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JPH06836B2 - ポリウレタン重合体物質に血栓形成防止活性を付与する方法 - Google Patents

ポリウレタン重合体物質に血栓形成防止活性を付与する方法

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JPH06836B2
JPH06836B2 JP59267590A JP26759084A JPH06836B2 JP H06836 B2 JPH06836 B2 JP H06836B2 JP 59267590 A JP59267590 A JP 59267590A JP 26759084 A JP26759084 A JP 26759084A JP H06836 B2 JPH06836 B2 JP H06836B2
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polyurethane
amine
polymer
polymeric
antithrombogenic
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JP59267590A
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デイー・ソロモン ドナルド
チヤールズ・ダブリユー・マクゲーリー
ビンセント・ジエイ・パスカレラ
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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Publication of JPH06836B2 publication Critical patent/JPH06836B2/ja
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な血栓形成防止性ポリウレタン重合体及び
その製法に関する。更に詳細には、本発明は血栓形成防
止性材料が共有結合で結合されているポリウレタン重合
体（その結果この材料は重合体に永続的に固着されてお
り、反応生成物からつくられる製品が使用される時実質
的に非浸出性を維持する）に関する。
体液に対して生物学的及び化学的に安定である材料を見
出すため多年に亘つて広範囲の研究が行なわれてきた。
人工臓器、血管移植、探針、カニューレ、カテーテル等
のような血液に接触する可能性がある種々の物体及び物
品の開発に伴なつて、この研究領域は次第に重要になつ
てきた。
人工材料は血液接触の装置として次第に多く使用されつ
つあり、血栓の潜在的発生を生じ易い。血液が異物に接
触する時、複雑な一連の結果が起こる。これらは蛋白の
沈着、細胞の接着及び集合、並びに血液凝固機構の活性
化を含む。最近２０年間にこの血液−材料−相互反応に
かなりの研究努力の焦点があてられた。これらの研究の
全体としての目的は、体内に導入される時血液と接触す
る際の装置のような異物に対して血栓形成の可能性を最
小化することであつた。
米国特許第3,617,344号明細書による初期の業績は重合
体の表面で四級アミンを結合させ、次にそれにヘパリン
をイオン結合させることに基づいていた。これと対称的
に、米国特許第3,846,353号明細書においては重合体の
表面上ヘパリンを四級アミンとコンプレツクス形成させ
る方法が確立されている。これらの方法は共に非持続性
又は浸出性の系であるという欠点を有している。一般
に、イオン結合されている系はその固有の浸出性のため
に可能性に限界を有している。米国特許第3,616,935号
明細書における血栓形成防止性表面の製法においてはイ
オン結合の形成を通してセルロース、セルロースエステ
ル類、シリコンゴム、ポリプロピレン、ポリカーボーネ
ート及びガラスに血栓形成防止性化合物を非可逆的に吸
着させるためポリアルキレンイミン類が使用されてい
る。しかしながら、この技術は血栓形成防止性材料が著
しく浸出し、系が非永続性となり、体内での長期の使用
に効力を失う先行技術の欠点を克服することができなか
つた。
米国特許第3,826,678号明細書は「軟かい」ヒドロゲル
表面の使用を含む共有結合の結合法に関し、この方法に
おいては不活性重合体表面上の重合体及び共重合体から
選択される反応可能な化合物による照射移植法が用いら
れ、その後で生物学的に活性な化合物が反応可能な化合
物に化学的に結合される。「軟かい」ゲル様表面は「硬
い」重合体表面を必要とするカテーテルその他の医学器
具のような装置のためには適当でない。この特許の「軟
かい」ヒドロゲル又は親水性の表面ではカテーテルが表
面からばき取られ、又他の血液接触装置の場合には、必
要とされる機械的特性を欠く結果になる。「硬い」重合
体であればこのような適用において必要な機械的強度を
付与する。
前述した技術とは対称的に、米国特許第4,326,532号明
細書に血栓形成防止性の表面を有する層型の医学器具を
開示しており、この器具においては天然又は合成重合体
基質をキトサンと反応させ、次にこのキトサンに血栓形
成防止剤を結合させる。この明細書によると血栓形成防
止性材料はキトサンにイオン結合されていても又は水素
化硼素を使用して共有結合で結合されていてもよいこと
が開示されている。
体液、すなわち血液に対してすぐれた生物学的及び化学
的安定性を有し、血液と接触する時不変かつ非浸出性で
その血栓形成防止剤を保持する材料を提供することは望
ましいことである。生物学的適合性である一方、生物学
的に機能性でもある材料、すなわち種々の機能において
生物学的活性を有する材料を提供することも望ましいこ
とである。
本発明は固体支持体に共有結合で結合されている血栓形
成防止剤の使用によつてこれらの必要性のすべてを成就
する。更に詳細には、本発明は次の成分を有する血栓形
成防止ポリウレタン重合体を含む：ポリウレタン基質、
該ポリウレタン基質に共有結合で結合されているポリビ
ニルアミン、アミン単位当り２〜４個の炭素原子を有す
るポリアルキレンイミン及びそれらの混合物よりなる群
から選択される重合体アミン、並びに該重合体アミに共
有結合で結合されている血栓形成防止剤。
他の一実施態様においては、本発明は次の方法からなる
ポリウレタン重合体材料に血栓形成防止活性を付与する
方法を含む：ポリビニルアミン、アミン単位当り２〜４
個の炭素原子を有するポリアルキレンイミン及びそれら
の混合物よりなる群から選択される重合体アミンの溶液
でポリウレタン重合体材料の表面を処理して該ポリウレ
タン基質に重合体アミンを共有結合で結合させ（ただし
重合体アミン溶液のpHは少なくとも5.0である）、本質
的にいかなる非共有結合で結合されている重合体アミン
も含まないように該表面を洗浄し、そして活性化血栓形
成防止剤でこの表面を処理して重合体アミンに血栓形成
防止剤を共有結合で結合させる。
本発明中使用される場合用語「血栓形成防止剤又は材
料」は血小板凝集を低下させ、フイブリンを溶解し、不
動態化蛋白沈着を強化し、或いは凝集カスケード内の１
種又はそれ以上の工程を抑制する等により、その表面上
の血栓形成を抑制する任意の材料をいう。例として血栓
形成防止性材料はヘパリン、プロスタグランジン類、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、硫酸化多糖類、アル
ブミン及びそれらの混合物よりなる群から選択すること
ができる。血栓形成防止性材料は用いられる特定の材料
及び窮極の所望の効果によつて種々の量で使用すること
ができる。好適な量は一般に最終生成物の約５重量％よ
り少ないことが分つており、約0.2〜約５重量％の範囲
であつてもよい。
本発明中支持構造として使用されるポリウレタン重合体
は広い範囲の熱硬化性ポリウレタン重合体及び熱可塑性
ポリウレタン重合体から選択することができる。特定の
生成物は、血栓形成防止剤のための支持基質として役立
つこと以外に本発明の決定的な範囲を構成するものでは
ない。ポリウレタンは好適には本発明に従つて処理する
前に特定の適用のためにあらかじめ所望の形又は構造に
形成される。特に重要なのは非可逆性のカツプリングを
行なうためにポリウレタン重合体が血栓形成防止剤に重
合体アミンを結合させることができることである。この
ことは、ウレタン成分からのアミン及びヒドロキシル基
の活性化を可能にするためにポリウレタン表面を直接修
正することによつて達成することができる。別法とし
て、反応性のアミン及び（又は）ヒドロキシル基を含有
する種々の組成物をポリウレタンの表面に化学的に結合
させることができる。
ポリウレタンの表面の化学的修飾は濃塩酸によつて表面
を「エツチングする」ような慣用の操作によつて達成す
ることができる。濃塩酸はポリウレタン成分の部分水解
を起こさせて遊離のアミノ及びヒドロキシル基を生じ、
それを次に交換縮合によつて直接重合体アミンと反応さ
せることができる。塩酸が用いられる時には約15℃〜５
０℃の温度において約５〜２０時間、0.5規定〜5.0規定
の濃度が極めて適当であることが見出されている。濃
度、時間及び温度は、ポリウレタン重合体の型及び所望
の遊離アミノ基の程度のような因子によつて大いに変つ
てよいことが認識されるべきである。
別法として、ポリウレタン重合体の表面をポリイソシア
ネート成分中に存在する過剰の未反応のNCO単位を含有
するポリウレタンプレポリマーとカツプリングさせるこ
とができる。遊離NCO単位の数は広範囲に変つてよい
が、好適には全NCO含量を基にして約２％〜約３０％の
遊離NCO単位を含有するポリイソシアネートプレポリマ
ーを用いることが見出されている。約２％より少ない量
は十分な量の重合体アミンを結合させるのに有効でない
ことが見出されているが、３０％より多い量は取扱うの
が困難なポリウレタンプレポリマーの生成をおこさせ
る。
プレポリマーが使用される時には、ポリウレタンの表面
を溶液中約５％〜約４０％（重量対重量）の濃度を有す
るあらかじめ混和されたポリウレタンプレポリマーと接
触させる。プレポリマーは慣用のポリイソシアネート及
び多価アルコールを含有する。
本発明中重合体鎖にウレタン結合を導入する際有用なポ
リイソシアネートは、広範囲の脂肪族、脂環族及び芳香
族ポリイオシアネートから選択することができる。使用
可能なイソシアネートは非干渉性の基、例えば、低級ア
ルキルのような脂肪族炭化水素残基又はゼレビチノフ試
験「J.Am.Chem.Soc.」第４９巻第3181頁（１９２７）に
より決定して実質的に非反応性の水素を有する他の基を
含有していてよい。ジイソシアネートは少なくとも６個
の炭素原子を有することが多く、通常約４０個を超える
炭素原子を有しない。炭化水素基中約８〜２０個の炭素
原子を有するジイソシアネートが好適である。適当なジ
イソシアネートとしては、2,4−トルエンジイソシアネ
ート、2,6−トルエンジイソシアネート、1,4−シクロヘ
キサンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン4,
4′−ジイソシアネート；キシレンジイソシアネート；
１−イソシアネート−３−イソシアナートメチル−3,5,
5−トリメチルシクロヘキサン；ヘキサメチレンジイソ
シアネート；メチルシクロヘキシルジイソシアネート；
2,4,4−トリメチルヘキシルメチレンジイソシアネー
ト、ｍ−フエニレンジイソシアネートのようなイソシア
ネート類；2,4−及び2,6−ヘキサメチレン−1,5−ジイ
ソシアネートの混合物；ヘキサヒドロトリレンジイソシ
アネート（並びに異性体）、ナフタレン−1,5−ジイソ
シアネート、１−メトキシフエニル−2,4−ジイソシア
ネート、ジフエニルメタン4,4′−ジイソシアネート、
4,4′−ビフエニレンジイソシアネート、3,3′−ジメト
キシ−4,4−ビフエニルジイソシアネート、3,3′−ジメ
チル−4,4′−ビフエニルジイソシアネート、並びに3,
3′−ジメチル−ジフエニルメタン−4,4′−ジイソシア
ネート及びそれらの混合物である。本発明の方法中用い
られる脂肪族及び脂環式ジイソシアネート類及びそれら
からつくられる製品は一般に、紫外線の分解効果に対し
て良好な抵抗を示す。
プレポリマーを形成させるために使用されるポリイソシ
アネート成分は、ウレタン重合体成分が過度に悪影響を
うけないかぎり、１分子当り２個より多いイソシアネー
ト（NCO）基を有するポリイソシアネートの部分を含有
していてよい。好適なポリイソシアネートは4,4′−ジ
フエニルメタンジイソシアネート、トルエンジイソシア
ネート、イソホロンジイソシアネート及びメチレンビス
（４−シクロヘキシル）ジイソシアネートよりなる群か
ら選択される。
本発明に有用な高分子量グリコールはポリエーテルジオ
ール又はポリエステルジオールであり、約400〜約3,000
そして好適には約500〜約2,000の数平均分子量の範囲で
あつてよい。低分子量グリコール類もプレポリマーを製
造するために使用することができ、この材料は約２〜10
個の炭素原子を有していてよい。ポリエステルポリオー
ルを製造するために用いることができるポリオール類の
例としては、1,6−ヘキサンジオール、ネオペンチルグ
リコール、トリメチロールプロパン、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、
1,4−ブタンジオール、1,4−シクロヘキサン、1,2−プ
ロパンジオール、1,3−プロパンジオール、1,3−ブチレ
ングリコール、1,4−シクロヘキサンジメタノール、1,6
−ヘキサンジオール等、並びにそれらの混合物である。
好適な低分子量グリコールは1,4−ブタンジオールであ
る。例としてポリエステル類はヒドロキシル基、例え
ば、二価カルボン酸と反応した多価アルコールの反応生
成物を含有していてよい。対応するポリカルボン酸無水
物又は低級アルコールの対応するポリカルボン酸エステ
ル又はそれらの混合物をポリエステル類を製造するため
に使用することができる。ポリカルボン酸は脂肪族、シ
クロ脂肪族、芳香族及び（又は）複素環であつてよく、
場合により、例えば、ハロゲン原子によつて置換されて
おり、そして（又は）不飽和である。この種のポリカル
ボン酸の例としては、コハク酸、アジピン酸、スベリン
酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタール酸、無水フタ
ール酸、無水テトラクロロフタール酸、無水エンドメチ
レンテトラヒドロフタール酸、無水グルタール酸、マレ
イン酸、無水マレイン酸、フマール酸、場合により単量
体脂肪酸と混合状態のオレイン酸のような、二量体及び
三量体脂肪酸、テレフタール酸ジメチルエステル及びテ
レフタール酸ビス−グリコールエステルである。適当な
多価アルコールの例としては、エチレングリコール、1,
2−及び1,3−プロピレングリコール、1,4−及び2,3−ブ
チレングリコール、1,6−ヘキサンジオール、1,8−オク
タンジオール、ネオペンチルグリコール、シクロヘキサ
ンジメタール（1,4−ピス−ヒドロキシメチルシクロヘ
キサン）、２−メチル−1,3−プロパンジオール、そし
て又ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、
テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール
類、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル類、ジブチレングリコール及びポリブチレングリコー
ル類がある。ラクトン類、例えばイプシロンカプロラク
ト又はヒドロキルカルボン酸類、例えば、ｗ−ヒドロキ
シカプロン酸のポリエステル類も使用することができ
る。
本発明に従つて使用される少なくとも２個、一般には２
〜８個、好適には２〜３個のヒドロキシル基を有するポ
リエーテル類もそれ自体既知であり、例えば、酸化エチ
レン、酸化プロピレン、酸化ブチレン、テトラヒドロフ
ラン、酸化スチレン又はエピクロロヒドリンのようなエ
ポキシドを単独で、例えばBF3の存在下に重合させるか
又は水、アルコール類、或いはアミン類、例えばエチレ
ングリコール、1,3−又は1,2−プロピレングリコール、
4,4′−ジヒドロキシジフエニルプロパン、アニリン、
アンモニア、エタノールアミン又はエチレンジアミンの
ような反応性水素原子を含有する開始剤成分に、場合に
より混合状態で又は順次にこれらのエポキシドを添加す
ることによつて得られる。最も好適なポリエーテルジオ
ールはポリ（テトラメチレンエーテル）グリコール類で
ある。
三価及び四価アルコール類の使用はポリウレタンを熱硬
化性にするために交叉結合が望ましい時に用いられるべ
きである。
ポリウレタンプレポリマーは当業者によく知られた慣用
の方法によつて製造される。プレポリマー中遊離NCO基
を得るためにNCO/OH比は一般に１より大きい。一般にこ
の操作はグリコール類をその融点まで加熱混合し、次に
混合の間にポリイソシアネートを添加してプレポリマー
の形成を可能にし、重合反応が完了する前に反応を停止
させることを包含する。製造されると、約５％〜約４０
％の適当な濃度で溶媒中にプレポリマーを分解又は溶解
させ、ポリウレタン基質を接触させて重合体基質上プレ
ポリマーの層を形成させる。接触が完了するとこの構造
物を窒素環境に置いて溶媒を除去し、そこで重合体アミ
ンとの反応が準備される。溶媒は重合体基質及びプレポ
リマーの融点より低い温度において揮発性である、プレ
ポリマーを分散させることができる広い範囲の材料から
選択することができる。溶媒の例は酢酸エチル、アセト
ニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等を包含
する。
本発明中使用される重合体アミンはポリビニルアミン、
アミン単位当り２〜４個の炭素原子を有するポリアルキ
レンイミン及びそれらの混合物よりなる群から選択する
ことができる。ポリアルキレンアミン重合体は分枝され
ているが、アミン単位は次の式によつて示すことができ
る。
式中R1は水素、メチル又はエチル基であるか又は結合し
ているアミンと共にそれより大きく、R2は水素又はこの
式による他の一つのアミノアルキレン単位である。材料
の例としてはポリエチレンイミン及びポリプロピレンイ
ミンがある。アミン単位の混合物をもつ重合体例えばエ
チレンイミン及びプロピレンイミンの混合物の重合によ
つて製造される重合体も使用することができる。ポリブ
チレンイミンも使用可能であるが好適ではない。ポリア
ルキレンイミンの平均分子量は普通好適には11,000〜10
0,000であり、示されるとおりｘの倍数である。
本発明中使用される重合体アミンは重合体支持体に共有
結合で結合されなければならない。このことは重合体ア
ミンを直接重合体支持体にカツプリングさせるか、又は
前に支持体にカツプリングされている化学アーム又は結
合性層にカツプリングさせることによつて行なうのが好
都合である。本発明の好適な一実施態様は基質上縮合交
換を経て活性化されたアミン基との重合体アミンの化学
反応又は支持体表面に積層されているプレポリマー上に
存在する遊離NCO単位との化学反応を含む。
縮合交換を通してか又は化学アーム又はプレポリマー層
を通して、重合体アミンの重合体基質との反応は重合体
アミンを水に溶解させ、結合されるべき活性化部位と約
１分〜２時間２０℃〜約５０℃において接触させること
によつて行なわれる。結合工程を行なうのに必要な時間
の長さ並びに溶液の温度は使用される重合体アミン及び
アミン溶液の濃度のような因子によつて変る。溶液中約
１％〜約５０％、好適には約１０％〜約２０％（重量）
の重合体アミンを含有する重合体アミン溶液を用いるこ
とが可能であることが見出されている。水を蒸発させ、
20℃〜約５０℃において数日までの期間系を後硬化させ
ることにより共有結合の結合を増大させることができ
る。
活性化アミノ基に対する重合体アミンの共有結合の結合
を最大にするために、溶液のpHは5.0より上、好適には
約5.0〜約12.0、最も好適には約7.0〜約9.0に保たれ
る。
重合体アミンが重合体支持体に共有結合で結合される
と、重合体アミンを洗浄して本質的に結合されていない
重合体アミンが含まれないようにする。洗浄は水で行な
われるか又は希薄及び（又は）塩基洗浄液で補われる。
洗浄が完了すると、重合体アミンを活性化抗血栓形成剤
と反応させて重合体アミンに血栓形成防止剤を共有結合
で結合させる。血栓形成防止剤の活性化は酸化剤又は還
元剤による血栓形成防止剤の化学修飾のような種々の方
式で行なうことができる。特に好適な血栓形成防止剤の
活性化方式は重合体アミンに対する薬剤の共有結合を可
能にする反応性化学部分と薬剤をカツプリングさせるこ
とである。活性化剤として使用することができる例とし
ての薬剤は、Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリ
ウム−3′−スルホネート、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−
シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボ
ジイミドよりなる群から選択することができる。血栓形
成防止剤の単なるイオン塩を使用することは有効ではな
く、単に浸出性のイオン結合を形成させる。
血栓形成防止剤の共有結合の結合反応は使用される特定
の薬剤、用いられる薬剤の濃度及び達成させるカツプリ
ングの程度のような因子により、約５〜約３５時間又は
それ以上に変つてよい。一般に、血栓形成防止剤の溶液
濃度は約0.1〜約３０重量％であるが、特定の薬剤の溶
解性の限度まで変つてよい。反応は好適には４℃〜２３
℃の温度において行なわれるが、血栓形成防止剤の不活
性化温度までの更に高温において行なわれてよい。
用いられる活性化剤の量は特定の血栓形成防止剤によつ
て変り、血栓形成防止剤の各分子当り少なくとも１モル
の活性化剤の比で用いられなければならない。反復する
テトラサツカライド単位を有するヘパリンのような特性
上重合体である血栓形成防止剤を用いる時には、ヘパリ
ン／活性化剤の当量比は６〜２４／１であつてよく、こ
の場合にはヘパリン当量はテトラサツカライド部分、す
なわち１単位を表わす４個の反復するサツカライド分子
を基にして計算される。
血栓形成防止剤のカツプリング反応が完了すると、表面
を水洗してゆるく結合又は未反応の血栓形成防止剤を除
去してよい。洗浄は場合により等張溶液を用いて行なう
ことができる。
本発明によつて好適な材料を製造する操作は次の式によ
り示すことができる。
示される反応式図において、重合体支持対(a)をポリウ
レタンプレポリマー(b)と接触させて遊離NCO単位(c)を
有する固形支持体を製造する。次に遊離NCO単位をポリ
アルキレンイミン(d)と反応させて血栓形成防止剤(e)と
カツプリングさせるための骨格支持構造を形成させる。
最終工程においては、Ｎ−エチル−５−フエニルイソオ
キサゾリウム−3′−スルホネートにカツプリングされ
たヘパリン(f)を支持体と反応させてヘパリンが重合体
支持体に共有結合でカツプリングされている構造を形成
させる。得られた共有結合で結合されたヘパリンは高い
血栓形成防止効果並びに不変性及び非浸出性を示す。
支持体表面としてポリウレタン重合体を使用することに
より本発明が説明されているが、重合体アミンによつて
アミノリシスされうることができる活性水素基を有する
他の固形支持材料も本発明中使用が意図されていること
を認識するべきである。例として材料はポリアミド類、
ポリエステル類、並びにポリ塩化ビニルを包含する。
本発明は、次の実施例によつて更に例示される。全明細
書を通じて示される部及び百分率はすべて特記しない限
り重量による。
例 Ｉ 本発明の実験１ この例は血栓形成防止剤としてヘパリンを使用する本発
明の構造物の製造及び安定性を示す。
ポリウレタン管状物の試料を9.5％の遊離NCO濃度を有す
る酢酸エチル中NCO末端プレポリマーの４０％溶液中に
浸漬した。NCO末端プレポリマーは次の処方を有してい
た： このNCO被覆管状物を３０分間２５℃の閉鎖環境におい
て溶媒をフラツシユさせた。フラツシユ−オフ期間中、
雰囲気に連続的に窒素を流した。30分後、管状物を５０
℃のポリエチレンイミンの２０％溶液に移した。５分後
管状物を取り出し、４８時間まで連続流水洗浄に置いて
非共有結合で結合しているポリエチレンイミンを除去し
た。この洗浄期間の後、次にＮ−エチル−５−フエニル
イソオキサゾリウム−3′−スルホネートでコンプレツ
クス形成させた放射線標識ヘパリンの0.25％溶液に外部
条件下に１６時間試料を入れた。ヘパリン反応に続い
て、試料を種々の時間動的な水洗浄にさらした。洗浄は
未反応の試薬を除去するように設計されている。次に管
状物の既知の面積を溶媒に溶解させ、シンチレーシヨン
計数管に入れ、シンチレーシヨン計数を行なつた。約31
μg/cm2が重合体表面に結合されていることが示され
た。結果は表Ｉに要約され、ヘパリンが支持体に共有結
合で結合されており、順次の洗浄の後本質的に非浸出性
であることを示す。
例 II 本発明の実験２及び比較実験Ａ及びＢ この例は数種の本発明以外の系と比較した本発明に従つ
てつくられた構造物の部分トロンボプラスチン時間を比
較する。
ガラス試験管の外側にポリウレタンを流しこむことによ
つて丸底形の筒状物（thimble）を例Ｉのポリウレタン
からつくつた。この筒状物をはぎ取り、切断してサイジ
ングして後、例Ｉにおけると同様に次の処方を有するプ
レポリマーで処理した。
次に試料を徹底的な洗浄操作に付して未反応の試薬の除
去を確実にした。試料を動的水洗浄１４４時間、次いで
0.855塩化ナトリウム中１４４時間、最後に３Ｍ塩化ナ
トリウム中72時間曝露した。試料を3M NaCl溶液から取
り出した後、蒸留水で洗浄し、試験の前デシケーター中
乾燥した。次の操作によつて各筒状物について部分トロ
ンボプラスチン時間（PTT）を決定した： (a) 37℃の水浴中筒状物を加熱ブロツクウエルに入れ
た。
(b) 0.1mlの新鮮クエン酸塩処理された血小板欠乏血漿
及び0.1mlの部分トロンボプラスチン試薬を筒状物中に
ピペツトで入れ、５分間温置した。
(c) 0.1mlの0.02Ｍ CaCl2を添加し、同時にストツプ
ウオツチを開始させた。
(d) 最初のフイブリンの繊維が検出されるまで毎秒２
振りの速度でニクロムループを血漿混合物を通した。
同様の方法で製造された試料も前の操作の工程(b)「５
分間」を「30分間」に変えた修正PTT法により試験し
た。この試験は表面に結合したヘパリンを相互作用させ
て血液凝固阻止効果を得るために真に共有結合で結合さ
れている系が温置されることが必要であることを示す。
結果を表IIに示す。
ガラス及び非処理のポリウレタン構造物より本発明の構
造物の場合PTT時間の明らかな改善がある。このことは
血栓形成防止効果を示す。観察された効果は浸出された
血液凝固阻止剤によるものではなく、不変に結合された
系によるものであつた。このことは３種の方式で証明さ
れる。まずPTT試験の完了時、プラズマは筒状物から取
り出され、シンチレーシヨン計数技術によつて分析さ
れ、本発明の構造物の場合検出し得る放射線標識ヘパリ
ンが示されなかつた。このデータは浸出されたヘパリン
が血液凝固阻止効果に関与しなかつたことを示す。第二
に、表II中データのPTT欄は正常（５分間の温置）PTT試
験の結果を示す。検出し得る血液凝固阻止効果はなかつ
た。このことは系が浸出性ではなくむしろ共有結合で結
合されていることを示す。系はそれ自体血液凝固阻止効
果を示すためには温置が必要である。最後に、血液凝固
阻止効果を示す表IIの３０分間の温置の結果において見
られるとおり、PTT試験は対照材料に比して血液凝固時
間の延長を示した。
PTTのわずかの延長は３０分間の温置の後非処理ポリウ
レタンにおいて観察された。特定の理論に拘束されるも
のではないが、この結果はアルブミンのようなプラズマ
蛋白の吸着による不動化のためであるかも知れない。
例 III 本発明の実験３及び比較実験Ｃ 本例は支持体に血栓形成防止剤をカツプリングさせるた
めの種々のアミンの使用を比較する。
例Ｉ中使用されたものと同一の管を例ＩのNCO末端プレ
ポリマーで被覆した。試料の一部分を全く例Ｉのとおり
に処理した。管の第二の部分を、２０％ポリアルキレン
イミンの代りに1,6−ヘキサンジアミンの２０％水溶液
を使用したことの外は同様に処理した。結果を表IIIに
示す。
本発明の管に不変に結合されているヘパリンの量は比較
技術において達成されたものより有意に多かつた。
例 IV 本発明の実験４ この例は反応性アミン及びヒドロキシル基を得るために
重合体表面の酸エツチングを使用する本発明による構造
物の製造を示す。
ポリウレタン管状物の試料を１８時間３Ｎ塩酸にさらし
た。次にこの処理に続いて沸騰水中３時間おいた。次に
管状物の試料を乾燥し、水素添加4,4′−ジフエニルメ
タンジイソシアネート又は0.15％のジラウリン酸ジブチ
ル錫が添加されている後者の水素添加形態で２４時間処
理した。
次に得られたNCO基をポリエチレンイミンの２５％溶液
と４時間反応させることによつてアミンに変換する。得
られた構造物を蒸留水で十分洗浄した。最後に、ヘパリ
ンの−COOH基の20％がＮ−エチル−５−フエニルイソオ
キサゾリウム−3′−スルホネートによつて活性化され
ている水中ヘパリン濃度0.25％の活性化ヘパリンの溶液
にこの構造物をさらした。改質されたポリウレタン表面
を次に3M NaCl中２４時間洗浄してゆるくか又は非共有
結合で結合されているヘパリンを除去した。得られたヘ
パリン生成物は洗浄する時非浸出性であつた。
以上本発明を説明したが、本発明をいろいろ変えてよい
ことは明らかである。このような改変は本発明の範囲の
精神からの逸脱であると見なされるべきではなく、この
ような改変はすべて特許請求の範囲に包含されることを
意図するものである。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】a)ポリビニルアミン、アミン単位当り２〜
    ４個の炭素原子を有するポリアルキレンイミン及びそれ
    らの混合物よりなる群から選択されるpHが5.0〜12.0で
    ある重合体アミンの溶液で、ポリウレタン重合体物質の
    表面を処理して該ポリウレタン重合体物質に重合体アミ
    ンを共有結合で結合させ、 b)非共有結合で結合されている重合体アミンを本質的に
    含まないように該表面を洗浄し、そして c)活性化血栓形成防止剤でこの表面を処理して血栓形成
    防止剤を重合体アミンに共有結合で結合させる ことからなる、ポリウレタン重合体物質に血栓形成防止
    活性を付与する方法。
  2. 【請求項２】血栓形成防止物質がヘパリン、プロスタグ
    ランジン類、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、硫酸
    化多糖類、アルブミン及びそれらの混合物よりなる群か
    ら選択される特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】ポリウレタン重合体が熱硬化性ポリウレタ
    ン重合体及び熱可塑性ポリウレタン重合体から選択され
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】ポリアルキレンイミンがポリエチレンイミ
    ン、ポリプロピレンイミン、ポリブチレンイミン及びそ
    れらの混合物よりなる群から選択される特許請求の範囲
    第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】重合体アミンが少なくとも11,000の平均分
    子量を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】重合体アミンがポリイソシアネートプレポ
    リマーを通してポリウレタン基質に共有結合で結合され
    ている特許請求の範囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】ポリイソシアネートプレポリマーが全NCO
    含量基準で２〜30％の遊離NCO単位を含有している特許
    請求の範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】重合体アミンがポリウレタン表面官能性ア
    ミン基の活性化を通してポリウレタン基質に共有結合で
    結合される特許請求の範囲第１項記載の方法。
  9. 【請求項９】ポリウレタン基質の活性化が濃塩酸でポリ
    ウレタンの表面を試験することによって達成される特許
    請求の範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】重合体アミン溶液のpHが7.0〜9.0である
    特許請求の範囲第１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】血栓形成防止剤が活性化剤によって活性
    化されてポリウレタンに共有結合カップリングすること
    ができる特許請求の範囲第１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】活性化剤がＮ−エチル−５−フェニルイ
    ソオキサゾリウム−3′−スルホネート、１−エチル−
    ３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
    酸塩及び１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエ
    チル）カルボジイミドよりなる群から選択される特許請
    求の範囲第１１項記載の方法。
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