JPH0710761A

JPH0710761A - 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤

Info

Publication number: JPH0710761A
Application number: JP5172032A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Murayama; 寿村山; Miki Kumagai; 美樹熊谷; Nobuyuki Taniguchi; 伸幸谷口
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1995-01-13
Anticipated expiration: 2012-12-03
Also published as: EP0629405A1; JP2684587B2

Abstract

(57)【要約】【構成】２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールを有効成分として含有することを特徴とする腎性骨
異栄養症における骨質改善剤及び骨量減少抑制剤。【効果】この出願発明は、安全な２４，２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールを有効成分とすることによ
り、腎性骨異栄養症における骨質改善及び骨量減少抑制
をすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この出願発明は、２４，２５−ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール〔即ち、２４，２５−
（ＯＨ）₂−Ｄ₃又はこの出願発明の物質と略称すること
がある〕を含有することを特徴とする腎性骨異栄養症に
おける改善剤、とくに、骨量減少抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】腎機能の低下は、カルシウム、リンの調
節やビタミンＤの活性化に異常をきたし、腎性骨異栄養
症を引き起こす結果となる。腎性骨異栄養症はその成因
ならびに骨組織像により、線維性骨炎型、混在型、低代
謝回転型、軽度変化型等に分けられており、骨量が減少
する骨粗鬆症とは違い、骨質に変化をきたす疾患と考え
られていた。骨生検材料の観察からは、骨病変の程度に
差はあるとしても、腎不全患者のほとんどの症例に異常
があると考えられている。更に最近の単一波長の光子エ
ネルギーを用いる骨量測定技術の進歩により、骨量の定
量的な取り扱いが可能となった。この方法は、従来のＸ
線所見や骨組織所見と違い、骨全体の骨量を定量的に測
定することができるので、臨床上有用性の高いものであ
る。その結果、腎性骨異栄養症患者で骨量が減少するこ
とも明らかにされ、疾患の進行に伴い骨折の危険性が増
すことも判明してきた。しかし、その病態については、
上記血液中の無機、有機成分、あるいはホルモン類との
関連を含め、いまだ不明であり、今後の研究に解明を待
たねばならない。腎不全患者の骨障害に対する治療は、
食事摂取や透析による、血中リンのコントロールや血中
低カルシウムの予防を行うとともに、ビタミンＤの投与
が行われてきた。特にビタミンＤ₃あるいはその代謝物
は、腸管からのカルシウム吸収を高めることにより、血
中低カルシウムの予防に効果があり、又副甲状腺ホルモ
ン産生に対する抑制作用を有することから広く腎不全患
者、特に二次性副甲状腺線機能亢進症が見られる場合に
使用されてきた。しかし、これまで単独で、副作用がな
く骨質を改善したり、骨量減少抑制をする治療薬はな
く、腎性骨異栄養における安全性の高い、骨質改善とと
もに骨量減少を抑制する薬剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上述のごとく、腎性骨
異栄養症における骨質の変化、骨量減少については、病
態の解明とともに、その治療法は未だに確立されていな
い。この出願発明者等は、腎不全に伴い骨質が変化し、
骨量減少を引き起こす動物モデルを用い、その減少を抑
制する治療剤を開発すべく鋭意検討したところ、健康な
ヒトの体内に存在し、安全性が証明されている物質であ
る、２４，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃が、単独で、腎性骨異
栄養症における骨質を改善し、骨量減少を抑制すること
を見いだした。この出願発明はこのような知見に基づく
ものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、この出願発明
は、２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、
即ち、２４，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃を有効成分として含
有することを特徴とする腎性骨異栄養症における改善
剤、とくに、骨質改善、骨量減少抑制剤に関する。

【０００５】この出願発明の活性成分である２４，２５
−（ＯＨ）₂−Ｄ₃は、例えば、ファルマシア，１０，３
１９−３２２，（１９７４）に記載されている公知の化
合物であり、抗高カルシウム血症作用（特公昭６２−２
１３２９号）、抗高リン作用（特公平２−１３２０
２）、Ｍｇ調節作用（特公昭６２−２１３３０号）、抗
骨粗鬆症作用（特公平１−３２２０８号）、抗尿毒症作
用（特公平４−５３８４７号）、疼痛軽減作用（特公平
４−７２２０６号、平４−７２２０７号）等の作用が知
られている。又、１α−（ＯＨ）−Ｄ₃と併用すること
により腎性骨異栄養症患者の骨組織形態学的な骨質パラ
メーターを改善するとの報告があるが（特開昭６４−３
１７２２号）、単独で骨質を改善し、骨量の減少抑制作
用は明かではない。

【０００６】この出願発明で用いる２４，２５−（Ｏ
Ｈ）₂−Ｄ₃には、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃と２４
Ｓ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃の異性体がある。この出願発
明では、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃、２４Ｓ，２５
−（ＯＨ）₂−Ｄ₃又はラセミ体を用いることができる
が、特に、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃が好ましい。
この出願発明の物質の急性毒性試験を調べた結果を示
す。この出願発明の物質〔２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−
Ｄ₃〕をゴマ油（０．５％エタノールを含有）に混合
し、ＩＣＲ系マウス（体重：雄２９〜３３ｇ、雌２２〜
２９ｇ）の４群（１群＝５匹）の雌雄に経口投与した。
投与から２週間中毒症状を観察した。２週間までの死亡
発現率から求めたＬＤ₅₀は雄２１５mg/kg、雌２５３mg/
kgであり、これまで治療で用いられているビタミンＤ₃
や、その代謝物、あるいは上記の１α（ＯＨ）₂Ｄ₃に比
べ、安全性が高いことがわかった。

【０００７】この出願発明の物質の骨質、骨量に対する
作用は、腎不全モデルを用いて調べることができるが、
腎性骨異栄養症の骨病変を呈し、骨量が顕著に減少する
モデルは一般に知られていない。そこで、この出願発明
者等はラットを用い腎性骨異栄養症の骨病変を呈し、か
つ骨量減少を起こす病態モデルの作成を検討し、これら
の病態を示す動物を得ることを可能にした。即ち、７／
８腎結紮した後、腎機能低下が比較的緩和で長期間の飼
育に耐えられる動物を選択し、注意深く６か月間飼育す
ることにより腎性骨異栄養症の病状を呈し、かつ骨量が
減少したラットを得た。従ってこの出願発明の物質の腎
性骨異栄養症における骨質改善および骨量減少抑制作用
は、このようにして得られる病態モデルを用いて調べる
ことができる。即ち、腎不全動物では偽手術対照群に比
べ、骨病変を呈し、骨量減少を認めたが、この出願発明
の物質を０．１〜５μg/kgの量で投与すると、無投与群
と比べて、骨質が改善され、骨量が偽手術対照群と同程
度に維持され、骨量の低下が抑制された。

【０００８】この出願発明の腎性骨異栄養症における骨
量減少抑制剤は、経口的経路で投与できるほか、皮下あ
るいは静注投与等非経口的に投与してもよい。この出願
発明の物質を有効成分とする製剤は、錠剤、散剤、顆粒
剤、座剤、カプセル剤、アルコール製剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤等の投与形態で用いることができる。又油
性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステ
ル、コーン油、綿実油、落花生油、魚肝油、ゴマ油、油
状エステル等が用いられる。カカオ油、グリセリン等も
好ましい。その他の成分として乳糖、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン
酸の塩、又はその誘導体、アルコール、生理食塩水、界
面活性剤、酸化防止剤等をこの出願発明の物質と併用す
ることができる。この出願発明の物質は、単位投与形態
の中に０．００００２〜４重量％の量で含有させること
ができる。又、この出願発明の物質は成人に対し１日当
たり０．１〜１００，０００μg、好ましくは１０〜６
０，０００μgの量で投与することができる。

【０００９】

【実施例】以下、実施例によってこの出願発明を具体的
に説明するが、これらはこの出願発明の範囲を限定する
ものではない。実施例１１１週齢で７／８腎結紮した雄性ＳＤラットを８週間飼
育後、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃、２４，２５−
（ＯＨ）₂−Ｄ₃（２４Ｒ体と２４Ｓ体のラセミ体）を４
か月間経口投与した。溶媒としては０．５％エタノール
含有の局方ゴマ油を用いた。実験群としては、各群６〜
１０匹からなる、以下のような５群を用いた。 I．偽手術対照群（正常対照群、溶媒投与）ｎ＝８ II．溶媒投与対照群ｎ＝６ III．２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃ ０．１μg/kg ｎ＝６ IV．２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃ ５．０μg/kg ｎ＝１０ V．２４，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃ ５．０μg/kg ｎ＝１０投与終了後、麻酔下で採血し、血清生化学分析を行っ
た。大腿骨は摘出した後、骨量定量装置（一重光子吸収
法；ＳＰＡ法）により、大腿骨近位端の骨量を測定し
た。更に、骨組織を薄切後ビラヌーバ・ボーンステイン
法で染色した骨組織標本を、顕微鏡下で観察した。その
結果、７／８腎結紮を施すことによりラットの血中クレ
アチニン値は上昇し（偽手術群対溶媒対照群；0.44±0.
05 vs 1.02±0.38 mg/dl, p<0.001）、腎機能の低下が
明かであった。血中のリン値はやや上昇したが、カルシ
ウム値には変動がなかった。又、副甲状腺ホルモン値は
有意に上昇した。又、骨組織の観察では線維性骨炎が認
められ、腎性骨異栄養症における病態を再現することが
できた。更に骨量測定から骨量の減少が見られ（偽手術
群対溶媒対照群；0.284±0.023 vs 0.259±0.017 g/c
m², p<0.05）、本モデルが従来知られている腎性骨異栄
養症の骨病変を示すのみならず、骨量を減少するモデル
であり、薬剤の作用を検討する上で有用であることが明
かであった。この出願発明の物質、即ち２４，２５−
（ＯＨ）₂−Ｄ₃ ５μg/kg、あるいは２４Ｒ，２５−
（ＯＨ）₂−Ｄ₃ ０．１μg/kg、又は５μg/kgを投与し
た群は骨量減少を抑制し（それぞれ順に0.282±0.025、
0.291±0.032、0.292±0.019^* g/cm²、 *;p<0.01）、偽
手術群と同程度の骨量を維持していた。特に２４Ｒ，２
５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃５μg/kg投与では溶媒対照群との間
に有意差をもって骨量が維持されていた。又、骨組織観
察からは線維性骨炎等の腎性骨異栄養症に見られる病変
は認められず、骨質が改善され、偽手術群に近い組織像
であった。

【００１０】実施例２２４Ｒ，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃（２００mg）をエタノー
ル（５ml）に溶解した後、ゴマ油（２kg）に加えて溶解
した。次に、ゴマ油溶液に高純度アルゴンガスをバブリ
ングし、溶存酸素を除いた。１カプセル中に２４Ｒ，２
５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃を１０μgの量で含有するように、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を製
造した。剤皮処方（最終形態に於ける重量部）ゼラチン１０重量部グリセリン２重量部防腐剤（エチルパラペン）０．０５重量部チタンホワイト０．２重量部水０．２重量部

【００１１】

【発明の効果】この出願発明の腎性骨異栄養症における
骨量減少抑制剤は、安全な内因性２４，２５−（ＯＨ）
₂−Ｄ₃を有効成分とするものであって、腎性骨異栄養症
における骨質を改善し、骨量減少を抑制するのに有効で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールを有効成分として含有することを特徴とする腎
性骨異栄養症における改善剤。
【請求項２】改善剤が骨質改善剤であることを特徴と
する請求項１に記載の腎性骨異栄養症における改善剤。
【請求項３】改善剤が骨量改善剤であることを特徴と
する請求項１に記載の腎性骨異栄養症における改善剤。
【請求項４】改善剤が骨量減少抑制剤であることを特
徴とする請求項１に記載の腎性骨異栄養症における改善
剤。
【請求項５】２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールが２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールであることを特徴とする請求項４に記載の腎性骨
異栄養症における改善剤。