JPH0657245B2 - 眼科手術用粘弾性溶液 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔利用分野〕 本発明は、眼科手術時に用いられる粘稠剤である眼科手
術用粘弾性溶液に関する。

本発明の眼科手術用粘弾性溶液は、とりわけ白内障手
術、眼内レンズ挿入手術、角膜移植手術、その他眼科手
術時に前房や後房の水晶体カプセル内などに注入し、角
膜内皮の保護、前房水の形成、後房水の形成などをはか
るために利用できる。

〔従来技術とその問題点〕

従来より、白内障手術、眼内レンズ挿入手術、角膜移植
手術、眼外傷手術、緑内障手術時に角膜内皮細胞などの
組織を器具から保護したり、前房空間を保持したり、そ
の他の目的で１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液が使われ
ている。しかし、ヒアルロン酸ナトリウムは、鶏冠等か
ら抽出する天然物であるため高価であり、さらに精製が
難しく、滅菌も難しいために極めて高価なものとなって
いる。また安定性も不良で変質しやすいという問題点も
あった。

コンドロイチン硫酸の使用も試みられているが、粘稠性
を高めるには、２０％程度の高濃度を必要とするため、
浸透圧が上昇して角膜の膨潤を来すという問題があっ
た。

一方、より安価な粘性物質として、セルロースエーテル
溶液の使用が試みられている。セルロースエーテルとし
ては、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどが用いられている。しかし従来使われ
ているのは、重量平均分子量４０００００以下、濃度１
〜２．５％の溶液であり、このものは粘度が十分でな
く、手術適性はヒアルロン酸ナトリウムに比べて劣るも
のであった。そこで粘度を高めるために濃度を高めると
濾過が困難となって製剤化できず、また分子量を高める
と、眼圧の上昇等を招くといったような問題点があり、
実用化が困難であった。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、次のよう
な特定の組成、分子量、分子量分布、濃度を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いることによ
り、安価であり、製剤化が容易で高粘性を有し、眼圧の
上昇等の障害もなく、ヒアルロン酸ナトリウムと同等以
上の効果を出し得ることを見出した。

すなわち本発明は、メトキシ基含量２８〜３２％、ヒド
ロキシプロポキシ基含量７〜１２％で、重量平均分子量
（Ｍ_Ｗ）４２００００〜８０００００、数平均分子量
（Ｍ_Ｎ）に対する重量平均分子量の比（Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ）
５．５以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを次
式に規定される濃度範囲、 最大濃度の自然対数： logＣ_MAX ＝０．６４−０．００５５Ｍ 最小濃度の自然対数： logＣ_MIN ＝０．５７−０．００７１Ｍ になるように塩類を含有する水に溶解した眼科手術用粘
弾性溶液を提供するものである。

また望ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の溶液濃度がおよそ０．０２％の場合において、電気抵
抗法によって測定した２μｍ以上の微粒子数が２５００
個／ml以下、４μｍ以上の微粒子数が２０個／ml以下で
ある眼科手術用粘弾性溶液を提供するものである。

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースに
ついて、以下に説明する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシ基含
量が２８〜３２％、ヒドロキシプロポキシ基含量が７〜
１２％でなければならない。

メトキシ基含量が２８％より低いと、溶解性が低下する
ために、溶液中の微粒子（ミクロゲル）が多くなり、製
剤時の濾過性に劣ることになる。また、微粒子（ミウロ
ゲル）が残留した場合は、眼圧上昇の障害に起こす。メ
トキシ基含量が３２％を越えると、親水性が不十分とな
り好ましくない。ヒドロキシプロポキシ基含量が７％よ
り低い場合、溶液中の微粒子（ミクロゲル）が多くな
り、濾過性が不良となる。また、細管内の溶液の流動性
が不良となるために、注射器からの押し出しが困難とな
り、実用性に乏しくなる。ヒドロキシプロポキシ基含量
が１２％を越えるものは合成が難しい。

重量平均分子量（Ｍ_Ｗ）は、４２００００〜８００００
０の範囲にある必要がある。

重量平均分子量は、たとえばウベローデ型粘度計を用い
て固有粘度〔η〕を測定し、次式からＭ_Ｗを求める。

〔η〕＝３．６７×１０^-4Ｍ_Ｗ ^0.77 重量平均分子量が４２００００より低い場合、溶液の粘
度が十分に高くなく、眼科手術用粘弾性溶液としての用
途が限定される。また溶液の粘度を高めようとして濃度
を高めると、濾過が著しく困難となり、製剤化ができな
い。

重量平均分子量が８０００００を越えると、眼圧の上昇
を起こし易く、また前房等に残留する時間が長くなった
り、前房等からの洗い出し易さが低下するなどの点で好
ましくない。特に望ましいのは５０００００〜７０００
００である。

数平均分子量（Ｍ_Ｎ）に対する重量平均分子量（Ｍ_Ｗ）
の比（Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ）は、５．５以下である必要がある。

数平均分子量（Ｍ_Ｎ）に対する重量平均分子量（Ｍ_Ｗ）
の比（Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ）は、ゲルパーミエーションクロマト
グラフィー（ＧＰＣ）により求めることができる。ただ
し本発明では、カラムはＴＳＫ_gel ＧＭＰＷ_XL（東洋曹
達社製）２本を用いて、試料は０．０２％ＮａＮ₃含有
０．１ＭＮａ_２ＳＯ_４水溶液とし、流速１ml／min 、温
度２５℃として測定し、平均分子量を求めた。

重量平均分子量が４２００００以上で且つＭ_Ｗ／Ｍ_Ｎが
５．５を越えると、溶液の濾過性が不良となり、また眼
圧の上昇を来す傾向となる。なぜならば、Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎが
大となった場合、同一重量平均分子量でもＭ_Ｗ／Ｍ_Ｎが
小の場合と比較してより高分子量部分が多く存在するた
め、濾過性の不良および眼圧の上昇を招くものと考えら
れる。特に望ましいのは５．２以下である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは次式に規定され
る濃度範囲、 最大濃度の自然対数： logＣ_MAX ＝０．６４−０．００５５Ｍ 最小濃度の自然対数： logＣ_MIN ＝０．５７−０．００７１Ｍ になるように塩類を含有する水に溶解しなければならな
い。

最大濃度（Ｃ_MAX 、％）を越えると眼圧の上昇を来た
し、前房等における残留時間が長くなったり、手術終了
洗い出しにくくなるほどの点で好ましくない。

最小濃度（Ｃ_MIN 、％）を下回る場合は、溶液粘度が低
下し、眼科手術用粘弾性溶液としての用途が著しく限定
される。

上記４つの用件、つまりヒドロキシプロピルメチルセル
ロースのメトキシ基含量、ヒドロキシプロポキシ基含
量、平均分子量、分子量分布および濃度範囲が全部満た
される場合に限って、 製剤化を容易にし、 眼圧の上昇を制御し、 前房中や後房中の残留時間を縮小して、且つ洗い出
し易くし、 眼科手術用粘弾性溶液として有効な高粘度とする などの目的を達成することができる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは上記のように規
定した溶解性の優れたものを用いるが、微粒子数を特定
個数以下とすることが、眼圧の上昇などの障害を起こさ
ないために好ましい。望ましくは、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの溶液濃度がおよそ０．０２％の場合
において、電気抵抗法によって測定した２μｍ以上の微
粒子数が２５００個／ml以下、４μｍ以上の微粒子数が
２０個／ml以下であるのが好ましい。

溶液中の微粒子の数は、本発明ではCoulter Ｅlectron
ics ＩＮＣ，社製のＣoulter Ccunter ＴＡ−II型を
用い、電気抵抗法により測定した。ヒドロキシプロピル
メチルセルロース溶液は、生理食塩水で希釈し、０．０
２％として測定する。アパチャーは５０μｍを用いる。
アパチャーを溶液が通過する時、粒子が存在すると両側
の電極の間の電気抵抗に変化を生じ、これを検出して粒
子サイズを求めることができる。

Coulter Counterにより求める微粒子数は、２μｍ以上
のものが２５００個／ml以下、４μｍ以上のものが２０
個／mlであることが望ましく、これ以上の場合には、眼
圧上昇などの障害が起こりやすい。

微粒子数を減少させるためには、通常０．８μｍのメン
ブレンフィルターで濾過を繰り返すことが好ましく、２
回乃至５回の濾過が好ましい。

〔発明の効果〕

本発明の眼科手術用粘弾性溶液は、以下のような効果を
有する。

(1) ヒアルロン酸ナトリウムに対しては、 極めて安価である。

化学的に安定で、熱、光などの影響を受けにくく、
オートクレーブ滅菌が可能である。

等張化剤が自由に選択できる。

眼科手術用粘弾性溶液としての臨床的効果は同等以
上である。

等の効果が認められる。

(2) 従来のメチルセルロースまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなどに対しては、 従来のメチルセルロースまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロースからなる製剤と比較して高粘度である
ため、眼科手術用粘弾性溶液として用いる場合、前房等
の形成能力、眼内レンズの挿入の容易さなどの点で著し
く優れる。特に in the bag 方式の眼内レンズ挿入の場
合、従来のメチルセルロースまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロースからなる製剤では困難であった手術が
可能となる。また構造粘性も大きいため、高粘度である
割に、注射針からの押し出しが容易である。

眼圧、前房内の残留時間、前房からの洗い出し易さ
などの安全性は従来のメチルセルロースまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースからなる製剤と同等であ
る。

等の効果が認められる。

したがって、本発明の眼科手術用粘弾性溶液は、とりわ
け白内障手術、眼内レンズ挿入手術、角膜移植手術、そ
の他眼科手術時に前房や後房の水晶体カプセル内などに
注入し、角膜内皮の保護、前房の形成、後房の形成など
をはかるために極めて有効に利用することができる。

〔実施例〕

以下に実施例を以て、本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ メトキシ基含量２９．５％、ヒドロキシプロポキシ基含
量１０．６％、重量平均分子量７２００００、Ｍ_Ｗ／Ｍ
_Ｎ＝４．５のヒドロキシプロピルメチルセルロース（信
越化学（株）製）を生理食塩水に溶解し、１．８％の溶
液を調製した。これを０．８μｍのメンブレンフィルタ
ーを用いて３回濾過を繰り返した。得られた溶液の２０
℃における粘度（Ｂ型粘度計、回転数１２rpm による）
は、２０９００cps であった。

この溶液を用い、摘出豚眼の眼圧を高めた状態で、 in
the bag 方式による後房眼内レンズ挿入試験を行ったと
ころ、後房形成能力が優れ、レンズの挿入は容易であっ
た。

比較例１ （ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃
度が低い場合） 実施例１と同様のヒドロキシプロピルメチルセルロース
の１．１％生理食塩水溶液を調製し、同様にして濾過し
た。得られた溶液の２０℃における粘度は２０１０cps
であった。この溶液を用い、実施例１と同様にして後房
眼内レンズ挿入試験を行ったところ、後房形成能力がな
く、レンズの挿入は困難であった。

比較例２ （ヒドロキシプロピルメチルセルロースの分
子量が低い場合） メトキシ基含量２９．６％、ヒドロキシプロポキシ基含
量１０．８％、重量平均分子量４１００００、Ｍ_Ｗ／Ｍ
_Ｎ＝６．２のヒドロキシプロピルメチルセルロース（信
越化学（株）製）を実施例１と同様にして生理食塩水に
溶解し、２．０％の溶液を調製し、濾過した。得られた
溶液の２０℃における粘度は、４０１０cps であった。
この溶液を用い、実施例１と同様にして後房眼内レンズ
挿入試験を行ったところ、後房形成能力が不十分で、レ
ンズの挿入は困難であった。

実施例２ 実施例１と同様のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を生理食塩水に濃度１．６％となるように溶解し粘度
（２０℃）１１５００cps の溶液を調製した。これを
０．８μｍのメンブレンフィルターで３kg／cm²の定圧
で濾過したところ、第１図に示す如く１回目は目詰まり
が生じたが、２回目以降は容易に濾過可能で製剤上全く
問題がなっかた。

比較例３ （ヒドロキシプロピルメチルセルロースの分
子量の低いものを濃度を高めることにより粘度を高める
場合） 比較例２と同様のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を生理食塩水に濃度２．９％となるように溶解し粘度
（２０℃）１１３００cps の溶液を調製した。この溶液
を実施例２と同様にして濾過したところ、第２図に示す
如く濾過回数を増加しても濾過性は全く向上せず、製剤
化が困難であった。

実施例３ メトキシ基含量２９．２％、ヒドロキシプロポキシ基含
量１０．１％、重量平均分子量５２００００、Ｍ_Ｗ／Ｍ
_Ｎ＝４．９のヒドロキシプロピルメチルセルロース（信
越化学（株）製）を生理食塩水に溶解し、２．０％の溶
液を調製した。これを０．８μｍのメンブレンフィルタ
ーを用いて３回濾過を繰り返した。得られた溶液の２０
℃における粘度は、１０１００cps であった。

また、この溶液を生理食塩水で希釈して０．０２％溶液
とし、Coulter Counter ＴＡ−II型により５０μｍア
パチャーを用いて測定した微粒子は、２μｍ以上のもの
が９３３個／ml、４μｍ以上のものが１６個／mlであっ
た。家兎眼の前房水を０．２ml吸引後、この溶液を０．
２ml注入し、眼圧を測定した。４時間後１３mmHgから２
５mmHgへ眼圧上昇を見たが、問題となる程ではなく、２
４時間後にはほぼ元の状態に回復した。

比較例４ （微粒子の多い場合） 実施例３と同様にして調製した溶液を１．２μｍのメン
ブレンフィルターで１回濾過した。この溶液につき実施
例３と同様にして微粒子を測定したところ、２μｍ以上
のものが２８３０個／ml、４μｍ以上のものが６２個／
mlであった。この溶液を実施例３と同様にして家兎眼の
前房に注入し、眼圧を測定したところ、４時間後１３mm
Hgから４５mmHgまで眼圧上昇を示した。この眼圧は２４
時間後にはほぼ元の状態に回復した。

比較例５ （ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメ
トキシ基含量の低い場合） メトキシ基含量２１．２％、ヒドロキシプロポキシ基含
量６．７％、重量平均分子量５７００００、Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ
＝４．７のヒドロキシプロピルメチルテルロース（信越
化学（株）製）を生理食塩水に溶解し、１．８％の溶液
を調製した。２０℃における粘度は、１０３００cps で
あった。得られた溶液を０．８μｍのメンブレンフィル
ターで３kg／cm²の定圧で濾過したところ、目詰まりが
ひどく濾過不可能であった。

実施例４ および 比較例５ （ヒドロキシプロピルメチルセルロースの分
子量の低い場合） 眼内レンズ手術の際、眼内に注入したセルロースエーテ
ル溶液は潅流液で洗いだされる。この洗い出し易さを調
べるために次の実験を行った。

２mlメスピペットに試料溶液を２．０ml吸い込み内径４
mmのシリコーンチューブを装着し、マイクロチューブポ
ンプで蒸留水を２８ml／min の速度で２００ml流し、出
てきた溶液をビーカーに受け、蒸発乾固し、セルロース
エーテルの溶出量を定量して残留量を求めた。その実験
結果を第１表に示す。

ただし、実施例４では、実施例２と同一の溶液を試料溶
液として使用し（試料Ａとする）、比較例５では、比較
例２と同一のヒドロキシプロピルメチルセルロースを生
理食塩水に２．５％濃度に溶解し、濾過したものを試料
溶液として使用した（試料Ｂとする）。

この結果から、試料Ａに比べて、試料Ｂは洗い出しにく
く、眼内に残留し易いことが分かる。

比較例６ （ヒドロキシプロピルメチルテルロースのＭ
_Ｗ／Ｍ_Ｎが大きい場合） ２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースをブレンド
することにより得たメトキシ基含量２８．９％、ヒドロ
キシプロポキシ基含量１０．５％、重量平均分子量５６
００００、Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ＝６．２のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを生理食塩水に溶解し、２．０％の溶液
を調製した。得られた溶液を０．８μｍのメンブレンフ
ィルターで３回濾過した。２０℃における粘度は、１４
７００cps であった。実施例３、実施例４と同様にして
家兎眼に注入し、眼圧を測定したところ、４時間後１３
mmHgから４７mmHgまで眼圧上昇を示した。この眼圧は２
４時間後にはほぼ元の状態に回復した。

比較例７ （ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒ
ドロキシプロポキシ基のない場合） メトキシ基含量３１．２％、重量平均分子量５８０００
０、Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ＝４．４のメチルセルロース（信越化学
（株）製）を生理食塩水に溶解し、１．８％の溶液を調
製した。溶液の２０℃における粘度は、１０４００cps
であった。この溶液を０．８μｍのメンブレンフィルタ
ーで、３kg／cm²の定圧で濾過したところ、第３図に示
す如く、濾過回数を増やしても濾過性は全く向上せず、
僅かな濾過量で目詰まりを生じた。

比較例８ 比較例７の瀘液を実施例３と同様にして家兎眼の前房に
注入したところ、２４時間後に炎症を発生し、４８時間
後にも回復しなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例２にて調製したヒドロキシプロピルメ
チルセルロース溶液を０．８μｍのメンブレンフィルタ
ーで３kg／cm²の定圧で濾過したときの、各濾過回数に
おける、濾過量と流速との関係を示したグラフである。 第２図は、比較例３にて調製したヒドロキシプロピルメ
チルセルロース溶液を０．８μｍのメンブレンフィルタ
ーで３kg／cm²の定圧で濾過したときの、各濾過回数に
おける、濾過量と流速との関係を示したグラフである。 第３図は、比較例７にて調製したメチルセルロース溶液
を０．８μｍのメンブレンフィルターで３kg／cm²の定
圧で濾過したときの、各濾過回数における、濾過量と流
速との関係を示したグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】メトキシ基含量２８〜３２％、ヒドロキシ
   プロポキシ基含量７〜１２％で、重量平均分子量
   （Ｍ_Ｗ）４２００００〜８０００００、数平均分子量
   （Ｍ_Ｎ）に対する重量平均分子量の比（Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ）
   ５．５以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを次
   式に規定される濃度範囲、 最大濃度の自然対数： logＣ_MAX ＝０．６４−０．００５５Ｍ 最小濃度の自然対数： logＣ_MIN ＝０．５７−０．００７１Ｍ になるように塩類を含有する水に溶解した眼科手術用粘
   弾性溶液。
2. 【請求項２】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶
   液濃度がおよそ０．０２％の場合において、電気抵抗法
   によって測定した２μｍ以上の微粒子数が２５００個／
   ml以下、４μｍ以上の微粒子数が２０個／ml以下である
   特許請求の範囲第１項記載の眼科手術用粘弾性溶液。