JPH0673050A

JPH0673050A - ヘテロ環化合物

Info

Publication number: JPH0673050A
Application number: JP25053692A
Authority: JP
Inventors: Takashi Okazoe; 隆岡添; Jun Sasaki; 潤佐々木; Yoshitomi Morisawa; 義富森澤; Norifumi Nakamura; 憲史中村; Yoshihisa Inoue; 佳久井上; Hajime Ebisu; 一戎
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; AGC Inc; GC Biopharma Corp
Priority date: 1992-08-26
Filing date: 1992-08-26
Publication date: 1994-03-15

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】アンジオテンシンII拮抗作用を有し、その血圧
降下作用により高血圧症などの循環器系疾患治療剤とし
て有用である非ペプチド系の化合物を得る。【構成】式（１）の化合物、およびその塩。［式中Ｒ^１＝低級（ハロ）アルキル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基等；Ｒ^２，Ｒ^３＝Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ
_１〜６フルオロアルキル基、基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ
^８（但し、Ｒ^８＝ＯＨ、アルコキシ基、ｎ＝１〜４）、
基−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＲ^９（但しＲ^９＝Ｈ，ＯＨ、低
級アルキル基、低級モノ（ジ）アルキルアミノ基等、ｐ
＝０〜４）；Ｒ^４＝Ｈ、ハロゲン原子、低級（フルオ
ロ）アルキル基、アルコキシ基；Ｒ^５＝−ＣＯＯＨ，−
ＣＯＯＲ¹²（但しＲ¹²＝低級アルキル基等）、−ＣＯＮ
Ｈ_２，−ＣＮ，−ＳＯ_３Ｈ等；Ｒ^６，Ｒ^７＝Ｈ、ハロゲ
ン原子低級（フルオロ）アルキル基、アルコキシ基等；
Ｘ＝−ＮＨ−，−Ｏ−，−Ｓ−］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規なヘテロ環化合物すなわちベンズイミダゾール誘導
体、ベンズオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導
体およびその塩に関する。さらに詳しくは、アンジオテ
ンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧症
などの循環器系疾患治療剤として有用な新規なヘテロ環
化合物すなわちベンズイミダゾール誘導体、ベンズオキ
サゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体、およびその
塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（例えば、特開昭５６−７１０７４
号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口投
与で有効であることが確認されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規なヘテロ環化合物、すなわちベン
ズイミダゾール誘導体、ベンズオキサゾール誘導体、ベ
ンゾチアゾール誘導体、およびそれらの塩が有効である
ことを見いだした。本発明はこの一般式（１）で表され
る新規なヘテロ環化合物およびその塩である。

【０００５】

【化２】［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ およびＸは下記のものを
示す。

【０００６】Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ
ル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ
基。Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−Ｃ_m
Ｆ_2m+1、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ
⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_q ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹。

【０００７】Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。Ｒ⁵ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹²、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。Ｘ：−ＮＨ−、酸素原子、またはイオウ原子。

【０００８】ただし、上記のＲ⁸ 〜Ｒ¹²、およびｍ、
ｎ、ｐ、ｑは下記のものを示す。Ｒ⁸ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。Ｒ⁹ ：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ア
ルコキシル基、または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴。Ｒ¹⁰：水素原子または低級アルキル基。Ｒ¹¹：水素原子、低級アルキル基、アルコキシル基、ま
たは−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴。Ｒ¹²：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。

【０００９】Ｒ¹³、Ｒ¹⁴：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して水素原子あるいは低級アルキ
ル基を表すか、または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴が窒素原子含有５員
環あるいは窒素原子含有６員環を表し、環の構成炭素原
子には低級アルキル基が置換していてもよく、かつ場合
により環内に１つの酸素原子を含む含窒素ヘテロ環を形
成していてもよい。

【００１０】ｍ：１〜６の整数。ｎ：１〜４の整数。ｐ：０〜４の整数。ｑ：１〜４の整数。］

【００１１】上記一般式（１）で表されるヘテロ環化合
物、すなわちベンズイミダゾール誘導体、ベンズオキサ
ゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体の塩としては、
このヘテロ環化合物と無機酸または有機酸から誘導され
る酸付加塩がある。このような塩としては、たとえば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、および種々のアミノ酸の塩などがある。

【００１２】また、上記一般式（１）で表されるヘテロ
環化合物、すなわちベンズイミダゾール誘導体、ベンズ
オキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体の塩とし
ては、さらにこのヘテロ環化合物と塩基とから形成され
る塩がある。このような塩としては、たとえば、アルカ
リ金属（たとえばナトリウム、カリウム）塩、アルカリ
土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）塩、ア
ンモニウム塩、および置換アンモニウム（たとえばジメ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）塩などが
ある。

【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフル
オロメチルプロピル基などがあげられる。

【００１４】「シクロ低級アルキル基」の適当な例とし
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などがあげられる。「アルコ
キシ低級アルキル基」の適当な例としては、２−メトキ
シエチル基、３−メトキシプロピル基などがあげられ
る。ここにおけるアルコキシル基の適当な例としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基な
どの低級アルコキシル基があげられる。

【００１５】「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素
基をいい、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適
当な例としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェ
ニル基などがあげられる。また「アルアルキル基」とは
アリール基置換アルキル基をいい、アルキル基の炭素数
は４以下が好ましい。その適当な例としては、ベンジル
基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。

【００１６】また、本明細書の以上の説明および以下の
説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。さらに、−
ＮＲ¹³Ｒ¹⁴が窒素原子含有５員環あるいは窒素原子含有
６員環を表す場合の適当な例としては、ピロリジノ基や
ピペリジノ基があげられ、さらに環内に１つの酸素原子
を含む含窒素ヘテロ環としてはモルホリノ基などがあげ
られる。なお、Ｘは複素環を構成する２価の結合基を示
し、−ＮＨ−（イミノ基）、酸素原子（−Ｏ−）、また
はイオウ原子（−Ｓ−）を表す。

【００１７】一般式（１）で表されるヘテロ環化合物の
中でも好ましいのは、Ｒ¹ が低級アルキル基またはアル
ケニル基であり、Ｒ² が塩素原子であり、Ｒ³ が−（Ｃ
Ｈ₂）_n Ｒ⁸ または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ⁹ （ここにお
いて、Ｒ⁸ はヒドロキシル基あるいはアルコキシル基、
Ｒ⁹ は水素原子、ヒドロキシル基、あるいはアルコキシ
ル基、ｎは１〜４、ｐは０〜４の整数である）であり、
Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたはＣ結合
テトラゾリル基であり、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原
子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基
である化合物である。

【００１８】一般式（１）で表されるヘテロ環化合物の
中でさらに好ましいのは、Ｒ¹ が低級アルキル基であ
り、Ｒ² が塩素原子であり、Ｒ³ が−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸
または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ⁹ （ここにおいて、Ｒ⁸ は
ヒドロキシル基、Ｒ⁹ は水素原子、ヒドロキシル基、ま
たはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１であ
る）であり、Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨ
またはＣ結合テトラゾリル基であり、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一
でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基であ
る化合物である。

【００１９】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のヘテロ環化合物、およびそれらの塩である。

【００２０】２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝
安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息
香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホ
ルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、

【００２１】２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香
酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛［６
−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベンズ
オキサゾリル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、

【００２２】２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛［５
−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベンゾ
チアゾリル｝安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル］−２−ベンゾチアゾリル｝安息香
酸、

【００２３】２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、２−｛［６−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２−ベンゾチアゾリ
ル｝安息香酸、または、それらの塩。

【００２４】｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル｝メタノール、１−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバ
ルデヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
６−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝メタノール、

【００２５】１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
６−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルバルデヒド、｛１−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−ブチル−４−
クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール、
１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバ
ルデヒド、

【００２６】｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］
メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−６−ベンズオ
キサゾリル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルバルデヒド、｛１−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブチル−４−ク
ロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール、

【００２７】１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチ
ル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルバルデヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−６−ベンゾチアゾ
リル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル｝メタノール、１−｛［２−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−６−ベ
ンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド、または、そ
れらの塩。

【００２８】一般式（１）で表されるヘテロ環化合物、
すなわちベンズイミダゾール誘導体、ベンズオキサゾー
ル誘導体、ベンゾチアゾール誘導体の製造方法を以下に
説明する。一般式（１）で表されるヘテロ環化合物は、
たとえば以下に示すような方法で製造することができ
る。

【００２９】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の
中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物
あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であ
り、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。

【００３０】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。一般式（１）においてＲ² が塩素原子、Ｒ³
が−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ （ここで、Ｒ⁸ はヒドロキシル
基、ｎは１）のものは、Ｒ² が塩素原子、Ｒ³ が−（Ｃ
Ｈ₂）_p ＣＯＲ⁹ （ここで、Ｒ⁹ は水素原子、ｐは０）
のものを、適当な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化リチウムアルミニウムなどで還元すること
によって得られる。一般式（１）においてＲ⁵ が−ＣＯ
ＯＨのものは、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＲ¹²であるものを加水分
解することにより得られる。

【００３１】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ⁵ が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。

【００３２】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ⁵が−ＣＯＯＨのものの−ＣＯＯＨを酸クロリドまた
は活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニト
リルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾ
ジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジド
と反応させる方法である。

【００３３】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基
を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方
法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基
で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ⁵
に対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似
化合物からアミノ基やメルカプト基をＲ⁵ に変換して一
般式（１）で表される化合物を合成することができる。
このような方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法
がある。

【００３４】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基であるものは、Ｒ⁵ に対応する位置に適当な保
護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene，“Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。

【００３５】一般式（１）においてＲ⁵ が−ＮＨＳＯ₂
ＣＦ₃ であるものは、Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタン
スルホン酸と反応させて得ることができる。

【００３６】Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ⁵ が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば適当な保護基
で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコールのような
アルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩
基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクル
チウス転位を行なうことによりカーバメートを得、その
後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分
解を施すことにより合成することができる。

【００３７】一般式（１）においてＲ⁵ が−ＳＯ₃ Ｈで
ある化合物は、Ｒ⁵ に対応する位置にメルカプト基を有
する一般式（１）に類似する化合物から、そのメルカプ
ト基を、適当な酸化剤、たとえば、過酸化水素、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどに
よって酸化することにより製造される。Ｒ⁵ に対応する
位置にメルカプト基を有する一般式（１）に類似する化
合物は、たとえば下記方法（Ｃ）で合成することができ
る。

【００３８】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表され
る化合物を反応させる方法である。

【００３９】一般式（１）で表されるヘテロ環化合物の
骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記一般
式（３）で表されるイミダゾール類とを、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことにより形成される。

【００４０】

【化３】［一般式（２）中Ｌは脱離基、たとえば塩素、臭素、ヨ
ウ素、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基のような脱離基である。Ｒ²⁴、
Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷はそれぞれ、一般式（１）の対応する
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ と同義であるか、または対応す
るＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ に変換しうる基である。］

【００４１】たとえば、Ｒ²⁵としては、Ｒ⁵ は勿論、官
能基が保護基で保護された点のみＲ⁵ と異なる基などの
Ｒ⁵ に変換しうる基がある。他のＲ⁵ に変換しうるＲ²⁵
としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護された
アミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基など
がある。

【００４２】

【化４】［一般式（３）中Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³はそれぞれ、一般式
（１）の対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ と同義であるか、ま
たは対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ に変換しうる基であ
る。］

【００４３】一般式（１）で表されるヘテロ環化合物を
合成するにあたって、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ が出発物質から最終生成物までかならずしも
同じままであるとは限らない。しばしば、以下に例示す
るような変換を行なって最終生成物に導くことが必要と
なる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ²⁵以外のＲ²¹〜
Ｒ²⁷は一般式（１）の対応するＲ¹ 〜Ｒ⁷ と同一の中間
化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。

【００４４】Ｒ⁵ が保護されたＣ結合テトラゾリル基で
ある一般式（１）で表されるヘテロ環化合物は、Ｒ²⁵が
保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（２）で
表される化合物を一般式（３）のイミダゾール類と塩
基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プ
ロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で
反応させることによって得られる。

【００４５】あるいは、Ｒ²⁵が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）のイミダゾール類を、テトラアルキルアンモニウ
ム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 336 」
などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、
たとえば塩化メチレンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の還
流温度で反応させることによっても得られる。

【００４６】また、Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を有
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ²⁵が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（２）で表される化合
物を、一般式（３）のイミダゾール類と、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドの存在下に、非プロトン性溶媒、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させたの
ち、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。

【００４７】その際のアミノ基の保護基としては、たと
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよいが、アセチル基
やベンゾイル基のようなアシル基、ｔ−ブチルカーバメ
ートのようなカーバメート、またはトリメチルシリル基
やｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が好ま
しい。また、脱保護操作も文献記載の汎用操作であって
よい。

【００４８】前記Ｒ⁵ に対応する位置にメルカプト基を
有する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ²⁵が保護基
で保護されたメルカプト基である一般式（２）で表され
る化合物を一般式（３）のイミダゾール類と、塩基、た
とえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させた
のち、脱保護操作を施すことによっても合成することが
できる。その際のメルカプト基の保護基としては、たと
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよい。脱保護も文献
記載の汎用操作でよい。

【００４９】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記の一般式（４）で表される化合物の５位ある
いは６位メチル基を−ＣＨ₂ Ｌ（Ｌは脱離基）に変換す
ることにより製造することができる。なお、一般式
（４）における置換基は一般式（２）の置換基と同一
（すなわち、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷は両者共通）とし
たが、変換できる置換基であればこれに限定されるもの
ではない。

【００５０】

【化５】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素である場合、上
記一般式（４）で表される化合物をアゾビスイソブチロ
ニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開
始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、あるいはＮ−ヨードコハク酸イミドと
反応させることによって上記一般式（２）で表される化
合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用
いる代わりに光照射によっても同様の反応を行なうこと
ができる。

【００５１】一般式（４）で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体、ベンズオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾー
ル誘導体などの化合物は、例えば、D.W.Heinら、J.Am.C
hem.Soc.,79,427 (1957)やJ.Arientら，Collection Cze
choslov. Chem. Communs., 26, 98 (1961)などの方法で
製造することができる。

【００５２】また、Ｒ²⁵がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テト
ラゾリル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ
²⁵が−ＣＮである一般式（４）の化合物よりその置換基
を変換する方法で合成することができる。

【００５３】たとえば、Ｒ²⁵が−ＣＮである一般式
（４）の化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニ
ウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウ
ムからその場で調製する）あるいはアジ化トリブチルす
ず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすず
からその場で調製する）のような適当なアジド化合物
と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度または
その近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを
用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液で処理し
てトリブチルすず基を除去する）、保護基を付けること
によって得られる。

【００５４】Ｒ²⁵がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリ
ル基である一般式（４）で表される化合物を得るさらに
別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Ch
em., 56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ²⁵が−ＣＯＯ
Ｈである一般式（４）で表される化合物より合成する方
法がある。すなわち、Ｒ²⁵の−ＣＯＯＨを酸クロリドま
たは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニ
トリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、ア
ゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジ
ドと反応させる方法である。

【００５５】Ｒ²⁵が保護基で保護されたアミノ基である
一般式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物より合成することが
できる。たとえば、ｔ−ブチルアルコールのようなアル
コールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩基存
在下に、ジフェニルホスホリルアジドと反応させてクル
チウス転位を行なうことによって得られる。この場合、
アミノ基の保護基はｔ−ブチルカーバメートなどのカー
バメートである。

【００５６】なお、一般式（３）で表されるイミダゾー
ル類は、たとえば特表平３−５０１０２０号公報に記載
されている方法またはそれに準じた方法で合成すること
ができる。

【００５７】以下、実施例等により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００５８】

【実施例】

［参考例１］２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエス
テルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−メ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸
メチルエステルの合成

【００５９】２−［５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］安息香酸メチルエステルおよび２−
［６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］
安息香酸メチルエステル0.45g(1.69mmol) をジクロロメ
タン(20ml)に溶解し、室温で４−ジメチルアミノピリジ
ン22mg(0.18mmol)、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート0.45
ml(2.0mmol) を加え、14時間撹拌した。低沸点化合物を
留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製（ト
ルエン：酢酸エチル＝5:1)により、表掲化合物［２−
［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエステル
および２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチ
ルエステルの約１：１の混合物(0.61g) を得た。

【００６０】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 1.26(s, 4.5H,ｔ−
ブトキシカルボニル基の位置異性体の一つ）, 1.31(s,
4.5H, ｔ−ブトキシカルボニル基の位置異性体の一
つ）, 3.50(s, 3H), 7.15-7.30(m, 1H), 7.5-7.7(m, 4
H), 7.95(d, J = 7.4Hz, 1H), 8.14(d, J = 7.4Hz, 1
H).

【００６１】［参考例２］２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモメチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチ
ルエステルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−ブロモメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル］安息香酸メチルエステルの合成

【００６２】参考例１で得た２−［１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］安息香酸メチルエステルおよび２−［１−ｔ−
ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］安息香酸メチルエステルの約１：１
の混合物0.60g(1.64mmol) を四塩化炭素(10ml)に溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.30g(1.7mmol), アゾビ
スイソブチロニトリル(50mg)を加え、2.5 時間加熱還流
した。

【００６３】溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝5:1)により、２−
［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモメチル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエ
ステルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−
ブロモメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］
安息香酸メチルエステルの約１：１の混合物(0.76g) を
得た。

【００６４】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 1.34(s, 4.5H,異性
体の一つ), 1.36(s, 4.5H,異性体の一つ), 3.72(s, 1.5
H,異性体の一つ), 3.74(s, 1.5H,異性体の一つ), 4.66
(s, 1H,異性体の一つ), 4.70(s, 1H,異性体の一つ), 7.
2-8.2(m, 7H).

【００６５】［参考例３］２−（５−ブロモメチル−２−ベンズオキサゾリル）安
息香酸メチルエステルの合成

【００６６】２−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.44g(1.65mmol) を四塩化
炭素(10ml)に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.30g
(1.7mmol), アゾビスイソブチロニトリル(50mg)を加
え、4 時間加熱還流した。溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:
1)により、表掲化合物（0.57g)を得た。

【００６７】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 3.65(s, 3H), 4.66
(s, 2H), 7.42(d, J = 9.3Hz, 1H),7.55(d, J = 9.3Hz,
1H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.8-7.9(m, 1H), 8.0-8.1(m, 1
H).

【００６８】［参考例４］２−（６−ブロモメチル−２−ベンズオキサゾリル）安
息香酸メチルエステルの合成

【００６９】２−（６−メチル−２−ベンズオキサゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.23g(0.858mmol)を四塩化
炭素(5ml) に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.176g
(1.0mmol),アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を加え、
2.5 時間加熱還流した。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:1)
により、表掲化合物（0.30g)を得た。

【００７０】TLC(トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）Rf =
0.75 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 3.88(s, 3H), 4.64(s, 2H), 7.2
-7.9(m, 6H), 8.0-8.1(m, 1H).

【００７１】［参考例５］２−（５−ブロモメチル−２−ベンゾチアゾリル）安息
香酸メチルエステルの合成

【００７２】２−（５−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.28g(1.0mmol)を用いて、
参考例２と同様に反応を行ない、表掲化合物0.35g を得
た。 TLC(トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）Rf = 0.70 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 4.64(s, 2H).

【００７３】［参考例６］２−（６−ブロモメチル−２−ベンゾチアゾリル）安息
香酸メチルエステルの合成

【００７４】２−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.28g(1.0mmol)を用いて、
参考例２と同様に反応を行ない、表掲化合物0.33g を得
た。 TLC(トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）Rf = 0.70 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 4.62(s, 2H).

【００７５】［実施例１］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル｝安息香酸メチルエステルおよび２−｛［６−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸メ
チルエステルの合成

【００７６】２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルバルデヒド0.18g(1.0mmol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(1.5ml) に溶解し、炭酸カリウム0.
34g(2.5mmol)を加え、５分後、参考例２で合成した２−
［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモメチル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエ
ステルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−
ブロモメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］
安息香酸メチルエステルの混合物（約１：１）0.44g(1.
0mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ml) に溶解
して加えた。室温で１６時間撹拌後、低沸点化合物を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製（トルエ
ン：酢酸エチル＝10:1〜5:1)により、表掲化合物0.33g
を得た。

【００７７】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 0.86(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.20(s, 4.5H,ｔ−ブトキシカルボニル基の位
置異性体の一つ), 1.22(s, 4.5H,ｔ−ブトキシカルボニ
ル基の位置異性体の一つ), 1.3-1.4(m, 2H), 1.6-1.8
(m, 2H), 2.60(t, J = 7.9Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 5.50
(s, 2H, 異性体の一つ), 5.52(s, 2H,異性体の一つ),
7.4-8.1(m, 7H), 8.06(s, 1H).

【００７８】［実施例２］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル｝安息香酸メチルエステルおよび２−
｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル｝安息香酸メチルエステルの合成

【００７９】実施例１で製造した化合物0.33g(0.6mmol
）をメタノール（2m）、テトラヒドロフラン(2ml) に
溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム27mg(0.7mmol)
を加え、10分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ精製( トルエン：酢酸エチル＝1:1
）により、表掲化合物0.33g を得た。 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 4.60(d, J = 5.6Hz, 2H).

【００８０】［実施例３］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸および
２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
エステルの合成

【００８１】実施例２で製造した化合物0.33g(0.6mmol)
をメタノール(2ml) 、テトラヒドロフラン(2ml) に溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウム1.5ml(3.0mmol)を室温で加
え、4.0 時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ−塩酸でｐ
Ｈを６に調整して、白色結晶0.19g を得た。

【００８２】NMR(270MHz, CD₃OD)δ 0.95(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.6-1.7(m, 2H), 2.75(t, J
= 7.6Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.65(s, 2H), 7.10(s, 1
H), 7.36(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.80(d, J
= 9.0Hz, 1H), 7.7-7.9(m, 3H), 8.0-8.1(m, 1H).

【００８３】［実施例４］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ズオキサゾリル｝安息香酸メチルエステルの合成

【００８４】２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルバルデヒド0.16g(0.85mmol) をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド(1ml) に溶解し、炭酸カリウム0.
35g(2.5mmol)を加え、５分後、参考例３で合成した２−
（５−ブロモメチル−２−ベンズオキサゾリル）安息香
酸メチルエステル0.35g(1.0mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(1.5ml) に溶解して加えた。室温で１４時間
撹拌後、低沸点化合物を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:1〜5:1)に
より、表掲化合物0.29g を得た。

【００８５】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 0.86(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.4(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.65(t, J
= 7.9Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 5.64(s, 2H), 7.12(d, J
= 9.3Hz, 1H), 7.40(s,1H), 7.48(d, J = 9.3Hz, 1H),
7.6-7.7(m, 2H), 7.7-7.8(m,1H), 7.9-8.0(m, 1H), 8.6
5(m, 1H).

【００８６】［実施例５］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸メチルエステルの合
成

【００８７】実施例４で製造した化合物0.28g(0.53mmo
l）をメタノール（2m）、テトラヒドロフラン(2ml) に
溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム23mg(0.6mmol)
を加え、5 分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ精製( トルエン：酢酸エチル＝1:1
）により、表掲化合物0.24g を得た。

【００８８】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 0.86(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.4(m, 2H), 1.6-1.7(m, 2H), 2.60(t, J
= 7.9Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.55(d, J = 5.5Hz, 2H),
5.36(s, 2H), 7.05(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.40(s,1H),
7.53(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.8-7.9(m,
1H), 8.0-8.1(m, 1H).

【００８９】［実施例６］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸の合成

【００９０】実施例５で製造した化合物0.23g(0.507mmo
l)をメタノール(1ml) 、テトラヒドロフラン(1ml) に溶
解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム1.52ml(3.04mmol)を室温
で加え、1.5 時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ−塩酸
でｐＨを６に調整して、白色結晶0.17g を得た。

【００９１】NMR(270MHz, CD₃OD)δ 0.95(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.6-1.7(m, 2H), 2.75(t, J
= 7.6Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.57(s, 2H), 7.30(d, J
= 9.3Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.7-7.8(m, 3H), 7.9-8.
0(m, 1H), 8.0-8.1(m, 1H).

【００９２】［実施例７］２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ズオキサゾリル｝安息香酸メチルエステルの合成

【００９３】２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルバルデヒド0.16g(0.85mmol) をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド(1ml) に溶解し、炭酸カリウム0.
35g(2.5mmol)を加え、５分後、参考例４で合成した２−
（５−ブロモメチル−２−ベンズオキサゾリル）安息香
酸メチルエステル0.35g(1.0mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(1.5ml) に溶解して加えた。室温で１８時間
撹拌後、低沸点化合物を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:1〜5:1)に
より、表掲化合物0.29g を得た。

【００９４】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 0.86(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.4(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.65(t, J
= 7.9Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.18(d, J
= 9.0Hz, 1H), 7.35(s,1H), 7.6-7.8(m, 4H), 8.06(d,
J = 9.0Hz, 1H).

【００９５】［実施例８］２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）メチル］−
２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸メチルエステルの合
成

【００９６】実施例７で製造した化合物0.30g(0.66mmo
l）をメタノール（2m）、テトラヒドロフラン(2ml) に
溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム27mg(0.7mmol)
を加え、15分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝1:1
）により、表掲化合物0.30g を得た。

【００９７】NMR(270MHz, CDCl₃)δ 0.86(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.4(m, 2H), 1.6-1.7(m, 2H), 2.60(t, J
= 7.4Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.60(d, J = 5.6Hz, 2H),
5.40(s, 2H), 7.18(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.35(s,1H),
7.6-7.7(m, 4H), 8.06(d, J =9.0Hz, 1H).

【００９８】［実施例９］２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸の合成

【００９９】実施例８で製造した化合物0.30g(0.66mmo
l) をメタノール(2ml) 、テトラヒドロフラン(2ml) に
溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム1.5ml(3.0mmol)を室温
で加え、3.0 時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ−塩酸
でｐＨを６に調整して、白色結晶0.26g を得た。

【０１００】NMR(270MHz, CD₃OD)δ 0.95(t, J = 7.4H
z, 3H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.6-1.7(m, 2H), 2.70(t, J
= 7.6Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.54(s, 2H), 7.30(d,
J = 9.3Hz, 1H), 7.5-8.1(m, 6H).

【０１０１】［実施例１０］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ゾチアゾリル｝安息香酸メチルエステルの合成

【０１０２】参考例５で合成した２−（５−ブロモメチ
ル−２−ベンゾチアゾリル）安息香酸メチルエステル0.
35g(1.0mmol)を用い、実施例４と同様にして表掲化合物
0.30g を得た。 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 5.64(s, 2H).

【０１０３】［実施例１１］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸メチルエステルの合成

【０１０４】実施例１０で製造した化合物0.30g(0.9mmo
l ）を用い、実施例５と同様にして表掲化合物0.30g を
得た。 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 4.57(d, J = 5.5Hz, 2H).

【０１０５】［実施例１２］２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸の合成

【０１０６】実施例１１で製造した化合物0.30g(0.9mmo
l)をメタノ−ル(1ml) 、テトラヒドロフラン(1ml) に溶
解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム1.52ml(3.04mmol)を室温
で加え、1.5 時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ−塩酸
でｐＨを６に調整して、白色結晶0.20g を得た。 NMR(270MHz, CD₃OD)δ 4.65 (s, 2H).

【０１０７】［実施例１３］２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ゾチアゾリル｝安息香酸メチルエステルの合成

【０１０８】参考例６で合成した２−（６−ブロモメチ
ル−２−ベンゾチアゾリル）安息香酸メチルエステル0.
35g(1.0mmol)を用い、実施例４と同様にして表掲化合物
0.30g を得た。 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 5.66(s, 2H).

【０１０９】［実施例１４］２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸メチルエステルの合成

【０１１０】実施例１３で製造した化合物0.30g(0.9mmo
l ）を用い、実施例５と同様にして表掲化合物0.29g を
得た。 NMR(270MHz, CDCl₃)δ 4.58(d, J = 5.5Hz, 2H).

【０１１１】［実施例１５］２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸の合成

【０１１２】実施例１４で製造した化合物0.29g(0.9mmo
l)をメタノール(1ml) 、テトラヒドロフラン(1ml) に溶
解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム1.52ml(3.04mmol)を室温
で加え、1.5 時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ−塩酸
でｐＨを６に調整して、白色結晶0.21g を得た。 NMR(270MHz, CD₃OD)δ 4.65 (s, 2H).

【０１１３】［活性試験例１］ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実
験

【０１１４】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合
物および ¹²⁵Ｉ-Tyr⁴ - アンジオテンシンII（0.25μＣ
i, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 ¹²⁵Ｉ−ＡII
と略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。
未結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄
した後、結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施
例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容
体への結合阻害活性値（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果は
以下の通りであった。実施例６の化合物のＩＣ₅₀：1.39×10^-6Ｍ

【０１１５】

【発明の効果】活性試験例で示される通り、本発明のヘ
テロ環化合物は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有
し、その血圧降下作用により高血圧症などの循環器系疾
患治療剤として有用であると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/14 ２３３ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＱ 9360−4Ｃ 31/42 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/425 ＡＢＮ 9360−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:00 9360−4Ｃ 235:00） 9164−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/14 233:00 9360−4Ｃ 235:00 9164−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/06 233:00 9360−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/14 233:00 9360−4Ｃ 257:00 7433−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/06 233:00 9360−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 233:00 9360−4Ｃ 257:00 7433−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (72)発明者森澤義富神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者中村憲史大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者井上佳久大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者戎一大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）で表されるヘテロ環化合物、
またはその塩。【化１】［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ およびＸは下記のものを
示す。Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−Ｃ_m
Ｆ_2m+1、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ
⁹ 、または−（ＣＨ₂ ）_q ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹。Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。Ｒ⁵ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹²、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。Ｘ：−ＮＨ−、酸素原子、またはイオウ原子。ただし、
上記のＲ⁸ 〜Ｒ¹²、およびｍ、ｎ、ｐ、ｑは下記のもの
を示す。Ｒ⁸ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。Ｒ⁹ ：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ア
ルコキシル基、または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴。Ｒ¹⁰：水素原子または低級アルキル基。Ｒ¹¹：水素原子、低級アルキル基、アルコキシル基、ま
たは−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴。Ｒ¹²：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。Ｒ¹³、Ｒ¹⁴：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子あるいは低級アルキル基を表す
か、または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴が窒素原子含有５員環あるいは
窒素原子含有６員環を表し、環の構成炭素原子には低級
アルキル基が置換していてもよく、かつ場合により環内
に１つの酸素原子を含む含窒素ヘテロ環を形成していて
もよい。ｍ：１〜６の整数。ｎ：１〜４の整数。ｐ：０〜４の整数。ｑ：１〜４の整数。］
【請求項２】ヘテロ環化合物が、一般式（１）におい
て、Ｒ¹ が低級アルキル基またはアルケニル基であり、
Ｒ² が塩素原子であり、Ｒ³ が−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ また
は−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ⁹ （ここにおいて、Ｒ⁸ はヒド
ロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ⁹ は水素原子、ヒ
ドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整
数、ｐは０〜４の整数である）であるヘテロ環化合物で
ある、請求項１の化合物。
【請求項３】ヘテロ環化合物が、一般式（１）におい
て、Ｒ⁴ が水素原子であるヘテロ環化合物である、請求
項１または２の化合物。
【請求項４】ヘテロ環化合物が、一般式（１）におい
て、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基であ
るヘテロ環化合物である、請求項１〜３のいずれか一項
の化合物。
【請求項５】ヘテロ環化合物が、一般式（１）におい
て、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級ア
ルキル基、またはアルコキシル基であるヘテロ環化合物
である、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】ヘテロ環化合物が、一般式（１）におい
て、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が塩素原子であ
り、Ｒ³ が−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ または−（ＣＨ₂ ）_p Ｃ
ＯＲ⁹（ここにおいて、Ｒ⁸ はヒドロキシル基、Ｒ⁹ は
水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎ
は１、ｐは０あるいは１である）であり、Ｒ⁴ が水素原
子であり、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル
基であり、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、
または低級アルキル基であるヘテロ環化合物である、請
求項１の化合物。
【請求項７】２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝
安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、２−｛［５−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ゾチアゾリル｝安息香酸、２−｛［６−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ベン
ゾチアゾリル｝安息香酸、または、それらの塩。
【請求項８】｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メ
チル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルバルデヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イ
ル］メチル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メ
チル｝−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルバルデヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバ
ルデヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］メチル｝−
２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバ
ルデヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２
−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブ
チル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバル
デヒド、｛１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−６−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２
−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メタノール、１−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−６−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブ
チル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバル
デヒド、または、それらの塩。