JPH0699299B2 - 経皮吸収性製剤の製造方法 - Google Patents
経皮吸収性製剤の製造方法Info
- Publication number
- JPH0699299B2 JPH0699299B2 JP11943986A JP11943986A JPH0699299B2 JP H0699299 B2 JPH0699299 B2 JP H0699299B2 JP 11943986 A JP11943986 A JP 11943986A JP 11943986 A JP11943986 A JP 11943986A JP H0699299 B2 JPH0699299 B2 JP H0699299B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- solution
- adhesive layer
- solvent
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，薬物の経皮吸収性に優れた経皮吸収性製剤の
製造方法に関する。
製造方法に関する。
（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために，経皮吸収性製
剤を用い，薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収さ
せることが行われている。経皮吸収性製剤は，柔軟な支
持体と，薬物を含有する粘着剤層とを有する。粘着剤層
は，天然ゴム，合成ゴム，アクリル系樹脂などの重合体
から構成されている。
剤を用い，薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収さ
せることが行われている。経皮吸収性製剤は，柔軟な支
持体と，薬物を含有する粘着剤層とを有する。粘着剤層
は，天然ゴム，合成ゴム，アクリル系樹脂などの重合体
から構成されている。
粘着剤層に含有される薬物量は，通常，重合体の飽和溶
解度以下とされている。しかし，飽和溶解度以下の薬物
量では，人体に吸収される薬物量が少ないため，充分な
薬効が得られない。薬物吸収量を増すために，粘着剤層
の層厚を厚くしたり製剤の寸法を大きくすれば，高価と
なるうえに使用者に違和感を与える。
解度以下とされている。しかし，飽和溶解度以下の薬物
量では，人体に吸収される薬物量が少ないため，充分な
薬効が得られない。薬物吸収量を増すために，粘着剤層
の層厚を厚くしたり製剤の寸法を大きくすれば，高価と
なるうえに使用者に違和感を与える。
このような欠点を解決するために，重合体の飽和溶解度
以上の薬物を粘着剤層に含有させた経皮吸収性製剤が提
案されている。飽和溶解度以上の薬物が重合体中に含有
されていれば，薬物の人体への経皮吸収に伴って非溶解
状態（分散状態）の薬物が順次重合体に溶解して補充さ
れるため，薬物吸収量が多くなる。薬物吸収の持続性も
得られる。特に，薬物を微粒子状とすれば，薬物が再溶
解しやすくなり，人体に吸収される薬物量が多くなるた
め好ましい。上記経皮吸収性製剤には，例えば，特開昭
60-185713号公報に開示されているように，飽和溶解度
以上の薬物が重合体中に再結晶微粒子状態で分散された
製剤がある。この製剤は，薬物および重合体を薬物良溶
媒に溶解させ，この溶液を支持体に塗布し乾燥して製造
される。しかし，この方法では，乾燥により薬物が再結
晶化して微粒子状とされるため，結晶化しきらない薬物
が粘着剤層に過飽和状態で溶解し，これが徐々に析出し
て巨大な再結晶粒子となる。乾燥工程での溶媒の揮散に
より，薬物の再結晶粒子が粘着剤層表面に偏在し（薬物
浮き現象），そのために粘着性が低下する。しかも，乾
燥条件により，薬物再結晶粒子の粒子径やその粘着剤層
中での分布状態が変わるため，微粒子状の薬物が粘着剤
層中に均一に分散した製剤を得ることが困難である。薬
物貧溶媒の薬物分散液と薬物良溶媒を用いた重合体溶液
とを混合する方法も開示されている。薬物分散液中に
は，薬物微粒子が分散されている。しかし，この方法で
は混合により薬物粒子同士が合着して巨同粒子となりや
すい。しかも，薬物粒子が粘着剤層中に均一に分散され
得ない。
以上の薬物を粘着剤層に含有させた経皮吸収性製剤が提
案されている。飽和溶解度以上の薬物が重合体中に含有
されていれば，薬物の人体への経皮吸収に伴って非溶解
状態（分散状態）の薬物が順次重合体に溶解して補充さ
れるため，薬物吸収量が多くなる。薬物吸収の持続性も
得られる。特に，薬物を微粒子状とすれば，薬物が再溶
解しやすくなり，人体に吸収される薬物量が多くなるた
め好ましい。上記経皮吸収性製剤には，例えば，特開昭
60-185713号公報に開示されているように，飽和溶解度
以上の薬物が重合体中に再結晶微粒子状態で分散された
製剤がある。この製剤は，薬物および重合体を薬物良溶
媒に溶解させ，この溶液を支持体に塗布し乾燥して製造
される。しかし，この方法では，乾燥により薬物が再結
晶化して微粒子状とされるため，結晶化しきらない薬物
が粘着剤層に過飽和状態で溶解し，これが徐々に析出し
て巨大な再結晶粒子となる。乾燥工程での溶媒の揮散に
より，薬物の再結晶粒子が粘着剤層表面に偏在し（薬物
浮き現象），そのために粘着性が低下する。しかも，乾
燥条件により，薬物再結晶粒子の粒子径やその粘着剤層
中での分布状態が変わるため，微粒子状の薬物が粘着剤
層中に均一に分散した製剤を得ることが困難である。薬
物貧溶媒の薬物分散液と薬物良溶媒を用いた重合体溶液
とを混合する方法も開示されている。薬物分散液中に
は，薬物微粒子が分散されている。しかし，この方法で
は混合により薬物粒子同士が合着して巨同粒子となりや
すい。しかも，薬物粒子が粘着剤層中に均一に分散され
得ない。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の問題点を解決するものであり，その
目的とするところは，微粒子状の薬物が粘着剤層中に均
一に分散された経皮吸収性製剤の製造方法を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は，粘着剤層中に飽和溶解
度以上の薬物が含有された経皮吸収性製剤の製造方法を
提供することにある。
目的とするところは，微粒子状の薬物が粘着剤層中に均
一に分散された経皮吸収性製剤の製造方法を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は，粘着剤層中に飽和溶解
度以上の薬物が含有された経皮吸収性製剤の製造方法を
提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮吸収性製剤の製造方法は，飽和溶解度以上
の薬物を平均粒径が30μｍ以下の微粒子状で含有する粘
着剤層と支持体とを有する経皮吸収性製剤の製造方法で
あって，薬物良溶媒の薬物溶液を，該薬物良溶媒より高
い沸点を有する薬物貧溶媒の重合体溶液に添加して薬物
溶解液を得る工程，該薬物溶解液から薬物結晶が析出す
るまで300〜700mmHgの減圧下で薬物良溶媒を減圧留去し
て薬物微粒子の分散液を得る工程および該分散液を前記
支持体上に塗布し乾燥して粘着剤層を形成する工程，を
包含し，そのことにより上記目的が達成される。
の薬物を平均粒径が30μｍ以下の微粒子状で含有する粘
着剤層と支持体とを有する経皮吸収性製剤の製造方法で
あって，薬物良溶媒の薬物溶液を，該薬物良溶媒より高
い沸点を有する薬物貧溶媒の重合体溶液に添加して薬物
溶解液を得る工程，該薬物溶解液から薬物結晶が析出す
るまで300〜700mmHgの減圧下で薬物良溶媒を減圧留去し
て薬物微粒子の分散液を得る工程および該分散液を前記
支持体上に塗布し乾燥して粘着剤層を形成する工程，を
包含し，そのことにより上記目的が達成される。
飽和溶解度以上の薬物を粘着剤層中に結晶状態で含有す
る経皮吸収性製剤の薬物放出挙動は,Journal of Pharma
ceutical Sciences（JPS），50,847,（1961）;JPS,52,1
145,（1963）;Journal of of the society of cosmetic
chemists,11,85,（1960）;JPS,64,1643,（1975）など
に開示されている。JPS,54,1459（1965）には，粘着剤
層中の薬物粒子の粒径について述べられている。薬物の
皮膚への透過性を向上させるためには，熱力学的活性の
点から，飽和溶解度以上の薬物を微粒子状にして粘着剤
層中に含有させることが望ましい（月刊薬事，25,NO.2,
（1983），小西良二）。本発明はこれらの知見にもとづ
いて完成された。
る経皮吸収性製剤の薬物放出挙動は,Journal of Pharma
ceutical Sciences（JPS），50,847,（1961）;JPS,52,1
145,（1963）;Journal of of the society of cosmetic
chemists,11,85,（1960）;JPS,64,1643,（1975）など
に開示されている。JPS,54,1459（1965）には，粘着剤
層中の薬物粒子の粒径について述べられている。薬物の
皮膚への透過性を向上させるためには，熱力学的活性の
点から，飽和溶解度以上の薬物を微粒子状にして粘着剤
層中に含有させることが望ましい（月刊薬事，25,NO.2,
（1983），小西良二）。本発明はこれらの知見にもとづ
いて完成された。
薬物良溶媒には，例えば，テトラヒドロフラン，酢酸エ
チル，アセトン，メタノール，塩化メチレン，クロロホ
ルム，エーテルがある。薬物貧溶媒には，例えば,n−ヘ
キサン，シクロヘキサン，トルエンがある。しかし，薬
物良溶媒および薬物貧溶媒は使用される薬物によって異
なり，例えば，テトラヒドロフラン，酢酸エチルなどは
薬物貧溶媒となり得る。本発明に用いられる薬物良溶媒
および薬物貧溶媒は，該薬物貧溶媒が該薬物良溶媒より
高い沸点を有する組合せとなされておれば，特に限定さ
れないものの，薬物良溶媒が一部除去された状態で薬物
微結晶が析出しかつ重合体の再沈を生じない範囲で溶媒
の種類，薬物濃度および薬物溶液と重合体溶液との配合
割合が決定される。
チル，アセトン，メタノール，塩化メチレン，クロロホ
ルム，エーテルがある。薬物貧溶媒には，例えば,n−ヘ
キサン，シクロヘキサン，トルエンがある。しかし，薬
物良溶媒および薬物貧溶媒は使用される薬物によって異
なり，例えば，テトラヒドロフラン，酢酸エチルなどは
薬物貧溶媒となり得る。本発明に用いられる薬物良溶媒
および薬物貧溶媒は，該薬物貧溶媒が該薬物良溶媒より
高い沸点を有する組合せとなされておれば，特に限定さ
れないものの，薬物良溶媒が一部除去された状態で薬物
微結晶が析出しかつ重合体の再沈を生じない範囲で溶媒
の種類，薬物濃度および薬物溶液と重合体溶液との配合
割合が決定される。
薬物溶液を重合体溶液に添加して得られた薬物溶解液中
には，薬物が均一に溶解している。この薬物溶解液から
薬物良溶媒が、300〜700mmHgの減圧下で留去される。こ
のとき使用される装置としては，例えば，真空乳化混合
装置が挙げられる。そして、薬物良溶媒の減圧留去によ
り，薬物微粒子の分散液が得られる。この薬物微粒子の
平均粒径は30μｍ以下，好ましくは15μｍ以下とされ
る。この微粒子状の薬物は粘着剤層中に再溶解しやすい
ため，この薬物を粘着剤層に含有する経皮吸収性製剤
は，薬物放出性に優れている。その結果，これを人体に
貼付すれば，薬物吸収量が多くなる。しかも，粘着剤層
中には飽和溶解度以上の薬物が含有されているため，薬
物吸収の持続性も得られる。
には，薬物が均一に溶解している。この薬物溶解液から
薬物良溶媒が、300〜700mmHgの減圧下で留去される。こ
のとき使用される装置としては，例えば，真空乳化混合
装置が挙げられる。そして、薬物良溶媒の減圧留去によ
り，薬物微粒子の分散液が得られる。この薬物微粒子の
平均粒径は30μｍ以下，好ましくは15μｍ以下とされ
る。この微粒子状の薬物は粘着剤層中に再溶解しやすい
ため，この薬物を粘着剤層に含有する経皮吸収性製剤
は，薬物放出性に優れている。その結果，これを人体に
貼付すれば，薬物吸収量が多くなる。しかも，粘着剤層
中には飽和溶解度以上の薬物が含有されているため，薬
物吸収の持続性も得られる。
本発明の経皮吸収性製剤に含有される薬物は，経皮的に
吸収されて薬効を発揮する薬物であり，例えば，ハイド
ロコーチゾン，プレドニゾロン，ベクロメタゾンプロピ
オナート，フルメタゾン，ベータメタゾン，トリアムシ
ノロン，トリアムシノロンアセトニド，フルオシノロ
ン，フルオシノロンアセトニド，フルオシノロンアセト
ニドアセテート，プロピオン酸クロベタゾールなどのコ
ルチコステロイド類；アセトアミノフェン，メフェナム
酸，フルフェナム酸，インドメタシン，ジクロフェナッ
ク，ジクロフェナックナトリウム，アルクロフェナッ
ク，オキシフェンブタゾン，フェニルブタゾン，イブプ
ロフェン，フルルブプロフェン，サリチル酸，サリチル
酸メチル,l−メントール，カンファー，スリンダック，
トルメチンナトリウム，ナプロキセン，フェンブフェン
などの鎮痛消炎剤；フェノバルビタール，アモルバルビ
タール，シクロバルビタール，トルアゾラム，ニトラゼ
パム，ロラゼパム，ハロペリドールなどの催眠鎮静剤；
フルフェナジン，チオリダジン，ジアゼパム，フルジア
ゼパム，フルニトラゼパム，クロルプロマジンなどの精
神安定剤；クロニジン，塩酸クロニジン，ピンドロー
ル，プロプラノロール，塩酸プロプラノロール，ブフラ
ノール，インデノロール，ニバジピン，ロフェジキシ
ン，ニブラジロール，ブクモロール，ニフェジピンなど
の抗高血圧剤；ハイドロサイアザイド，ベンドロフルメ
サイアザイド，シクロペンチアザイドなどの降圧利尿
剤；ペニシリン，テトラサイクリン，オキシテトラサイ
クリン，硫酸フラジオマイシン，エリスロマイシン，ク
ロラムフェニコールなどの抗生物質；リドカイン，ベン
ゾカイン，アミノ安息香酸エチルなどの麻酔剤；塩化ベ
ンザルコニウム，ニトロフラゾン，ナイスタチン，アセ
トスルファミン，クロトリマゾールなどの抗菌性物質；
ペンタマイシン，アムホテリシンB,ピロールニトリン，
クロトリマゾールなどの抗真菌物質；ビタミンA,エルゴ
カルシフェロール，コレカルシフェロール，オクトチア
ミン，リボフラビン酪酸エステルなどのビタミン剤；ニ
トラゼパム，メプロパメート，クロナゼパムなどの抗て
んかん剤；イソソルビドジナイトレート，エリスリトー
ステトラナイトレイト，ペンタエリトーステトラナイト
レイト，プロパチルナイトレートなどの冠血管拡張剤；
塩酸ジフェンヒドラミン，クロルフェニラミン，ジフェ
ニルイミダゾールなどの抗ヒスタミン剤；デキストロメ
トルファン，テルブタリン，エフェドリン，塩酸エフェ
ドリンサルブタモール，イソプロテノールなどの鎮咳
剤；ボロゲステロン，エストラジオールなどの性ホルモ
ン；ドキセピンなどの抗鬱剤;5−フルオロウラシル，ジ
ヒドロエルゴタミン，フェンタニール，デスモプレシ
ン，ジゴキシン，メトクロプラシド，ドンペリド，スコ
ポラミン，臭化水素酸スコポラミン，プロスタグランデ
ィンなどの他の薬剤がある。
吸収されて薬効を発揮する薬物であり，例えば，ハイド
ロコーチゾン，プレドニゾロン，ベクロメタゾンプロピ
オナート，フルメタゾン，ベータメタゾン，トリアムシ
ノロン，トリアムシノロンアセトニド，フルオシノロ
ン，フルオシノロンアセトニド，フルオシノロンアセト
ニドアセテート，プロピオン酸クロベタゾールなどのコ
ルチコステロイド類；アセトアミノフェン，メフェナム
酸，フルフェナム酸，インドメタシン，ジクロフェナッ
ク，ジクロフェナックナトリウム，アルクロフェナッ
ク，オキシフェンブタゾン，フェニルブタゾン，イブプ
ロフェン，フルルブプロフェン，サリチル酸，サリチル
酸メチル,l−メントール，カンファー，スリンダック，
トルメチンナトリウム，ナプロキセン，フェンブフェン
などの鎮痛消炎剤；フェノバルビタール，アモルバルビ
タール，シクロバルビタール，トルアゾラム，ニトラゼ
パム，ロラゼパム，ハロペリドールなどの催眠鎮静剤；
フルフェナジン，チオリダジン，ジアゼパム，フルジア
ゼパム，フルニトラゼパム，クロルプロマジンなどの精
神安定剤；クロニジン，塩酸クロニジン，ピンドロー
ル，プロプラノロール，塩酸プロプラノロール，ブフラ
ノール，インデノロール，ニバジピン，ロフェジキシ
ン，ニブラジロール，ブクモロール，ニフェジピンなど
の抗高血圧剤；ハイドロサイアザイド，ベンドロフルメ
サイアザイド，シクロペンチアザイドなどの降圧利尿
剤；ペニシリン，テトラサイクリン，オキシテトラサイ
クリン，硫酸フラジオマイシン，エリスロマイシン，ク
ロラムフェニコールなどの抗生物質；リドカイン，ベン
ゾカイン，アミノ安息香酸エチルなどの麻酔剤；塩化ベ
ンザルコニウム，ニトロフラゾン，ナイスタチン，アセ
トスルファミン，クロトリマゾールなどの抗菌性物質；
ペンタマイシン，アムホテリシンB,ピロールニトリン，
クロトリマゾールなどの抗真菌物質；ビタミンA,エルゴ
カルシフェロール，コレカルシフェロール，オクトチア
ミン，リボフラビン酪酸エステルなどのビタミン剤；ニ
トラゼパム，メプロパメート，クロナゼパムなどの抗て
んかん剤；イソソルビドジナイトレート，エリスリトー
ステトラナイトレイト，ペンタエリトーステトラナイト
レイト，プロパチルナイトレートなどの冠血管拡張剤；
塩酸ジフェンヒドラミン，クロルフェニラミン，ジフェ
ニルイミダゾールなどの抗ヒスタミン剤；デキストロメ
トルファン，テルブタリン，エフェドリン，塩酸エフェ
ドリンサルブタモール，イソプロテノールなどの鎮咳
剤；ボロゲステロン，エストラジオールなどの性ホルモ
ン；ドキセピンなどの抗鬱剤;5−フルオロウラシル，ジ
ヒドロエルゴタミン，フェンタニール，デスモプレシ
ン，ジゴキシン，メトクロプラシド，ドンペリド，スコ
ポラミン，臭化水素酸スコポラミン，プロスタグランデ
ィンなどの他の薬剤がある。
粘着剤層を形成する重合体には，例えば，ポリビニルア
ルキルエーテル，ポリ（メタ）アクリレート，アクリル
酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘキシル共
重合体，アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリド
ン共重合体，ポリウレタン，スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体，ポリイソブチレンゴム，ポリ
イソプレンゴム，ブチルゴム，天然ゴム，シリコーン樹
脂，テルペン樹脂がある。これら重合体には，感圧接着
性を付与するために，公知の粘着性付与剤，軟化剤，充
填剤，老化防止剤などが添加されてもよい。
ルキルエーテル，ポリ（メタ）アクリレート，アクリル
酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘキシル共
重合体，アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリド
ン共重合体，ポリウレタン，スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体，ポリイソブチレンゴム，ポリ
イソプレンゴム，ブチルゴム，天然ゴム，シリコーン樹
脂，テルペン樹脂がある。これら重合体には，感圧接着
性を付与するために，公知の粘着性付与剤，軟化剤，充
填剤，老化防止剤などが添加されてもよい。
支持体は，経皮吸収性製剤に自己支持性を付与するとと
もに粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止するために設
けられ，例えば，ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリ
アクリル，ポリウレタン，ポリエステル，ポリビニルア
ルコール，ポリ塩化ビニル，ポリ塩化ビニリデン，ポリ
アミド，エチレン性共重合体からなるフィルムまたはシ
ート；これらの積層フィルム；ゴムおよび／または合成
樹脂製の多孔性フィルムまたはシート；不織布，織布，
紙などの繊維性フィルムまたはシート；金属箔；表面に
金属蒸着を施した金属箔のフィルムまたはシートがあ
る。これら素材のうち，皮膚面に対して追従性を有する
素材が用いられる。支持体の厚みは,500μｍ以下，好ま
しくは５〜150μｍとされる。
もに粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止するために設
けられ，例えば，ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリ
アクリル，ポリウレタン，ポリエステル，ポリビニルア
ルコール，ポリ塩化ビニル，ポリ塩化ビニリデン，ポリ
アミド，エチレン性共重合体からなるフィルムまたはシ
ート；これらの積層フィルム；ゴムおよび／または合成
樹脂製の多孔性フィルムまたはシート；不織布，織布，
紙などの繊維性フィルムまたはシート；金属箔；表面に
金属蒸着を施した金属箔のフィルムまたはシートがあ
る。これら素材のうち，皮膚面に対して追従性を有する
素材が用いられる。支持体の厚みは,500μｍ以下，好ま
しくは５〜150μｍとされる。
本発明の経皮吸収性製剤には，さらに，薬物の経皮吸収
を促進するために，必要に応じて吸収促進剤が添加され
てもよい。吸収促進剤には，例えば，ジエチレングリコ
ール，プロピレングリコール，ポリエチレングリコール
などのグリコール類；オリーブ油，スクアレンラノリン
などの油脂類；尿素，アラントインなどの尿素誘導体；
ミリスチン酸イソプロピル，パルミチン酸イソプロピ
ル，セバシン酸ジエチルなどの高級脂肪酸エステル，高
級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸（モノ）ジエタノール
アミド；サリチル酸；サリチル酸エステルなどがある。
吸収促進剤は，一種または二種以上混合して用いられ，
粘着剤層中に30重量％以下の範囲で含有される。
を促進するために，必要に応じて吸収促進剤が添加され
てもよい。吸収促進剤には，例えば，ジエチレングリコ
ール，プロピレングリコール，ポリエチレングリコール
などのグリコール類；オリーブ油，スクアレンラノリン
などの油脂類；尿素，アラントインなどの尿素誘導体；
ミリスチン酸イソプロピル，パルミチン酸イソプロピ
ル，セバシン酸ジエチルなどの高級脂肪酸エステル，高
級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸（モノ）ジエタノール
アミド；サリチル酸；サリチル酸エステルなどがある。
吸収促進剤は，一種または二種以上混合して用いられ，
粘着剤層中に30重量％以下の範囲で含有される。
（実施例） 以下に本発明を実施例について述べる。
実施例および比較例において、イソソルビドジナイトレ
ートおよびニフェジピンの薬物血中濃度はガスクロマト
グラフィーにて測定した。ニフェジピンの薬物血中濃度
の測定では，貼付部位を遮光した。
ートおよびニフェジピンの薬物血中濃度はガスクロマト
グラフィーにて測定した。ニフェジピンの薬物血中濃度
の測定では，貼付部位を遮光した。
実施例１ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体（アクリル酸２エチルヘキシル75重量部
に対しメタクリル酸２エチルヘキシルを25重量部含有す
る）の20重量％シクロヘキサン溶液100重量部に，イソ
ソルビドジナイトレート（ISDN）の10重量％塩化メチレ
ン溶液35.29重量部を添加し，真空乳化混合装置を用い
て撹拌し，薬物が均一に溶解した薬物溶解液を得た。こ
の溶液を撹拌しながら真空ポンプにより500mmHgに減圧
し，溶媒を一部留去した。溶媒トラップに回収された塩
化メチレンは22重量部，そしてシクロヘキサンは10重量
部であった。溶媒の留去により,ISDN微結晶の分散液が
得られた。この分散液を，ポリエチレンテレフタレート
（PET）フィルム（片面がシリコーン剥離剤で処理され
た。厚さ45μｍ）上に塗布し,70℃で30分間乾燥して粘
着剤層を形成した。この粘着剤層にPETフィルム（厚さ1
0μｍ）を積層して，経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層
中には，偏光顕微鏡による観察により，平均粒径約５μ
ｍの針状薬物微結晶が均一に分散していた。粘着剤層の
厚さは50μｍであり，粘着剤層中の薬物濃度は15重量％
であった。
キシル共重合体（アクリル酸２エチルヘキシル75重量部
に対しメタクリル酸２エチルヘキシルを25重量部含有す
る）の20重量％シクロヘキサン溶液100重量部に，イソ
ソルビドジナイトレート（ISDN）の10重量％塩化メチレ
ン溶液35.29重量部を添加し，真空乳化混合装置を用い
て撹拌し，薬物が均一に溶解した薬物溶解液を得た。こ
の溶液を撹拌しながら真空ポンプにより500mmHgに減圧
し，溶媒を一部留去した。溶媒トラップに回収された塩
化メチレンは22重量部，そしてシクロヘキサンは10重量
部であった。溶媒の留去により,ISDN微結晶の分散液が
得られた。この分散液を，ポリエチレンテレフタレート
（PET）フィルム（片面がシリコーン剥離剤で処理され
た。厚さ45μｍ）上に塗布し,70℃で30分間乾燥して粘
着剤層を形成した。この粘着剤層にPETフィルム（厚さ1
0μｍ）を積層して，経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層
中には，偏光顕微鏡による観察により，平均粒径約５μ
ｍの針状薬物微結晶が均一に分散していた。粘着剤層の
厚さは50μｍであり，粘着剤層中の薬物濃度は15重量％
であった。
このようにして得られた経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す。
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す。
実施例２ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体の20重量％シクロヘキサン溶液に代え
て，天然ゴム55重量部およびテルペン樹脂45重量部の混
合物の10重量％シクロヘキサン溶液を用い，イソソルビ
ドジナイトレート（ISDN）の５重量％塩化メチレン溶液
22.22重量部を添加したこと以外は，実施例１と同様に
して経皮吸収性製剤を得た。溶媒トラップに回収された
塩化メチレンは17重量部，そしてシクロヘキサンは７重
量部であった。
キシル共重合体の20重量％シクロヘキサン溶液に代え
て，天然ゴム55重量部およびテルペン樹脂45重量部の混
合物の10重量％シクロヘキサン溶液を用い，イソソルビ
ドジナイトレート（ISDN）の５重量％塩化メチレン溶液
22.22重量部を添加したこと以外は，実施例１と同様に
して経皮吸収性製剤を得た。溶媒トラップに回収された
塩化メチレンは17重量部，そしてシクロヘキサンは７重
量部であった。
この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には，偏光顕微鏡によ
る観察により，平均粒径４μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は10重量％であった。
る観察により，平均粒径４μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は10重量％であった。
このようにして得られた経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す。
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す。
実施例３ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体の20重量％シクロヘキサン溶液に代え
て，アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリドン共
重合体（アクリル酸２エチルヘキシル85重量部に対し，
ビニルピロリドンを15重量部含有する）の10重量％シク
ロヘキサン溶液を用い，イソソルビドジナイトレートの
10重量％塩化メチレン溶液に代えて，ニフェジピンの10
重量％アセトン溶液53.846重量部を添加したこと以外
は，実施例１と同様にして経皮吸収性製剤を得た。溶媒
トラップに回収されたアセトンは42重量部，そしてシク
ロヘキサンは17重量部であった。
キシル共重合体の20重量％シクロヘキサン溶液に代え
て，アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリドン共
重合体（アクリル酸２エチルヘキシル85重量部に対し，
ビニルピロリドンを15重量部含有する）の10重量％シク
ロヘキサン溶液を用い，イソソルビドジナイトレートの
10重量％塩化メチレン溶液に代えて，ニフェジピンの10
重量％アセトン溶液53.846重量部を添加したこと以外
は，実施例１と同様にして経皮吸収性製剤を得た。溶媒
トラップに回収されたアセトンは42重量部，そしてシク
ロヘキサンは17重量部であった。
この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には，偏光顕微鏡によ
る観察により，平均粒径６μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は35重量％であった。
る観察により，平均粒径６μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は35重量％であった。
このようにして得られた経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表２に示す。
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表２に示す。
実施例４ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体の20重量％シクロヘキサン溶液に代え
て，スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
50重量部およびテルペン樹脂50重量部の混合物の15重量
％シクロヘキサン溶液を用い，イソソルビドジナイトレ
ートの10重量％塩化メチレン溶液に代えて，ニフェジピ
ンの５重量％テトラヒドロフラン溶液100重量部を添加
したこと以外は，実施例１と同様にして経皮吸収性製剤
を得た。溶媒トラップに回収されたテトラヒドロフラン
は80重量部，そしてシクロヘキサンは50重量部であっ
た。
キシル共重合体の20重量％シクロヘキサン溶液に代え
て，スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
50重量部およびテルペン樹脂50重量部の混合物の15重量
％シクロヘキサン溶液を用い，イソソルビドジナイトレ
ートの10重量％塩化メチレン溶液に代えて，ニフェジピ
ンの５重量％テトラヒドロフラン溶液100重量部を添加
したこと以外は，実施例１と同様にして経皮吸収性製剤
を得た。溶媒トラップに回収されたテトラヒドロフラン
は80重量部，そしてシクロヘキサンは50重量部であっ
た。
この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には，偏光顕微鏡によ
る観察により，平均粒径10μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は25重量％であった。
る観察により，平均粒径10μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は25重量％であった。
このようにして得られた経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表２に示す。
処理した日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度
の経時変化を測定した。これらの結果を表２に示す。
実施例５ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体（アクリル酸２エチルヘキシル75重量部
に対し，メタクリル酸２エチルヘキシルを25重量部含有
する）の10重量％シクロヘキサン溶液を用い，イソソル
ビドジナイトレート（ISDN）の10重量％塩化メチレン溶
液に代えて，プレドニゾロンの１重量％テトラヒドロフ
ラン溶液100重量部を添加したこと以外は，実施例１と
同様にして経皮吸収性製剤を得た。溶媒トラップに回収
されたテトラヒドロフランは80重量部，そしてシクロヘ
キサンは50重量部であった。
キシル共重合体（アクリル酸２エチルヘキシル75重量部
に対し，メタクリル酸２エチルヘキシルを25重量部含有
する）の10重量％シクロヘキサン溶液を用い，イソソル
ビドジナイトレート（ISDN）の10重量％塩化メチレン溶
液に代えて，プレドニゾロンの１重量％テトラヒドロフ
ラン溶液100重量部を添加したこと以外は，実施例１と
同様にして経皮吸収性製剤を得た。溶媒トラップに回収
されたテトラヒドロフランは80重量部，そしてシクロヘ
キサンは50重量部であった。
この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には，偏光顕微鏡によ
る観察により，平均粒径10μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は9.09重量％であった。
る観察により，平均粒径10μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは50μｍであり，粘着
剤層中の薬物濃度は9.09重量％であった。
比較例１ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）に代えて酢酸エチル（薬
物良溶媒）を用い，イソソルビドジナイトレートの30重
量％塩化エチレン溶液を12.35重量部添加したこと以外
は，実施例１と同様にして薬物溶解液を得た。この溶液
を実施例１と同様の方法によりPETフィルム上に塗布
し，経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には，薬物が過
飽和に溶解しており，偏光顕微鏡による観察でも，結晶
の析出は認められなかった。この製剤を室温下で２日間
放置したところ，製剤の全面にわたって平均粒径約80μ
ｍのひげ状巨大結晶が析出した。
物良溶媒）を用い，イソソルビドジナイトレートの30重
量％塩化エチレン溶液を12.35重量部添加したこと以外
は，実施例１と同様にして薬物溶解液を得た。この溶液
を実施例１と同様の方法によりPETフィルム上に塗布
し，経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には，薬物が過
飽和に溶解しており，偏光顕微鏡による観察でも，結晶
の析出は認められなかった。この製剤を室温下で２日間
放置したところ，製剤の全面にわたって平均粒径約80μ
ｍのひげ状巨大結晶が析出した。
結晶が析出した経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛処理した
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表１に示す。
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表１に示す。
比較例２ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）に代えてテトラヒドロフ
ラン（薬物良溶媒）を用い，イソソルビドジナイトレー
トの30重量％塩化メチレン溶液を3.704重量部添加した
こと以外は，実施例２と同様にして薬物溶解液を得た。
この溶液を実施例１と同様の方法によりPETフィルム上
に塗布し，経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には，薬
物が過飽和に溶解しており，偏光顕微鏡による観察で
も，結晶の析出は認められなかった。この製剤を室温下
で２日間放置したところ，製剤の側面の一部において，
放射状に広がる平均粒径60μｍの針状巨大結晶が析出し
た。室温下で１ヵ月放置後，析出結晶は製剤の全面に認
められた。
ラン（薬物良溶媒）を用い，イソソルビドジナイトレー
トの30重量％塩化メチレン溶液を3.704重量部添加した
こと以外は，実施例２と同様にして薬物溶解液を得た。
この溶液を実施例１と同様の方法によりPETフィルム上
に塗布し，経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には，薬
物が過飽和に溶解しており，偏光顕微鏡による観察で
も，結晶の析出は認められなかった。この製剤を室温下
で２日間放置したところ，製剤の側面の一部において，
放射状に広がる平均粒径60μｍの針状巨大結晶が析出し
た。室温下で１ヵ月放置後，析出結晶は製剤の全面に認
められた。
結晶が析出した経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛処理した
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表１に示す。
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表１に示す。
比較例３ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）の10重量％共重合体溶液
に代えて酢酸エチル（薬物良溶媒）の25重量部共重合体
溶液を用い，ニフェジピンの10重量％アセトン溶液を13
4.62重量部添加したこと以外は，実施例３と同様にして
薬物溶解液を得た。この溶液を実施例１と同様の方法に
よりPETフィルム上に塗布し，経皮吸収性製剤を得た。
粘着剤層中には，薬物が過飽和に溶解しており、偏光顕
微鏡による観察でも，結晶の析出は認められなかった。
この製剤を室温下で２日間放置したところ，製剤の一部
に平均粒径45μｍの板状巨大結晶が析出した。室温下で
２ヵ月放置後，析出結晶は製剤の全面に認められた。
に代えて酢酸エチル（薬物良溶媒）の25重量部共重合体
溶液を用い，ニフェジピンの10重量％アセトン溶液を13
4.62重量部添加したこと以外は，実施例３と同様にして
薬物溶解液を得た。この溶液を実施例１と同様の方法に
よりPETフィルム上に塗布し，経皮吸収性製剤を得た。
粘着剤層中には，薬物が過飽和に溶解しており、偏光顕
微鏡による観察でも，結晶の析出は認められなかった。
この製剤を室温下で２日間放置したところ，製剤の一部
に平均粒径45μｍの板状巨大結晶が析出した。室温下で
２ヵ月放置後，析出結晶は製剤の全面に認められた。
結晶が析出した経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛処理した
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表２に示す。
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表２に示す。
比較例４ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）の15重量％共重合体溶液
に代えてテトラヒドロフラン（薬物良溶媒）の25重量部
共重合体溶液を用い，ニフェジピンの10重量％テトラヒ
ドロフラン溶液を83.325重量部添加したこと以外は，実
施例４と同様にして薬物溶解液を得た。この溶液を実施
例１と同様の方法によりPETフィルム上に塗布し，経皮
吸収性製剤を得た。粘着剤層中には，偏光顕微鏡による
観察により，一部に平均粒径約55μｍの板状結晶が認め
られた。この製剤を室温下で１ケ月放置したところ，製
剤の全面にわたって板状巨大結晶が析出した。
に代えてテトラヒドロフラン（薬物良溶媒）の25重量部
共重合体溶液を用い，ニフェジピンの10重量％テトラヒ
ドロフラン溶液を83.325重量部添加したこと以外は，実
施例４と同様にして薬物溶解液を得た。この溶液を実施
例１と同様の方法によりPETフィルム上に塗布し，経皮
吸収性製剤を得た。粘着剤層中には，偏光顕微鏡による
観察により，一部に平均粒径約55μｍの板状結晶が認め
られた。この製剤を室温下で１ケ月放置したところ，製
剤の全面にわたって板状巨大結晶が析出した。
結晶が析出した経皮吸収性製剤10cm2を，脱毛処理した
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表２に示す。
日本白色種家兎の背部に貼付し，薬物血中濃度の経時変
化を測定した。これらの結果を表２に示す。
比較例５ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）に代えて酢酸エチル（薬
物良溶媒）を用い，プレドニゾロンの７重量％アセトン
／メタノール混合溶媒溶液（体積比1/1）を14.29重量部
添加したこと以外は，実施例５と同様にして薬物溶解液
を得た。この溶液を実施例１と同様の方法によりPETフ
ィルム上に塗布し，経皮吸収性製剤の製造を試みたもの
の，粘着剤層の表面には平均粒径約200μｍの巨大結晶
が析出しており（薬物浮き現象），粘着性が低いため支
持体に積層され得なかった。
物良溶媒）を用い，プレドニゾロンの７重量％アセトン
／メタノール混合溶媒溶液（体積比1/1）を14.29重量部
添加したこと以外は，実施例５と同様にして薬物溶解液
を得た。この溶液を実施例１と同様の方法によりPETフ
ィルム上に塗布し，経皮吸収性製剤の製造を試みたもの
の，粘着剤層の表面には平均粒径約200μｍの巨大結晶
が析出しており（薬物浮き現象），粘着性が低いため支
持体に積層され得なかった。
実施例および比較例から明らかなように，本発明の経皮
吸収性製剤の製造方法によれば，粘着剤層中に薬物微粒
子が均一に分散されうる。そのために、この経皮吸収性
接続を皮膚に貼付すれば，高レベルの薬物血中濃度が得
られ，しかも薬物血中濃度の特性が良好となる。薬物お
よび重合体を薬物良溶媒に溶解させ，この溶液を支持体
に塗布し乾燥する従来の経皮吸収性製剤の製造方法によ
れば，粘着剤層中に薬物の巨大粒子が析出する。そのた
めに，この経皮吸収性製剤を皮膚に貼付すれば，薬物血
中濃度が低く，しかもその持続性にも欠ける。
吸収性製剤の製造方法によれば，粘着剤層中に薬物微粒
子が均一に分散されうる。そのために、この経皮吸収性
接続を皮膚に貼付すれば，高レベルの薬物血中濃度が得
られ，しかも薬物血中濃度の特性が良好となる。薬物お
よび重合体を薬物良溶媒に溶解させ，この溶液を支持体
に塗布し乾燥する従来の経皮吸収性製剤の製造方法によ
れば，粘着剤層中に薬物の巨大粒子が析出する。そのた
めに，この経皮吸収性製剤を皮膚に貼付すれば，薬物血
中濃度が低く，しかもその持続性にも欠ける。
（発明の効果） 本発明によれば，このように，微粒子状の薬物が粘着剤
層中に均一に分散された経皮吸収性製剤が得られる。こ
の経皮吸収性製剤は，薬物放出性に優れている。薬物放
出の持続性も得られる。その結果，この経皮吸収性製剤
を皮膚に貼付すれば，高レベルの薬物血中濃度が得られ
る。薬物血中濃度の持続性にも優れる。
層中に均一に分散された経皮吸収性製剤が得られる。こ
の経皮吸収性製剤は，薬物放出性に優れている。薬物放
出の持続性も得られる。その結果，この経皮吸収性製剤
を皮膚に貼付すれば，高レベルの薬物血中濃度が得られ
る。薬物血中濃度の持続性にも優れる。
Claims (2)
- 【請求項１】飽和溶解度以上の薬物を平均粒径が30μｍ
以下の微粒子状で含有する粘着剤層と支持体とを有する
経皮吸収性製剤の製造方法であって， 薬物良溶媒の薬物溶液を，該薬物良溶媒より高い沸点を
有する薬物貧溶媒の重合体溶液に添加して薬物溶解液を
得る工程，該薬物溶解液から薬物結晶が析出するまで30
0〜700mmHgの減圧下で薬物良溶媒を減圧留去して薬物微
粒子の分散液を得る工程および該分散液を前記支持体上
に塗布し乾燥して粘着剤層を形成する工程，を包含する
経皮吸収性製剤の製造方法。 - 【請求項２】前記減圧留去が真空乳化混合装置によりな
される特許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収性製剤の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11943986A JPH0699299B2 (ja) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | 経皮吸収性製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11943986A JPH0699299B2 (ja) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | 経皮吸収性製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62273914A JPS62273914A (ja) | 1987-11-28 |
| JPH0699299B2 true JPH0699299B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=14761443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11943986A Expired - Fee Related JPH0699299B2 (ja) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | 経皮吸収性製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699299B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
| JP4641394B2 (ja) * | 2004-08-06 | 2011-03-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収型製剤の製造方法 |
| WO2008044336A1 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Préparation adhésive contenant un cristal |
-
1986
- 1986-05-23 JP JP11943986A patent/JPH0699299B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62273914A (ja) | 1987-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5830505A (en) | Active ingredient patch | |
| US5891920A (en) | Medicinal adjuvants consisting of N-subsitituted-o-toluidine derivatives, and percutaneously absorbable preparations comprising the adjuvants | |
| CA2460352C (en) | Composition and transdermal drug delivery device | |
| JPH066534B2 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| US20030129219A1 (en) | Self-emulsifying matrix type trandermal preparation | |
| US5814032A (en) | Percutaneous administration tape preparation | |
| JP3466305B2 (ja) | 溶解剤および該溶解剤を含有する外用製剤 | |
| JPH10505825A (ja) | スコポラミンパッチ | |
| JP2002332228A (ja) | 経皮吸収貼付剤およびその製造方法 | |
| JP4167834B2 (ja) | 粘着剤およびこれを用いてなる貼付製剤 | |
| JPH078785B2 (ja) | 経皮吸収性製剤の製造方法 | |
| JP3066515B2 (ja) | 尿失禁治療用経皮投与製剤 | |
| JPH0699299B2 (ja) | 経皮吸収性製剤の製造方法 | |
| JP4873768B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤 | |
| JPH07103016B2 (ja) | 貼付剤およびその製造方法 | |
| JPS597687B2 (ja) | 医薬部材 | |
| JPH0753671B2 (ja) | 経皮・経粘膜製剤 | |
| JP2003210566A (ja) | 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法 | |
| JPS61221120A (ja) | 外用医薬部材 | |
| JPH0717851A (ja) | （メタ）アクリル酸エステル系粘着剤を用いた薬剤含有貼付剤 | |
| JP2565334B2 (ja) | 薬剤放出性可変型貼付製剤 | |
| KR0155444B1 (ko) | 피부 약물 전달 체계용 소수성 고분자 매트릭스 | |
| JPH05131022A (ja) | 外用医薬製剤 | |
| JPH03123727A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JPS6393715A (ja) | 経皮吸収貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |