JPH06508149A

JPH06508149A - クロロフルオロカーボン不含エーロゾル製剤

Info

Publication number: JPH06508149A
Application number: JP5500906A
Authority: JP
Inventors: ファスバーグ，ジュリアン; セキュエイラ，ジョエル・エイ; チョードリー，イムティアツ・エイ; コプチャ，マイケル
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 1994-09-14
Also published as: ATE132368T1; FI935463A7; NZ243062A; DE69232818T2; HUT67445A; ES2269582T3; IE921848A1; ES2180592T3; DE69233659T2; EP0587790A1; ATE203900T1; EP1277467B1; CZ271393A3; EP1736147A2; NO934499L; EP1277467A2; AU2178992A; EP1005860A1; IL102130A0; CA2111003A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】クロロフルオロカーボン不含エーロゾル製剤発明の序論本発明は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を実質的に含まないエーロゾル製剤に関する。更に詳しくは、本発明は、ＣＦＣを実質的に含まない且つ医学的用途、特に、計量用量加圧吸入器（ＭＤＩ）中において特に有用である製剤に関する。

計量用量吸入器は、薬剤を経口によっておよび点鼻によって送達するのに有効な方法であることが分かっている。それらは、喘息患者に対して気管支拡張性およびステロイド化合物を送達するのに広範囲に用いられており、更に、他の化合物、例えば、ペタミジンおよび非気管支拡張性抗炎症薬を送達するのに有用でありうる。この方法で投与された化合物の活性の速やかな開始および何等かの有意の副作用の不存在は、この経路による投与用に配合された多数の化合物をもたらした。典型的に、薬剤は、適当な蒸気圧を有し且つ経口または点鼻投与に適している１種類またはそれ以上の噴射剤を含んでいるのが一般的である噴射剤システムによって患者に送達される。更に好ましい噴射剤システムは、典型的に、噴射剤１１、噴射剤１２、噴射剤１１４またはそれらの混合物を含む。しばしば、噴射剤システムの蒸気圧は、液状賦形剤と噴射剤とを混合することによって調整される。

しかしながら、噴射剤１１．１２および１１４は、大気中のオゾンの枯渇に関連したクロロフルオロカーボンとして知られている化合物の種類に属する。オゾンがある種の有害な紫外線を阻止することおよび大気オゾン含量の減少が皮膚癌の発生率の増加を引起こすことは想定されている。１９７０年代に、エーロゾル剤からのＣＦＣ放出を減少させるようないくつかの処置が講じられた。炭化水素などの他の噴射剤が用いられたし、または生成物を違った方法で送達させた。医学的用途でのＣＦＣ使用は比較的少ない、すなわち、全ＣＦＣ放出の１％未満であるので、しかも計量用量吸入器に関係した健康上の利点ゆえに、その当時は、計量用量吸入器でのＣＦＣ噴射剤の使用を制限するような処置は講じられなかった。

しかしながら、継続され且つ一層複雑なオゾン測定により、ＣＦＣ使用における初期の制限が不十分であったことおよびＣＦＣ放出を思い切って減少させるような更に別の有意の処置を講するべきであったことが示された。最近、ＣＦＣ製造を今世紀末までにほぼ中止する勧告が成された。その結果、ＣＦＣ噴射剤を中長期的に使用し続けることは不可能でありうる。非加圧計量用量吸入器を用いるかなりの努力が成されてきたが、多数のこれらの装置は完全に成功したわけではなかった。多くのものは均一用量を送達しないし、機械的に複雑であり、現在のエーロゾル容器の単位当り１００〜２００用量を提供しないし、個人で用いるのが困難であり、特に、それらの投薬が急を要する場合に患者が用いるには嵩がありおよび／または扱いにくい。

結果として、ＣＦＣを実質的に含まないエーロゾル製剤が必要である。ＣＦＣ不含噴射剤は、加圧計量用量吸入器に関するいくつかの基準を満たす必要がある。

それらは、無毒性で、安定で、しかもバルブ／作動器中の薬剤および他の主要成分と非反応性でなければならない。適当であることが分かつている一つの噴射剤はＣＦ　−ＣＨＦであり、フレオン１３４ａＳＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＣ１３４ａまたは１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタンとしても知られている。しかしながら、ＨＦＣ１３４ａの物理的性質、すなわち、蒸気圧、極性、溶解性、密度および粘度は、一般的に用いられる噴射剤のものとは異なる。噴射剤ＨＦＣ１３４ａの蒸気圧は５．８４ｘ１０５−１−二−トン／メートル２絶対（８４，７ｐｓｉａ）であり、計量用量吸入器での使用には高すぎる。更に、一般的に用いられる界面活性剤はＨＦＣ１３４ａに不溶性であってよい。更に、薬剤を溶液として送達させる場合、その薬剤はこの噴射剤中に容易に溶解しなくてよい。ＨＦＣ１３４ａと従来用いられたＣＦＣ噴射剤との密度および極性の相違は、ＨＦＣ１３４ａをＣＦＣ噴射剤に代用する場合に、薬剤の違った送達をもたらすことができる。

ＣＦＣ不含噴射剤中で薬剤は、これがＣＦＣ噴射剤中では起こらなかったとしても、クリーム、沈降物または凝集物となっていてよい。

従来、ＨＦＡ１３４ａの使用は薬剤吸入器での使用のために開示されてきた。

欧州特許公開第０３７２７７７号明細書は、フレオン１３４ａおよび噴射剤より極性が高いアジュバントを配合した薬用エーロゾル製剤に関する。この公開は、噴射剤および薬剤と併用するためのいくつかの可能なアジュバントおよび界面活性剤を挙げている。

国際特許出願第Ｗ０９１１０４０１１号明細書は、１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタンと、粉末薬剤を噴射剤中に分散させる前に罪過フッ素化界面活性剤で予備被覆された粉末薬剤との組合わせを開示している。公開の６〜７頁に、噴射剤と一緒に用いるのに適した界面活性剤が挙げられている。場合により、過フッ素化アジュバントを加えることができる。しかしながら、薬剤の予備被覆は、それが製造工程に対して更に別の複雑な工程を追加するので不都合なことがある。

１９８９年５月のＲｅ５ｅａｒｃｈ　Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ　３０１６１号は、フルオロ炭化水素などのＣＦＣ不含噴射剤を、肺に直接送達される加圧薬剤、例えば、気管支拡張性中で用いることができることを開示している。

米国特許第４．１７４，２９５号明細書は、ＨＦＣ１３４ａと種々のクロロフルオロカーボンおよび場合により飽和炭化水素との組合わせを開示している。

米国特許第２，８８５．４２７号明細書は、ＨＦＣ−１３４ａのエーロゾル噴射剤としての使用を開示している。

米国特許第３．２６１，７４８号明細書は、ＨＦＣ−１３４ａの麻酔用の使用を開示している。

更に、米国特許第４．１２９．６０３号明細書、同第４．３１１．８６３号明細書、同第４，８５１．５９５号明細書および欧州特許第３７９．７９３号明細書も、ＲＦＣ−１３４ａのエーロゾル噴射剤としての使用を開示している。

しかしながら、上記の具体的な組合わせは、望ましい溶解性、安定性、低毒性、正確な投薬量、正しい粒度（懸濁液の場合）および／または計量用量吸入器の一般的に用いられるバルブ装置との適合性を与えないことがある。

発明の概要本発明は、改良された安定性並びに薬剤およびバルブ成分との適合性を有し且つ比較的容易に製造される、ＣＦＣを実質的に含まない無毒性製斉ｊに関する。

本発明は、更に、比較的少ない修正のみを伴い且つ薬剤を予備被覆することなく装置に充填されている既存のエーロゾル中で用いることができる製剤に関する。

本発明は、Ａ、有効量の薬剤；およびＢ、１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタンを含むエーロゾル製剤を含む。

製剤は、場合により、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル：中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；ペルフルオロジメチルシクロブタン；ペルフルオロシクロブタン；ポリエチレングリコール；メントール；ラウログリコール；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド：脂肪酸；アルコール：ユーカリ油；短鎖脂肪酸：およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるのが好ましい賦形剤を更に含むことができる。

場合により、製剤は界面活性剤を更に含むことができる。界面活性剤は、好まソルビタントリオレエート；塩化セチルピリジニウム：ソーヤレシチン；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート：ポリオキシブロビレンーポリオキシエチレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−エチレンジアミンブロックコポリマー；ヒマシ油エトキシレート；およびそれらの組合わせからなる群より選択される。

好ましい液状賦形剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ペルフルオロジメチルシクロブタンおよびポリエチレングリコールである。

好ましい界面活性剤は、オレイン酸；ソルビタントリオレエート；塩化セチルピリジニウム：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート：ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー；ソーヤレシチン；およびポリオキシプロピレンーポリオキシエチレンーエチレンジアミンブロックコポリマーであり、オレイン酸が特に好ましい。

本発明は、薬剤がアルブチロール、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ　ｆｕｒｏａｔｅ）またはベクロメタゾンジブロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎ　ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）並びにそれらの塩および包接体である場合に特に有用である。

配合範囲は、Ａ、］、、１．　１．　２−テトラフルオロエタン　２５〜９９．９９重量％Ｂ、薬剤　０．０１〜１重量％Ｃ０賦形剤　０〜７５重量％Ｄ、界面活性剤（存在する場合）　０〜３重量％を含む。

本発明は、更に、哺乳動物において喘息を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、Ａ、アルブチロール、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート並びにそれらの塩および包接体からなる群より選択される薬剤；Ｂ、１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタン；およびＣ１場合により、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；ペルフルオロジメチルシクロブタン；ペルフルオロシクロブタン；ポリエチレングリコール；メントール；ラウログリコール；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド：脂肪酸；アルコール；短鎖脂肪酸ニューカリ油；およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるのが好ましい賦形剤を含む有効量のエーロゾル製剤を投与することを含む上＝６法に関する。

場合により、界面活性剤が存在する。好ましくは、界面活性剤は、オレイン酸；ソルビタントリオレエート；塩化セチルピリジニウム：ソーヤレシチン；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシプロピレンーポリオキシエチレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；ポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンーエチレンジアミンブロックコポリマー；ヒマシ油エトキシレート；およびそれらの組合わせからなる群より選択される。

発明の詳細な説明本発明の製剤はいずれも、噴射剤１３４ａを、薬剤、場合により液状賦形剤および場合により界面活性剤と一緒に用いる。賦形剤は薬剤と噴射剤との適合性を促進し、更に、排出圧を許容しつる範囲、すなわち、約２．７６〜５．　５２に１０５ニユートン／メートル２絶対（４０〜５ｏｐｓｉａ）、好ましくは、約３゜４５〜４．８３ｘ１０５ニユ一トン／メートル２絶対（５０〜７０ｐｓ　ｉ　ａ）まで低下させる。選択された賦形剤は薬剤と非反応性、比較的無毒性でなければならないし、そして蒸気圧は約３．４５ｘ１０５ニユ一トン／メートル２絶対（５Ｑｐｓｉａ）未満であるべきである。本明細書中以下で用いられる用語「中鎖脂肪酸」という用語は、基−ＣＯＯＨを末端とし且つ６〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の鎖を意味する。「短鎖脂肪酸」という用語は、基−ＣＯＯＨを末端とし且つ４〜８個の炭素原子を有するアルキえば、メタノール、エタノールおよびイソプロパツールを包含する。特に好ましい賦形剤は、商品名ミグリオル（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８４０　（ヒュルス・アメリカ・インコーホレーテッド（Ｈｕｅｌｓ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、）、ビスカタウエイ、Ｎ。

Ｊ、）として入手可能な中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；商品名ミグリオル８１２（ヒュルスから）として入手可能な中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；商品名ヴアトレル（Ｖｅｒｔｒｅｌ）２４５　（Ｅ、１．デュポン・ド・ネムアーアンド・カンパニー・インコーホレーテッド（ＤｕＰｏｎｔ　ｄｅＮｅｍｏｕｒｓ　ａｎｄ　Ｃｏ、Ｉｎｃ、）、ウイルミントン、プラウエア州から）として入手可能なペルフルオロジメチルシクロブタン；商品名オクタフルオロシクロブタン（ＰＣＲゲインスピル、フロリダ州から）として入手可能なペルフルオロシクロブタン；商品名ＰＥＧ４００　（ＢＡＳＦ　パシパニー、Ｎ、Ｊ、から）として入手可能なポリエチレングリコール；メントール（ブルース・スタウファ−・インターナショナル（Ｐｌｕｅｓｓ−８ｔａｕｆｆｅｒ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）スタン７オード、コネチヵット州から）；商品名ラウログリコール（ガトフォセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）　・エルムスフォード、Ｎ、　Ｙ、から）として入手可能なプロピレングリコールモノラウレート；商品名トランスカトル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（ガトフォセから）として入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル；商品名ラブラフアク・ヒトｏ　（Ｌａｂｒａｆａｃ　Ｈｙｄｒｏ）ＷＬ１２１９（ガトフォセから）として入手可能な中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；アルコール、例えば、エタノール、メタノールおよびイソプロパツール；ユーカリ油（ブルース・スタウファー・インターナショナルから入手可ａ）：およびそれらの混合物である。

場合により、界面活性剤を加えて、薬剤および噴射剤間の表面張力および界面張力を低下させることができる。薬剤、噴射剤および賦形剤が懸濁液を生成するものである場合、界面活性剤を必要としてよいしまたはしなくてよい。薬剤、噴射剤および賦形剤が溶液を生成するものである場合、ある程度特定の薬剤および賦形剤の溶解性に応じて、界面活性剤を必要としてよいしまたはしなくてよい。

界面活性剤は、薬剤と非反応性であり且つ薬剤、賦形剤および噴射剤間の表面張力を実質的に減少させおよび／またはバルブ潤滑剤として作用する何等かの適当な無毒性化合物であってよい。特に好ましい界面活性剤は、商品名オレイン酸ＮＦ６３２１　（ヘンケル・コーポレーション・エメリー・グループ（Ｈｅｎｋｅｌ　Ｃｏｒｐ、Ｅｍｅｒｙ　Ｇｒｏｕｐ）、シンシナティ、オハイオ州から）として入手可能なオレイン酸；塩化セチルピリジニウム（アロウ・ケミカル・インコーホレーテッド（Ａｒｒｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｉｎｃ、）、ウェストウッド、Ｎ、Ｊ、から）商品名エビクロン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ）２００　（ルーカス・マイヤー（Ｌｕｃａｓ　Ｍｅｙｅｒ）、ディケータ−、イリノイ州から）として入手可能なソーヤレシチン；商品名ブリジ（Ｂｒ　ｉ　ｊ　１）７６　（ＩＣＩから）として入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；商品名ブリジ９２（ＩＣＩから）として入手可能ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；商品名テトロニク（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ）１５０Ｒ１（ＢＡＳＦから）として入手可能なポリオキシエチレン−ポリプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー；商品名トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０　（ＩＣＩスペシャルティ・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ウィルミントン、プラウエア州から）として入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；商品名トゥイーン６０（ＩＣＩから）として入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；商品名トウイーン８０（ＩＣＩから）として入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；商品名プルロニク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｌ−９２、プルロニクＬ−１２１およびプルロニクＦ６８　（ＢＡＳＦから）として入手可能なポリオキシプロピレンーポリオキシエチレンブロックコポリマー；商品名アルカサーフ　（Ａｌｋａｓｕｒ　ｆ）Ｃｏ−４０（ロース・ブーランク（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕ　１ｅｎｃ）　、メタノール、オンタリオ州、カナダから）として入手可能なヒマシ油エトキシレート：およびそれらの混合物である。

本発明の薬剤は、経口吸入または点鼻によって送達される何等かの薬学的活性化合物を含むこととができる。化合物の典型的な種類としては、気管支拡張用、抗炎症性化合物、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、鎮痛薬、鎮咳薬、抗狭心症薬、ステロイド、コルチコステロイド、血管収縮薬および抗生物質がある。化合物のこれらの種類の範囲内の具体的な化合物は、アルブチロール、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、イソプロテレノール、〜々リン、テルブタリン、リミテロール、ベルブチロール、クロモグリク酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、イソプレナリン、アドレナリン、ペンタミジンおよびイプラトロピウムブロミドである。これらの化合物は、具体的な製剤中の活性化合物の安定性および溶解性に応じて遊離塩基として、塩としてかまたは包接体として用いることができる。包接体を用いる場合、Ｐ−１１およびヘキサン包接体が特に好ましい。

活性化合物が懸濁液を生成する場合、粒度は比較的均一であるべきであり、はとんど全部の粒子が約０．１〜２５ミクロン、好ましくは、０．５〜１０ミクロン、更に好ましくは、１〜５ミクロンであるのが好ましい。２５ミクロンより大の粒子は口腔咽頭腔中に保持されることができるが、約０，５ミクロンより小の粒子は吐出されると考えられ、したがって患者の肺に達しないのでそれらを用いないのが好ましい。

本発明の製剤は、慣用的な充填用装置を用いるエーロゾル容器中に充填することができる。噴射剤１３４ａは、既存のエーロゾルバルブ装置で現在用いられているエラストマー性化合物と適合できないことがあるので、白色ブナゴムなどの他の材料に置き換えること、またはバルブ成分に対する噴射剤１３４ａの悪影響を軽減する賦形剤および場合により界面活性剤を用いることが必要でありうる。

場合により、スペーサーのある作動装置を用いて、ＭＤＩからの噴霧力を減少させることができる。

活性成分の均一な分散を確実にするために、典型的に、製剤は下記の成分を含む。

範囲（重量％）　好ましい範囲　最も好ましい薬剤　０．０１〜１　０．０３〜０．７　０．０５〜０．５噴射剤　２５〜９９．９９　５０〜９９．９７　５０〜９９．９５１種類または複数の賦形剤　０〜７５　０〜５０　０〜５０１種類または複数の界面活性剤　０〜３　０〜２　０〜１具体的な用途に応じて、単一または複膜薬用の予め決定された量の製剤を容器に充填することができる。典型的に、容器の寸法は複膜薬用であり、したがって、送達される製剤が各投薬に関して実質的に均一であることが極めて重要である。

例えば、製剤が気管支拡張用である場合、典型的に、２００充填量に十分な量の製剤を容器に充填する。

適当な懸濁剤は、製剤のいくつかの物理的性質、すなわち、粒子凝集速度、凝集体の寸法および粒状クリーミング／沈降速度を観察し且つ許容しつる基準とこれらを比較することによっである程度スクリーンすることができる。適当な液剤は、提示された全貯蔵温度範囲にわたる薬剤の溶解性を観察することによってスクリーンすることができる。

本発明の懸濁剤は、好ましくは、当該技術分野で周知の圧力充填かまたは冷充填法によって製造することができる。

計量用量吸入器用に、懸濁剤は効力および安定性の考慮に関して特に好適でありうる。

当業者は、製剤の特性に応じて、１種類またはそれ以上の保存剤、緩衝剤、酸化防止剤、甘味料および／または着香剤若しくは他の風味マスキング剤を加えることを選択することができる。

以下の実施例Ｉ−ＸＸＸＩＩは、本発明の典型的な製剤を更に記載し、若干の実施例は別個の製剤ｒＡＪおよびｒＢＪを示す。

アルブチロール　０．１ヴエトレル（Ｖｅ　ｔ　ｒｅ　ｌ）　２４５　９．　９ＲＦＣ−１３４ａ　９０．０実施例ＩＩ戯　重量％アルブチロール　０．５ヴエトレル２４５　４９．９ＲＦＣ−１３４ａ　４９．６実施例ＩＩＩアルブチロール　０．１オレイン酸　０．０１ミグリオル８４０　９．０ＨＦＣ−１３４ａ　９０．８９実施例ＩＶ成分　重量％アルブチロール　０．１テトロニク１５０Ｒ１０，１ミグリオル８４０　９．８成分　重量％アルブチロール　０．１プルロニクＬ−１２１０，１ミグリオル８４０　９．８ＨＦＣ−１３４ａ　９０．０実施例ＶＩ成分　重量％アルブチロール　０．１オレイン酸　０．２トランスカトル　１８．０ＨＦＣ−１３４ａ　８１．７実施例Ｖｌｌアルブチロール　０．　１０　０．　１０オレイン酸　０．　０１　０．　０１エタノール　３０．００　１５．００ＨＦＣ−１３４ａ　６９．８９　８４．８９アルブチロール硫酸塩　０．　１０　０．　１０オレイン酸　０．　０１　０．　０１エタノール　３０．００　１５．００ＨＦＣ−１３４ａ　６９．８９　８４．８９アルブチロール　０．１ヴエトレル２４５　１７．　０ミグリオル８４０　９ＨＦＣ−１３４ａ　７３．９アルブチロール　０．１０オレイン酸　０．０１エタノール　１０．００ヴアトレル２４５　９．９０ＨＦＣ−１３４ａ　７９．９９実施例ＸＩ戯　重量％アルブチロール　０．１プルロニクＬ−１２１０，４ヴアトレル２４５　１６．　６ミグリオル８４０　９ＲＦＣ−１３４ａ　７３．９実施例Ｘｌｌ成分　重量％アルブチロール　０．１０プルロニクＬ−１２１０，９０オレイン酸　０．０１ミグリオル８４０　９．００ＨＦＣ−１３４ａ　８９．９９アルブチロール　０．１０テトロニク１５０Ｒ１０，１０オレイン酸　０．０１ミグリオル８４０　９．８０ＨＦＣ−１３４ａ　８９．９９モメタゾンフロエート０．１０　０．１０オレイン酸　０．　０１　０．　０１エタノール　３０．００　１５．００ＨＦＣ−１３４ａ　６９．８９　８４．８９実施例Ｘｖ成分　重量％モメタゾンフロエート　０．　１オレイン酸　０．２トランスカトル　１８．０ＨＦＣ−１３４ａ　８１．７実施例ＸＶＩ成分　重量％モメタゾンフロエート　０．１トウイーン２０　０．１ミグリオル８４０　９．８ＨＦＣ−１３４ａ　９０．０モメタゾンフロエート０．１プルロニクＬ−１２１０，４ミグリオル８４０　９．０ＨＦＣ−１３ａ　９０．５モメタゾンフロエート　０．１テトロニク１５０Ｒ１０，１ミグリオル８４０　９．８ＨＦＣ−１３４ａ　９０実施例ＸＩＸ成分　重量％ベクロメタゾンジプロピオネート　０．　１オレイン酸　０．０１エタノール　５ＨＦＣ−１３４ａ　９４．８９ベクロメタゾンジブロビオネートＰ−１１包接体　０．　１オレイン酸　０．０１ミグリオル８４０　１．５ＨＦＣ−１３４ｇ　９８．３９プルロニクＬ１２１　０．０１ミグリオル８４０　１．５ＨＦＣ−１３４ａ　９８．３モメタゾンフロエート　０．ｌＨＦＣ−１３４ａ　９９．９ベクロメタゾンジプロピオネー１−Ｐ−１１包接体　０．　ｌＨＦＣ−１３４ａ　９９．９実施例ＸＸＩＶモメタゾンフロエート０．１トウイーン２０　０．０１ＨＦＣ−１３４ａ　９９．８９べ知メタシンジプロピオネートＰ−１１包接体　０．１トウイーン２０　０．０１ＨＦＣ−１３４ａ　９９．８９モメタゾンフロエート　０．１トウイーン２０　０．０１オレイン酸　０．０００５ＲＦＣ−１３４ａ　９９．８８９５モメタゾンフロエート　０．１ミグリオル８４０　９オレイン酸　０．　００５テトロニク１５０Ｒ１０，０１ＨＦＣ−１３４ａ　９０．８８５実施例ＸＸＶＩＩＩ成分　重量％ベクロメタゾンジプロビオネートＰ−１１包接体　０．１ミグリオル８４０　３オレイン酸　０．００５プルロニクＬ−１２１０，０１ＨＦＣ−１３４ａ　９６．８８５実施例ＸＸＩＸ成分　重量％ベクロメタゾンジプロビオネート　０．１オレイン酸　０．２トランスカトル　５ＲＦＣ−１３４ａ　９４．７実施例ｘｘＸ成分　重量％ベクロメタゾンジブロピオネートＰ−１１包接体　０．　１プルロニクＬ−１２１０，１ミグリオル８４０　１．　５ＲＦＣ−１３４ａ　９８．７ベクロメタゾンジプロピオネート　０．１ＰＥＧ４００　５ＲＦＣ−１３４ａ　９４．９実施例ＸＸＸＩＩ成分　重量％ベクロメタゾンジプロピオネートＰ−１１包接体　０．１ミグリオル８４０　１．　５ＨＦＣ−１３４ａ　９４．９上記実施例はアルブチロール、アルブチロール硫酸塩、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジブロピオネートおよびべ知メタシンジプロピオネート包接体に関したが、他の経口または点鼻投与される薬剤を用いることができるということは予想される。同様に、例示したこれらのもの以外の賦形剤および界面活性剤を用いることができるということは予想される。

本発明の前述の実施態様の説明は例示および説明の目的で示してきた。それらは本発明を開示された正確な形態に徹底するかまたは制限するためのものではなく、上記の内容に照らして明らかに多数の修正および変更が可能である。本発明の理論およびその実際的用途を最もよく説明し、それによって当業者が本発明を種々の実施態様においておよび予想される具体的な使用に適当であるような種々の修正を伴って最もよく用いることを可能にするように実施態様を選択し且つ記載した。本発明の範囲は請求の範囲によって定義されるものである。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５年１２月１０−

Claims

【特許請求の範囲】

１．エーロゾル製剤であって、Ａ．有効量の薬剤；Ｂ．１，１，１，２−テトラフルオロエタン；および場合により、下記、賦形剤；界面活性剤；並びに保存剤；緩衝剤；酸化防止剤；甘味料；および風味マスキング剤である添加剤の少なくとも一つから選択される１種類またはそれ以上の成分から本質的に成る上記製剤。
２．賦形剤が、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；ペルフルオロジメチルシクロブタン；ペルフルオロシクロブタン；ポリエチレングリコール；メントール；ラウログリコール；ジエチルグリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；アルコール；短鎖脂肪酸；ユーカリ油；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１に記載の製剤。
３．界面活性剤が、オレイン酸；ソルビタントリオレエート；塩化セチルピリジニウム；ソーヤレシチン；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー；ヒマシ油エトキシレート；およびそれらの組合わせからなる群より選択される請求項１に記載の製剤。
４．薬剤が、アルブテロール、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、イソプロテレノール、ヘパリン、テルブタリン、リミテロール、アルブテロール、クロモグリク酸二ナトリウム、イソプレナリン、アドレナリン、ペンタミジンおよびイプラトロピウムブロミド並びにそれらの塩および包接体から成る群より選択される請求項１に記載の製剤。
５．薬剤が、アルブテロール、アルブテロール硫酸塩、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート包接体およびモメタゾンフロエートから成る群より選択される請求項４に記載の製剤。
６．クロロフルオロカーボンを実質的に含まない請求項５に記載の製剤。
７．ジエチレングリコールモノエチルエーテル、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ペルフルオロジメチルシクロブタンおよびポリエチレングリコールから成る群より選択される賦形剤を含む請求項５に記載の製剤。
８．オレイン酸、ソルビタントリオレエート、塩化セチルピリジニウムおよびソーヤレシチンから成る群より選択される界面活性剤を含む請求項７に記載の製剤。
９．下記の成分、薬剤　　　　　　　　　　　０．０１〜１重量％１，１，１，２−テトラフルオロエタン　　　　２５〜９９．９９重量％賦形剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０〜７５重量％界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　０〜３重量％を指示された範囲で含む請求項１に記載の製剤。
１０．下記の成分、薬剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３〜０．７重量％１，１，１，２−テトラフルオロエタン　　　　５０〜９９．９７重量％賦形剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０〜５０重量％界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　０〜２重量％を指示された範囲で含む請求項９に記載の製剤。
１１．下記の成分、薬剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５〜０．５重量％１，１，１，２−テトラフルオロエタン　　　　　　５０〜９９．９５重量％賦形剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　０〜５０重量％界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　０〜１重量％を指示された範囲で含む請求項１０に記載の製剤。
１２．薬剤が、平均粒度約１〜５ミクロンの粉末である請求項９に記載の製剤。
１３．哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載のエーロゾル製剤を投与することを含む該哺乳動物の治療法。
１４．哺乳動物の喘息を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、Ａ．アルブテロール、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート並びにそれらの塩および包接体から成る群より選択される薬剤；Ｂ．１，１，１，２−テトラフルオロエタン；Ｃ．場合により、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；ペルフルオロジメチルシクロブタン；ペルフルオロシクロブタン；ポリエチレングリコール；メントール；ラウログリコール；ジエチルグリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；脂肪酸；アルコール；短鎖脂肪酸；ユーカリ油；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される賦形剤；Ｄ．場合により、オレイン酸；ソルビタントリオレエート；塩化セチルピリジニウム；ソーヤレシチン；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー；ヒマシ油エトキシレート；およびそれらの組合わせからなる群より選択される界面活性剤；並びにＥ．場合により、下記の種類保存剤；緩衝剤；酸化防止剤；甘味料；および風味マスキング剤の少なくとも一つから選択される１種類またはそれ以上の添加剤から本質的に成る有効量のエーロゾル製剤を投与することを含む上記方法。