JPH07107033B2 - 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 - Google Patents
光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品の製造中間体として有用な光学活性な
アミノ酪酸誘導体に関するものである。さらに詳しく述
べれば、本発明はヒトレニン（humanrenin）活性阻害作
用を示し、高血圧治療剤として有用なアミノ酸誘導体の
製造中間体として有用な、式 〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、
（Ｒ）を記した炭素原子はＲ配置である〕で表される光
学活性な（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法に関す
るものである。
アミノ酪酸誘導体に関するものである。さらに詳しく述
べれば、本発明はヒトレニン（humanrenin）活性阻害作
用を示し、高血圧治療剤として有用なアミノ酸誘導体の
製造中間体として有用な、式 〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、
（Ｒ）を記した炭素原子はＲ配置である〕で表される光
学活性な（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法に関す
るものである。
本発明者らは、先に一般式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｘは−０−ま
たは−NH−基であり、Ｒは炭素数１〜７の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基である）で表されるアミノ酸誘
導体がレニン阻害活性を示し、高血圧症治療剤として有
用であることを見出し報告している〔日本特許公開公報
昭62−234071号〕。
たは−NH−基であり、Ｒは炭素数１〜７の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基である）で表されるアミノ酸誘
導体がレニン阻害活性を示し、高血圧症治療剤として有
用であることを見出し報告している〔日本特許公開公報
昭62−234071号〕。
前記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体はＬ−ヒス
チジン部分を含め、４個の不斉炭素を有し、それぞれの
不斉炭素上の立体配置は、化合物のレニン阻害活性に影
響を与えることがすでに知られている。特にＣ末端側の
アミノ酪酸部分の２個の不斉炭素については、シクロヘ
キシルメチル基が置換された炭素上の立体配置はＳ配置
が好ましく、水酸基が置換された炭素上の立体配置はＲ
配置が好ましいことが確認されている。
チジン部分を含め、４個の不斉炭素を有し、それぞれの
不斉炭素上の立体配置は、化合物のレニン阻害活性に影
響を与えることがすでに知られている。特にＣ末端側の
アミノ酪酸部分の２個の不斉炭素については、シクロヘ
キシルメチル基が置換された炭素上の立体配置はＳ配置
が好ましく、水酸基が置換された炭素上の立体配置はＲ
配置が好ましいことが確認されている。
前記一般式（II）の化合物において、それぞれの不斉炭
素上の立体配置が化合物のレニン阻害活性に影響を与え
ることが知られているが、それぞれの不斉炭素について
光学純度の高い化合物を製造することは非常に困難で、
多くの手間を有するものであった。例えば、前記一般式
（II）の化合物のＣ末端側のアミノ酪酸部分に対応する
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
においてシクロヘキシルメチル基が置換された炭素原子
上の立体配置は、出発原料として、Ｌ−フェニルアラニ
ンあるいはＤ−フェニルアラニンを用いることによりそ
れぞれＳ配置またはＲ配置の化合物を製造することがで
きる。しかしながら、２位の水酸基を高立体選択的に不
斉合成することは極めて困難である。従って、２位の炭
素原子上の配置がＲおよびＳ配置のジアステレオマー混
合物をカラムクロマトグラフィーあるいは分取薄層クロ
マトグラフィーを繰り返して分離精製せざるを得なかっ
た。
素上の立体配置が化合物のレニン阻害活性に影響を与え
ることが知られているが、それぞれの不斉炭素について
光学純度の高い化合物を製造することは非常に困難で、
多くの手間を有するものであった。例えば、前記一般式
（II）の化合物のＣ末端側のアミノ酪酸部分に対応する
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
においてシクロヘキシルメチル基が置換された炭素原子
上の立体配置は、出発原料として、Ｌ−フェニルアラニ
ンあるいはＤ−フェニルアラニンを用いることによりそ
れぞれＳ配置またはＲ配置の化合物を製造することがで
きる。しかしながら、２位の水酸基を高立体選択的に不
斉合成することは極めて困難である。従って、２位の炭
素原子上の配置がＲおよびＳ配置のジアステレオマー混
合物をカラムクロマトグラフィーあるいは分取薄層クロ
マトグラフィーを繰り返して分離精製せざるを得なかっ
た。
ところが、これらの方法は高価なカラムや充てん剤を要
したり、大量の溶媒を用いるなどの問題があり、しかも
大量に処理することが困難なものである。
したり、大量の溶媒を用いるなどの問題があり、しかも
大量に処理することが困難なものである。
このため、これらの光学異性体の効率的かつ簡便な単離
方法が望まれていた。
方法が望まれていた。
本発明者らは前記したような問題点を解決すべく、式 〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもち、（R,S）を記
した炭素原子はＲおよびＳ配置を意味する〕で表される
ジアテスレオマー混合物の分離方法について鋭意研究を
重ねた結果、式（III）の化合物を適量の塩酸で処理す
ることにより、式 〔式中の（Ｓ）および（Ｒ）は前記と同じ意味をもつ〕
で表される一方の光学活性な塩のみが結晶として析出す
ることを見出し、本発明を成すに至った。
した炭素原子はＲおよびＳ配置を意味する〕で表される
ジアテスレオマー混合物の分離方法について鋭意研究を
重ねた結果、式（III）の化合物を適量の塩酸で処理す
ることにより、式 〔式中の（Ｓ）および（Ｒ）は前記と同じ意味をもつ〕
で表される一方の光学活性な塩のみが結晶として析出す
ることを見出し、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は医薬品の製造中間体として有用な式
（Ｉ）で表される（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を提供するもので
ある。
（Ｉ）で表される（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を提供するもので
ある。
本発明はさらに効率的かつ簡便な（2R,3S）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩の
製造方法を提供するものである。
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩の
製造方法を提供するものである。
本発明の式（Ｉ）で表される（2R,3S）−３−アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩は以下
のようにして製造することができる。
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩は以下
のようにして製造することができる。
すなわち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアミ
ノ基を適当な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソブチリル基、ピバロ
イル基またはイソプロポキシカルボニル基で保護した
後、適当な還元剤、例えば塩化リチウムまたは臭化リチ
ウム−水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元してＮ−保
護Ｌ−フェニルアラニノールを製造する。次いでこれを
適当な触媒、例えば５％ロジウム−アルミナの存在下に
水添して、Ｎ−保護Ｌ−シクロヘキシルアラニノールを
得る。これを適当な酸化剤、例えばジメチルスルホキシ
ド中で三酸化イオウピリジン錯塩を用いて、酸化してＮ
−保護Ｌ−シクロヘキシルアラニナールを製造し、シア
ン化ナトリウムまたはシアン化カリウムおよび塩酸と反
応させてヒドロキシニトリル体とし、適当な酸、例えば
塩酸で処理して加水分解と同時に保護基を除去単離精製
する。
ノ基を適当な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソブチリル基、ピバロ
イル基またはイソプロポキシカルボニル基で保護した
後、適当な還元剤、例えば塩化リチウムまたは臭化リチ
ウム−水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元してＮ−保
護Ｌ−フェニルアラニノールを製造する。次いでこれを
適当な触媒、例えば５％ロジウム−アルミナの存在下に
水添して、Ｎ−保護Ｌ−シクロヘキシルアラニノールを
得る。これを適当な酸化剤、例えばジメチルスルホキシ
ド中で三酸化イオウピリジン錯塩を用いて、酸化してＮ
−保護Ｌ−シクロヘキシルアラニナールを製造し、シア
ン化ナトリウムまたはシアン化カリウムおよび塩酸と反
応させてヒドロキシニトリル体とし、適当な酸、例えば
塩酸で処理して加水分解と同時に保護基を除去単離精製
する。
本発明の製造方法を好適に実施するには、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランに溶解し、トリエチルアミンの存在下、イソ
プロポキシカルボニルクロリドと反応させ、常法に従っ
て処理してＮ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを得る。次いでこれをエタノ
ール−テトラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、塩化リ
チウムまたは臭化リチウム−水素化ホウ素ナトリウムを
加えて還元し、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニノールを得る。これをメタノール中５％ロ
ジウム−アルミナ存在下に水添してＮ−イソプロポキシ
カルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラニノールを得る。
次いでベンゼン中ジメチルスルホキシド、トリエチルア
ミンの存在下三酸化イオウピリジン錯塩を反応させて、
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルア
ラニナールを得る。これを酢酸エチル中シアン化ナトリ
ウムまたはシアン化カリウムおよび希塩酸と反応させて
ヒドロキシニトリル体とした後塩酸を加えて加熱し、有
機溶媒を留去し、加水分解と同時に保護基を除去、溶媒
を適量留去し放冷することにより光学活性な式（Ｉ）で
表される（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を得る。
アラニンメチルエステルを適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランに溶解し、トリエチルアミンの存在下、イソ
プロポキシカルボニルクロリドと反応させ、常法に従っ
て処理してＮ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを得る。次いでこれをエタノ
ール−テトラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、塩化リ
チウムまたは臭化リチウム−水素化ホウ素ナトリウムを
加えて還元し、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニノールを得る。これをメタノール中５％ロ
ジウム−アルミナ存在下に水添してＮ−イソプロポキシ
カルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラニノールを得る。
次いでベンゼン中ジメチルスルホキシド、トリエチルア
ミンの存在下三酸化イオウピリジン錯塩を反応させて、
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルア
ラニナールを得る。これを酢酸エチル中シアン化ナトリ
ウムまたはシアン化カリウムおよび希塩酸と反応させて
ヒドロキシニトリル体とした後塩酸を加えて加熱し、有
機溶媒を留去し、加水分解と同時に保護基を除去、溶媒
を適量留去し放冷することにより光学活性な式（Ｉ）で
表される（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を得る。
本発明の式（Ｉ）の化合物は式（III）で表されるジア
ステレオマー混合物を20〜25％の塩酸、例えば23％塩酸
に加熱溶解し、適当な量まで濃縮後放冷することによっ
ても得ることができる。
ステレオマー混合物を20〜25％の塩酸、例えば23％塩酸
に加熱溶解し、適当な量まで濃縮後放冷することによっ
ても得ることができる。
式（III）で表されるジアステレオマー混合物の製造方
法としては、前出日本特許公開公報昭62−234071号に、
下記に示すような工程による方法を報告している。
法としては、前出日本特許公開公報昭62−234071号に、
下記に示すような工程による方法を報告している。
すなわち、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンを適当な触媒、例えば５％ロジウム−ア
ルミナの存在下に水添してＮ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニンを得、これを適当
な還元剤、例えばボランを用いて還元してＮ−（tert−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニノー
ルを得る。次いで適当な酸化剤、例えばジメチルスルホ
キシド中で三酸化イオウピリジン錯塩を用いて酸化して
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニナールを得る。これを亜硫酸水素ナトリウムで
処理して付加体を製造した後、シアン化カリウムまたは
シアン化ナトリウムと反応させて、ヒドロキシニトリル
体を得る。これを適当な酸、例えば塩酸で処理すること
により脱保護、加水分解を行い式（III）の化合物を得
る。
ェニルアラニンを適当な触媒、例えば５％ロジウム−ア
ルミナの存在下に水添してＮ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニンを得、これを適当
な還元剤、例えばボランを用いて還元してＮ−（tert−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニノー
ルを得る。次いで適当な酸化剤、例えばジメチルスルホ
キシド中で三酸化イオウピリジン錯塩を用いて酸化して
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニナールを得る。これを亜硫酸水素ナトリウムで
処理して付加体を製造した後、シアン化カリウムまたは
シアン化ナトリウムと反応させて、ヒドロキシニトリル
体を得る。これを適当な酸、例えば塩酸で処理すること
により脱保護、加水分解を行い式（III）の化合物を得
る。
前述したように、このようにして得られた式（III）の
ジアテスレオマー混合物を塩酸で分離精製することによ
って式（Ｉ）の化合物を得ることができる。しかしなが
ら、本製造方法はヒドロキシニトリル体を製造するにあ
たり、一旦亜硫酸水素ナトリウムとの付加体を製造する
手間を要し、またカルボン酸からアルコール誘導体への
還元に用いられるボランが危険で取り扱いにくいなどの
問題点があるものである。
ジアテスレオマー混合物を塩酸で分離精製することによ
って式（Ｉ）の化合物を得ることができる。しかしなが
ら、本製造方法はヒドロキシニトリル体を製造するにあ
たり、一旦亜硫酸水素ナトリウムとの付加体を製造する
手間を要し、またカルボン酸からアルコール誘導体への
還元に用いられるボランが危険で取り扱いにくいなどの
問題点があるものである。
光学活性な（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造方法としては、す
でに日本特許公開公報昭62−33141号に、ポリペプチド
体合成の中間体の中間製造工程において下記のような工
程による製造方法が開示されている。
ル−２−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造方法としては、す
でに日本特許公開公報昭62−33141号に、ポリペプチド
体合成の中間体の中間製造工程において下記のような工
程による製造方法が開示されている。
すなわち、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを適当な還元剤、例えば
水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAH）で還元し
て、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニナールを得、これを亜硫酸水素ナトリウムで処理
して付加体とした後、シアン化カリウムと反応させてヒ
ドロキシニトリル体を得る。得られたジアステレオマー
をカラム分離および分別再結晶して、2R体を単離し、te
rt−ブチルジメチルクロロシランと反応させて、シリル
エーテルを得る。これを水酸化ナトリウム、過酸化水素
水次いでチオ硫酸ナトリウムと反応させてアミド体を
得、塩酸で脱アシル化、脱保護化してアミド塩酸塩を得
た後、さらに塩酸で加水分解し、塩基で処理することに
よりカルボン酸を得る。ジ−tert−ブチルジカーボネー
トにより再びＮ−保護体とした後、水素気流下、還元剤
としてロジウム／炭素を用いて還元することにより光学
活性な（2R,3S）−３−（tert−ブトキシカルボニル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸を得
る。
ェニルアラニンメチルエステルを適当な還元剤、例えば
水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAH）で還元し
て、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニナールを得、これを亜硫酸水素ナトリウムで処理
して付加体とした後、シアン化カリウムと反応させてヒ
ドロキシニトリル体を得る。得られたジアステレオマー
をカラム分離および分別再結晶して、2R体を単離し、te
rt−ブチルジメチルクロロシランと反応させて、シリル
エーテルを得る。これを水酸化ナトリウム、過酸化水素
水次いでチオ硫酸ナトリウムと反応させてアミド体を
得、塩酸で脱アシル化、脱保護化してアミド塩酸塩を得
た後、さらに塩酸で加水分解し、塩基で処理することに
よりカルボン酸を得る。ジ−tert−ブチルジカーボネー
トにより再びＮ−保護体とした後、水素気流下、還元剤
としてロジウム／炭素を用いて還元することにより光学
活性な（2R,3S）−３−（tert−ブトキシカルボニル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸を得
る。
しかしながら、この出願に開示されている化合物はＮ−
置換体であり、しかも未精製のまま中間工程で開示され
ているにすぎない。
置換体であり、しかも未精製のまま中間工程で開示され
ているにすぎない。
また、この製造方法は工程数が長く、本発明の製造方法
の約２倍の工程を要するものであり、用いる試薬も水素
化ジイソブチルアルミニウム（DIBAH）など取り扱いに
くいものがあるなどの難点がある。さらにジアステレオ
マー分離を異性化しやすいヒドロキシニトリル体で行っ
ているため、以後の取り扱いに注意を要し、シリルエー
テル体を経由するなど余分の工程を要するものである。
の約２倍の工程を要するものであり、用いる試薬も水素
化ジイソブチルアルミニウム（DIBAH）など取り扱いに
くいものがあるなどの難点がある。さらにジアステレオ
マー分離を異性化しやすいヒドロキシニトリル体で行っ
ているため、以後の取り扱いに注意を要し、シリルエー
テル体を経由するなど余分の工程を要するものである。
本発明の製造方法はこの方法に比べ工程数が少なくしか
も取り扱いやすい試薬のみ使用するなど、きわめて簡便
で効率のよいものである。さらに本発明の製造方法で製
造される式（Ｉ）で表される化合物は極めて純度の高い
ものである。
も取り扱いやすい試薬のみ使用するなど、きわめて簡便
で効率のよいものである。さらに本発明の製造方法で製
造される式（Ｉ）で表される化合物は極めて純度の高い
ものである。
このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を用い、前記
日本特許公開公報昭62−234071号記載の方法に従って、
式 〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ〕で表されるヒ
スチジン誘導体と反応させることにより、一般式 〔式中の（Ｒ）、（Ｓ）、His、ＸおよびＲは前記と同
じ意味をもつ〕で表されるアミノ酸誘導体を製造するこ
とができる。
日本特許公開公報昭62−234071号記載の方法に従って、
式 〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ〕で表されるヒ
スチジン誘導体と反応させることにより、一般式 〔式中の（Ｒ）、（Ｓ）、His、ＸおよびＲは前記と同
じ意味をもつ〕で表されるアミノ酸誘導体を製造するこ
とができる。
本発明の方法で得られる式（Ｉ）のアミノカルボン酸を
用いて製造される一般式（II a）の化合物はジアステレ
オマー混合物（III）のアミノカルボン酸を用いて製造
される対応する一般式（II）の化合物に比べ強いレニン
阻害活性を示す。
用いて製造される一般式（II a）の化合物はジアステレ
オマー混合物（III）のアミノカルボン酸を用いて製造
される対応する一般式（II）の化合物に比べ強いレニン
阻害活性を示す。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のNMRスペクトル
は日本電子JNM−GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用い
て測定した。薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレ
コートプレートシリカゲル（precoated plates silica
gel）60F254を用いて行った。また薄層クロマトグラフ
ィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール＝5/1の混
合液を用い、Rf値（Rf1）を算出した。
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のNMRスペクトル
は日本電子JNM−GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用い
て測定した。薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレ
コートプレートシリカゲル（precoated plates silica
gel）60F254を用いて行った。また薄層クロマトグラフ
ィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール＝5/1の混
合液を用い、Rf値（Rf1）を算出した。
参考例 １ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 メタノール3.5mlを氷−食塩で冷却し、これに塩化チオ
ニル0.88mlを滴下する。滴下後Ｌ−フェニルアラニン1.
0gを加え、反応温度を徐々にメタノールの沸点まで上
げ、約１時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に少量のベンゼンを加えて減圧留去し、白色結晶のＬ
−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩1.3gを得る。
ニル0.88mlを滴下する。滴下後Ｌ−フェニルアラニン1.
0gを加え、反応温度を徐々にメタノールの沸点まで上
げ、約１時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に少量のベンゼンを加えて減圧留去し、白色結晶のＬ
−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩1.3gを得る。
融点:159〜161℃ Rf1:0.73 IR（KBr）：νco 1740 cm-1 NMR（CDCl3） δ:3.2〜3.4（m,2H）,3.84（s,3H）,4.44（t,1H,J＝6H
z）,7.2〜7.5（m,5H） 参考例 ２ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩10gをイソプロパノール150mlにけん
だくし、氷冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み80℃で１
時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後、ベンゼンを加
えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結晶化し、白色結
晶の（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩10.6gを得る。
z）,7.2〜7.5（m,5H） 参考例 ２ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩10gをイソプロパノール150mlにけん
だくし、氷冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み80℃で１
時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後、ベンゼンを加
えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結晶化し、白色結
晶の（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩10.6gを得る。
融点:118〜119℃ 比旋光度： ▲〔α〕23 D▼−7.43゜（c2.40,水） Rf1:0.68 IR（KBr）：νco 1720 cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.8（m,19H）,3.6〜3.8（m,1H）,4.36（d,1H,J
＝5.0Hz）,5.0〜5.2（m,1H） 参考例 ３ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 イソプロパノール9.2mlを氷−食塩で冷却し、これに塩
化チオニル1.72mlを滴下する。滴下後（2R,3S）−３−
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸
塩950mgを加え、50℃で溶解するまで加温する。反応液
を減圧下に濃縮後、ベンゼンを加えて濃縮乾固する。残
留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、白色結晶の（2R,3
S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル塩酸塩940mgを得る。
＝5.0Hz）,5.0〜5.2（m,1H） 参考例 ３ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 イソプロパノール9.2mlを氷−食塩で冷却し、これに塩
化チオニル1.72mlを滴下する。滴下後（2R,3S）−３−
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸
塩950mgを加え、50℃で溶解するまで加温する。反応液
を減圧下に濃縮後、ベンゼンを加えて濃縮乾固する。残
留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、白色結晶の（2R,3
S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル塩酸塩940mgを得る。
物性値は参考例２の結果と一致した。
実施例 １ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩20.0gを乾
燥テトラヒドロフラン100mlにけんだくし、氷冷下トリ
エチルアミン27.1mlとクロロ炭酸イソプロピル12.5mlを
同時に30分間で滴下する。氷冷下１時間攪拌後、減圧下
に濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮し、無色粘性油状のＮ−（イソプロポキシ
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル2
4.0gを得る。
ニンメチルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩20.0gを乾
燥テトラヒドロフラン100mlにけんだくし、氷冷下トリ
エチルアミン27.1mlとクロロ炭酸イソプロピル12.5mlを
同時に30分間で滴下する。氷冷下１時間攪拌後、減圧下
に濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮し、無色粘性油状のＮ−（イソプロポキシ
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル2
4.0gを得る。
融点:32〜34℃ Rf:0.76 （クロロホルム／メタノール＝30/1） IR（neat）：νco 1735,1680 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.21（d,6H,J＝6.0Hz）,3.0〜3.2（m,2H）,3.72（s,
3H）,4.5〜4.7（m,1H）,4.9〜5.1（m,1H）,7.0〜7.4
（m,5H） 実施例 ２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル12.0gを乾燥テトラヒドロフラン145
mlに溶かし、臭化リチウム１水和物9.48g、水素化ホウ
素ナトリウム3.42gを加え、室温で一夜攪拌する。反応
液を減圧下に濃縮後、攪拌下１規定塩酸を加え（pH2〜
３）析出結晶をろ取する。水洗後、減圧下に乾燥し、白
色結晶のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニノール11.1gを得る。
3H）,4.5〜4.7（m,1H）,4.9〜5.1（m,1H）,7.0〜7.4
（m,5H） 実施例 ２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル12.0gを乾燥テトラヒドロフラン145
mlに溶かし、臭化リチウム１水和物9.48g、水素化ホウ
素ナトリウム3.42gを加え、室温で一夜攪拌する。反応
液を減圧下に濃縮後、攪拌下１規定塩酸を加え（pH2〜
３）析出結晶をろ取する。水洗後、減圧下に乾燥し、白
色結晶のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニノール11.1gを得る。
融点:77〜79℃ Rf1:0.72 IR（KBr）：νco 1680 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.0〜1.3（m,6H）,2.85（d,2H,J＝7.1Hz）,3.5〜3.7
5（m,2H）,3.8〜4.0（m,1H）,4.7〜5.0（m,2H）,7.1〜
7.4（m,5H） 実施例 ３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール1.0gと５％ロジウム−アルミナ50mgにメタノー
ル1.5mlを加え、25℃で水素圧（4kg/cm2〜3kg/cm2）で
攪拌する。触媒を除去した後、溶媒を減圧下に濃縮す
る。残渣にベンゼンを加え、さらに減圧濃縮し、無色粘
性油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニノール0.98gを得る。
5（m,2H）,3.8〜4.0（m,1H）,4.7〜5.0（m,2H）,7.1〜
7.4（m,5H） 実施例 ３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール1.0gと５％ロジウム−アルミナ50mgにメタノー
ル1.5mlを加え、25℃で水素圧（4kg/cm2〜3kg/cm2）で
攪拌する。触媒を除去した後、溶媒を減圧下に濃縮す
る。残渣にベンゼンを加え、さらに減圧濃縮し、無色粘
性油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニノール0.98gを得る。
Rf1:0.76 IR（neat）：νco 1680 cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.8〜1.9（m,19H）,3.4〜3.9（m,3H）,4.5〜4.7（m,
1H）,4.8〜5.0（m,1H） 実施例 ４ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩 Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニノール0.47g、乾燥ベンゼン0.7ml、乾燥ジメチ
ルスルホキシド1.4mlおよび乾燥トリエチルアミン0.81m
lの混合物を約18℃（内温）に冷却し、この混合物に三
酸化イオウピリジン錯塩0.92gを内温22〜25℃を保ちつ
つ加え、そのまま20分間攪拌する。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、
蒸留水5mlを加え、氷冷後シアン化ナトリウム0.19gを加
えた後１規定塩酸3.8mlを１時間で滴下する。氷冷下一
夜攪拌後、濃塩酸13mlを加え、反応液を100℃に加熱し
て、酢酸エチルを留去する。さらに濃塩酸5mlを加え80
℃で11時間加熱攪拌する。反応液を減圧下に約10〜15ml
まで濃縮し、一夜放置する。析出結晶をろ取し、トルエ
ンで洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の（2R,3S）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩0.23gを得る。
1H）,4.8〜5.0（m,1H） 実施例 ４ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩 Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニノール0.47g、乾燥ベンゼン0.7ml、乾燥ジメチ
ルスルホキシド1.4mlおよび乾燥トリエチルアミン0.81m
lの混合物を約18℃（内温）に冷却し、この混合物に三
酸化イオウピリジン錯塩0.92gを内温22〜25℃を保ちつ
つ加え、そのまま20分間攪拌する。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、
蒸留水5mlを加え、氷冷後シアン化ナトリウム0.19gを加
えた後１規定塩酸3.8mlを１時間で滴下する。氷冷下一
夜攪拌後、濃塩酸13mlを加え、反応液を100℃に加熱し
て、酢酸エチルを留去する。さらに濃塩酸5mlを加え80
℃で11時間加熱攪拌する。反応液を減圧下に約10〜15ml
まで濃縮し、一夜放置する。析出結晶をろ取し、トルエ
ンで洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の（2R,3S）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩0.23gを得る。
融点:172〜175℃ 比旋光度： ▲〔α〕23 D▼−11.16゜（c2.35,水） Rf:0.63（ｎ−BuOH/Py/AcOH/H2O＝4/1/1/2） IR（KBr）：νco 1720 cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.9（m,13H）,3.6〜3.8（m,1H）,4.35（d,1H,J
＝3.9Hz） 実施例 ５ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩 （2RS,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩（2R/2S＝約7/3）0.15gを23％塩酸1
mlに溶かし接種後、一夜放置する。析出結晶をろ取し、
トルエンで洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の（2R,3
S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸塩酸塩0.07gを得る。
＝3.9Hz） 実施例 ５ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩 （2RS,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩（2R/2S＝約7/3）0.15gを23％塩酸1
mlに溶かし接種後、一夜放置する。析出結晶をろ取し、
トルエンで洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の（2R,3
S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸塩酸塩0.07gを得る。
物性値は実施例４の結果と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木曾 良明 大阪府茨木市稲葉町15―26 審査官 一色 由美子 (56)参考文献 特開 昭62−234071（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−33141（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】製造工程が、 ｉ） Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアミノ基
をイソプロポキシカルボニル基で保護する工程、 ii） Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニールを製造する工程、 iii） Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニノールを製造する工程、 iv） Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニナールを製造する工程、 ｖ） 酢酸エチル中、シアン化ナトリウム又はシアン化
カリウムおよび希塩酸と反応させてヒドロキシニトリル
体を製造する工程、 および vi） 塩酸存在下、脱保護、加水分解し、塩酸の濃度が
20〜25％の存在下で分別精製する工程よりなることを特
徴とする、式 〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、
（Ｒ）を記した炭素原子はＲ配置である〕で表される光
学活性な（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩の製造方法。 - 【請求項２】式 〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、（R,
S）を記した炭素原子はＲおよびＳ配置である〕で表さ
れるジアステレオマー混合物の塩酸塩を、20〜25％の塩
酸に加熱溶解した後、あるいは20〜25％の塩酸に加水分
解し、適当な量まで濃縮後、冷却することにより分別再
結晶することを特徴とする、式 〔式中の（Ｒ）を記した炭素原子はＲ配置であり、
（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ〕で表される光学活性な
（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62331076A JPH07107033B2 (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62331076A JPH07107033B2 (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01172365A JPH01172365A (ja) | 1989-07-07 |
| JPH07107033B2 true JPH07107033B2 (ja) | 1995-11-15 |
Family
ID=18239581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62331076A Expired - Lifetime JPH07107033B2 (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07107033B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7903613B2 (en) | 1995-06-30 | 2011-03-08 | Interdigital Technology Corporation | Code division multiple access (CDMA) communication system |
| US7929498B2 (en) | 1995-06-30 | 2011-04-19 | Interdigital Technology Corporation | Adaptive forward power control and adaptive reverse power control for spread-spectrum communications |
| US8737363B2 (en) | 1995-06-30 | 2014-05-27 | Interdigital Technology Corporation | Code division multiple access (CDMA) communication system |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442105A (en) * | 1991-06-21 | 1995-08-15 | Takasago International Corporation | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative |
| EP2612945B1 (en) | 2010-11-05 | 2014-04-16 | Nippon Steel & Sumitomo Metal Corporation | High-strength steel plate and method for producing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| JPS62234071A (ja) * | 1986-04-01 | 1987-10-14 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
-
1987
- 1987-12-26 JP JP62331076A patent/JPH07107033B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7903613B2 (en) | 1995-06-30 | 2011-03-08 | Interdigital Technology Corporation | Code division multiple access (CDMA) communication system |
| US7929498B2 (en) | 1995-06-30 | 2011-04-19 | Interdigital Technology Corporation | Adaptive forward power control and adaptive reverse power control for spread-spectrum communications |
| US8737363B2 (en) | 1995-06-30 | 2014-05-27 | Interdigital Technology Corporation | Code division multiple access (CDMA) communication system |
| US9564963B2 (en) | 1995-06-30 | 2017-02-07 | Interdigital Technology Corporation | Automatic power control system for a code division multiple access (CDMA) communications system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01172365A (ja) | 1989-07-07 |
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