JPH06510990A - 3,9-diazabicyclo(3.3.1) nonane derivative having 5-HT3 receptor antagonistic activity - Google Patents
3,9-diazabicyclo(3.3.1) nonane derivative having 5-HT3 receptor antagonistic activityInfo
- Publication number
- JPH06510990A JPH06510990A JP5505561A JP50556193A JPH06510990A JP H06510990 A JPH06510990 A JP H06510990A JP 5505561 A JP5505561 A JP 5505561A JP 50556193 A JP50556193 A JP 50556193A JP H06510990 A JPH06510990 A JP H06510990A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- hydrogen
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 title claims description 7
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 title claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims description 5
- PJDJTXWCVQUXKZ-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CCCC1N2 PJDJTXWCVQUXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910020514 Co—Y Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOCFIANMCTVRCR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonan-3-amine Chemical compound C1CCC2CC(N)CC1C2 AOCFIANMCTVRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRCCLYMWDRNUAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CNC2=C1 SRCCLYMWDRNUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000427202 Adria Species 0.000 description 1
- IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N Aethyl-n-hexyl-keton Natural products CCCCCCC(=O)CC IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 101000805601 Crotalus atrox Zinc metalloproteinase-disintegrin-like atrolysin-A Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000277306 Esocidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001582325 Raphia frater Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100333190 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PRT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 108010036895 endo-alpha-sialidase Proteins 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010030727 lens intermediate filament proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ３受容体拮抗活性を有する３、９−ジアザビシクロ（３，３，１）ノナ ン誘導体 本発明は、薬学活性を有する新規化合物、その製造方法およびその製造のための 中間体、ならびに薬物としてのその使用に関する。[Detailed description of the invention] 3,9-diazabicyclo(3,3,1) nona with 5-HT3 receptor antagonistic activity derivatives The present invention relates to a novel compound having pharmaceutical activity, a method for producing the same, and a method for producing the same. Concerning intermediates and their use as drugs.
ＥＰ−Ａ−１５８２６５、ＥＰ−Ａ−２００４４４、ＥＰ−Ａ−２４７２６６、 ＥＰ−Ａ−２３５８７８、ＥＰ−Ａ−２５４５８４、ＥＰ−Ａ−２５５２９７、 ＥＰ−Ａ−２８９１７０、ＥＰ−Ａ−３１５３９０、Ｗｏ ９１／１７１６１、 ＷＯ９２／１０４９４ （ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カ ンパニー ＣＢｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ ｐ、 １． ｃ、 ））、ＥＰ−Ａ −１５８５３２（エイ・エイチ・ロビング・カンパニー、イ’／コーポレイテッ ド（Ａ、 Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｉ ｎｃ、 ））、ＥＰ−Ａ −６７７７０（メレル・トラウド・エト・カンパニニー （ＭｅｒｒｅｌｌＴｒ ｏｕｄｅ ｅｔ Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ））、ＧＢ ２１２５３９８ＡおよびＣＢ ２１４５４１６Ａ（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ Ｌｉｍ１ｔｅｄ）） 、ＥＰ−Ａ−３２２０１６およびＥＰ−八−４３６２４５（デュファー・インタ ーナショナル・リサーチ・ベスローテン１フェンノートツヤツブ（Ｄｕｐｈａｒ １ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｂ、 Ｖ、 ））％ＥＰ− Ａ−３０７１７２ （イーライ・リリイ・アンド・カンパニー（ＥｌｉＬｉｌｌ ｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ））、ＥＰ−Ａ−３２３０７７、ＥＰ−Ａ−３０６ １４８、ＣＢ ２２０８３８５ＡおよびＷＯ９１１０５７３８（ジョン・ワイス ・アンド・ブラザー・リミテッド（Ｊ ｏｈｎ Ｗｙｅｔｈ ａｎｄ Ｂｒｏｔ ｈｅｒ Ｌｉ＋＊１ｔｅｄ））、ＥＰ−Ａ−２３４８７２（アトリア・ラボラト リーズ・インコーホレイテッド（ＡｄｒｉａＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉ ｎ ｃ、 ））、ＥＰ−Ａ−２９４２９２（アゾイア・エト・カンパニュ（Ａｄｉｒ ｅｔ Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ））、ＥＰ−Ａ−３３９９５０（ローラー・インタ ーナノ−３ナル（オーバーノーズ）１インコーポレイテツド（Ｒａｒｅｒ Ｉ ｒ＋ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ｏｖｅｒｓｅａｓ）、 Ｉ ｎｃ、 ））、ＥＰ −Ａ−３０９４２３（、インスティチュート・デ・アンゲリ・ソノエタ・ベル・ アザオニ（Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｏ ｄｅ Ａｎｇｅｌｉ Ｓ、ｐ、 Ａ、））、Ｅ Ｐ−Ａ−３１３３９３およびＥＰ−Ａ−４０７１３７（＝ｌｌヒトミ）７ ？シ ューフイカル・インダストリーズ・リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｓｉ Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓＬｉｍｉｔｅｄ））、ＥＰ−Ａ− ３２８２００およびＥＰ−Ａ−３３７５４７（メルク・ンぜブ・アンド・ドーム ・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ ５ｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏ）ｕ＋ｅ Ｌｉ＋＊１ｔ ｅｄ））、ＥＰ−Ａ−３２９９３２（メレル・ダウ・ファーマシューティヵルズ ・インコーホレイテッド（Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌｓ Ｉ ｎｃ、 ））、ＷＯ９０１０６０３９およＵＷＯ９１１０４７３８ （０−ラ＝Ｋ ン９−す：ｚｉ＋ルｃ、ｔ−バ−ンーズ）、インコーホレイテッ ド（Ｒｏｒｅｒ Ｉ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （Ｏｖｅｒｓｅａｓ）、 Ｉ ｎｃ、））、ＥＰ−Ａ−３７８１１１（ｆンポン・グループ・ソンエタ・ベル ・アザオニ（Ｚａｍｂｏｎ Ｇｒｏｕｐ Ｓ、ｐ、 Ａ、 ）、ＥＰ−Ａ ４３ ０１９０ （ノンテックス（ニー・ニス・エイ）・インコーホレイテッド（Ｓｙ ｎｔｅｘ （Ｕ、 Ｓ、Ａ、） Ｉ ｎｃ、） ナラＵニＵＳ Ｐ４９２０２１ ９および４９２０２２７ （ローラー・ファーマシューティヵル・コーポレイシ Ｂ ン（Ｒｏｅｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ、）） ニは、 トロバニル、グラナチルまたはキヌクリジニルのような飽和アザビシクロ環基を 有し、５−ＨＴ、受容体拮抗薬である化合物群が開示されている。EP-A-158265, EP-A-200444, EP-A-247266, EP-A-235878, EP-A-254584, EP-A-255297, EP-A-289170, EP-A-315390, Wo 91/17161, WO92/10494 (Beacham Group Public Limited Ka Company CBeecham Group p, 1. c, )), EP-A -158532 (A.H. Loving Company, I'/Corporate (A, H, Robins Company, I nc, )), EP-A -67770 (Merrell Tr. Company)), GB 2125398A and CB 2145416A (Sandoz Limited) , EP-A-322016 and EP-8-436245 (Duffer Inter -National Research Beth Roten 1 Phennote Shiny (Duphar) 1 international Re5 search B, V, ))%EP- A-307172 (Eli Lilly & Company) y and Company)), EP-A-323077, EP-A-306 148, CB 2208385A and WO91105738 (John Wyeth ・And Brother Limited (John Wyeth and Brot her Li+*1ted)), EP-A-234872 (Atria Laborato Leeds Incorporated (Adria Laboratories) c, )), EP-A-294292 (Azoia et Campagne (Adir et Compagnie), EP-A-339950 (Roller Inter -Nano-3Nal (Overnose) 1 Incorporated (Rarer I) r+national(overseas), Inc, )), EP -A-309423 (Instituto de Angeli Sonoeta Bell Azaoni (In5tituto de Angeli S, p, A,)), E P-A-313393 and EP-A-407137 (=ll Hitomi) 7? S Yoshitosi Phar mechanical industries Limited)), EP-A- 328200 and EP-A-337547 (Merck Nzebu & Dohme ・Limited (Merck 5harp and Do) u+e Li+*1t ed)), EP-A-329932 (Merrell Dow Pharmaceuticals ・Incophorated (Merrell Day Pharmaceutical als I nc, )), WO90106039 and UWO91104738 (0-lane=K line 9-su: zi+le c, t-burns), incoholite (Rorer I international (Overseas), I nc, )), EP-A-378111 (f Npon Group Soneta Bell ・Azaoni (Zambon Group S, p, A,), EP-A 43 0190 (Nontex (nee Nis A) Incoholated (Sy ntex (U, S, A,) I nc,) Nara U NiUS P492021 9 and 4920227 (Roller Pharmaceutical Corporation B (Roere Pharmaceutical Corp, )) A saturated azabicyclo ring group such as trovanyl, granatyl or quinuclidinyl A group of compounds that are 5-HT receptor antagonists are disclosed.
ＷＯ９２１０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カン パニー（Ｂ ｅｅｃｈａｍ Ｇ ｒｏｕｐ ｐ、 １． ｃ、 ））およびＥＰ Ａ ４６９４４９ にッノン・フラウアー・ミリング・カンパニー２リミテツ ド（Ｎｉｃｃｈｉｎ ＦｌｏｕｒＭｉｌｌｉｎｇ Ｃｏ、 、 Ｌ ｔｄ、 ） ）には、飽和アザビンクロ環基がｅｎｄｏ −３、９−ジアザピノクロ［３，３ ，１］ノナン−７−イルである５−ＨＴ、受容体拮抗薬が開示されている。WO92105174 (Beacham Group Public Limited Kan Punny (Beecham Group p, 1.c, )) and EP A 469449 Ninnon Frauer Milling Company 2 Limited (Nicchin Flour Milling Co, L td,) ), the saturated azabincro ring group is endo-3,9-diazapinoclo[3,3 , 1] nonan-7-yl, 5-HT, receptor antagonists are disclosed.
現在、飽和アザビンクロ環基がアノル基にょつて置換されたｅｎｄｏ−３，９− ジアザピノクロ［３，３，１，］ノナン−７−イルである新規化合物の群も見い だされている。これらの化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗活性を有する。Currently, endo-3,9-, in which a saturated azabincro ring group is substituted with an anol group, is Also found is a group of new compounds that are diazapinoclo[3,3,1,]nonan-7-yls. It is being issued. These compounds have 5-HT3 receptor antagonistic activity.
したがって、本発明は、５−ＨＴ、受容体拮抗活性を有する、式（１）：（Ｄ ［式中、 Ｘは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、いずれの基も、 所望により、飽和または不飽和５−７員炭素環式またはへテロ環式環と縮合して いてもよく。Therefore, the present invention provides 5-HT, having the receptor antagonistic activity, formula (1): (D [In the formula, X is phenyl or a 5- or 6-membered heteroaryl group, and either group is optionally fused with a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring It's okay to stay.
Ａは、連結基であり； Ｚは、カルボン酸アシル基であり。A is a linking group; Z is a carboxylic acid acyl group.
Ｒは、水素またはメチルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。R is hydrogen or methyl] The present invention provides a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｘは、非置換であるか、または、通常、ハロゲン、０１−６アルコキ／、Ｃ，− 、アルキルチオ、Ｃｌ−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルア ミノ、Ｃ１−７アルカノイルアミノから選択される１個以上の置換基によって置 換されていてもよいか、あるいは、（縮合する場合）Ｘ上の２個の置換基は、結 合して、所望により置換されていてもよい飽和または不飽和炭素環式環を形成し てもよい。X is unsubstituted or usually halogen, 01-6 alkoxy/, C, - , alkylthio, Cl-6 alkyl, hydroxy, amino, C1-6 alkyl substituted by one or more substituents selected from C1-7 alkanoylamino, or the two substituents on X (if fused) may be taken together to form an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic ring. It's okay.
Ｘ内のヘテロアリールおよびペテロ環の基に関するヘテロ原子は、酸素、窒素お よび硫黄から選択される。Heteroatoms for heteroaryl and peterocyclic groups in X include oxygen, nitrogen and and sulfur.
ハロとしては、フロモ、クロロおよびフルオロが挙げられる。Halo includes furomo, chloro and fluoro.
Ｘは、芳香族炭素原子によって、または（Ｘが縮合する場合）炭素環式環炭素原 子によって、またはへテロ環式環炭素もしくは窒素原子によって八に結合される 。Ｘが縮合し、Ａが芳香族炭素原子に結合する場合、好ましくは、「縮合した」 炭素原子に隣接する芳香族炭素で結合し、それは、式（１）におけるヘテロ環式 環のへテロ原子に結合する。アサグラナタン側鎮は、「スピロ」配置でＡに結合 する。X by an aromatic carbon atom or (if X is fused) by a carbocyclic ring carbon atom bonded to eight by a child or by a heterocyclic ring carbon or nitrogen atom . When X is fused and A is bonded to an aromatic carbon atom, preferably "fused" bonded at the aromatic carbon adjacent to the carbon atom, which is the heterocyclic group in formula (1) Bonds to the heteroatom of the ring. Asagranatan side town joins A in “spiro” configuration do.
Ｘは、さらに、）“−ＲＩ ＯがＮ−Ｂ＝Ｎである場合、下記の式ＣＩＡ）にお ける定義と同じ（Ａに結合されてもよい。X is further expressed in the following formula CIA) when )“-RI O is N-B=N. (may be combined with A)
Ｘの好適な例は、５−ＨＴ３受容体拮抗薬に関する前記特許刊行物に開示されて いる。Preferred examples of X are disclosed in the said patent publications on 5-HT3 receptor antagonists. There is.
Ａの好適な例としては、Ｃ０ＮＨ（アミド）、Ｃｏｏ （エステル）、ＮＨＣＯ ＮＨ（つり、イ）’）、Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ（伸長ウレイド）、ｌは、構造式［式 中、点線の円は、５員環のいずれかの位置において２つの二重結合を表し：Ｇ、 ＨおよびＩのうちの２つは、酸素、硫黄、窒素および炭素から選択され、残りは 、酸素、硫黄または窒素であり、Ｅは、結合または所望によりフェニルもしくは ヒドロキシによって置換されていてもよいＣｌ−３アルキレンであるか、あるい は、Ｇが窒素であり、Ｈがメチレンであり、Ｉが酸素または硫黄である場合、Ｅ は、存在せず、構造式（」）におけるペテロ環が「スピロ」配置でアザグラナタ ンに結合する］ で示される基が挙げられる。Suitable examples of A include CONH (amide), Coo (ester), NHCO NH (tsuri, i)'), C0NHCONH (extended ureido), l is the structural formula [formula Inside, the dotted circles represent two double bonds at any position in the five-membered ring: G, Two of H and I are selected from oxygen, sulfur, nitrogen and carbon, the remainder being , oxygen, sulfur or nitrogen, E is a bond or optionally phenyl or Cl-3 alkylene optionally substituted by hydroxy, or is E when G is nitrogen, H is methylene, and I is oxygen or sulfur. does not exist, and the petro ring in the structural formula ('') is azagranata in the “spiro” configuration. ] Examples include groups represented by.
不確実さを回避するために、引用した特許刊行物に開示されている式（Ｉ）にお ける好適なＸの定義は、飽和アザピノクロ環の基およびＡ（Ａが前記好適な例の １っである場合）を無視した場合に残る構造の一部である。For the avoidance of doubt, formula (I) as disclosed in the cited patent publications The preferred definitions of X include a saturated azapinoclocyclic group and 1) is the part of the structure that remains if we ignore it.
Ｚは、しばしば、所望によりフェニル環においてハロ、Ｃ１−６アルコキシまた はＣ１−６アルキルのうちの１個以上によって置換されていてもよいＣ１−７ア ルカノイルまたはベンジルである。Ｚは、しばしば、アセチルである。Z is often halo, C1-6 alkoxy or is a C1-7 alkyl which may be substituted by one or more of C1-6 alkyls. Lukanoyl or benzyl. Z is often acetyl.
Ｒは、好ましくは、メチルである。R is preferably methyl.
Ｚが式（１）における定義と同じく所望により置換されていてもよいＣ３−６ア ルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルである式（Ｉ）内の化合物の 群がある。C3-6 atom, where Z may be optionally substituted as defined in formula (1); of a compound within formula (I) which is alkyl, phenyl or phenylC1-4 alkyl. There is a group.
特定の態様では、本発明は、式（ＩＡ））゛は、ＮＨまたは○（または以下の定 義のＲ１６に結合される）であり。In certain embodiments, the present invention provides that formula (IA)) is NH or ).
Ｘ、は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）または （ｈ）：（ａ） （′ｂ） （ｃ） （ｄ） （ｅ） （Ｄ （ｈ） Ｒ１−Ｒ１およびＲ，〜Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され 。X is (a), (b), (c), (d), (e), (f) or (g) or (h):(a) ('b) (c) (d) (e) (D (h) R1-R1 and R, ~R1 are selected from hydrogen, halogen or hydroxy .
Ｒ８は、水素であり、Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであるか：またはＲ １およびＲ６は、−緒に結合を表し；Ｒ８−Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１ −６アルキルであり。R8 is hydrogen and R1 is hydrogen or C1-4 alkyl: or R 1 and R6 together represent a bond; R8-R7 independently represent hydrogen or C1 -6 alkyl.
Ｒ，が水素である場合、Ｒ４は、Ｒ２と一緒になって、Ｃｔ−ｔポリメチレンま たは一〇一連結基によって中断されたＣ ｔ−Ｓポリメチレンであり：Ｒ８およ びＲ，は、独立して、水素またはｃ ＋ −Ｓアルキルから選択されるか、ある いは、Ｒ８およびＲ，は、−緒になって０２−６ポリメチレンまたは一〇一連結 基によって中断されたＣ４−５ポリメチレンであり。When R, is hydrogen, R4 together with R2 is Ct-t polymethylene or or Ct-S polymethylene interrupted by a series of linking groups: R8 and and R, are independently selected from hydrogen or c+-S alkyl; Alternatively, R8 and R, taken together, are 02-6 polymethylene or 10 series. C4-5 polymethylene interrupted by groups.
Ｒ５゜は、水素、Ｃｌ−６アルコキン、ＣＩ、ンクロアルキルオキシまたはＣ３ −、ノクロアルキル、Ｃ７−、アルキル含有基であるか、またはＣ１゜は、Ｙと 結合し、その結果、Ｙ−Ｒ，、は、Ｎ−Ｂ＝Ｎであり、ここで、ＢはＮまたはＣ Ｈであり： Ｒ１＋は、水素、ハロ、ＣＩ−ＳアルコキシまたはＣＩ−Ｓアルキルであるか、 まデこは ＲＩＯおよびＲ１１は、結合して、−０ＣＨ（Ｒ＋ｓＲ＋ａ） Ｅ−を形成し、 ここで、Ｅは、（ＣＨ２）、またはＮＲＢＣＯ（ＣＨ２）−であり、ここで、ｎ は、１または２であり、ｍは、０または１てあり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７ は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され。R5° is hydrogen, Cl-6alcokyne, CI, chloroalkyloxy or C3 -, nochloroalkyl, C7-, alkyl-containing group, or C1° is Y and combine, so that Y-R, , is N-B=N, where B is N or C It is H: R1+ is hydrogen, halo, CI-S alkoxy or CI-S alkyl, Madekoha RIO and R11 combine to form -0CH(R+sR+a)E-, Here, E is (CH2) or NRBCO(CH2)-, where n is 1 or 2, m is 0 or 1, R15, R16 and R17 are independently selected from hydrogen or C1-6 alkyl.
Ｒ１２は、水素、Ｃ０−６アルコキン、または所望によりＣ１−、アルキル基に よって置換されていてもよいアミノであるか、またはＲ１２は、アルカノイルア ミノであり。R12 is hydrogen, C0-6 alkokene, or optionally C1-, alkyl group Therefore, R12 is an optionally substituted amino, or R12 is an alkanoyl alkanoyl group. It's Mino.
Ｒ３３は、ハロ、Ｃ３−６アルキル、Ｃ１−６アルコキノまたはＣ１−６アルキ ルチオであり Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり。R33 is halo, C3-6 alkyl, C1-6 alkokino or C1-6 alkyl It's Lucio R11 is hydrogen or C1-6 alkyl.
式（ｈ）においては、 Ｃｏ−Ｙは、１位＋：あり、Ｒ１５は、３位にあり、水素、ＣＩ−＠フルキルま たはＣ１−６アルコキシであるか、あるいは、Ｒ１１は、４位にあり、水素、ハ ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ｃｌ−？アシル、自−７アシルアミノ、所 望により１または２個の０１−６アルキル、Ｃトロアルコキシもしくはハロゲン 基によって置換されていてもよいフェニル、または所望により１または２個のＣ ｌ−６アルキルもしくはＣｍ−８ンクロアルキル基によって、またはＣ４４ポリ メチレンによって、またはフェニル、Ｃ５−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ア ルキルスルフイニル、Ｃｌ−８アルコキシ、ＣＩ−＠アルキルチオ、ヒドロキシ またはニトロによって買換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルまたはア ミノスルホニルであるか、あるいは ｃｏ−ｙ−は、３位にあり、ＲＩＢは、１位にあり、水素、ＣＩ−Ｓアルキルま たはＣｌ−６アルコキシであるか、あるいは、Ｒ１，は、４位にあり、水素また はＣ１−６アルコキンであり、 Ｌは、ＣＨまたはＮである） で示される基であり。In formula (h), Co-Y is at the 1st position +: present, R15 is at the 3rd position, hydrogen, CI-@furkyl or or C1-6 alkoxy, or R11 is in the 4-position, hydrogen, Rogen, CF3, C1-6 alkyl, cl-? acyl, auto-7 acylamino, place optionally 1 or 2 01-6 alkyl, C troalkoxy or halogen phenyl optionally substituted by 1 or 2 C by l-6alkyl or Cm-8-chloroalkyl groups or by C44 poly by methylene or phenyl, C5-6alkylsulfonyl, C1-6a Rukylsulfinyl, Cl-8 alkoxy, CI-@alkylthio, hydroxy or amino, aminocarbonyl or amino which may be replaced by nitro Minosulfonyl or co-y- is in the 3rd position, RIB is in the 1st position, hydrogen, CI-S alkyl or or Cl-6 alkoxy, or R1, in the 4-position, is hydrogen or is C1-6 alcoquine, L is CH or N) It is a group represented by .
ＺおよびＲは、式（Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物またはそ の医薬的に許容される塩を提供するものである。Z and R are the same as defined in formula (I)] or a compound thereof The present invention provides pharmaceutically acceptable salts of.
ＺまたはＲ１−Ｒ１５におけるアルキルまたはアルキル含有基の例としては、メ チル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ＩＳＯ−１ｓｅｃ−および ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、好ましくはメチルである。ソクロアルキル基とし ては、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ６、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ノクロアルキルが挙げられる。Examples of alkyl or alkyl-containing groups in Z or R1-R15 include thyl, ethyl, n- and 1so-propyl, n-1ISO-1sec- and Mention may be made of tert-butyl, preferably methyl. Socroalkyl group Examples include C8, C4, C6, C6, C7 and C8 nocroalkyl.
ハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。Halo groups include fluoro, chloro, bromo and iodo.
結合する場合、Ｒ２およびＲ１またはＲｓおよびＲ１の好適な例としては、Ｃ２ 、Ｃ３、Ｃ１、Ｃ５またはＣ６ポリメチレンが挙げられ、好ましくは、Ｃ２、Ｃ ８、Ｃ４またはＣ５ポリメチレンが挙げられる。When bonded, preferred examples of R2 and R1 or Rs and R1 include C2 , C3, C1, C5 or C6 polymethylene, preferably C2, C 8, C4 or C5 polymethylene.
Ｒ１−Ｒ１およびＲ１−Ｒ７は、好ましくは、水素、フルオロ、クロロおよびヒ ドロキシから選択され、最も好ましくは、水素である。Ｒ，は、５−１６−また は７−クロロまたはフルオロである。R1-R1 and R1-R7 are preferably hydrogen, fluoro, chloro and hydrogen. selected from droxy, most preferably hydrogen. R, is 5-16- or is 7-chloro or fluoro.
Ｘが下位式（ａ）で示される基である場合、Ｒ７およびＲ８の一方は、好ましく は、水素であり、Ｒ２およびＲ４の一方または両方（最も好ましくは、両方）は 、アルキル基、例えば、メチルであるか、または、結合して、Ｃｔ−ｔポリメチ レンを形成するか、あるいは、Ｒ２およびＲ１の一方が水素である場合、他方は 、好ましくはエチルまたはｎ−もしくは１ｓｏ−プロピルである。When X is a group represented by sub-formula (a), one of R7 and R8 is preferably is hydrogen, and one or both (most preferably both) of R2 and R4 are , an alkyl group, e.g. methyl, or linked to Ct-t polymethylene or if one of R2 and R1 is hydrogen, the other is , preferably ethyl or n- or 1so-propyl.
Ｘが下位式（ｂ）で示される基である場合、Ｒ５は、好ましくは水素またはメチ ルもしくはエチル基である。When X is a group represented by sub-formula (b), R5 is preferably hydrogen or methyl. or ethyl group.
Ｘが下位式（Ｃ）で示される基である場合、Ｃｏ−ＹおよびＲ６の一方は、下位 式（Ｃ）の１位に結合し、他方は、３位に結合し、Ｒ６は、好ましくはメチルま たはエチルである。When X is a group represented by the lower formula (C), one of Co-Y and R6 is the lower R6 is preferably methyl or or ethyl.
Ｘが下位式（ｄ）で示される基である場合、Ｒ７は、好ましくはメチルである。When X is a group represented by sub-formula (d), R7 is preferably methyl.
Ｘが下位式（ｅ）で示される基である場合、Ｒ８およびＲｏは、好ましくは、共 にメチル基である。When X is a group represented by sub-formula (e), R8 and Ro are preferably covalent. is a methyl group.
Ｘが下位式（ｆ）で示される基であり、ＲＩＧがＣｌ−６アルコキンであるか、 またはＹに結合する場合、Ｒ１２は、好ましくは、アミノであり、ＲＩ ３は、 好ましくは、クロロまたはブロモであり、最も好ましくは、クロロである。ＲＩ Ｏは、Ｃ１−６アルコキ／である場合、好ましくはメトキノである。X is a group represented by the sub-formula (f), and RIG is a Cl-6 alkokene, or when bonded to Y, R12 is preferably amino, and RI3 is Preferably it is chloro or bromo, most preferably chloro. R.I. When O is C1-6 alkoxy/, it is preferably methokino.
Ｘが下位式（ｆ）で示される基てあり、Ｒ８゜が水素である場合、Ｒ８およびＲ ｌ ＋は、好ましくは、クロロまたはメチルてあり、ＲＩＧは、好ましくは水素 である。When X is a group represented by sub-formula (f) and R8 is hydrogen, R8 and R l + is preferably chloro or methyl, RIG is preferably hydrogen It is.
下位式（ｆ）の範囲内のＸの他の関心のある定義は、ＥＰ−Ａ−３０７１７２（ イーライ・リリイ・アント・カンバー１− （Ｅｌｉ Ｌｉ１ｌｙ ａｎｄ Ｃ ｏｍｐａｎｙ））およびＥＰ−Ａ−３１３３９３（ヨノトミ・ファーマノニーテ ィカル・インダストリース°リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｐｈａｒｗａｃ ｅｕｔｉｃａｌ Ｉ ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｉ、ｍ１ｔｅｄ））に開示された ものである。Other interesting definitions of X within sub-formula (f) are found in EP-A-307172 ( Eli Lily Ant Cumber 1- (Eli Li1ly and C company)) and EP-A-313393 (Yonotomi Farmanonite Technical Industries ° Limited (Yoshitomi Pharwac eutical I industries Li, m1ted)) It is something.
Ｘが下位式（ｇ）で示される基である場合、Ｒ，、ｔ；１．、好ましくは、水素 またはメチルである。When X is a group represented by sub-formula (g), R,,t;1. , preferably hydrogen Or methyl.
Ｘが下位式（ｈ）で示される基であり、ｃｏ−ｙが１位にある場合、４位にある 場合のＲｌ ５の好適な例としては、以下の基 水素、クロロ、ブロモ、メチル 、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、Ｃｌ−４アルカ ノイルアミノ、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ人 ｎ−および１ｓｏ−ブチリノげミノ、アミノスルホニル、ならびに所望により１ または２個のメチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−１ ｉｓｏ−またはｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニル基、ニトロ、ｎ−および１ｓｏ −プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−および１ｓｏ−プロピルチオ、ヒ ドロキシ、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルによって置換されていても よいアミノおよびアミノスルホニルが挙げられ、ＲＩ３が３位にある場合、好適 な例としては、以下の基：水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル 、メトキンおよびエトキシが挙げられる。When X is a group represented by the subformula (h) and co-y is at the 1st position, it is at the 4th position Suitable examples of Rl 5 in this case include the following groups: hydrogen, chloro, bromo, methyl , ethyl, amino, methylamino, dimethylamino, phenyl, Cl-4 alkali noylamino, e.g. formylamino, acetylamino, propionylamino n- and 1so-butyrinogenomino, aminosulfonyl, and optionally 1 or 2 methyl, ethyl, n- or 1so-propyl, n-1sec-1 iso- or tert-butyl or phenyl groups, nitro, n- and lso -propoxy, methylthio, ethylthio, n- and 1so-propylthio, Even if substituted by droxy, methylsulfonyl and ethylsulfonyl Good amino and aminosulfonyl are mentioned, preferred when RI3 is in the 3-position Examples include the following groups: hydrogen, methyl, ethyl, n- or 1so-propyl , metquin and ethoxy.
Ｘが下位式（ｈ）で示されるものであり、ｃｏ−ｙが３位にある場合、１位にあ る場合のＲ１５の好適な例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ −プロピルが挙げられ、ＲＩ５が４位にある場合、好適な例としては、以下の基 、水素、メトキノおよびエトキノが挙げられる。If X is represented by sub-formula (h) and co-y is in the 3rd position, then Suitable examples of R15 include hydrogen, methyl, ethyl, n- or 1so -propyl and when RI5 is in the 4-position, suitable examples include the following groups: , hydrogen, methquino and ethoquino.
前記の特定の位置のいずれかにあるＲＩ５としては、好ましくは、水素、メチル およびメトキノが挙げられる。ｃｏ−ｙは、１位にあるのが好ましい。RI5 in any of the above specific positions is preferably hydrogen, methyl and metokino. Preferably, co-y is in the 1st position.
Ｙは、ＮＨであるのが好ましい。Preferably, Y is NH.
別の態様では、ｃｏ−ｙのカルボニル基は、ＹがＮＨである場合、ＷＯ９２／１ ．４７３３（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂ ｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ ｐ、 １． ｃ、 ）に開示されているように、カ ルボニルバイオイソステア−（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）に代えられる。In another aspect, the carbonyl group of co-y is WO92/1 when Y is NH ．． 4733 (Beacham Group Public Limited Company (B eecham Group p, 1. c,) as disclosed in It can be replaced by bioisostere.
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸 、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用の酸、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、 クエン酸、コハク酸、安い香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケト グルタル酸、α−グリ七ロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬的 に許容される有機酸による酸付加塩が挙げられる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, , conventional acids such as boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and acetic acid, tartaric acid, maleic acid, Citric acid, succinic acid, cheap aromatic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, α-keto Pharmaceutical drugs such as glutaric acid, alpha-glypeptolophosphate and glucose-1-phosphate and acid addition salts with acceptable organic acids.
式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、通算、塩酸、臭化水素酸 、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸および酢酸のような酸による酸付加塩 である。Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (1) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, Acid addition salts with acids such as , phosphoric acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid and acetic acid It is.
好ましくは、該酸付加塩は、塩酸塩である。Preferably, the acid addition salt is a hydrochloride.
医薬的に許容される塩の例としては、化合物Ｒ，−Ｔ （ここで、Ｒｏは、０１ −６アルキル、フェニル−Ｃｌ−ＳアルキルまたはＣ５−ｔンクロアルキルであ り、Ｔは、酸のアニオンに対応する基である）によって４級化された化合物のよ うな式（Ｉ）で示される化合物の４級化誘導体が挙げられる。Ｒ８の好適な例と しては、メチル、エチルならびにｎ−および１ｓｏ−プロピル、ベンジルおよび フェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、プロミドおよびヨ ーシトのようなハライドが挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable salts include the compound R, -T (where Ro is 01 -6 alkyl, phenyl-Cl-S alkyl or C5-t-chloroalkyl. (T is a group corresponding to the anion of the acid) Examples include quaternized derivatives of the compound represented by formula (I). A suitable example of R8 Examples include methyl, ethyl and n- and 1so-propyl, benzyl and Examples include phenethyl. Suitable examples of T include chloride, bromide and iodine. - Examples include halides such as Cito.
医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドのような内部塩も挙げられる 。Examples of pharmaceutically acceptable salts also include internal salts such as N-oxides. .
一塩または二基は、アザグラナクン側鎖における２個の塩化可能な窒素の存在に よって形成されると思われる。Mono-salt or di-salt depends on the presence of two chlorinable nitrogens in the azagranakun side chain. Therefore, it is thought to be formed.
式（１）で示される化合物、その医薬的に許容される塩（４級誘導体およびＮ− オキシドを含む）は、水和物のような医薬的に許容される溶媒和物も形成し、こ れは、式（１）で示される化合物またはその塩が本明細書中のどこで言及されて も含まれる。The compound represented by formula (1), its pharmaceutically acceptable salts (quaternary derivatives and N- (including oxides) also form pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates; This is where the compound represented by formula (1) or a salt thereof is mentioned in this specification. Also included.
もちろん、式（Ｉ ’）て示される化合物のいくつかは、キラルまたはブロキラ ル中心を有しており、その結果、鏡像異性体を含む多（の立体異性体形で存在す ることができることは、明確に理解される。本発明は、これら立体異性体形（鏡 像異性体を含む）の各々、およびその混合物（セラミ化合物を含む）まで及ぶ。Of course, some of the compounds of formula (I') may be chiral or brochiral. It has a central center and, as a result, exists in multiple stereoisomeric forms, including enantiomers. It is clearly understood that it is possible to The present invention relates to these stereoisomeric forms (mirror forms). (including enantiomers) and mixtures thereof (including ceramicompounds).
種々の立体異性体形は、常法によってお互いに分離される。The various stereoisomeric forms are separated from each other by conventional methods.
本発明は、化合物Ｘ’−Ａ、を式（ＩＩ）（ＩＩ） ［式中、Ａ１およびＡ！は、通常、アミドまたはエステル結合によって、または 前記定義と同じへテロ環（ｊ）を形成するために縮合によって、−緒に反応して 前記定義のＡを形成する基であり、Ｘｏは、Ｘまたはそれに変換可能な基であり 、Ｒ。The present invention provides compound X'-A, having the formula (II) (II) [In the formula, A1 and A! usually through an amide or ester bond, or - reacting together by condensation to form the same heterocycle (j) as defined above is a group forming A as defined above, and Xo is X or a group convertible thereto; ,R.
およびＺｏは、前記定義のＲおよびＺまたは水素化分解可能な保護基である］で 示される化合物と反応させ、次いで、所望によりＸｏをＸに変換し、Ｒ’／Ｚ’ がＲ／Ｚ以外である場合、Ｒ”／Ｚ“をＲ／Ｚに変換し、次いで、所望により、 式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することを特徴とする 、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供するものでもある。and Zo are R and Z as defined above or a hydrogenolyzable protecting group] react with the indicated compound, then optionally convert Xo to X, and R'/Z' is other than R/Z, convert R"/Z" to R/Z, and then optionally characterized by forming a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) , also provides a method for producing a compound represented by formula (I).
Ａ１およびＡ２の好適な定義は、前記特許刊行物の記載と同じである。Suitable definitions of A1 and A2 are the same as described in the aforementioned patent publications.
式Ｘ’−ＡＩで示される中間体は、一般に、前記特許刊行物／文献から公知であ るか、または、構造的に関係する公知化合物のために使用されるものと同様の方 法によって製造される。Intermediates of formula X'-AI are generally known from the said patent publications/literature. or similar to those used for structurally related known compounds. Manufactured by law.
式（１１）で示される中間体は、一般に、以下の説明において記載される適当な ２゜６−二置換ピペラジン誘導体の縮合／環化によって製造される式（ｍ）：（ ＩＩＩ） で示される化合物から製造される。The intermediate represented by formula (11) is generally prepared using a suitable compound as described in the following description. Formula (m) prepared by condensation/cyclization of 2゜6-disubstituted piperazine derivatives: ( III) Manufactured from the compound shown in
特定の態様ては、本発明は、式（■）：Ｘ＋’ ＣＯＱ＋ （ｒＶ） で示される化合物を式（Ｖ） 閏 ［式中、 Ｘ１′は、Ｘｌまたはそれに変換可能な基であり、Ｑ、は、離脱基であり、Ｒ′ は、前記定義と同じＲまたは水素化分解可能な保護基であり：残りの可変基は、 前記定義と同じである］ で示される化合物またはＹがＯである場合、その反応活性誘導体と反応させ、次 いで、所望により、Ｘ、゛をＸｌに変換しくＲ，、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ １、Ｒ７またはＲｏ。、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲＩＭ基を別の かかる基に変換することを含む）、Ｒ’／Ｚ’がＲ／Ｚ以外である場合、Ｒ’ ／Ｚ’をＲ／Ｚに変換し、所望により、式（ＩＡ）で示される化合物の医薬的に 許容される塩に変換することを特徴とする、式（ＩＡ）で示される化合物または その医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものでもある。In a specific aspect, the present invention provides the formula (■): X+' COQ+ (rV) The compound represented by formula (V) Leap [In the formula, X1' is Xl or a group convertible thereto, Q is a leaving group, and R' is R or a hydrogenolyzable protecting group as defined above; the remaining variables are: Same as above definition] When the compound represented by or Y is O, it is reacted with its reactive derivative, and the following Then, if desired, convert X, ゛ to 1, R7 or Ro. , R11, R12, R13, R14 or RIM group to another (including conversion into such groups), when R'/Z' is other than R/Z, R' /Z' to R/Z, and if desired, the compound of formula (IA) can be used pharmaceutically. A compound of formula (IA) or It also provides a method for producing pharmaceutically acceptable salts thereof.
求核剤によって置換可能な離脱基Ｑ１の例としては、クロロおよびプロそのよう なハロゲン、ＣＨＩＯおよびＣ，Ｈ，Ｏ−のようなＣ３−４アルコキン、Ｐｈ０ −またはｃｆ、ｃ６ｏ−もしくはＣ１３Ｃ○−のような活性ヒドロ力ルビルオキ シ（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｏｘｙ）が挙げられる０基Ｑ １がハライドである場合、反応は、ベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエ チルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはツメチルホルムアミド（Ｄ ＭＦ）のような不活性非ヒドロキシル系溶媒中、非極限温度で行うのが好ましい 。有機塩基のような酸受容体の存在下、特に、トリエチルアミン、トリメチルア ミン、ビリンンまたはピコリンのような第三級アミンの存在下で行うのも好まし く、これらの酸受容体のいくつかは、溶媒としても機能することができる。Examples of leaving groups Q1 that can be displaced by nucleophiles include chloro and pro such halogens, CHIO and C3-4 alcoynes such as C,H,O-, Ph0 - or active hydrocarbons such as cf, c6o- or C13C○- 0 group Q including activated hydrocarbyloxy When 1 is a halide, the reaction is performed with benzene, dichloromethane, toluene, diene Tyl ether, tetrahydrofuran (THF) or trimethylformamide (D Preferably carried out at non-extreme temperatures in an inert non-hydroxyl solvent such as MF) . In the presence of acid acceptors such as organic bases, especially triethylamine, trimethylamine It is also preferred to carry out in the presence of tertiary amines such as amines, bilins or picolines. Additionally, some of these acid acceptors can also function as solvents.
別法としては、酸受容体は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ ムのような無機物質であり得る。０°〜１００℃、特に、１０〜８０℃の温度が 好適である。Alternatively, the acid receptor may be calcium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate. It can be an inorganic substance such as aluminum. Temperatures from 0° to 100°C, especially from 10 to 80°C suitable.
基Ｑ１が０１，４アルコキノ、フェノキノまたは活性ヒドロカルビルオキシであ る場合、反応は、トルエンまたはツメチルホルムアミドのような不活性極性溶媒 中で行うのが好ましい。基Ｑ、がＣ１３ＣＯ−であり、反応が還流温度てトルエ ン中で行われるのも好ましい。Group Q1 is 01,4 alkokino, phenoquino or active hydrocarbyloxy If the reaction is carried out in an inert polar solvent such as toluene or trimethylformamide, It is preferable to do it inside. The group Q, is C13CO-, and the reaction is carried out in toluene at reflux temperature. It is also preferable that the process be carried out in a chamber.
ＹがＯである場合、式（Ｖ）で示される化合物は、その反応性誘導体の形管であ り、それは、しばしば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような塩であ る。When Y is O, the compound of formula (V) is a reactive derivative thereof. It is often a salt such as a lithium, sodium or potassium salt. Ru.
通常、Ｘｏ１は、ＸＩであるが、Ｒ１゜がＹに結合される場合、式ＣＩＡ）にお いて、Ｘｏ、は、下位式（ｆ）［ここで、ＲＩＯは、ニトロまたはアミノである ］で示される基であり、次いで、これは、ＥＰ−Ａ−３１５３９０に開示されて いるようにＹに連結される。Usually Xo1 is XI, but when R1° is bonded to Y, formula CIA) and Xo is the subformula (f) [where RIO is nitro or amino] ], which is then disclosed in EP-A-315390 It is connected to Y so that
他のかかる基に変換可能なＲ１−Ｒ１、Ｒ１、Ｒ５またはＲ１゜〜ＲＩ Ｓ基を 含有する式（ＩＡ、）で示される化合物は、有用な新規中間体であると思われる 。すなわち、水素置換基は、慣用のハロゲン化剤を使用してハロゲン化によって ハロゲン置換基に変換されるか、または、Ｃ３−、アルカノイルアミノ置換基は 、慣用の加水分解によってアミノに変換可能である。R1-R1, R1, R5 or R1゜~RIS group convertible to other such groups The compound of formula (IA,) containing appears to be a useful new intermediate . That is, hydrogen substituents can be removed by halogenation using conventional halogenating agents. is converted to a halogen substituent, or a C3-, alkanoylamino substituent is , can be converted to amino by conventional hydrolysis.
Ｒ／Ｚ以外である場合のＲ’／Ｚ’は、所望によりハロ、Ｃｌ−４アルコキシお よびＣ１−４アルキルから選択される１または２個の基によって置換されていて もよいベンジルである水素化分解可能な保護基である。かかるベンジル基は、例 えば、Ｒ１−Ｒ１、Ｒ１、Ｒｈ、 Ｒ＋ ｌ−Ｒ＋ ｓがハロゲン以外である場 合、慣用の遷移金属触媒化された水素化分解によって除去されて、Ｒ’／Ｚ’が 水素である対応する化合物が得られる。When other than R/Z, R'/Z' may optionally be halo, Cl-4 alkoxy or and C1-4 alkyl substituted with one or two groups selected from Benzyl is a hydrogenolyzable protecting group. Such a benzyl group can be For example, if R1-R1, R1, Rh, R+ l-R+ s are other than halogen, is removed by conventional transition metal catalyzed hydrogenolysis to give The corresponding compound which is hydrogen is obtained.
したがって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩のさら なる製造方法は、Ｚが水素である式（１）で示される化合物をＮ−アシル化し、 次いで、所望により、得られた式（１）で示される化合物の医薬的に許容される 塩を形成することからなる。このさらなる本発明の製造方法では、「Ｎ−アシル 化」は、前記定義のようなＺ基によるアザビシクロ環Ｎ−原子の置換からなる。Therefore, further use of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The production method is to N-acylate a compound represented by formula (1) in which Z is hydrogen, Then, if desired, a pharmaceutically acceptable compound of the obtained formula (1) is added. Consists of forming salt. In this further production method of the present invention, “N-acyl ''consists of substitution of an azabicyclo ring N-atom by a Z group as defined above.
これは、化合物ＺＱ３［式中、Ｚは、前記定義と同じであり、Ｑ、は、離脱基で ある］との反応によって行われる。Ｑ、についての好適な定義としては、ハロの ような核剤によって置換される基が挙げられるか、または、ＺＱｓは、無水酢酸 のような酸無水物である。反応は、慣用のアノル化条件下、例えば、トリエチル アミンのような酸受容体の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行わ れる。This is the compound ZQ3 [wherein Z is the same as defined above and Q is a leaving group. is carried out by a reaction with A suitable definition for Q is the halo ZQs can be substituted by a nucleating agent such as acetic anhydride or It is an acid anhydride such as. The reaction is carried out under conventional anolization conditions, e.g. triethyl performed in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of an acid acceptor such as an amine It will be done.
一般に、反応は、非極限温度、例えば、室温またはわずかに上で行われる。Generally, the reaction is carried out at non-extreme temperatures, such as at or slightly above room temperature.
式（ＩＶ）で示される化合物との結合前に式（Ｖ）で示される化合物におけるＲ またはＺの変換も可能である。かかる変換は、アミン官能基の適当な保護を使用 して、慣用の条件下で行われるのが好都合である。R in the compound represented by formula (V) before bonding with the compound represented by formula (IV) Alternatively, Z conversion is also possible. Such transformations can be carried out using appropriate protection of the amine functionality. It is conveniently carried out under conventional conditions.
式（ＩＶ）で示される化合物は、公知であるか、または、公知の化合物と同様に 、または公知の化合物から慣用的に製造可能である。The compound represented by formula (IV) is known or similar to a known compound. , or can be conventionally produced from known compounds.
式（Ｉ）で示される化合物は、前記欧州特許刊行物に開示されている方法と同様 の方法によっても製造される。Compounds of formula (I) can be prepared in a manner similar to that disclosed in the European patent publication mentioned above. It is also manufactured by the method of
式（１）で示される化合物において、−Ａ一連結基は、結合されるビシクロ環の 基の環に対してｅｎｄｏ配向を有することが明確に理解される。式（１）で示さ れる化合物のｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体の混合物は、非立体特異的に合成され 、それらから、所望の異性体は、慣用的に、例えば、クロマトグラフィーによっ て分離されるか、あるいは、別法としては、ｅｎｄｏ異性体は、所望により、式 （ｎ）で示される化合物の対応するｅｎｄｏ形態から合成される。In the compound represented by formula (1), the -A series linking group is of the bicyclo ring to be bonded. It is clearly understood that the group has an endo orientation with respect to the ring. Expression (1) shows A mixture of endo and exo isomers of a compound is synthesized non-stereospecifically. , from which the desired isomer is conventionally isolated, e.g. by chromatography. Alternatively, the endo isomers are optionally separated with the formula (n) is synthesized from the corresponding endo form of the compound.
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、慣用的に形成される。Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention are conventionally formed.
塩は、例えば、式（Ｉ）で示される塩基化合物の、医薬的に許容される有機酸ま たは無機酸との反応によって形成される。Salts include, for example, pharmaceutically acceptable organic acids or salts of the basic compound represented by formula (I). or by reaction with inorganic acids.
本発明化合物は、５−ＨＴ３受容体拮抗薬であり、かくして、一般に、疼痛、嘔 吐、ＣＮＳ障害および胃腸障害の治療または予防において使用されると思われる 。The compounds of the present invention are 5-HT3 receptor antagonists and are thus generally associated with pain, nausea and Possible use in the treatment or prevention of vomiting, CNS disorders and gastrointestinal disorders .
疼痛としては、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛および内蔵痛が挙げられ、嘔吐 としては、特に、ガン治療に関連する嘔吐および悪心、術後片頭痛および片頭痛 に関連する悪心が挙げられる。かかるガン治療の例としては、ソスブラチンを含 む白金錯体のような細胞毒性物質、およびドキソルビノンおよびンクロホスファ ミド、特にノスブラチンを使用する治療が挙げられ、放射線治療も含まれる。Ｃ ＮＳ障害としては、不安、精神病、老年痴呆および年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ ）のような認知障害、および薬物依存症が挙げられる。胃腸障害としては、過敏 腸症候群および下痢が挙げられる。Pain includes migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia and visceral pain, and vomiting These include, among others, vomiting and nausea related to cancer treatment, postoperative migraines and migraines. Nausea associated with Examples of such cancer treatments include sosbratin. cytotoxic substances such as platinum complexes, and doxorbinone and ncrophospha Treatments using drugs, particularly nosblatin, may be mentioned, and may also include radiotherapy. C NS disorders include anxiety, psychosis, senile dementia, and age-related memory impairment (AAMI). ), and drug dependence. As a gastrointestinal disorder, hypersensitivity Includes intestinal syndrome and diarrhea.
５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、肥満症および／または不整脈の治療にも有用である 。5-HT3 receptor antagonists are also useful in treating obesity and/or arrhythmia .
本発明化合物のいくつかは、例えば、Ｒ１４がＣｌ−１１アルキルである場合、 胃腸障害の治療に有用な胃のプロキネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性も 有する。Some of the compounds of the present invention, for example, when R14 is Cl-11 alkyl, Gastric prokinetic activity is also useful in treating gastrointestinal disorders. have
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医 薬的に許容さｔする担体からなることを特徴とする医薬組成物を提供するもので もある。The present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. There is also.
かかる組成物は、混合１１″よって調製され、通常、経口または非経口投与に適 しており、例えば、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤１．顆粒剤、ロ ゼンノ剤、再構成用粉末剤、注射可能および輸液可能溶液剤もしくは懸濁液剤、 または坐剤の形態である。経口投与可能な組成物は、一般的な用途についてより 好都合であるので、好ましい。Such compositions are prepared by mixing 11'' and are usually suitable for oral or parenteral administration. For example, tablets, capsules, oral liquid preparations, powders 1. Granules, lo Zenno preparations, reconstitution powders, injectable and infusible solutions or suspensions, or in the form of suppositories. Orally administrable compositions are more suitable for general use. This is preferred because it is convenient.
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与に存在し、結合剤、充填剤 、希釈剤、錠剤成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレ−バー剤および湿潤剤の ような慣用の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法 に従って、例えば、腸溶剤皮で被覆される。Tablets and capsules for oral administration are usually presented in unit doses and contain binders, fillers, etc. , diluents, tableting agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents and wetting agents. Contains conventional excipients such as. Tablets can be prepared by methods well known in the art. Accordingly, for example, it is coated with an enteric coating.
使用に好適な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の同様の薬剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリ ピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙 げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げら れる。Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose and others. Similar drugs include: Suitable disintegrants include starch, polyvinyl polyester, Starch derivatives such as pyrrolidone and sodium starch glycolate are mentioned. can be lost. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. It will be done.
好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ る。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロ ップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは、使用前に水または他の好適な 賦形剤で再構成するための乾燥生成物として提供される。かがる液体調製物は、 懸濁化剤、例えば、ソルビトール、ノロツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ ドロキノエチルセルロース、カルボキノメチルセルロース、ステアリン酸アルミ ニウムゲルまたは水素添加植物脂肪、乳化剤、例えば、レンチン、モノオレイン 酸ソルビタンまたはアラビアゴム、非水性賦形剤（植物油を含む）、例えば、ア ーモンド油、分別ココナツツ油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエ チルアルコールのエステルのような油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロ キシ安、Ｃ＠酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望により慣 用のフレーバー剤または着色剤のような他の好適な賦形剤を含むことができる。Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate. Ru. Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc. may be in the form of a cup or elixir, or may be diluted with water or other suitable liquid before use. Provided as a dry product for reconstitution with excipients. Kagar liquid preparations are Suspending agents, such as sorbitol, chlorine, methylcellulose, gelatin, human Doroquinoethylcellulose, carboquinomethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated vegetable fat, emulsifiers such as lentin, monoolein acid sorbitan or gum arabic, non-aqueous excipients (including vegetable oils), e.g. coconut oil, fractionated coconut oil, glycerin, propylene glycol, or Oily esters such as esters of chill alcohol; preservatives, e.g. p-hydro Ammonium chloride, methyl or propyl carbonate or sorbic acid, and optionally conventional Other suitable excipients may be included, such as flavoring or coloring agents.
経口液体調製物は、通常、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳濁液剤、シロ ップ剤またはエリキンル剤の形態であるか、あるいは、使用前の水または他の好 適な賦形剤による再構成のための乾燥生成物として存在する。かかる液体調製物 は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食物油を含む）、保存剤およびフレーバ ー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。Oral liquid preparations usually include aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc. It may be in the form of a cream or eliquin, or it may be mixed with water or other suitable liquid before use. Present as a dry product for reconstitution with suitable excipients. Such liquid preparations contains suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous excipients (including food oils), preservatives and flavoring agents. It may also contain conventional additives such as additives or colorants.
経口組成物は、混合、充填または錠剤形成の慣用の方法によって調製される。Oral compositions are prepared by conventional methods of mixing, filling or tablet forming.
反復混合操作を使用して、多量の充填剤を使用するこれらの組成物の全体にわた って活性剤を分布させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該技術分野におい て慣用的である。Repeated mixing operations can be used throughout these compositions that use large amounts of filler. The active agent may also be distributed. Such operations are, of course, within the technical field. It is idiomatic.
非経口投与については、本発明化合物および無菌賦形剤を含有する流動性単位投 与形態を調製する。賦形剤および濃度に依存して、当該化合物は、墾濁され得る か、または溶解され得る。非経口溶液剤は、通常、賦形剤に当該化合物を溶解し 、次いで、＃過滅菌した後に、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、次いで 、密封することによって調製される。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝 化剤のような補助剤も賦形剤に溶解される。安定性を増強するために、当該組成 物は、バイアルに充填し、次いで、真空下で水分を除去した後に冷凍することが できる。For parenteral administration, flowable unit dosages containing a compound of the invention and a sterile excipient may be used. Prepare a dosage form. Depending on the excipient and concentration, the compound may be suspended. or can be dissolved. Parenteral solutions typically involve dissolving the compound in an excipient. , then fill into suitable vials or ampoules after #oversterilization, and then , prepared by sealing. Conveniently local anesthesia, preservatives and buffers Adjuvants such as oxidizing agents may also be dissolved in the excipient. In order to enhance stability, the composition The product can be filled into vials and then frozen after removing the moisture under vacuum. can.
非経口用懸濁液剤は、化合物を溶解する代わりに賦形剤に呼濁し、無菌賦形剤に 懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌すること以外は、実 質的に同一の方法で調製される。好都合には、界面活性剤または湿潤剤を組成物 に含有させて、本発明の化合物を均質に分布させ易くする。Parenteral suspensions are made by suspending the compound in a vehicle instead of dissolving it, and then adding it to a sterile vehicle. No practical use other than sterilization by exposure to ethylene oxide prior to suspension. Prepared in a qualitatively identical manner. Conveniently a surfactant or wetting agent is included in the composition. to facilitate homogeneous distribution of the compound of the present invention.
さらに、本発明は、式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物における疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害 および／または胃腸障害の治療または予防方法を提供するものである。Furthermore, the present invention provides a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. pain, vomiting, and CNS disorders in mammals, characterized by administering an effective amount of and/or methods for treating or preventing gastrointestinal disorders.
前記障害の治療に対する有効量は、本発明の化合物の相対的な効力、治療される 障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７ ０に９の成人に対する単位投与は、通常、本発明化合物を０．０５〜１０００− ９、例えば、０．５〜５００ｍ＋９を含有する。単位投与は、１日１回以上、例 えば、１日２．３または４回、より通常には、１日１〜３回投与され、すなわち 、約０゜０００１〜５０ｓｙ／ｂｙ／日、より通常には、Ｏ，ＯＯＯ２〜２５ｍ ｙ／ｂｙ’日の範囲である。An effective amount for the treatment of said disorder will depend on the relative efficacy of the compounds of the invention to be treated. It depends on the nature and severity of the disorder and the weight of the mammal. However, 7 A unit dose for adults of 0 to 9 will usually contain 0.05 to 1000 - 9, for example, 0.5 to 500 m+9. Unit administration is once or more a day, e.g. For example, 2.3 or 4 times a day, more usually 1 to 3 times a day, i.e. , about 0°0001 to 50 sy/by/day, more usually 0,000 to 25 m The range is y/by' days.
前記投与範囲のいずれてあっても、毒性副作用は全く示されない。None of the above dosage ranges exhibit any toxic side effects.
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の 非毒性有効量および医薬的に許容される担体からなることを特徴とする疼痛、嘔 吐、ＣＮ５ＩＩＷおよび／または胃腸障害の治療および／または予防において有 用な医薬組成物を提供するものでもある。The present invention also provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. a non-toxic effective amount and a pharmaceutically acceptable carrier; Useful in the treatment and/or prevention of vomiting, CN5IIW and/or gastrointestinal disorders. The present invention also provides a pharmaceutical composition for use.
本発明は、活性治療物質として有用な、特に、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／ または胃腸障害の治療に有用な、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に 許容される塩を提供するものでもある。The present invention is particularly useful as an active therapeutic agent for pain, emesis, CNS disorders and/or or a compound of formula (I) or its pharmaceutically useful compound for the treatment of gastrointestinal disorders. It also provides acceptable salts.
以下の実施例は、式（Ｉ）て示される化合物の製造方法を説明し、以下の説明は 、中間体の製造方法を説明する。The following examples illustrate methods for preparing compounds of formula (I); , a method for producing the intermediate will be explained.
説明 ａ）０℃で、ジエチルエーテル（５００＠ｌ）中の４−ブロモクロトン酸メチル （５０９）にジエチルエーテル（２０ｍ、Ｑ中のベンジルアミン（２２ｍ＋りを 滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を＋！！過によって除 去し、濾液を水（７５，／）で洗浄した。有機相を乾燥しくＭｇ Ｓ Ｏ４）、 溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ライトベトロール（ｌｉｇｈｔ ｐｅｔｒ ｏｌ）およびジエチルエーテルで溶離するノリカ上でのフラッシュクロマトグラ フィーを使用して精製して、ジメチル−４，４°−ベンジルイミノノーｔｒａｎ ｓ −２−ブチツアー）（１７，１９）を得ｔこ。explanation a) Methyl 4-bromocrotonate in diethyl ether (500@l) at 0°C (509) to diethyl ether (20m, benzylamine in Q (22m+ri) dripped. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours. + precipitation! ! removed due to The filtrate was washed with water (75,/). Dry the organic phase (MgSO4), The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in light petrol. Flash chromatography on Norica eluting with ol) and diethyl ether. dimethyl-4,4°-benzyliminotran s-2-butitur) (17,19) was obtained.
ｂ）０℃で、メタノール（２５０１ｆｆ）中のジメチル−４，４゛−ベンジルイ ミノノーｔｒａｎｓ−２−ブテノアート（１７，１ｇ）にメチルアミン（７，５ １１！、ＩＭＳ中３３％Ｗ／Ｗ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した 。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてライトベトロールおよびジ エチルエーテルを使用してシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、ｃｉｓお よびｔｒａｎｓ異性体の混合物としてジメチル−１−ベンジル−４−メチルピペ ラジニル−３，５−ジアセタートを得た（９．２９ｖ）。b) Dimethyl-4,4'-benzyl in methanol (2501ff) at 0°C. Methylamine (7,5 11! , 33% W/W in IMS) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was evaporated with lightvetrol and dichloromethane as eluent. Chromatography on silica using ethyl ether dimethyl-1-benzyl-4-methylpipe as a mixture of and trans isomers. Radinyl-3,5-diacetate was obtained (9.29v).
Ｃ）窒素雰囲気下、室温で、トルエン（３５０ｍｌ）中のカリウムｔｃｒｔ−ブ トキンド（９，６７９） ｌこ、トルエン（１５０雪ｌ）中のジメチル−４−ベ ンジル−１＝メチルピペラジニル−２，６−ジアセタート（９，２６９）を添加 した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、５Ｎ ＨＣＩ （４Ｘ ７５ｉ／）で洗浄した。合わせた水性抽出物を１３時間加熱還流した。C) Potassium tcrt-bu in toluene (350 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere. Dimethyl-4-benzene (9,679) l in toluene (150 l) Addition of diacetyl-1-methylpiperazinyl-2,6-diacetate (9,269) did. The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours. Cool the reaction mixture and add 5N HCI (4X 75i/). The combined aqueous extracts were heated to reflux for 13 hours.
反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を濃縮し、残留物を固体炭酸カリウムで飽和 させた。生成物をクロロホルム（４Ｘ７５ｍ６）中に抽出し、有機相を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。エタノールの容量を増加さ せる（１０％まで）クロロホルム溶離液を使用してシリカ上でのフラソノユクロ マトグラフィーによって、３−ベンツルー９−メチル−３，９−ジアザビンクロ ［３，３，１］ノナン−７−オンを得た（１．８９）。The reaction mixture was cooled, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was saturated with solid potassium carbonate. I let it happen. The product was extracted into chloroform (4X75m6) and the organic phase was dried. Mg5O4), then the solvent was evaporated under reduced pressure. Increased ethanol capacity (up to 10%) on silica using chloroform eluent. 3-Benzyl-9-methyl-3,9-diazavinchlor [3,3,1]nonan-7-one was obtained (1.89).
ｄ）前εｅケトン（］、、８０９）のエタノール（５０１ｆ）中撹拌溶液にヒド ロキシルアミン・塩酸塩（０，５４９）を添加した。次いで、反応混合物を２時 間加熱還流した。反応Ｍ８物を冷却し５、Ｉ′８＠を減圧下で蒸発させた。残留 物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、３−ベンツルー９−メチル−３，９− ジアザビンクロ［３，３，１］ノナン−７−オンオキ７ム・塩酸塩（］、、、８ ７９）を得た。d) Adding hydrogen to a stirred solution of pre-εe ketone ( ], , 809) in ethanol (501f). Roxylamine hydrochloride (0,549) was added. The reaction mixture was then heated for 2 hours. The mixture was heated to reflux for a while. Reaction M8 was cooled 5 and I'8@ was evaporated under reduced pressure. residual The product was triturated with diethyl ether to give 3-benzene-9-methyl-3,9- Diazavinclo[3,3,1]nonane-7-one oxim hydrochloride (],,,8 79) was obtained.
ｅ）［乾燥ＴＨＦ （３０＋１り中、水素化アルミニウムリチウム（０，８８９ ）に対する濃Ｈ２ＳＯ１（０，９３ｍ１’）の作用によって生じた］アラン（ａ ｌａｎｅ）の撹拌溶液に、［３−ベンジル−９−メチル−３，９−／アザビンク ロ［３，３，］、１ノナン−７−オノオキシム・塩酸塩の炭酸カリウムによる処 理によって生じた］３−ベンツルー９−メチル−３，９−ジアザビ／クロ［３， ３，１］ノナン−７−オンオキ７ムを添加した。次いて、該反応混合物を、窒素 雰囲気下で一晩、加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、４０％ＮａＯＨ 水溶液（２ｍｆｆ）および水（１ｍｌ）を滴下した。ジエチルエーテル（５ｍｌ ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。e) [Dry THF (30+1, Lithium aluminum hydride (0,889 ) produced by the action of concentrated H2SO1 (0,93 m1') on [3-benzyl-9-methyl-3,9-/azabinc Treatment of b[3,3,],1-nonane-7-onoxime hydrochloride with potassium carbonate 3-bentrue-9-methyl-3,9-diazabi/chloro[3, 3,1]nonane-7-one oxide was added. The reaction mixture is then subjected to nitrogen Heat to reflux under atmosphere overnight. The reaction mixture was then cooled and diluted with 40% NaOH. Aqueous solution (2 mff) and water (1 ml) were added dropwise. diethyl ether (5ml ) was added and the mixture was stirred for 1 hour.
得られた沈殿物をケイソウ土を介する濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮 して、ｅｎｄｏ −３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３， ３，１１ノナン−７−アミン（０，９０９）を得た。The resulting precipitate was removed by filtration through diatomaceous earth and the filtrate was concentrated under reduced pressure. and endo-3-benzyl-9-methyl-3,9-diazabicyclo[3, 3,11 nonan-7-amine (0,909) was obtained.
実施例１ ｅｎｄｏ−Ｎ −３，３−）メチルインドリン−１−イル（３−アセチル−９− メチル−３，９−ジアザビ／クロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキサ ミド（Ｅｌ）ａ）３．３−ジメチルインドリン（１，５９）およびトリエチルア ミン（１，４２ｍ１）のＣＨｘＣｌｘ （１５ｍ＋＋）中溶液を、ホスゲン（９ ＋＋／、トルエン中１２．５％Ｗ／Ｗ）のＣＨ２Ｃ／４ （１５１７’）中冷却 撹拌溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ペンタン（１ ００＋、／）中に注ぎ、５Ｎ硫酸（５ｍｌ）および食塩水（５ｄ＞で洗浄した。Example 1 endo-N-3,3-)methylindolin-1-yl(3-acetyl-9- Methyl-3,9-diazabi/chloro[3,3,11nonan-7-yl)carboxa mido(El)a) 3,3-dimethylindoline (1,59) and triethyla A solution of amine (1,42 ml) in CHxClx (15 m++) was mixed with phosgene (9 ml) in CHxClx (15 m++). ++/, 12.5% W/W in toluene) cooled in CH2C/4 (1517') Dropwise into the stirred solution. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h, then pentane (1 00+, /) and washed with 5N sulfuric acid (5 ml) and brine (5d>).
有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１− （２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル）インドリルカルボニルクロリド（１， ７ｇ）を得た。The organic phase was dried (Mg5O+) and the solvent was then evaporated under reduced pressure to give the crude 1- (2,3-dihydro-3,3-dimethyl)indolylcarbonyl chloride (1, 7g) was obtained.
ｂ）室温で、１−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル）インドリルカルボニ ルクロリド（７７１１９）のＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１５中撹拌溶液に、ＣＨ，Ｃ Ｃ１２（１５／）中のｅｎｄｏ −３−ペンンル−９−メチル−３，９−ジアザ ビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（９０２−９）およびトリエチルア ミン（５１２μｌ）を添加した。b) At room temperature, 1-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl)indolylcarbonyl CH2CH2C12 (CH2CH2C12) (CH,C endo-3-penn-9-methyl-3,9-diaza in C12(15/) Bicyclo[3,3,1]nonan-7-amine (902-9) and triethyla Min (512 μl) was added.
該反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯｓ水溶液で洗浄 し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、溶媒を回転式蒸発によって除去した。溶離 液としてクロロホルムおよびエタノールを使用してシリカ上でフラッノユクロマ トグラフィーに付して、エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（ ３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビンクロ［３，３，１］ノナン−７ −イル）カルボキノアミド（３６０−９）を得た。１８８〜１９１℃。The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Wash the resulting solution with NaHCOs aqueous solution (Mg5O4) and then the solvent was removed by rotary evaporation. elution Furanoyuchroma on silica using chloroform and ethanol as solutions The endo-N-3,3-dimethylindolin-1-yl ( 3-Benzyl-9-methyl-3,9-diazavinchlo[3,3,1]nonane-7 -yl)carboquinamide (360-9) was obtained. 188-191°C.
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ６３）２５０ＭＨｚ；６１．２９（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ ｄ、 ２Ｈ）、２．４０−２．５７（ｍ、 ５Ｈ）、２６２−２．７８（ｍ、４ Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、 ２Ｈ）、３．７０（ ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、ＩＨ）、６．９０（ｔ、ＩＨ）、７．０ ５−７．４６（ｍ、８Ｈ）、７．８１（ｄ、ＩＨ）、８．７８（ｄ、ＩＨ）。'HNMR (CDC63) 250MHz; 61.29 (s, 6H), 1.48 ( d, 2H), 2.40-2.57 (m, 5H), 262-2.78 (m, 4 H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.70 ( s, 2H), 4.39-4.42 (m, IH), 6.90 (t, IH), 7.0 5-7.46 (m, 8H), 7.81 (d, IH), 8.78 (d, IH).
Ｃ）大気圧下で４時間、メタノール（５０ｍｌ）中、５％Ｐｄ／Ｃ触媒でｅｎｄ ｏ −Ｎ−３，３−ツメチルインドリン−１−イル（３−ベンジル−９−メチル −３，９−ジアザビノクロ［３，３，］、］ノナン−７−イル）カルボキサミド （Ｅｌ３）（３５０−９）を水素添加した。触媒をＩＩ！ｆｌによって除去し、 濾液を蒸発させて、ｅｎｄ。C) End with 5% Pd/C catalyst in methanol (50 ml) for 4 hours at atmospheric pressure. o -N-3,3-tumethylindolin-1-yl (3-benzyl-9-methyl -3,9-diazabinoclo[3,3,],]nonan-7-yl)carboxamide (El3) (350-9) was hydrogenated. Catalyst II! removed by fl, Evaporate the filtrate and end.
−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（９−メチル−３，９−ジアザビ シクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキサミド（１４９１９）を得た 。-N-3,3-dimethylindolin-1-yl (9-methyl-3,9-diazabi Cyclo[3,3,11nonan-7-yl)carboxamide (14919) was obtained .
助力２４８〜２５１℃ 夏ＨＮ ＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）２５０ＭＨｚ＋６１、３５（ｓ、 ６Ｈ）、１．６ ８（ｄ、 ２Ｈ）、２．５０−２．６７（ｍ、 ３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ） 、２．９９（ｄ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２ Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４９（ｍ、 ＩＨ）、 ６．８９−６９７（ｍ、 Ｉ Ｈ）、７．０６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８ ８（ｍ、 Ｉ Ｈ）。Help 248-251℃ Summer HN MR (CD (Js) 250MHz+61, 35 (s, 6H), 1.6 8 (d, 2H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.75 (s, 3H) , 2.99 (d, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.58 (s, 2H) H), 3.61-3.71 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, IH), 6.89-697 (m, IH), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.8 8 (m, IH).
Ｍ’３２９ ｄ） ｅｎｄｏ−Ｎ−３，３−ツメチルインドリン−１−イル（９−メチル−３ ，９−ジアザビ／クロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキサミド（５０ −９）のＣＨ２ＣＨ２（６ｆ）中溶液にトリエチルアミン（２３μｌ）および無 水酢酸（１６μｆ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減 圧下で蒸発させ、残留物を水（５友０およびクロロホルム（１０諺１）間で分配 した。有機相を乾燥しく〜ＩｇＳＯ＋）、溶媒を回転式蒸発によって除去して、 粗製標記化合物を得た。ニオ１をクロロホルムおよびエタノールで溶離するノリ 力ゲル上でのフラノ／ユクロマトグラフィーに付した。得られた生成物をライト ベトロール（沸点６０〜８０’Ｃ）と−緒に粉砕して、標記化合物を得た（２９ −９）。M’329 d) endo-N-3,3-tumethylindolin-1-yl (9-methyl-3 ,9-diazabi/chloro[3,3,1]nonan-7-yl)carboxamide (50 -9) in CH2CH2 (6f) with triethylamine (23 μl) and Hydroacetic acid (16μf) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Reduce solvent Evaporate under pressure and partition the residue between water (5%) and chloroform (10%). did. The organic phase was dried ~IgSO+), the solvent was removed by rotary evaporation, and The crude title compound was obtained. Elution method for Nio1 with chloroform and ethanol Furano/Uchromatography on a force gel was performed. Light the resulting product Trituration with Betrol (boiling point 60-80'C) gave the title compound (29 -9).
融＜〕、 １６５〜１６８゜ ’ＨＮｈｌＲ（ＣＤＣ／＋）２５０ＭＨｚ：δ １．、３６（ｓ、 ６ｔ］）、 ］、、］５８−１．７１ｍ、ＩＨ）、２．１０（ｓ、 ３Ｈ）、２４４−２．６ ０ｍ、、５１（）、２．９５−３ １０（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ 、１）１）、３．３７−３．６８（ｍ、 ４Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ、２ Ｈ）、４．７７９−４８８（、ＩＨ）、６．９３（ｔ、ＩＨ）、７．０５−７． ２１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ。Melt<], 165~168° 'HNhlR (CDC/+) 250MHz: δ 1. , 36(s, 6t]), ],, ]58-1.71m, IH), 2.10(s, 3H), 244-2.6 0m, 51(), 2.95-3 10(m, 2H), 3.14-3.28(m , 1) 1), 3.37-3.68 (m, 4H), 4.14-4.25 (m, 2 H), 4.779-488 (, IH), 6.93 (t, IH), 7.05-7. 21 (m, 2H), 7.93 (d.
ＩＨ）。IH).
ＭＨ”３７１ 実施例２ ｅｎｄｏ−Ｎ−３，３−ツメチルインドリン−１−イル（３−ベンゾイル−９− メチル−３，９−ジアザビンクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキサ ミド（Ｅ２）実施例１（ｄ）に概略記載した製造方法に従って、ｅｎｄｏ−Ｎ −３，３−ジメチルインドリン−１−イル（９−メチル−３，９−ジアザビシク ロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキサミド（４０麿ｇ）を塩化ベンゾ イル（１５μｌ）およびトリエチルアミン（１８μｌ）と反応させて、標記化合 物（Ｅ２）を得た（３５＋＋ｖ）。MH”371 Example 2 endo-N-3,3-tumethylindolin-1-yl (3-benzoyl-9- Methyl-3,9-diazavinchlo[3,3,11nonan-7-yl)carboxa Endo-N (E2) according to the manufacturing method outlined in Example 1(d) -3,3-dimethylindolin-1-yl (9-methyl-3,9-diazabisic) [3,3,1]nonan-7-yl)carboxamide (40 g) was added to benzene chloride. (15 μl) and triethylamine (18 μl) to give the title compound. Product (E2) was obtained (35++v).
融点１８２−１８５゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｒｓ）２５０ＭＨｚ＋６１、３１（ｓ、 ６Ｈ）、１．４３ −１．６０（ｍ、ＬＨ）、２．４４−２．７０（ｍ、 ５Ｈ）、２．８８−２． ９８（ｍ、ＬＨ）、３．０９−３．１３（ｍ、’ｌＨ）、３．３５−３゜８０（ ｍ、５Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ、ＬＨ）、４．３８−４．５２（ｍ、ＬＨ ）、４８１−４．９３（ｍ、ＬＨ）、６．９４（ｔ、ＩＨ）、７．０６（ｄ、 Ｉ Ｈ）、７．１７（ｔ。Melting point 182-185° 'HNMR (CDCrs) 250MHz+61, 31 (s, 6H), 1.43 -1.60 (m, LH), 2.44-2.70 (m, 5H), 2.88-2. 98 (m, LH), 3.09-3.13 (m, 'lH), 3.35-3゜80 ( m, 5H), 4.20-4.35 (m, LH), 4.38-4.52 (m, LH ), 481-4.93 (m, LH), 6.94 (t, IH), 7.06 (d, IH), 7.17 (t.
ＩＨ）、７．２８−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．９２（ａ、 Ｉ Ｈ）。IH), 7.28-7.48 (m, 5H), 7.92 (a, IH).
八ＩＨ”４３３ ５−ＨＴ３受容体拮抗活悸 以下の方法に従って、麻酔したう、トにおいて、５−ＨＴによって誘発したフォ ン・ベツォルトーヤーリノ／ユ反射（ｖｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ −Ｊ ａｒｉｓｃ ｈ ｒｅｆｌｅｘ）の拮抗作用について、化合物を評任する 雄性ラット２５０−３５０９をウレタン（腹腔内１ 、２５ ｖ／ｈｇ）で麻酔 し、フォサート・ノエイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ Ｊ 、 Ｒ，）ら、ジャーナ ル・オン・カールディオハスキュラー・ファーマコロノー（Ｊ 、 Ｃａｒｄｉ ｏｖａｓ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、２．２２９−２４５ （１９８０）に よって開示された方法に従って、血圧および心拍数を記口する。５− ＨＴの最 大下投与量（運営、６μ９／＆９）を静脈内経路によって反（！投与し、し・拍 数の変化を定型する。化合物を静脈内投与し、次いで、５−ＨＴ誘発応答を対照 応答の５０％まで低下させるのに必要な濃度（ＥＤｓｏ）を測定する。Eight IH”433 5-HT3 receptor antagonist activity palpitations 5-HT-induced photosynthesis was performed in an anesthetized patient according to the following method. von Bezold - J arisc Evaluate compounds for antagonism of h reflex) Male rats 250-3509 were anesthetized with urethane (intraperitoneal 1, 25 v/hg) Fozard J, R, et al. Cardiovascular Pharmacoronau (J, Cardi ovas, Pharmacol, ), 2.229-245 (1980) According to the disclosed method, blood pressure and heart rate are recorded. 5- The best of HT A large dose (administered, 6μ9/&9) was administered by intravenous route, and Stylize changes in numbers. Compounds are administered intravenously and 5-HT-induced responses are then controlled. The concentration required to reduce the response by 50% (EDso) is determined.
国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者 ラーマン、シャーシー・キャサリンイギリス国エセックス・シ ーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロ ード（番地の表示なし） スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカ ルズinternational search report Continuation of front page (72) Inventor Rahman, Shashi Catherine Essex City, UK -M19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Lo (No address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceutica Luz
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919121170A GB9121170D0 (en) | 1991-10-05 | 1991-10-05 | Pharmaceuticals |
| GB9121170.6 | 1991-10-05 | ||
| PCT/GB1992/001819 WO1993007147A1 (en) | 1991-10-05 | 1992-10-05 | 3,9-diazabicyclo(3.3.1)nonane derivatives with 5-ht3 receptor antagonist activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06510990A true JPH06510990A (en) | 1994-12-08 |
Family
ID=10702465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5505561A Pending JPH06510990A (en) | 1991-10-05 | 1992-10-05 | 3,9-diazabicyclo(3.3.1) nonane derivative having 5-HT3 receptor antagonistic activity |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0607233A1 (en) |
| JP (1) | JPH06510990A (en) |
| AU (1) | AU2688192A (en) |
| GB (1) | GB9121170D0 (en) |
| WO (1) | WO1993007147A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
| US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
| US7737163B2 (en) | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| MXPA06014486A (en) | 2004-06-15 | 2007-03-01 | Pfizer | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives. |
| EP1856110B1 (en) | 2005-02-22 | 2011-06-22 | Pfizer Inc. | Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
| GB9020927D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
-
1991
- 1991-10-05 GB GB919121170A patent/GB9121170D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-05 JP JP5505561A patent/JPH06510990A/en active Pending
- 1992-10-05 AU AU26881/92A patent/AU2688192A/en not_active Abandoned
- 1992-10-05 EP EP92921032A patent/EP0607233A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-05 WO PCT/GB1992/001819 patent/WO1993007147A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993007147A1 (en) | 1993-04-15 |
| EP0607233A1 (en) | 1994-07-27 |
| AU2688192A (en) | 1993-05-03 |
| GB9121170D0 (en) | 1991-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170166B1 (en) | N- (endo-9-methyl-9-azabicyclo (3,3,1) non-3-yl) -1-methylethylazole-3-carboxamide with 5-HT antagonist activity, pharmaceutical preparations containing the compound, a process for the preparation of the compound as well as its use as a pharmaceutical | |
| US5017582A (en) | Method of inducing a serotonin M receptor antagonist effect with N-quinuclidinyl-benzamides | |
| AU626614B2 (en) | 9-aza-3(oxa or thio)bicyclo(3.3.1)nonane derivatives | |
| JPS5936675A (en) | Cyclic carboxylic acid piperidyl ester and amide derivative | |
| JPH0720863B2 (en) | Antiemetic agent | |
| JPH05507071A (en) | new compound | |
| GB2145416A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| DE3782107T2 (en) | AZABICYCLIC COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE. | |
| IE62231B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS62126168A (en) | Novel compound, manufacture and medicinal composition | |
| PT87315B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF INDOLIZIN, INDENE OR AZULENE DERIVATIVES | |
| JPS6277386A (en) | Novel compound, manufacture and medicinal composition | |
| JP2831464B2 (en) | 3,9-diazabicyclo (3.3.1) nonan-7-yl derivative, method for producing the same, intermediate for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH029878A (en) | Novel compound, production thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| NZ250682A (en) | Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0566609A1 (en) | Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02503569A (en) | new compound | |
| JPH06510990A (en) | 3,9-diazabicyclo(3.3.1) nonane derivative having 5-HT3 receptor antagonistic activity | |
| JPH04295476A (en) | Dihydrobenzofurancarboxamide and method of manufacturing same | |
| PT99831A (en) | METHOD FOR PREPARING BENZOIC ACID DERIVATIVES CONTAINING A DI AZACYLIC OR AZABICYLIC SIDE CHAIN | |
| JPH06503331A (en) | pharmaceuticals | |
| US3318869A (en) | Complex nitriles containing the azabicycloalkane structure | |
| US3634434A (en) | 3- or 4-dichloromethylene-piperidines | |
| US3470187A (en) | Nortropine derivatives | |
| PT100990A (en) | PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS A THERAPEUTIC SUBSTANCE |