JPH0710835A - Ｌ−プロリン誘導体の精製法 - Google Patents
Ｌ−プロリン誘導体の精製法Info
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- JPH0710835A JPH0710835A JP15503293A JP15503293A JPH0710835A JP H0710835 A JPH0710835 A JP H0710835A JP 15503293 A JP15503293 A JP 15503293A JP 15503293 A JP15503293 A JP 15503293A JP H0710835 A JPH0710835 A JP H0710835A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 不純物としてジスルフィド体を含有する、降
圧剤として有用なＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプ
トプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成中間体であるＮ
−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノイルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの簡便かつ効率的な精製法を提供す
る。 【構成】 （式中、Ｒは低級アルキルを表す） 式（Ｉ）で表されるジスルフィド体を含有する式（II）
で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノイルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンを有機溶媒で処理する
ことを特徴とする式（II）で表されるＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンの精製法。
圧剤として有用なＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプ
トプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成中間体であるＮ
−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノイルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの簡便かつ効率的な精製法を提供す
る。 【構成】 （式中、Ｒは低級アルキルを表す） 式（Ｉ）で表されるジスルフィド体を含有する式（II）
で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノイルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンを有機溶媒で処理する
ことを特徴とする式（II）で表されるＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンの精製法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、降圧剤として有用なＮ
−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの合成中間体であるＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
の精製法に関する。
−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの合成中間体であるＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
の精製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（III ）
【０００３】
【化３】
【０００４】で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メ
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン［一般名；カプ
トプリル： 以下、化合物（III ）という。他の式番号
の化合物についても同様である］が、アンジオテンシン
変換酵素阻害活性を有し（ＵＳＰ４，１０５，７７
６）、降圧剤として有用であることが知られている［Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６，５４８７（１９７
７）］。
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン［一般名；カプ
トプリル： 以下、化合物（III ）という。他の式番号
の化合物についても同様である］が、アンジオテンシン
変換酵素阻害活性を有し（ＵＳＰ４，１０５，７７
６）、降圧剤として有用であることが知られている［Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６，５４８７（１９７
７）］。
【０００５】また、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンあるいはＮ−（Ｄ
−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンの合成法の例が特開昭５６−１８９５８号公報あ
るいは特公平４−３２０６３号公報に開示されている。
すなわち、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオ
ン酸を酸ハライドとした後、Ｌ−プロリンとショッテン
バウマン条件下縮合してＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得、その後
アセチル基を除去することによりＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得て
いる。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンあるいはＮ−（Ｄ
−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンの合成法の例が特開昭５６−１８９５８号公報あ
るいは特公平４−３２０６３号公報に開示されている。
すなわち、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオ
ン酸を酸ハライドとした後、Ｌ−プロリンとショッテン
バウマン条件下縮合してＮ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得、その後
アセチル基を除去することによりＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得て
いる。
【０００６】しかしながら、上記の方法では、式（Ｉ）
で表されるジスルフィド体（後述）が生成し、高純度の
化合物（III ）を得るためには、煩雑な操作によるジス
ルフィド体の除去が必要である。ジスルフィド体の除去
法としては、例えば亜鉛を用いる方法が知られている
（ＵＳＰ４，３３２，７２６、ＵＳＰ４，６６８，７９
８）が、この方法では、亜鉛処理および亜鉛の除去等の
煩雑な工程が必要となる。また、Ｎ−（Ｄ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンのア
セチル基除去を高濃度の水酸化ナトリウム水溶液中等で
行うことによりジスルフィド体の生成を抑制する方法が
知られている（ＵＳＰ５，０２６，８７３）が、この場
合も化合物（III ）はジスルフィド体を０．３％程度含
有しており、高純度の化合物（III ）を得るためにはさ
らに精製を行う必要がある。
で表されるジスルフィド体（後述）が生成し、高純度の
化合物（III ）を得るためには、煩雑な操作によるジス
ルフィド体の除去が必要である。ジスルフィド体の除去
法としては、例えば亜鉛を用いる方法が知られている
（ＵＳＰ４，３３２，７２６、ＵＳＰ４，６６８，７９
８）が、この方法では、亜鉛処理および亜鉛の除去等の
煩雑な工程が必要となる。また、Ｎ−（Ｄ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンのア
セチル基除去を高濃度の水酸化ナトリウム水溶液中等で
行うことによりジスルフィド体の生成を抑制する方法が
知られている（ＵＳＰ５，０２６，８７３）が、この場
合も化合物（III ）はジスルフィド体を０．３％程度含
有しており、高純度の化合物（III ）を得るためにはさ
らに精製を行う必要がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不純
物としてジスルフィド体を含有するＮ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンの簡便かつ効率的な精製法を提供することにある。
物としてジスルフィド体を含有するＮ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンの簡便かつ効率的な精製法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】で表されるジスルフィド体を含有する式
（II）
（II）
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒは低級アルキルを表す）で表さ
れるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノイルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンを有機溶媒で処理することを
特徴とする式（II）で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−
β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
精製法に関する。式（II）の定義において、低級アルキ
ルとしては、直鎖または分枝状の炭素数１〜４の、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル等があげら
れる。
れるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノイルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンを有機溶媒で処理することを
特徴とする式（II）で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−
β−アルカノイルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
精製法に関する。式（II）の定義において、低級アルキ
ルとしては、直鎖または分枝状の炭素数１〜４の、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル等があげら
れる。
【００１３】次に、本発明について詳細に説明する。化
合物（II）を上述の特開昭５６−１８９５８号公報ある
いは特公平４−３２０６３号公報に記載の方法に準じて
得る際、不純物としてジスルフィド体（Ｉ）が生成す
る。しかし、化合物（II）とジスルフィド体（Ｉ）とで
はある種の溶媒に対しては大きく溶解度が異なることを
見い出し、この事実を応用することにより、化合物（I
I）の精製を行うことができる。すなわち、不純物とし
てジスルフィド体（Ｉ）を含有する化合物（II）に３〜
３０倍重量、好ましくは６〜２０倍重量の溶媒を加え、
２〜４０％、好ましくは５〜２０％の活性炭、ラジオラ
イト、セライト、硅そう土等の濾過助剤の存在下あるい
は非存在下、５分〜５時間、好ましくは１５〜３０分
間、０〜４５℃、好ましくは１０〜４０℃で攪拌し、次
いで、該溶液を濾過し、溶媒を減圧濃縮することによ
り、ジスルフィド体（Ｉ）の含量の少ない化合物（II）
を得ることができる。
合物（II）を上述の特開昭５６−１８９５８号公報ある
いは特公平４−３２０６３号公報に記載の方法に準じて
得る際、不純物としてジスルフィド体（Ｉ）が生成す
る。しかし、化合物（II）とジスルフィド体（Ｉ）とで
はある種の溶媒に対しては大きく溶解度が異なることを
見い出し、この事実を応用することにより、化合物（I
I）の精製を行うことができる。すなわち、不純物とし
てジスルフィド体（Ｉ）を含有する化合物（II）に３〜
３０倍重量、好ましくは６〜２０倍重量の溶媒を加え、
２〜４０％、好ましくは５〜２０％の活性炭、ラジオラ
イト、セライト、硅そう土等の濾過助剤の存在下あるい
は非存在下、５分〜５時間、好ましくは１５〜３０分
間、０〜４５℃、好ましくは１０〜４０℃で攪拌し、次
いで、該溶液を濾過し、溶媒を減圧濃縮することによ
り、ジスルフィド体（Ｉ）の含量の少ない化合物（II）
を得ることができる。
【００１４】溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トルエン等の有機溶媒があげられ、好ましく
は、トルエンが用いられる。また、得られた化合物（I
I）は、アセトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン
等の有機溶媒から結晶化し、さらに精製できる場合もあ
る。以下に、本発明の実施例、参考例および比較例を示
す。
酸ブチル、トルエン等の有機溶媒があげられ、好ましく
は、トルエンが用いられる。また、得られた化合物（I
I）は、アセトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン
等の有機溶媒から結晶化し、さらに精製できる場合もあ
る。以下に、本発明の実施例、参考例および比較例を示
す。
【００１５】
実施例１：Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製 参考例１と同様の方法で得られた、ジスルフィド体を
４．８７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１ｇに、トルエン
１０ｍｌを添加し、内温を３５〜３７℃に調整した。活
性炭０．０５ｇおよびラジオライト０．０５ｇを加え、
１５分間攪拌後、濾過し、濾取物をトルエンで洗浄し
た。濾液および洗浄液の混合溶液を減圧濃縮することに
より、ジスルフィド体を０．３０％含有するＮ−（Ｄ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリン０．９８７ｇを得た。
ロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製 参考例１と同様の方法で得られた、ジスルフィド体を
４．８７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１ｇに、トルエン
１０ｍｌを添加し、内温を３５〜３７℃に調整した。活
性炭０．０５ｇおよびラジオライト０．０５ｇを加え、
１５分間攪拌後、濾過し、濾取物をトルエンで洗浄し
た。濾液および洗浄液の混合溶液を減圧濃縮することに
より、ジスルフィド体を０．３０％含有するＮ−（Ｄ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリン０．９８７ｇを得た。
【００１６】参考例１：Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成 Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸５４ｇ
（０．３３モル）に、氷冷下、塩化チオニル３９．６ｇ
（０．３３モル）を加え、内温を２０〜３０℃に保ちな
がら２４時間攪拌した。反応終了後、内温４０〜４５℃
で減圧濃縮し、酸クロライドを得た。Ｌ−プロリン４
０．３ｇ（０．３５モル）を水−アセトン混合溶媒に溶
解し、これに、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液で反応
液のｐＨを８．５〜９．５に保ちながら、上記酸クロラ
イドを滴下した。滴下終了後、同温度、同ｐＨでさらに
１時間攪拌し、次いで、内温を５〜１０℃に保ちながら
濃塩酸を加えｐＨを６．０に調整した。減圧下アセトン
を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、塩酸でｐＨを２．
０に調整後、食塩を飽和するまで加えた。内温５５〜６
０℃で酢酸エチル層を分液し、水層はさらに酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層をまとめて脱気水で水洗し、
約半量になるまで減圧濃縮した。濃縮液を加熱して析出
物を溶解後、冷却し、種晶を接種し、０〜５℃で５時間
晶析した。析出物を濾取乾燥し、ジスルフィド体を２．
７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリン６０．５ｇ（収率７０
％）を得た。
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成 Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸５４ｇ
（０．３３モル）に、氷冷下、塩化チオニル３９．６ｇ
（０．３３モル）を加え、内温を２０〜３０℃に保ちな
がら２４時間攪拌した。反応終了後、内温４０〜４５℃
で減圧濃縮し、酸クロライドを得た。Ｌ−プロリン４
０．３ｇ（０．３５モル）を水−アセトン混合溶媒に溶
解し、これに、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液で反応
液のｐＨを８．５〜９．５に保ちながら、上記酸クロラ
イドを滴下した。滴下終了後、同温度、同ｐＨでさらに
１時間攪拌し、次いで、内温を５〜１０℃に保ちながら
濃塩酸を加えｐＨを６．０に調整した。減圧下アセトン
を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、塩酸でｐＨを２．
０に調整後、食塩を飽和するまで加えた。内温５５〜６
０℃で酢酸エチル層を分液し、水層はさらに酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層をまとめて脱気水で水洗し、
約半量になるまで減圧濃縮した。濃縮液を加熱して析出
物を溶解後、冷却し、種晶を接種し、０〜５℃で５時間
晶析した。析出物を濾取乾燥し、ジスルフィド体を２．
７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリン６０．５ｇ（収率７０
％）を得た。
【００１７】参考例２：Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メ
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成 実施例１と同様の方法で得られた、ジスルフィド体を
０．３３％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１０ｇに、窒素気
流中、氷冷下、４．０Ｍアンモニア／メタノール溶液３
９ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残
渣に脱気水を加えて溶解し、次いで、内温５〜１５℃で
２Ｎ硫酸を加え、ｐＨを１．８〜２．０に調整した。酢
酸エチルおよび食塩を加え、室温下分液し、水層はさら
に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をまとめて減圧
濃縮し、残渣に脱気水を加えて溶解後、冷却し、氷冷下
晶析した。析出物を濾取乾燥し、ジスルフィド体を０．
１７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−プロリン６．０４ｇ（収率７２．
２％）を得た。
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成 実施例１と同様の方法で得られた、ジスルフィド体を
０．３３％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１０ｇに、窒素気
流中、氷冷下、４．０Ｍアンモニア／メタノール溶液３
９ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残
渣に脱気水を加えて溶解し、次いで、内温５〜１５℃で
２Ｎ硫酸を加え、ｐＨを１．８〜２．０に調整した。酢
酸エチルおよび食塩を加え、室温下分液し、水層はさら
に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をまとめて減圧
濃縮し、残渣に脱気水を加えて溶解後、冷却し、氷冷下
晶析した。析出物を濾取乾燥し、ジスルフィド体を０．
１７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−プロリン６．０４ｇ（収率７２．
２％）を得た。
【００１８】比較例１：Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メ
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成 参考例１と同様の方法で得られた、ジスルフィド体を
２．７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１０ｇに、窒素気流
中、氷冷下、４．０Ｍアンモニア／メタノール溶液３９
ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣
に脱気水を加えて溶解し、次いで、内温５〜１５℃で２
Ｎ硫酸を加え、ｐＨを１．８〜２．０に調整した。酢酸
エチルおよび食塩を加え、室温下分液し、水層はさらに
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をまとめて減圧濃
縮し、残渣に脱気水を加えて溶解後、冷却し、氷冷下晶
析した。析出物を濾取乾燥し、ジスルフィド体を１．９
％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン５．８８ｇ（収率７０．２
％）を得た。
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの合成 参考例１と同様の方法で得られた、ジスルフィド体を
２．７％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリン１０ｇに、窒素気流
中、氷冷下、４．０Ｍアンモニア／メタノール溶液３９
ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣
に脱気水を加えて溶解し、次いで、内温５〜１５℃で２
Ｎ硫酸を加え、ｐＨを１．８〜２．０に調整した。酢酸
エチルおよび食塩を加え、室温下分液し、水層はさらに
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をまとめて減圧濃
縮し、残渣に脱気水を加えて溶解後、冷却し、氷冷下晶
析した。析出物を濾取乾燥し、ジスルフィド体を１．９
％含有するＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン５．８８ｇ（収率７０．２
％）を得た。
【００１９】
【発明の効果】本発明により、不純物としてジスルフィ
ド体を含有する、降圧剤として有用なＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
合成中間体であるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノ
イルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの簡便かつ効率
的な精製法が提供される。
ド体を含有する、降圧剤として有用なＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
合成中間体であるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノ
イルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの簡便かつ効率
的な精製法が提供される。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表されるジスルフィド体を含有する式（II） 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキルを表す）で表されるＮ−（Ｄ
−α−メチル−β−アルカノイルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンを有機溶媒で処理することを特徴とする式
（II）で表されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アルカノ
イルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15503293A JPH0710835A (ja) | 1993-06-25 | 1993-06-25 | Ｌ−プロリン誘導体の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15503293A JPH0710835A (ja) | 1993-06-25 | 1993-06-25 | Ｌ−プロリン誘導体の精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710835A true JPH0710835A (ja) | 1995-01-13 |
Family
ID=15597187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15503293A Withdrawn JPH0710835A (ja) | 1993-06-25 | 1993-06-25 | Ｌ−プロリン誘導体の精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710835A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997012858A1 (fr) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Kaneka Corporation | PROCEDE DE PRODUCTION DE N-(D-α-METHYLE-β-MERCAPTOPROPIONYLE)-L-PROLINE ET DE SES INTERMEDIAIRES |
| US6350883B1 (en) | 2000-04-14 | 2002-02-26 | Dairen Chemical Corporation | Method for preparing lactam |
-
1993
- 1993-06-25 JP JP15503293A patent/JPH0710835A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997012858A1 (fr) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Kaneka Corporation | PROCEDE DE PRODUCTION DE N-(D-α-METHYLE-β-MERCAPTOPROPIONYLE)-L-PROLINE ET DE SES INTERMEDIAIRES |
| US6350883B1 (en) | 2000-04-14 | 2002-02-26 | Dairen Chemical Corporation | Method for preparing lactam |
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