JPH0699441B2 - セフアロスポリン化合物の製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン化合物の製造方法Info
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- JPH0699441B2 JPH0699441B2 JP60091305A JP9130585A JPH0699441B2 JP H0699441 B2 JPH0699441 B2 JP H0699441B2 JP 60091305 A JP60091305 A JP 60091305A JP 9130585 A JP9130585 A JP 9130585A JP H0699441 B2 JPH0699441 B2 JP H0699441B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明はセフアロスポリン
抗生物質であるセフタジデイムの製造法に関する。
改良に関する。より詳しくは本発明はセフアロスポリン
抗生物質であるセフタジデイムの製造法に関する。
セフタジデイムである（（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カ
ルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート）は広いスペクトルの活性、特に、英国
特許第2,025,398号明細書に記載されるように、シユー
ドモナス（Pseudomonas）細菌を含むグラム陰性細菌に
対し並はずれた高い活性を有する価値ある抗生物質であ
る。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カ
ルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−
３（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート）は広いスペクトルの活性、特に、英国
特許第2,025,398号明細書に記載されるように、シユー
ドモナス（Pseudomonas）細菌を含むグラム陰性細菌に
対し並はずれた高い活性を有する価値ある抗生物質であ
る。
半合成セフアロスポリンは適当な７−アミノセフアロス
ポリンを予め形成された７−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または３−位での装飾、
例えば３−アシルオキシメチル−または３−ハロメチル
−セフアロスポリンと、所望の３−置換基を導入するた
めの求核基との反応により好都合に製造されうる。これ
ら一般的方法はセフタジデイムの製造についての英国特
許第2,025,398号明細書に記載されている。
ポリンを予め形成された７−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または３−位での装飾、
例えば３−アシルオキシメチル−または３−ハロメチル
−セフアロスポリンと、所望の３−置換基を導入するた
めの求核基との反応により好都合に製造されうる。これ
ら一般的方法はセフタジデイムの製造についての英国特
許第2,025,398号明細書に記載されている。
今、セフアロスポリン化合物の７−置換基における２−
アミノチアゾール−４−イル環が合成の最終的な主要化
学段階として形成されることからなるセフタジデイム、
およびその塩および保護された誘導体の製造法が考案さ
れた。それゆえ本発明の一局面によれば一般式Ｉ （式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
は水素またはカルボキシル保護基であり、ＢはＳまた
はＳ→Ｏでありそして２−、３−および４−位に架か
る点線はその化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３−
エム化合物であることを示す）を有する化合物または４
−位に式−COOR3（式中R3はカルボキシル保護基であ
る）を有する基を有しそして会合陰イオンＡ を有する
相当する化合物およびそれらの塩を製造するに当り、一
般式II （式中R2、Ｂおよび点線は前記定義のとおりであり、Ｘ
は離脱基でありそして波線はその化合物がシンおよび／
またはアンチ配置でありうることを示す）を有する化合
物またはその塩または４−位に式−COOR3（式中R3は前
記定義のとおりである）を有する基を有しそして会合陰
イオンＡ を有する相当する化合物を式III （式中R1は前記定義のとおりである）を有する化合物と
反応させることからなる方法が提供される。式IIIの化
合物は好ましくはチオ尿素である、すなわちR1がアミノ
基であるのが好ましい。
アミノチアゾール−４−イル環が合成の最終的な主要化
学段階として形成されることからなるセフタジデイム、
およびその塩および保護された誘導体の製造法が考案さ
れた。それゆえ本発明の一局面によれば一般式Ｉ （式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
は水素またはカルボキシル保護基であり、ＢはＳまた
はＳ→Ｏでありそして２−、３−および４−位に架か
る点線はその化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３−
エム化合物であることを示す）を有する化合物または４
−位に式−COOR3（式中R3はカルボキシル保護基であ
る）を有する基を有しそして会合陰イオンＡ を有する
相当する化合物およびそれらの塩を製造するに当り、一
般式II （式中R2、Ｂおよび点線は前記定義のとおりであり、Ｘ
は離脱基でありそして波線はその化合物がシンおよび／
またはアンチ配置でありうることを示す）を有する化合
物またはその塩または４−位に式−COOR3（式中R3は前
記定義のとおりである）を有する基を有しそして会合陰
イオンＡ を有する相当する化合物を式III （式中R1は前記定義のとおりである）を有する化合物と
反応させることからなる方法が提供される。式IIIの化
合物は好ましくはチオ尿素である、すなわちR1がアミノ
基であるのが好ましい。
離脱基Ｘの例にはハロゲン原子例えば塩素、臭素または
沃素、およびヒドロカルビル（例えば芳香族または脂肪
族）スルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシが包含される。
沃素、およびヒドロカルビル（例えば芳香族または脂肪
族）スルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシが包含される。
式ＩまたはIIを有する化合物と会合しうる陰イオンＡ
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラルキル−カルボン酸または−スルホン酸または鉱
酸から誘導されうる。かかる酸の例には蟻酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸が包含される。
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラルキル−カルボン酸または−スルホン酸または鉱
酸から誘導されうる。かかる酸の例には蟻酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸が包含される。
反応は水性または非水性反応媒体中で遂行されうる。適
当な反応媒体にはメタノールまたはエタノールのような
アルコール、エーテル例えばテトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような環状エーテル、またはジエチルエー
テルまたはジグリムのような非環式エーテル、アミド例
えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドまたはヘキサメチルホスホルアミド、エステル例
えば酢酸エチル、ニトリル例えばアセトニトリル、ニト
ロアルカン例えばニトロメタン、スルホキシド例えばジ
メチルスルホキシド、スルホン例えばスルホラン、およ
び炭化水素特にメチレンクロライドのようなハロゲン化
炭化水素（これら溶媒は場合により水を含有していても
よい）、ならびにかかる溶媒の２種類またはそれ以上の
混合物が包含される。反応は好都合には−50℃〜＋100
℃好ましくは０〜50℃で実施されよう。
当な反応媒体にはメタノールまたはエタノールのような
アルコール、エーテル例えばテトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような環状エーテル、またはジエチルエー
テルまたはジグリムのような非環式エーテル、アミド例
えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドまたはヘキサメチルホスホルアミド、エステル例
えば酢酸エチル、ニトリル例えばアセトニトリル、ニト
ロアルカン例えばニトロメタン、スルホキシド例えばジ
メチルスルホキシド、スルホン例えばスルホラン、およ
び炭化水素特にメチレンクロライドのようなハロゲン化
炭化水素（これら溶媒は場合により水を含有していても
よい）、ならびにかかる溶媒の２種類またはそれ以上の
混合物が包含される。反応は好都合には−50℃〜＋100
℃好ましくは０〜50℃で実施されよう。
反応媒体は所望の場合は酸結合剤例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルメチルアミンまたはジメチルアニリ
ンのような第三アミン、アセトアミドのようなアミド、
炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムのような無機塩
基、またはエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサ
イドのようなオキシランを混入しうる。あるいはまたモ
レキユラーシーブが使用されうる。酸結合剤は第三アミ
ンが好ましい。
ン、ジイソプロピルメチルアミンまたはジメチルアニリ
ンのような第三アミン、アセトアミドのようなアミド、
炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムのような無機塩
基、またはエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサ
イドのようなオキシランを混入しうる。あるいはまたモ
レキユラーシーブが使用されうる。酸結合剤は第三アミ
ンが好ましい。
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に続き、必要な
らばまたは所望の場合は、最初に形成された式Ｉを有す
る化合物を例えば下記の反応すなわち、 （ｉ）ＢがＳ→Ｏである化合物のＢがＳである化合
物への還元、 （ii）Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 （iii）任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
の除去、および （iv）無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエステ
ルの形成、 の１種類またはそれ以上により異なる式Ｉの化合物に変
換させうる。
らばまたは所望の場合は、最初に形成された式Ｉを有す
る化合物を例えば下記の反応すなわち、 （ｉ）ＢがＳ→Ｏである化合物のＢがＳである化合
物への還元、 （ii）Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 （iii）任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
の除去、および （iv）無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエステ
ルの形成、 の１種類またはそれ以上により異なる式Ｉの化合物に変
換させうる。
これらの反応は慣用の方法によりそして任意の好都合な
順序で遂行されうる。
順序で遂行されうる。
すなわち、所望の場合は、本発明の方法により得られた
Δ2−セフアロスポリンは、例えば、Δ2−誘導体をピリ
ジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理するこ
とにより相当するΔ3−誘導体に変換されうる。
Δ2−セフアロスポリンは、例えば、Δ2−誘導体をピリ
ジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理するこ
とにより相当するΔ3−誘導体に変換されうる。
セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酸、例えば過
酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により酸化さ
れて相当するセフ−３−エム１−オキサイドを生成しう
る。得られたスルホキサイドは次の後記するようにして
還元されて相当するセフ−３−エムスルフイツドを生成
しうる。
酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により酸化さ
れて相当するセフ−３−エム１−オキサイドを生成しう
る。得られたスルホキサイドは次の後記するようにして
還元されて相当するセフ−３−エムスルフイツドを生成
しうる。
式Ｉ（式中ＢはＳ→Ｏである）を有する化合物が得ら
れる場合、これは所望の場合は例えば、アセトキシスル
ホニウム塩の場合は例えばアセチルクロライドと反応さ
せることによりその場で調製される相当するアシルオキ
シスルホニウム塩、またはアルコキシスルホニウム塩を
還元することにより相当するスルフイツドに変換でき
る。還元は例えば、溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で亜ジチオン酸ナトリウムに
よりまたは沃化カリウム溶液中におけるヨーダイドイオ
ンにより遂行される。反応は−20℃〜＋50℃で遂行され
うる。
れる場合、これは所望の場合は例えば、アセトキシスル
ホニウム塩の場合は例えばアセチルクロライドと反応さ
せることによりその場で調製される相当するアシルオキ
シスルホニウム塩、またはアルコキシスルホニウム塩を
還元することにより相当するスルフイツドに変換でき
る。還元は例えば、溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で亜ジチオン酸ナトリウムに
よりまたは沃化カリウム溶液中におけるヨーダイドイオ
ンにより遂行される。反応は−20℃〜＋50℃で遂行され
うる。
一般式Ｉを有する化合物中またはここに記載される任意
の中間体に存在しうるカルボキシル保護基は当業上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1,
399,086号に包含されている。カルボキシル保護基は例
えば好ましくは１〜20個の炭素原子を含有するエステル
形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエス
テル形成性フエノール、シラノールまたはスタンナノー
ルの残基でありうる。従つて好都合に使用されうるカル
ボキシル保護基にはアリール低級アルキル基例えばｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよびジフエニ
ルメチル、低級アルキル基例えば第三ブチル、低級ハロ
アルキル基例えば2,2,2−トリクロロエチル、およびト
リ（低級アルキル）シリル基例えばトリメチルシリルが
包含される。
の中間体に存在しうるカルボキシル保護基は当業上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1,
399,086号に包含されている。カルボキシル保護基は例
えば好ましくは１〜20個の炭素原子を含有するエステル
形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエス
テル形成性フエノール、シラノールまたはスタンナノー
ルの残基でありうる。従つて好都合に使用されうるカル
ボキシル保護基にはアリール低級アルキル基例えばｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよびジフエニ
ルメチル、低級アルキル基例えば第三ブチル、低級ハロ
アルキル基例えば2,2,2−トリクロロエチル、およびト
リ（低級アルキル）シリル基例えばトリメチルシリルが
包含される。
式Ｉの化合物またはその中間体中に存在するアミノ保護
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基、例えば、アラルキル基例えばトリフエニルメチ
ル、またはアシル基例えばホルミル、第三ブトキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルまたは
イソアミルオキシカルボニルである。
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基、例えば、アラルキル基例えばトリフエニルメチ
ル、またはアシル基例えばホルミル、第三ブトキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルまたは
イソアミルオキシカルボニルである。
式Ｉを有する化合物中に存在する任意のカルボキシル保
護基またはアミノ保護基は、所望の場合は当業上知られ
た任意の適当な方法により除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従つて例えば、ジフエニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。ｐ−ニトロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような
水混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジ
チオン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイドイオンによ
り還元することにより好都合に開裂されうる。
護基またはアミノ保護基は、所望の場合は当業上知られ
た任意の適当な方法により除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従つて例えば、ジフエニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。ｐ−ニトロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような
水混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジ
チオン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイドイオンによ
り還元することにより好都合に開裂されうる。
アミノ保護基の除去法も当業上よく知られている。トリ
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によりハロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸を用いて、または鉱酸例えば塩酸またはかかる酸
の混合物を用いて除去されうる。酸に不安定なアシルア
ミノ保護基、例えばホルミル、第三ブトキシカルボニル
またはイソアミルオキシカルボニルまた適当な場合はト
リチル基について前記した条件下に除去することもでき
る。他のアシルアミノ保護基例えば2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルは例えば還元により除去されうる。
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によりハロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸を用いて、または鉱酸例えば塩酸またはかかる酸
の混合物を用いて除去されうる。酸に不安定なアシルア
ミノ保護基、例えばホルミル、第三ブトキシカルボニル
またはイソアミルオキシカルボニルまた適当な場合はト
リチル基について前記した条件下に除去することもでき
る。他のアシルアミノ保護基例えば2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルは例えば還元により除去されうる。
アミノ保護基およびカルボキシル保護基の使用は当業上
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばテオドラ・ダブリユー・グリーン（Theo
dora W.Greene）氏の「プロテクテイブ・グループス・
イン・オルガニツク・シンセシス（Protective Groups
in Organic Synthesis）」、（ウイリー−インターサイ
エンス（Wiley−Interscience）、ニユーヨーク、1981
年）、およびジエー・エフ・ダブリユー・マコーミー
（J.F.W.McOmie）氏の「プロテクテイブ・グループス・
イン・オルガニツク・ケミストリー（Protective Group
s in Organic Chemistry）」、（プレナムプレス（Plen
um Press）、ロンドン 1973年）に示されている。
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばテオドラ・ダブリユー・グリーン（Theo
dora W.Greene）氏の「プロテクテイブ・グループス・
イン・オルガニツク・シンセシス（Protective Groups
in Organic Synthesis）」、（ウイリー−インターサイ
エンス（Wiley−Interscience）、ニユーヨーク、1981
年）、およびジエー・エフ・ダブリユー・マコーミー
（J.F.W.McOmie）氏の「プロテクテイブ・グループス・
イン・オルガニツク・ケミストリー（Protective Group
s in Organic Chemistry）」、（プレナムプレス（Plen
um Press）、ロンドン 1973年）に示されている。
式Ｉを有する化合物の塩誘導体には無機塩基塩例えばア
ルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）お
よびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム塩）、アンモニウム塩、アミノ酸塩（例えばリ
ジンおよびアルギニン塩）、有機塩基塩（例えばプロカ
イン、フエニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
およびＮ−メチルグルコサミン塩）、および酸付加塩例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような
鉱酸とで形成される塩、または蟻酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸のような有機酸とで形成される塩が包含される。塩は
また例えばアミノまたは四級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合ポリスチ
レンジビニルベンゼン共重合体樹脂とまたはカルボキシ
ル基を含有する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂とで形成
される樹脂酸塩の形態であることもできる。
ルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）お
よびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム塩）、アンモニウム塩、アミノ酸塩（例えばリ
ジンおよびアルギニン塩）、有機塩基塩（例えばプロカ
イン、フエニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
およびＮ−メチルグルコサミン塩）、および酸付加塩例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような
鉱酸とで形成される塩、または蟻酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸のような有機酸とで形成される塩が包含される。塩は
また例えばアミノまたは四級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合ポリスチ
レンジビニルベンゼン共重合体樹脂とまたはカルボキシ
ル基を含有する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂とで形成
される樹脂酸塩の形態であることもできる。
本発明により調製された式Ｉの化合物がセフタジデイム
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で生理学的
に受容できるものでなければならないことは認識されよ
う。
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で生理学的
に受容できるものでなければならないことは認識されよ
う。
式Ｉの塩基塩は式Ｉの酸を適当な塩基と反応させること
により形成されうる。従つて、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩は式Ｉ
の化合物を適当な酸と反応させることにより調製されう
る。
により形成されうる。従つて、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩は式Ｉ
の化合物を適当な酸と反応させることにより調製されう
る。
反応生成物は、例えば未変化のセフアロスポリン出発物
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラフイーお
よびイオン交換体（例えばイオン交換樹脂上のクロマト
グラフイーによる）または巨大網状樹脂の使用を包含す
る種々の方法により分離されうる。
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラフイーお
よびイオン交換体（例えばイオン交換樹脂上のクロマト
グラフイーによる）または巨大網状樹脂の使用を包含す
る種々の方法により分離されうる。
式Ｉの化合物が異性体の混合物として得られる場合、例
えば結晶化またはクロマトグラフイーのような慣用の方
法によりシン異性体が得られうる。
えば結晶化またはクロマトグラフイーのような慣用の方
法によりシン異性体が得られうる。
本発明方法の好ましい態様はセフタジデイムそれ自身ま
たはそのエステル、すなわちR1がアミノ基であり、R2が
水素原子またはエステル化基であり、点線がセフ−３−
エム化合物を表わしそしてＢがＳである式Ｉの化合物
の製法、続いて所望の場合は場合によりその場でのエス
テル化基の除去に関する。
たはそのエステル、すなわちR1がアミノ基であり、R2が
水素原子またはエステル化基であり、点線がセフ−３−
エム化合物を表わしそしてＢがＳである式Ｉの化合物
の製法、続いて所望の場合は場合によりその場でのエス
テル化基の除去に関する。
前記定義された式IIの化合物およびそれらの塩は新規化
合物でありそして本発明のもう一つの局面によれば前記
定義された式IIの化合物およびその塩、およびそれらの
製法が提供される。
合物でありそして本発明のもう一つの局面によれば前記
定義された式IIの化合物およびその塩、およびそれらの
製法が提供される。
式IIの化合物は、例えば、式IV （式中Ｂおよび点線は前記定義のとおりである）を有す
る化合物またはその塩例えば酸付加塩またはＮ−シリル
誘導体または４−位に式−COOR3を有する基を有しそし
て会合陰イオンＡ （ここでＡ およびR3は前記定義の
とおりである）を有する相当する化合物を式Ｖ （式中Ｘおよび波線は前記定義のとおりでありそしてR
2aはカルボキシル保護基を表わす）を有する酸またはそ
れに相当するアシル化剤でアシル化し、続いて所望の場
合はカルボキシル保護基R2aを除去することにより調製
されうる。アシル化反応は慣用の方法例えば英国特許第
2,025,398号記載の方法により遂行されうる。
る化合物またはその塩例えば酸付加塩またはＮ−シリル
誘導体または４−位に式−COOR3を有する基を有しそし
て会合陰イオンＡ （ここでＡ およびR3は前記定義の
とおりである）を有する相当する化合物を式Ｖ （式中Ｘおよび波線は前記定義のとおりでありそしてR
2aはカルボキシル保護基を表わす）を有する酸またはそ
れに相当するアシル化剤でアシル化し、続いて所望の場
合はカルボキシル保護基R2aを除去することにより調製
されうる。アシル化反応は慣用の方法例えば英国特許第
2,025,398号記載の方法により遂行されうる。
従つて使用されうる式Ｖの酸に相当するアシル化剤には
酸ハライド例えば酸クロライドまたはブロマイド、活性
化されたエステルおよび対称または混合無水物が包含さ
れる。
酸ハライド例えば酸クロライドまたはブロマイド、活性
化されたエステルおよび対称または混合無水物が包含さ
れる。
アシル化はまた式Ｖの酸を用いて遂行されることもで
き、その場合N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールまたはＮ−エチル−５−
フエニルイソオキサゾリウムパークロレートのような縮
合剤が反応混合物中に存在するのが望ましい。
き、その場合N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールまたはＮ−エチル−５−
フエニルイソオキサゾリウムパークロレートのような縮
合剤が反応混合物中に存在するのが望ましい。
あるいはまた、アシル化反応に使用するための式Ｖの酸
の活性化された形態物はN,N−ジメチルホルムアミドの
ような低級アシル第三アミドを含有する溶媒例えばメチ
レンクロライドのようなハロゲン化炭化水素中にカルボ
ニルハライド例えばオキサリルクロライドまたはホスゲ
ンまたはホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐を添加
することにより予め形成されるハロゲン化剤の溶液また
は懸濁液と式Ｖの酸とを反応させることによりその場で
形成されうる。
の活性化された形態物はN,N−ジメチルホルムアミドの
ような低級アシル第三アミドを含有する溶媒例えばメチ
レンクロライドのようなハロゲン化炭化水素中にカルボ
ニルハライド例えばオキサリルクロライドまたはホスゲ
ンまたはホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐を添加
することにより予め形成されるハロゲン化剤の溶液また
は懸濁液と式Ｖの酸とを反応させることによりその場で
形成されうる。
アシル化反応は好都合には所望の場合は酸結合剤の存在
下に−50℃〜＋50℃でアルコール例えば水性エタノール
または水性工業用メチル化アルコールのような適当な溶
媒または溶媒混合物中で遂行されうる。
下に−50℃〜＋50℃でアルコール例えば水性エタノール
または水性工業用メチル化アルコールのような適当な溶
媒または溶媒混合物中で遂行されうる。
前記定義された式Ｖの化合物およびそれらの塩および反
応性誘導体は新規化合物でありそして本発明のもう一つ
の局面によれば前記定義された式Ｖの化合物およびそれ
らの塩および反応性誘導体、およびそれらの製法が提供
される。
応性誘導体は新規化合物でありそして本発明のもう一つ
の局面によれば前記定義された式Ｖの化合物およびそれ
らの塩および反応性誘導体、およびそれらの製法が提供
される。
式Ｖの化合物は例えば式VI （式中R4は水素またはカルボキシル保護基であり、そし
てR2aおよび波線は前記定義のとおりである）を有する
化合物を前記定義された基Ｘを導入させうる化合物と反
応させることにより調製されうる。式Ｖ（式中Ｘは臭素
または塩素を表わす）を有する化合物を調製するには、
式VIの化合物を適当な溶媒例えばメチレンクロライドま
たはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中で臭素
またはスルフリルクロライドのような適当なハロゲン化
剤と反応させうる。式Ｖ（式中Ｘは沃素を表わす）を有
する化合物は例えばアセトンのような溶媒中の沃化ナト
リウムまたはカリウムの溶液を用いて相当するブロモ−
またはクロロ−化合物をヨーダイドイオンと反応させる
ことにより調製されうる。R4がカルボキシル保護基であ
る場合は式Ｖの化合物の調製はカルボキシル保護基R4が
反応経過中に除去されるような酸性条件下に遂行される
のが好ましい。カルボキシル保護基R2aは、得られる式
Ｖの化合物がオキシム部分中に保護されたカルボキシル
基を有するように、酸加水分解により基R4より開裂され
にくい基であるべきである。特に有用な保護基R2aはｐ
−ニトロベンジル基である。R4は好ましくは第三ブチル
である。
てR2aおよび波線は前記定義のとおりである）を有する
化合物を前記定義された基Ｘを導入させうる化合物と反
応させることにより調製されうる。式Ｖ（式中Ｘは臭素
または塩素を表わす）を有する化合物を調製するには、
式VIの化合物を適当な溶媒例えばメチレンクロライドま
たはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中で臭素
またはスルフリルクロライドのような適当なハロゲン化
剤と反応させうる。式Ｖ（式中Ｘは沃素を表わす）を有
する化合物は例えばアセトンのような溶媒中の沃化ナト
リウムまたはカリウムの溶液を用いて相当するブロモ−
またはクロロ−化合物をヨーダイドイオンと反応させる
ことにより調製されうる。R4がカルボキシル保護基であ
る場合は式Ｖの化合物の調製はカルボキシル保護基R4が
反応経過中に除去されるような酸性条件下に遂行される
のが好ましい。カルボキシル保護基R2aは、得られる式
Ｖの化合物がオキシム部分中に保護されたカルボキシル
基を有するように、酸加水分解により基R4より開裂され
にくい基であるべきである。特に有用な保護基R2aはｐ
−ニトロベンジル基である。R4は好ましくは第三ブチル
である。
前記定義された式VIの化合物およびそれらの塩も新規化
合物でありそして本発明のさらにもう一つの局面によれ
ば前記定義された式VIの化合物およびそれらの塩、およ
びそれらの製法が提供される。
合物でありそして本発明のさらにもう一つの局面によれ
ば前記定義された式VIの化合物およびそれらの塩、およ
びそれらの製法が提供される。
式VIの化合物は例えば式VII （式中波線は前記定義のとおりでありそしてR4aはカル
ボキシル保護基である）を有する化合物を式VIII （式中R2aは前記定義のとおりでありそしてＹはハロゲ
ン原子例えば塩素、臭素または沃素、サルフエート、ま
たはスルホネート例えばトシレートである）を有する化
合物でエーテル化し、続いて所望の場合は保護基R4aを
選択的に除去することにより調製されうる。このエーテ
ル化反応は一般に塩基例えば炭酸カリウムまたは水素化
ナトリウムの存在下そして有機溶媒例えばアセトン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシド中で実施される。
ボキシル保護基である）を有する化合物を式VIII （式中R2aは前記定義のとおりでありそしてＹはハロゲ
ン原子例えば塩素、臭素または沃素、サルフエート、ま
たはスルホネート例えばトシレートである）を有する化
合物でエーテル化し、続いて所望の場合は保護基R4aを
選択的に除去することにより調製されうる。このエーテ
ル化反応は一般に塩基例えば炭酸カリウムまたは水素化
ナトリウムの存在下そして有機溶媒例えばアセトン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシド中で実施される。
本発明を下記実施例によりより詳細に説明する。実施例
においてはすべて温度は℃によるものとする。ソーブシ
ル（Sorbsil）U30は英国チエシア（Cheshire）州、ウオ
リントン（Warrington）のジヨセフ・クロスフイールド
・アンド・サン（Joseph Crosfield and Son）社により
製造されたシリカゲルである。アンバーライトXAD−２
は米国フイラデルフイアのローム・アンド・ハース（Ro
hm and Haas）社により製造された非官能性巨大網状樹
脂である。
においてはすべて温度は℃によるものとする。ソーブシ
ル（Sorbsil）U30は英国チエシア（Cheshire）州、ウオ
リントン（Warrington）のジヨセフ・クロスフイールド
・アンド・サン（Joseph Crosfield and Son）社により
製造されたシリカゲルである。アンバーライトXAD−２
は米国フイラデルフイアのローム・アンド・ハース（Ro
hm and Haas）社により製造された非官能性巨大網状樹
脂である。
実施例１ 第三ブチル２−（２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−メチルプロピオニルオキシイミノ〕−３
−オキソブチレート 第三２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブチレート（1
8.7g）を炭酸カリウム（45g）を含有するアセトン（200
ml）中４−ニトロベンジル２−ブロモイソブチレート
（34.5g）と窒素気流の下21℃で２時間攪拌した。この
混合物をメチレンクロライドと水との間に分配しそして
水層をさらにメチレンクロライドで抽出した。合一した
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発
させて油状物（44g）を得た。この油状物の一部分を石
油エーテル（沸点40〜60℃）中の酢酸エチル（10〜25
％）中ソーブシルU30（200g）上クロマトグラフイーす
ると標記化合物（10.7g）が得られた。τ（CDCl3）1.81
および2.48（2d,J9Hz,芳香族性プロトン）、4.68（S,OC
H2）、7.78（S,CH3CO）、8.37（S,(CH3)2）および8.46
（S,第三ブチル）。
ボニル）−２−メチルプロピオニルオキシイミノ〕−３
−オキソブチレート 第三２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブチレート（1
8.7g）を炭酸カリウム（45g）を含有するアセトン（200
ml）中４−ニトロベンジル２−ブロモイソブチレート
（34.5g）と窒素気流の下21℃で２時間攪拌した。この
混合物をメチレンクロライドと水との間に分配しそして
水層をさらにメチレンクロライドで抽出した。合一した
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発
させて油状物（44g）を得た。この油状物の一部分を石
油エーテル（沸点40〜60℃）中の酢酸エチル（10〜25
％）中ソーブシルU30（200g）上クロマトグラフイーす
ると標記化合物（10.7g）が得られた。τ（CDCl3）1.81
および2.48（2d,J9Hz,芳香族性プロトン）、4.68（S,OC
H2）、7.78（S,CH3CO）、8.37（S,(CH3)2）および8.46
（S,第三ブチル）。
実施例２ ４−ブロモ−２−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−メチルプロピオニルオキシイミノ〕−
３−オキソ酪酸 実施例１の生成物（10.2g）をメチレンクロライド（250
ml）中に溶解させそして臭素（1.42ml）を攪拌しながら
添加した。この溶液中に臭化水素を３分間通じた。この
溶液を21℃で４時間攪拌した。この溶液をゴム状沈澱物
からデカンテーシヨンしそして溶媒を蒸発させて標記化
合物（12.74g）を得た。τ（CDCl3）0.83（S,COOH）、
1.76および2.48（2d,J9Hz,芳香族性プロトン）、4.65
（S,OCH2）、5.83（S,BrCH2）および8.30（S,(C
H3)2）。
ルボニル）−２−メチルプロピオニルオキシイミノ〕−
３−オキソ酪酸 実施例１の生成物（10.2g）をメチレンクロライド（250
ml）中に溶解させそして臭素（1.42ml）を攪拌しながら
添加した。この溶液中に臭化水素を３分間通じた。この
溶液を21℃で４時間攪拌した。この溶液をゴム状沈澱物
からデカンテーシヨンしそして溶媒を蒸発させて標記化
合物（12.74g）を得た。τ（CDCl3）0.83（S,COOH）、
1.76および2.48（2d,J9Hz,芳香族性プロトン）、4.65
（S,OCH2）、5.83（S,BrCH2）および8.30（S,(C
H3)2）。
実施例３ （6R,7R）−７−｛４−ブロモ−２−〔２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−メチルプロピオニ
ルオキシイミノ〕−３−オキソブチルアミド｝−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート オキサリルクロライド（0.37ml）を−20℃でメチレンク
ロライド（10ml）中のN,N−ジメチルホルムアミド（0.3
8ml）の溶液中に添加した。この混合物を氷水で冷却下
に５分間攪拌し次に−20℃に再冷却した。実施例２の生
成物（1.73g）をメチレンクロライド（5ml）中に加えそ
して得られる溶液を氷水で冷却下に10分間攪拌し続いて
−20℃に再冷却した。この溶液をトリエチルアミン（2.
35ml）を含有する工業用メチル化アルコール（12ml）お
よび水（3ml）中の（6R,7R）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートジ塩酸塩二水化物（1.52g）の溶液中に−10℃で
加えた。この溶液を15分かかつて21℃まで加温せしめ
た。これをメチレンクロライドと水との間に分配しそし
て水層をさらにメチレンクロライドで抽出した。合一し
た有機層を少量の食塩水を含有する水で洗つた。硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、この溶液を蒸発させて泡状
物を得、このものをジエチルエーテルですりつぶして標
記化合物（1.22g）を得た。λmax（pH6緩衝液） 実施例４ 〔6R,7R〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例３の生成物（352mg）をエタノール（5ml）、水
（1ml）およびテトラヒドロフラン（5ml）中に溶解させ
そしてN,N−ジメチルアニリン（0.2ml）を添加した。チ
オ尿素（42mg）を加えそしてこの混合物を５時間攪拌し
た。上澄溶液をゴム状物質からデカンテーシヨンしそし
て蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルですりつ
ぶして固形物（290mg）を得た。この固形物の一部（250
mg）をテトラヒドロフラン（10ml）、水（6ml）および
飽和重炭酸ナトリウム溶液（4ml）中に溶解させた。亜
ジチオン酸ナトリウム（250mg）を加えそしてこの溶液
を21℃で20分間攪拌した。この混合物を蒸発させそして
残留物をアセトンとすりつぶすと固形物（700mg）が得
られた。これを水中に溶解させそしてアンバーライトXA
D−２樹脂（100g）のカラムに負荷した。このカラムを
初め水を用いて（無機不純物を除去するため）そして次
に水中の25％エタノールを用いて溶離した。後者溶出液
を蒸発させそしてアセトンですりつぶすと標記化合物
（61mg）が固形物として得られた。この生成物は英国特
許第2,025,398号明細書実施例２および４（ｂ）で得ら
れたものと類似する真正試料のスペクトルとの赤外線お
よび核磁気共鳴スペクトルの比較により、および高圧液
体クロマトグラフイー分析により、セフタジデイムを含
有することが示された。
ロベンジルオキシカルボニル）−２−メチルプロピオニ
ルオキシイミノ〕−３−オキソブチルアミド｝−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート オキサリルクロライド（0.37ml）を−20℃でメチレンク
ロライド（10ml）中のN,N−ジメチルホルムアミド（0.3
8ml）の溶液中に添加した。この混合物を氷水で冷却下
に５分間攪拌し次に−20℃に再冷却した。実施例２の生
成物（1.73g）をメチレンクロライド（5ml）中に加えそ
して得られる溶液を氷水で冷却下に10分間攪拌し続いて
−20℃に再冷却した。この溶液をトリエチルアミン（2.
35ml）を含有する工業用メチル化アルコール（12ml）お
よび水（3ml）中の（6R,7R）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートジ塩酸塩二水化物（1.52g）の溶液中に−10℃で
加えた。この溶液を15分かかつて21℃まで加温せしめ
た。これをメチレンクロライドと水との間に分配しそし
て水層をさらにメチレンクロライドで抽出した。合一し
た有機層を少量の食塩水を含有する水で洗つた。硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、この溶液を蒸発させて泡状
物を得、このものをジエチルエーテルですりつぶして標
記化合物（1.22g）を得た。λmax（pH6緩衝液） 実施例４ 〔6R,7R〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例３の生成物（352mg）をエタノール（5ml）、水
（1ml）およびテトラヒドロフラン（5ml）中に溶解させ
そしてN,N−ジメチルアニリン（0.2ml）を添加した。チ
オ尿素（42mg）を加えそしてこの混合物を５時間攪拌し
た。上澄溶液をゴム状物質からデカンテーシヨンしそし
て蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルですりつ
ぶして固形物（290mg）を得た。この固形物の一部（250
mg）をテトラヒドロフラン（10ml）、水（6ml）および
飽和重炭酸ナトリウム溶液（4ml）中に溶解させた。亜
ジチオン酸ナトリウム（250mg）を加えそしてこの溶液
を21℃で20分間攪拌した。この混合物を蒸発させそして
残留物をアセトンとすりつぶすと固形物（700mg）が得
られた。これを水中に溶解させそしてアンバーライトXA
D−２樹脂（100g）のカラムに負荷した。このカラムを
初め水を用いて（無機不純物を除去するため）そして次
に水中の25％エタノールを用いて溶離した。後者溶出液
を蒸発させそしてアセトンですりつぶすと標記化合物
（61mg）が固形物として得られた。この生成物は英国特
許第2,025,398号明細書実施例２および４（ｂ）で得ら
れたものと類似する真正試料のスペクトルとの赤外線お
よび核磁気共鳴スペクトルの比較により、および高圧液
体クロマトグラフイー分析により、セフタジデイムを含
有することが示された。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
は水素またはカルボキシル保護基であり、ＢはＳまた
はＳ→Ｏでありそして２−、３−および４−位に架か
る点線はその化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３−
エム化合物であることを示す）を有する化合物または４
−位に式−COOR3（式中R3はカルボキシル保護基であ
る）を有する基を有しそして会合陰イオンＡ を有する
相当する化合物およびそれらの塩を製造するに当り、一
般式II （式中R2、Ｂおよび点線は前記定義のとおりであり、Ｘ
は離脱基でありそして波線はその化合物がシンおよび／
またはアンチ配置でありうることを示す）を有する化合
物またはその塩または４−位に式−COOR3（式中R3は前
記定義のとおりである）を有する基を有しそして会合陰
イオンＡ を有する相当する化合物を式III （式中R1は前記定義のとおりである）を有する化合物と
反応させることからなる方法。 - 【請求項２】式IIIの化合物がチオ尿素であることから
なる前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】反応がアルコール、エーテル、アミド、エ
ステル、ニトリル、ニトロアルカン、スルホキシド、ス
ルホンまたは炭化水素溶媒、またはそれらの２種類また
はそれ以上の混合物中で、場合により水の存在下に遂行
されることからなる前記特許請求の範囲第１項または第
２項記載の方法。 - 【請求項４】反応が酸結合剤の存在下に実施されること
からなる前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれかの項
に記載の方法。 - 【請求項５】式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に
続き、必要ならばまたは所望の場合は、最初に形成され
た式Ｉを有する化合物を下記の反応すなわち、 （ｉ）ＢがＳ→Ｏである化合物のＢがＳである化合
物への還元、 （ii）Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 （iii）任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
の除去、および （iv）無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエステ
ルの形成の１種類またはそれ以上により異なる式Ｉの化
合物に変換させることからなる前記特許請求の範囲第１
〜４項のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項６】得られる式Ｉの化合物において、R1がアミ
ノ基であり、R2が水素原子またはエステル化基であり、
点線がセフ−３−エム化合物を表わしそしてＢがＳで
あることからなる前記特許請求の範囲第１〜５項のいず
れかの項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410991A GB8410991D0 (en) | 1984-04-30 | 1984-04-30 | Process |
| GB8410991 | 1984-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117587A JPS6117587A (ja) | 1986-01-25 |
| JPH0699441B2 true JPH0699441B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=10560284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60091305A Expired - Lifetime JPH0699441B2 (ja) | 1984-04-30 | 1985-04-30 | セフアロスポリン化合物の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0160563A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0699441B2 (ja) |
| KR (1) | KR920005955B1 (ja) |
| DK (1) | DK190385A (ja) |
| ES (1) | ES8706156A1 (ja) |
| FI (1) | FI89924C (ja) |
| GB (1) | GB8410991D0 (ja) |
| PT (1) | PT80367B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230547A (ja) * | 1988-01-14 | 1989-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 |
| DE3809845A1 (de) * | 1988-03-24 | 1989-10-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-halo-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersaeureestern |
| JPH0393762A (ja) * | 1989-09-04 | 1991-04-18 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法 |
| WO2005019227A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| GB2025398B (en) * | 1978-05-26 | 1982-08-11 | Glaxo Group Ltd | Gephalosporin antibiotics |
| IL61458A0 (en) * | 1979-12-07 | 1980-12-31 | Erba Farmitalia | N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
-
1984
- 1984-04-30 GB GB848410991A patent/GB8410991D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-29 EP EP85303030A patent/EP0160563A3/en not_active Ceased
- 1985-04-29 ES ES542674A patent/ES8706156A1/es not_active Expired
- 1985-04-29 KR KR1019850002875A patent/KR920005955B1/ko not_active Expired
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