JPH0674213B2

JPH0674213B2 - 消化管用固形ｘ線造影剤

Info

Publication number: JPH0674213B2
Application number: JP63165880A
Authority: JP
Inventors: 博美河内; 純郎天野; 孝史西山
Original assignee: Manac Inc
Current assignee: Manac Inc
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1988-07-05
Publication date: 1994-09-21
Anticipated expiration: 2009-09-21
Also published as: WO1990000408A1; EP0374266A1; EP0374266A4; JPH0217129A; EP0374266B1; AU3841689A

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的］（産業上の利用分野）本発明は優れたＸ線造影効果を発揮できる固形Ｘ線造影
剤に関する。

（従来の技術）固形の消化気管用固形Ｘ線造影剤としては、従来から硫
酸バリウムが広く用いられている。硫酸バリウムはその
優れた造影力、科学的安定性などの利点を有する反面、
副作用として便秘などの消化管障害を伴うことから患者
にとっては少なからぬ負担となっていることは周知の通
りである。このような消化管障害を惹起する原因として
は硫酸バリウムの持つ流動性の悪さ、固着性、凝縮性や
水分を失うと粘土状になり石膏状に固まることなどの物
性などが関与しており、下剤などの添加剤の併用による
対策が試みられているものの、未だ基本的にその解決に
至っていないのが現状である。

（発明が解決しようとする課題）固形の消化管用固形Ｘ線造影剤として用いられている硫
酸バリウムは上記した種々の問題点を有している。

そこで本発明は、優れたＸ線造影性能を有し、硫酸バリ
ウムが有する固着性などの問題点を解消できる消化管用
固形Ｘ線造影剤を提供することを目的とする。

［発明の構成］（問題を解決するための手段）ここにおいて、本発明者らは、未解決の上記のごとき制
約を解消するため鋭意検討を継続した結果、沃素を置換
した芳香族架橋重合体が、消化器管用のＸ線造影剤とし
て優れた性能を有すると共に、硫酸バリウムが有する固
着性などの問題点を解消できる事実を見出し、本発明を
完成した。

本発明の消化管用固形Ｘ線造影剤は、（ａ）沃素置換芳香族ビニル線状重合体をフリーデルク
ラフト反応させて重合体分子鎖間に交叉結合を形成させ
るか、又は沃素置換芳香族ビニル単量体を単独もしくは
他の単量体と併用し、二官能性以上のビニル単量体を架
橋剤として重合させて得られる沃素置換芳香族架橋重合
体、あるいは（ｂ）芳香族ビニル線状重合体をフリーデルクラフト反
応させて重合体分子間に交叉結合を形成させるか、又は
芳香族ビニル単量体を単独もしくは他の単量体を併用
し、二官能性以上のビニル単量体を架橋剤として重合さ
せて得られる芳香族架橋重合体を、沃素化して得られる
沃素置換芳香族架橋重合体からなることを特徴とする。

本発明の固形Ｘ線造影剤を構成する沃素置換芳香族架橋
重合体は沃素含有率が１〜75重量％であるものである。
この沃素含有率はJIS K−6388に規定されている酸素フ
ラスコ燃焼法に準じて、試料重合体を燃焼させ、吸収液
についてイオンクロマトグラフ法により定量される値で
ある。

沃素含有率が１重量％未満であると固形Ｘ線造影剤とし
て適用した場合に造影効果が不十分であり、75重量％を
越えるとその製造に際して高温で長時間の反応が必要で
あり、それにともない沃素化剤として用いた塩化沃素の
分解が生じたり、生成した重合体の化学安定性を低下せ
しめるような副反応が生じたりするために好ましくな
い。

沃素置換芳香族重合体の沃素含有率は、上限が75重量％
の範囲内で、好ましくは５重量％以上であり、さらに好
ましくは20重量％以上であり、最も好ましくは30重量％
以上である。

沃素置換芳香族架橋重合体は、例えば芳香族架橋重合体
を沃素化剤により沃素化することによって製造すること
ができる。

芳香族架橋重合体としては、スチレン、ビニルトルエ
ン、ビニルナフタレンなどの芳香族モノビニル単量体
と、架橋剤となるジビニルベンゼン、トリビニルベンゼ
ン、ジビニルトルエン、ジビニルジフェニルエーテル、
エチレングリコールジメタクリレート、トリメチロール
プロパントリメタクリレートなどの二官能性以上のビニ
ル単量体、および必要に応じてこれらと共重合可能な一
種もしくは二種以上の他の単量体とを公知の重合方法に
よって重合するか、または線状ポリスチレンなどの芳香
族線状重合体を、フリーデルクラフト反応などの公知の
方法により、重合体分子鎖間に交叉結合を形成せしめて
得られる芳香族架橋重合体を使用することができる。

芳香族架橋重合体において二官能性以上のビニル単量体
単位の含有割合は１〜50重量％が好ましく、さらに５〜
20重量％が好ましい。

芳香族重合体としては、これらの中でもスチレンとジビ
ニルベンゼンから得られる芳香族架橋重合体を使用する
ことにより、本発明の目的を特に有利に達成することが
できる。

芳香族重合体を沃素化する方法は特に制限されるもので
はなく、例えば反応溶媒中において芳香族架橋重合体に
塩化沃素を作用させる方法、または五酸化沃素のような
酸化剤の存在下に沃素を作用させる方法などを適用する
ことができる。

使用する反応溶媒としては、塩化沃素を作用させる方法
の場合は、四塩化炭素、ジクロルエタン、トリクロルエ
タンなどを用い、五酸化沃素の存在下に沃素を作用させ
る方法の場合は、ニトロベンゼンなどを例示することが
できる。

反応温度は０℃以上、好ましくは60℃以上で、かつ使用
する溶媒の還流温度以下の温度で反応を行うことが好ま
しい。反応温度があまり低すぎると反応速度が低下する
ために好ましくない。

このような沃素化反応後、反応系に残存する沃素化剤お
よび触媒などを水またはNaOH、KOH、Na₂CO₃、NaOCH₃な
どのアルカリ水溶液で分解除去する工程、自然過、フ
ィルタープレス、減圧ろ過、カラム洗浄などの方法によ
り単離する工程、さらに必要に応じて粉砕処理する工程
などの各処理を施したのち、乾燥工程を経て本発明の固
形Ｘ線造影剤を得ることができる。

さらに沃素置換芳香族架橋重合体の製造方法としては、
沃素置換芳香族ビニル線状重合体をフリーデルクラフト
反応などの公知の方法により重合体分子鎖間に交叉結合
を形成せしめる方法、もしくはヨードスチレン、ヨード
ビニルナフタレンなどの沃素置換芳香族ビニル単量体を
単独もしくはその他の単量体と併用し、架橋剤となるジ
ビニルベンゼン等の二官能性以上のビニル単量体とを公
知の重合方法で重合する方法を適用することができる。
しかし、これらの沃素置換線状重合体もしくは沃素置換
芳香族単量体を用いる方法においては、前述した沃素置
換芳香族単量体の制約の他に、得られる架橋重合体の架
橋度の調整が困難である等の制約があるため、沃素置換
芳香族架橋重合体の製造方法としては芳香族架橋重合体
を沃素化する方法が最も好ましい。

本発明の固形Ｘ線造影剤として用いる沃素置換芳香族架
橋重合体からなるものが三次元構造であるため、その特
有の不溶性によって生体への吸収の恐れがないことか
ら、安全性の面でも優れた特徴を有するものである。そ
の場合沃素置換芳香族架橋重合体の架橋度が５以上の場
合、その不溶性の特徴が一層効果的に発揮される。

本発明の固形Ｘ線造影剤は使用目的に応じて適宜その粒
子径を調整することができる。消化器管用固形Ｘ線造影
剤として使用する場合は、平均粒子径が20ミクロン以
下、さらに好ましくは10ミクロン以下の微粉体を使用す
ることにより、本発明の目的を一層効果的に達成するこ
とができる。前記範囲を超える平均粒子径ではＸ線造影
写真の解像度が低下し、病変部の発見が妨げられるため
好ましくない。

粒子径の調整方法としては、ボールミル、振動ミル、ピ
ンミルなどの粉砕機を使用する乾式もしくは湿式粉砕な
どの公知の粉砕方法を適用することができる。

本発明の固形Ｘ線造影剤は、必要に応じて炭酸水素ナト
リウム、酒石酸、グルタミン酸塩酸塩などの発泡剤、芳
香甘味料、ソルビットなどの界面活性剤やその他の賦形
剤などを配合することができる。このように前記沃素置
換芳香族架橋重合体に加えて他の成分を配合して本発明
の固形Ｘ線造影剤を構成した場合には、使用上の便宜か
ら固形Ｘ線造影剤中の沃素含有率が20〜70重量％である
ことが好ましい。

本発明の固形Ｘ線造影剤の投与方法は、本剤に水等を加
えて適当な濃度とした後に、経口投与、注腸投与などの
方法を適用できる。投与量は、経口投与の場合は沃素量
として100〜700g/lに調製したものを造影剤溶液とし、
用量は１回20〜300mlである。注腸投与の場合は沃素量
として10〜700g/lに調製したものを造影剤溶液とし、用
量は１回200〜3,000mlである。

（実施例）以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものでは
ない。

なお、沃素置換架橋重合体中の沃素含有率の分析は次の
方法により行った。

沃素含有率の分析まず試料0.01gを無灰ろ紙に包み、0.01％過酸化水素水
を吸収液とし、酸素を満たした燃焼フラスコ中で燃焼さ
せたのち、吸収液を0.1NのKOH水溶液で中和し、100mlに
メスアップしたものを試料溶液とする。この溶液100μ
ｌをイオンクロマトグラフィーのカラム（東ソー、CCPD
システム）に注入し、そのピーク面積と予め作成してお
いた検量線から、試料溶液中の沃素イオンを定量した。

実施例１まず、水500ml、ポリビニルアルコール1gを反応器にと
り、攪拌しながら80〜90℃に加熱した。これに予め準備
しておいたスチレン10g、ジビニルベンゼン1g、トルエ
ン5g、ドデカン5gおよび過酸化ベンゾイル0.2gの混合溶
液を添加し、80〜90℃で激しく攪拌を行った。その後、
24時間重合反応を続けたのち、ろ過、熱水洗浄、乾燥処
理を経て、10gの架橋重合体を得た。

次に、架橋重合体25gおよびジクロルエタン100mlからな
る懸濁液を室温下で攪拌しながら、これに一塩化沃素75
gを60分かけて添加した。一塩化沃素の添加が終了した
のち、還流下２時間反応させた、次いで、水40ml、続い
て48％NaOH水溶液60gを添加して中和した。その後、生
成した沃素置換芳香族架橋重合体をろ過し、ジクロルエ
タンによる洗浄、さらに乾燥、粉砕処理を経て、沃素含
有率52重量％の固形Ｘ線造影剤49gを得た。この固体Ｘ
線造影剤の急性毒性を「医薬品のための毒性試験ガイド
ライン」（厚生省薬務局）に記載された急性毒性試験方
法により、マウス、ラット、うさぎを供試動物として経
口投与により試験した。

試験の結果、LD₅₀は経口5,000mg/kg以上であった。

次に、得られた固形Ｘ線造影剤を用い、下記の各試験を
行った。

Ｘ線造影効果確認試験（１）まず、固形Ｘ線造影剤とブランクのとしての前記沃素化
前の架橋重合体を粉砕した（いずれも平均粒子径５ミク
ロン）。次に、各々10重量部をポリメチルメタクリレー
トのトルエン溶液（ポリメチルメタクリレート／トルエ
ン＝40/50重量比）100重量部に均一に分散させた。その
後、この分散液を一辺が20cm×30cmの角型バットに入
れ、さらに容器ごと減圧乾燥機中（温度50℃、気圧100m
mHg）に入れてトルエンを留去し、約1.5mmの厚さの長方
形の成型物を得た。これらの成型物から１辺が4cmの正
方形のタイル状の試験片を６枚作製した。

これらの試験片を第１図のように配置し10MASの強度で
Ｘ線投影図を撮影した結果、固形Ｘ線造影剤については
いずれも第２図の通りとなった。ここで第１図はＸ線投
影前の試験片の配置を示す図であり、図における、は
試験片を１枚重ねたもの、は試験片を２枚重ねたもの
であり、は試験片を３枚重ねたものである。第２図
は、第１図に示すように配置した試験片にＸ線を照射し
て得られた投影図である。図中の斜線部分が濃いほど造
影効果が高いことを示す。

Ｘ線造影性能は試験片の厚みに正比例し、明確なＸ線造
影性能が確認された。これに対してブランクの架橋重合
体はＸ線造影効果を全く示さなかった。

Ｘ線造影効果確認試験（２）前記固形Ｘ線造影剤と架橋重合体とを、その混合比率
が、0:100、2:98、10:90、40:60、60:40、80:20となる
ように混合した試料を調製した。次に、それを直径5m
m、長さ5cmのポリエチレン製チューブに充填し、その両
端を閉じたのちに、各々を用いて4MASの強度でＸ線造影
写真を撮影した。その結果、0:100の場合は造影効果は
全くなく、2:98（沃素含有率は約１重量％）で造影効果
がやや認められ、10:90では造影効果が明瞭になった。
すなわち、固形Ｘ線造影剤の混合比が増加するにしたが
って造影写真が鮮明になることが明らかとなった。

溶出成分確認試験前記固形Ｘ線造影剤からの溶出成分の有無を確認するた
めに、酸、アルカリおよび有機溶媒による定性的な抽出
試験を行った。

酸としては５％塩酸水溶液、アルカリとしては５％の水
酸化ナトリウム水溶液、有機溶媒としては95％エタノー
ルを用いて抽出を行った。抽出は固形Ｘ線造影剤2gに対
し、抽出用溶液10gを用いて行った。抽出液について分
光光度計により550〜190nmにおける紫外可視領域の吸収
の有無から溶出物の存在を確認した。その結果、固形Ｘ
線造影剤からの溶出物は全く認められなかった。

固着性等確認試験前記固形Ｘ線造影剤および硫酸バリウムの各分散液にお
ける液状での挙動を下記の方法で比較し、また水を蒸発
した際の性状についても比較検討した。

固形Ｘ線造影剤と硫酸バリウムの各々10重量部を200ml
ビーカーにとり、これに水20重量部を加えたものの物性
およびその混合溶液の入ったビーカーを電熱器上で加熱
を行い徐々に水を蒸発した際の物性について観察した。
固形Ｘ線造影剤は硫酸バリウムのような固着性を示した
り、水を蒸発した際に粘土状になったりすることはな
く、硫酸バリウムの持つ欠点が改善されたことを認め
た。

実施例２多孔質化剤であるトルエンおよびドデカンを添加しなか
ったことを除いては、実施例１の場合と全く同一の方法
により10gの架橋重合体を得た。

この架橋重合体を25g用いたこと除いては、実施例１の
方法と同一の方法により、沃素含有率62重量％の固形Ｘ
線造影剤55gを得た。得られた固形Ｘ線造影剤を用い、
実施例１と同一の各試験を行った。その結果、実施例１
と同一の結果が得られた。

実施例３実施例１の架橋重合体25gおよびニトロベンゼン100mlか
らなる懸濁液を90℃で攪拌しながら、これに予め調製し
ておいた沃素20g、五酸化沃素10g、四塩化炭素30mlおよ
び50％硫酸60mlからなる溶液を60分かけて添加した。そ
の後90℃で10時間反応させた。次いで、水100mlを添加
して、水層と有機層を分離した。その後、有機層は30％
NaOH水溶液で洗浄し、減圧下にニトロベンゼン50mlを留
去したのちの溶液を1000mlのメタノール中に注ぎ、次い
で生成した沃素置換芳香族架橋重合体をろ取し、さらに
乾燥、粉砕処理を経て、沃素含有率42重量％の固形Ｘ線
造影剤41gを得た。

得られた固形Ｘ線造影剤を用い、実施例１と同様の各試
験を行った。その結果、実施例１と同様の結果が得られ
た。

実施例４実施例２の架橋重合体を25g用いたことを除いては、実
施例３と同一の方法により、沃素含有率45重量％の固形
Ｘ線造影剤43gを得た。

得られた固形Ｘ線造影剤を用い、実施例１と同一の各試
験を行った。その結果、実施例１と同一の結果が得られ
た。

実施例５水500mlおよびポリビニルアルコール1gを反応器にと
り、攪拌しながら80〜90℃に加熱し、これに予め準備し
ておいたパラヨードスチレン20g、ジビニルベンゼン2g
および過酸化ベンゾイル0.2gの混合溶液を添加した。次
に、80〜90℃で激しく攪拌を行い、24時間重合を続けた
のち、生成した固形物をろ過し、熱水洗浄、ジグロルエ
タンによる洗浄、次いで乾燥、粉砕処理を経て、沃素含
有率55重量％の固形Ｘ線造影剤10gを得た。

［発明の効果］本発明の固形Ｘ線造影剤は、優れたＸ線造影効果を有す
ると共に、硫酸バリウムのような固着性はなく、水分を
失った場合も粘土状に固まることはない。

さらに、本発明の沃素置換芳香族架橋重合体からなる固
形Ｘ線造影剤は、前記架橋重合体が三次元構造であるた
め、その特有の不溶性によって生体への吸収の恐れがな
いことから、安全性の面でも優れた特徴を有するもので
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はＸ線造影性能を説明するための図
である。１〜３は試験片を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）沃素置換芳香族ビニル線状重合体を
フリーデルクラフト反応させて重合体分子鎖間に交叉結
合を形成させるか、又は沃素置換芳香族ビニル単量体を
単独もしくは他の単量体と併用し、二官能性以上のビニ
ル単量体を架橋剤として重合させて得られる沃素置換芳
香族架橋重合体、あるいは（ｂ）芳香族ビニル線状重合体をフリーデルクラフト反
応させて重合体分子間に交叉結合を形成させるか、又は
芳香族ビニル単量体を単独もしくは他の単量体を併用
し、二官能性以上のビニル単量体を架橋剤として重合さ
せて得られる芳香族架橋重合体を、沃素化して得られる
沃素置換芳香族架橋重合体、からなる消化管用固形Ｘ線造影剤。