）−２Ｓ＊、３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オ
    キソプロピル〕ベンゼン−ブタンアミドである、請求項
    ４に記載の化合物又はその製剤上許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ、１Ｒ＊−（シクロ
    ヘキシルメチル）−２Ｓ＊、３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オ
    キソプロピル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
    ドである、請求項４に記載の化合物又はその製剤上許容
    し得る塩。
  7. 【請求項７】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ、１Ｒ＊−（シクロ
    ヘキシルメチル）−２Ｓ＊、３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オ
    キソプロピル〕ベンゾフラン−２−カルボキサミドであ
    る、請求項４に記載の化合物又はその製剤上許容し得る
    塩。
  8. 【請求項８】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ、１Ｒ＊−（シクロ
    ヘキシルメチル）−２Ｓ＊、３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オ
    キソプロピル〕−１Ｈ−インドール−２−アセトアミド
    である、請求項４に記載の化合物又はその製剤上許容し
    得る塩。
  9. 【請求項９】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ、１Ｒ＊−（シクロ
    ヘキシルメチル）−２Ｓ＊、３Ｒ＊−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−オ
    キソプロピル〕−Ｎ−メチルベンゼンブタンアミドであ
    る、請求項４に記載の化合物又はその製剤上許容し得る
    塩。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−〔３−〔〔１Ｓ、１Ｒ＊−（シク
    ロヘキシルメチル）−２Ｓ＊、３Ｒ＊−ジヒドロキシ−
    ５−メチルヘキシル〕アミノ〕−２Ｓ＊−メチル−３−
    オキソプロピル〕シクロヘキサンブタンアミドである、
    請求項４に記載の化合物又はその製剤上許容し得る塩。
  11. 【請求項１１】 治療上有効な量のリーニン抑制化合物
    及び製剤上許容し得る担体又は稀釈剤を含んで成り、該
    リーニン抑制化合物は請求項１乃至１０のいずれか１項
    に記載の一群の化合物から選択されたものである、製剤
    組成物。
  12. 【請求項１２】 高血圧症患者に治療上有効な量の請求
    項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物を投与する
    ことから成る、高血圧症の治療法。
JP2419285A 1989-12-04 1990-12-04 複素環式アシルアミノジオールβ−アミノ酸誘導体 Pending JPH07112962A (ja)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
CA2183731C (en) * 1994-02-22 2000-03-21 Alan J. Bitonti Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders
DK0832065T3 (da) * 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)glycinamider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
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MY114711A (en) 1995-06-06 2002-12-31 Pfizer Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
JP2005519874A (ja) * 2001-11-19 2005-07-07 ファルマシア アンド アップジョン アルツハイマー病の治療に有用なアミノジオール
GT200600158A (es) * 2005-04-22 2006-11-28 Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
EP0181110A3 (en) * 1984-10-22 1988-05-11 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Histidine derivatives as renin inhibitors
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
JPS6256458A (ja) * 1985-09-04 1987-03-12 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO1987004349A1 (en) * 1986-01-16 1987-07-30 Joseph Dellaria Peptide analogs
MY103189A (en) * 1986-10-31 1993-05-29 Pfizer Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US5089471A (en) * 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4931429A (en) * 1987-10-01 1990-06-05 G. D. Searle & Co. α-aminoacyl β-aminoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents

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