JPH06508136A - Ｌ−アスパラギン酸からの光学活性ラクトンの合成法及び光学活性ラクトンの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−アスパラギン酸からの光学活性ラクトンの合成法及び光学活性ラクトンの中 間体 産業上の利用分野 本発明は、一般に光学的に活性なラクトンの合成に関し、特に所定の基本となる 中間体を通じてＬ−アスパラギン酸から（＋）−ピロカルピンの類似化合物を合 成することに関する。従って、これらの中間体化合物は、治療上有用な化合物の 製造のために重要である。

従来の技術 最も重要なイミダゾールアルカロイドである（±）−ピロカルピンは、その広範 な薬理性ゆえ、長年にわたって大いに注目されてきた。これらは、発汗効果、副 交感神経系の刺激、縮瞳（瞳孔縮小）作用、及び特に眼科医学における応用を含 む。ピロカルピンは、眼内の圧迫を低減しカリ副作用を起こさずに長期間投与す ることができるので、一般に、広角及び挟角の緑内障の治療のために選ばれる薬 である。ピロカルピンは、そのエピマーであるイソピロカルピンと共に、ルーテ ン−ファミリーに属するピロカルパス植物の種々の種から１８７５年に最初に隔 離された。１９００年に提案されたこのアルカロイドの構造及び立体化学は、後 で崩壊研究、Ｘ線分析、及びいくつかの合成において確認された。

初期の（＋）−ピロカルピンの合成は、初期段階におけるラクトン環の形成、次 の段階の種々の基の転位、及び最終段階におけるイミダゾール環の構築に基づく 。これらの合成は、多くの工程による負担、低収率、立体選択性の欠如、及びＮ −メチルイミダゾールの異性体混合物の生成を被る。後の（＋）−ピロカルピン の入手法は、予備形成されたイミダゾール核を使用し、かつ次の段階において、 ラクトンを組み立てることに基づいていた。しかしながら、報告された収率は１ ％以下であった。ＬｉｎｋによるＨｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　５５．１０５ ３（１９７２）　、もっと最近では、Ｌ−ヒスチジンを出発物質とする（＋）− ピロカルピンの合成が報告された。Ｎ。

ｏｒｄａｍによるＲｅｃ、　Ｊ、　Ｒ，Ｎｅｔｈ、　Ｃｈｅａ　Ｓｏｃ、　、　 １００．４４１（１９８１）。この合成は、Ｌ−ヒスチジンの領域選択的メチル 化、マロイン酸エチルにょるα−炭素のアルキル化、次いで脱カルボキシル化、 そしてラクトンの形成に基づく。この最後の経路において、アルキル化及び脱カ ルボキシル化工程が限定された立体化学的制御により−起こり、これによってジ アステレオマー異性体の生成物の混合物が生成された。

Ｄ−メチオニン又はＤ−２−アミノブタノールを対掌性抽出物として用いる（＋ ）−ピロカルピンの対掌性を特定する（ｃｈｉｒｏｓｐｅｃｉｆｉｃ　）合成が 報告されている。コンパ＝１ン（Ｃｏｍｐａｇｎｏｎｅ）及びラボボート（Ｒａ ｐｏｐｏｒｔ）　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａ　、　５１：１０．１７１３（ １９８６）。しかしながら、（＋）−ピロカルピンが、　（＋）−イソピロカル ピンのエビ化を介して得られ、かつエピマーの混合物が分離されなければならな いので、収率は低減される。

Ｊ、ウルツ（Ｗｏｌｆ）とＨ，Ｒａｐｏｐｏｒｔは、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー、５４巻、３１６４−３１７３頁（１９８９年）において Ｌ−アスパラギン酸を出発物質とするいくつかのジペプチド類似化合物の合成を 記述している。

しかしながら、化合物２８（本発明にとって関連のある）として彼らが記述して いる化合物は、所望されるジアステレオマーを３．５：１（収率７８％を有する ）の比率で提供し、且つ分離されなければならなかったいくつかの不純物を含ん でいた。このようなジアステレオマーの比率は、（＋）−ピロカルピン又はその 類似化合物に対する商業的に受け入れられる合成用途には実行できない程低い。

（＋）−ピロカルピンの類似化合物である、（２）−３−エチル−４−［（１− メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−オキサゾリジノンが、 ｌ９９０年１２月１１日に発行された米国特許第４．９７７、１７２号に記述さ れており、それには、老齢患者の知覚衰弱の兆候（例えば、アルツハイマー病） を治療するために前記ピロカルピン類似化合物を使用することについて記述して いる。この類似化合物は、Ｌ−アスパラギン酸の先駆体から形成されない。

発明の概要 本発明の目的は、容易に入手可能なアミノ酸し−アスパラギン酸から、商業的に 有用なジアステレオマー比にある幾つかの新規な中間体を介して（＋）−ピロカ ルピン及びその類似物を融通良く合成する方法を提供することにある。−の中間 体（当業者に知られた）は、下記式（Ｉ）の窒素保護されたジエステルである。

（式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は、各々、独立して、ｌ乃至６個の炭素原子を有する アルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、６乃至１０個の炭 素原子を有するアリール、又は、７乃至１９個の炭素原子を有するアリールアル キル、好ましくは、ｌ乃至６個の、特に１乃至３個の炭素原子を有するｎ−アル キルであり、Ｒ１は水素又はベンジルであり、ＰＣは、保護されたアスパラギン 酸ジエステルのβ−炭素にてプロトン除去させる窒素保護基であり、α−炭素原 子はＳ−配置を有し、Ｒは好ましくはｌ乃至６個の炭素原子を有するｎ−アルキ ル、特にエチルである。式Ｉの中間体を製造する従来の方法はＷｏｌｆとＲａｐ ｏｐｏｒｔによる前出の文献（１９８９年）に記載されている。該文献中、ジア ステレオマー比は３．５＋１が達成されている。

しかしながら、本発明の一態様は、製造方法を動的コントロール（ｋｉｎｅｔｉ ｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ）することによる式Ｉの中間体の好ましい製造方法であり、 該方法は所望のジアステレオマーの略定量的な量を達成する。この動的コントロ ールは、溶媒極性及びジエステルの濃度を操作することによって達成される。

式■の中間体は下記式■の中間体に転化される；（式■） （式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ１は上記と同様であり、Ｈａｌはハロゲンであり、一層 特に、塩素（ＣＩＬ臭素（Ｂ　ｒ）またはヨウ素（１）である）。

該中間体は、次いで、下記式Ｖのアシル−アリール誘導体との縮合反応によって 下記式のＶｉａ及び■ｂの環式ラクトンのジアステレオマー混合物を生成する； Ｒ’−ＣＯ−Ａｒ（式Ｖ） （式中、Ａｒは、０１−６のアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子、シ アノ又はニトロ基により随意に置換される５又は６個の環原子を有するホモ−又 はへテロ芳香族環であり、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−、アルキルである）。

所望のジアステレオマー（即ち、式Ｖｌａのラクトン）は、容易に分離され且つ 加水分解及び還元反応によって式■の光学活性ラクトンに転化される。

生成物（式中、Ｒはエチルであり、Ｒ′はＨであり、Ａｒはｌ−メチルイミダゾ ール−５イル）は、（＋）−ピロカルピンであり、治療法上、有効であることが よく知られている。

好ましい具体例の詳細な説明 本発明の合成方法は、要約すると、Ｌ−アスパラギン酸を、（＋）−ピロカルビ ンの類似体である光学活性ラクトンに転化することにある。それ故、本発明は特 に、下記式Ｉの窒素保護β−アルキルアスパラギン酸ジエステルを、その保護基 を除去して且つ銅（ｎ）塩を用いて加水分解することにより、式■の光学活性半 エステルに転化させる工程を含む光学活性ラクトン中間体を製造する方法に関（ 式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は、各々、独立して、■乃至６個の炭素原子を有するア ルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、６乃至１０個の炭素 原子を有するアリール、又は、７乃至１９個の炭素原子を有するアリールアルキ ルであり、好ましくは１乃至６個の、特にｌ乃至３個の炭素原子を有するｎ−ア ルキルであり、Ｒ３は水素又はベンジル、好ましくは水素であり、ＰＧは、保護 アスパラギン酸ジエステルのα−炭素にてプロトン除去することなくβ−炭素に てプロトン除去させる窒素保護基であり、好ましくは、９−（Ｈ）−フルオレニ ル、９−（Ｈ）−フェニルフルオレニルまたはトリチル、特に９−（Ｈ）−一フ ェニルフルオレニルであり、β−炭素原子はＳ−配置を有する）（式中、Ｒ及び Ｒ’は上記と同様であり、ＸはＣＩ又はＢｒを示す）。

本発明の方法は、さらに、式■の半エステルと、ニトロシル化剤とを、ハロゲン 化水素の存在下、好ましくは、臭化水素の存在下にて亜硝酸ナトリウムとを反応 させることによって上記半エステルを下記式■のハロゲン化合物に転化させる（ 式■） （式中、Ｈａｔは、ＣＩ、Ｂｒ又はＩを示し、α−炭素原子とβ−炭素原子とは 、Ｓ配置を有する）。

本発明の方法は、さらにまた、 （ａ）式■の化合物をエステル化して、下記式■のジエステルを生成し：（式中 、Ｒ，Ｒ’及びＨａｌは上記と同様であり、Ｒ２は好ましく　ｉｌ　１乃至６個 の炭素原子を有するｎ−アルキルまたはｔ−ブチルである）（ｂ）式■の化合物 と下記式■のアシル−アリール誘導体とを縮合反応条件下で反応させて： Ｒ’−Ｃｏ−Ａｒ（式Ｖ） （式中、Ａｒは、随意にＣ５−６のアルキル若しくはアルコキシ基、／−ロゲン 原子、シアノ又はニトロ基により置換される５又は６個の環原子を有するホモ− またはへテロ芳香族環であり、好ましくは、随意に−、二また（ま三個のＣｌ− ４のアルギル若しくはアルコキン基、〕１０ゲン原子、シアノまた＋１ニトロ基 １こより置換されるフェニル、ピロール、イミダゾール、チアジアゾール、ピリ ジンまたｉｔピリミジン、特に好ましくは、下記式の置換イミダゾール；（式中 、Ｒ，、Ｒ，及びＲｃは、各々、独立して、Ｉ］またはｌ乃至４個の炭素原子を 有するｎ−アルキルであり、最も好ましくは、ｌ−メチルイミダゾール−５−イ ルである） Ｒ４は、Ｈ又はＣ７−、アルキル、好ましくはＨまたはＣＩ−３のｎ−アルキル である） 下記式■ａ及び■ｂのラクトンのジアステレオマー混合物を生成することを含む ； （式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ’及びＡｒは上記と同様である）。

上記アンルーアリール誘導体は知られておりまたは当業者に知られ方法と類似し た方法により製造することができる。例えば、０１ａｈ、　Ｇ、Ａ、による「フ リーデルクラフッ及び関連反応」　（インターサイエンス出版、ニューヨーク、 １９６３−１９６４年（Ｒ≠Ｈ））。

ホルミル誘導体（Ｒ＝Ｈ）は、Ｖｉ　ｌｓｍｅｉｅｒＨａａｃｋ反応（例えば、 ｄｅ　Ｍｅｈｅａｓ、　Ｍ、。

Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ、　１９８９−１９９９　（１９６２ 年））により得られる。１−アルキル−５−ホルミルイミダゾールは、例えば、 国際特許出願ＷＯ３９１０９７６８号に従って製造することができる。

本発明の方法は、式Ｖｉａの環式ラクトンを結晶化することによって単離し、次 いて式Ｖｉａのラクトンを水素化して下記式の■の半エステルを生成し；（式中 、Ｒ，Ｒ２，Ｒ’及びＡｒは上記と同様である）。

そして、下記式の■の半エステルを還元して式■の光学活性ラクトンを生成する ことを含むことによって続く。

（式中、Ｒ，Ｒ’及びＡｒは上記と同様である）本発明は、さらに （ａ）式Ｖｌａのラクトンを加水分解して■のカルボン酸を生成し；（式中、Ｒ ，Ｒ”とＡｒは上記と同様である）（ｂ）式■のカルボン酸を還元して式Ｘのア ルコールを生成し；（式中、Ｒ，Ｒ’　とＡｒは上記と同様である）（Ｃ）式Ｘ のアルコールを水素化して式■の光学活性ラクトンを生成する工程を含む方法に 関する。

さらに、本発明は、 （ａ）式■のカルボン酸と下記式ＸＩの有機金属化合物とを反応させて下記式Ｘ ■のケトンを生成させ： Ｍｅｔ−Ｒ’　（式ＸＩ） （式中、ＭｅｔはＬｉ、ＭｇＣ１又はＭｇＢｒであり、ＲＩはＣＩ−８アルキル 、好ましくは、Ｃ１−、のｎ−アルキルである）（式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒｉ及び Ａｒは上記と同様ある）（ｂ）式Ｘ■のケトンを還元して式Ｘ■のアルコールを 生成して；そして （ｃ）式Ｘｒｆｉのアルコールを水素化して下記式ＸＩＶの光学活性ラクトンを 生成す（式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’及びＡｒは上記と同様である）。

本発明は、さらに、 （ａ）式Ｘ（式中、Ｒ４は水素）のアルコールを、酸化剤で処理して、下記式Ｘ ０式中、Ｒ及びＡ、ｒは上記と同様である）（ｂ）式ＸＶのケトンを、随意に式 ＸＶＩの有機金属化合物と反応させ：Ｒ’　−Ｍｅ　ｔ　（式ｘｖｉ） （式中、ＲＩとＭｅｔは上記と同様である）（Ｃ）還元剤で式ＸＶＯケトンまた は（ｂ）の生成物を処理して、式■の光学活性ラクトンを得る工程を含む方法に 関する：（式中、Ｒ，Ｒ’及びＡｒは上記と同様である）。

さらに、本発明は下記式Ｈのラクトン中間体；（式中、Ｒ，Ｒ’及びＸは上記と 同様である）下記式■のラクトン中間体： （式中、Ｒ，Ｒ’及びＨａｌは上記と同様である）下記式■のラクトン中間体： （式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２及びＨａｌは上記と同様である）下記式ＶＩａのラク トン； （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’及びＡｒは、上記と同様であり、特に、Ｒがエチル、Ｒ ２がＣ１−６のアルキル、ＲＩがＨであり、ＡｒがＩ−Ｃ，−、−アルキルイミ ダゾール−５−イル、一層特にＡｒが１−メチル−イミダゾール−５−イルであ るラクトンである） 下記式■の半エステル； （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’及びＡｒは上記と同様であり、特に、Ｒがエチル、Ｒ２ がＣ２−６アルキル、ＲＩがＨであり、Ａｒが１−Ｃ，−、−アルキルイミダゾ ール−５−イル、一層特に、１−メチルイミダゾール−５−イルである）並びに 既に記載した式Ｘのアルコール、特に、Ｒがエチルであり、ＲＩがＩ（であり、 Ａｒが１−メチルイミダゾール−５−イルであるアルコールに関する。

示されているように、式■のジエステル部分く即ちＲ１及びＲ”）は広範囲の成 分にし得る。しかしながら、窒素保護基は、もっばらβ−炭素でのアニオン形成 を可能とするので、重要である。好ましい窒素保護基（即ち”ＰＧ”）は９−フ ェニル−９Ｈ−フルオレニル基又はトリチル基であり、好ましくは、９−フェニ ル−９−ブロモフルオレン又はトリチルプロミドから誘導された。「Ｓ−配置」 　（後にさらに使用される用語「Ｒ−配置」）は、カーノ・インゴールド・プレ ログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）方式による鏡像体の絶対立体化 学の指定方法を意味する。

Ｌ−アスパラギン酸の、式Ｉの光学的活性窒素保護アスパラギン酸ジエステルへ の転化は、いくつかの異なる経路によって達成され得る。しかし、すべての経路 において、窒素は、β−炭素がエチル化される間にα−炭素におりる対掌性を保 護するために窒素保護基と置換されなければならない。

保護基ＰＧは、例えば、１９７３年ニューヨーク市、プリナムプレス（Ｐｌｅｎ ｕｍＰｒｅｓｓ）社発行、マコーミ−（Ｍａｃｏｍｉｅ　）著［有機化学におけ る保護基（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ ｌ＋ｅ＋＋＋１ｓｔｒｙ″）」にみられるような通常は当業者によって適用され る知られた方法によって、式Ｉの化合物から容易に除去される。

好ましい９−フェニル−９Ｈ−フルオレニル基は、好ましくは無機酸の存在下で 水添分解によって特に水素プロミドの存在において有利に分解分離される。水添 分解は、例えば接触水素化により、例えば、メタノール、エタノール又はイソプ ロパツールのようなアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン のようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、酢酸のようなカルボン酸、又 はシクロヘキサンのような炭化水素等の不活性溶媒中で、約１乃至２００バール の圧力下、約０℃乃至約２００℃の温度で実行することができる。好適な触媒と して、Ｐｔ又はＰｄのような貴金属が有利であり、これらは、支持体（例えば、 木炭、炭酸カルシウム又は炭酸ストロンチウムにおけるＰｄ）において酸化物（ 例えば、ＰｔＯ２又はＰｄ０）の状態、或いは微細に分割された形態にて使用す ることがてきる。水添分解は、木炭上のＰｄによりアルコール中で実行されるの が一層好ましい。水添分解は、約１５ｐｓｉ乃至１００ｐｓｉ、特に３５乃至７ ０ｐｓｉの水素圧力下で約−５０℃乃至＋１５０℃、特に０℃乃至１００℃の温 度で有利に実行される。これらの反応条件において、反応は概して３０分乃至４ ８時間で終了する。

保護基が分解分離された後で、得られる式１ａのβ−アルキルアスパラギン酸の ジエステルは、銅（Ｉｆ）塩を用いて選択的に加水分解される。好ましく使用さ れる加水分解試薬は、水酸化銅（■）、硫酸銅（■）、炭酸銅（■）、酢酸銅（ ■）、又はそれらの混合物である。この加水分解反応に好適な溶媒の例として、 水、メタノール又はエタノールなどのアルコール、ジメチルフォルムアミドなど のアミド、テトラヒドロフランなどのエーテル、或いは、これらの溶媒の混合物 、特に水とアルコールの混合物があげられる。加水分解反応において、式■の半 エステルと銅イオンの間にキレート錯体が形成される。この安定錯体を分解する ため、銅イオンをトラップする薬剤が添加される。

好ましいトラッピング剤は、硫化水素、エタン−１，２−ジチオール若しくはプ ロパン−１，３−ジチオール又はイオン交換樹脂である。

式■の半エステルは、好ましくは水素プロミドであるハロゲン化水素の存在下で 、ニトロシル化剤を用いて、式■のハロゲン化合物へ転化される。好ましいニト ロシル化剤は、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸ｔ−ブチルのような亜硝酸 アルキルである。反応は、例えば、−５０℃乃至０℃、特に−２０℃乃至０℃の 温度でハロゲン化水素の水溶液中で実行される。これらの温度において、反応は 概して３０分乃至１時間後に終了する。

ハロゲン化合物の弐■と式Ｒ２０Ｈのアルコールとの反応は、例えば、ホーベン ・パイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ！　）著「有機化学の方法」において記述され ているようなエステル化の知られた慣用方法により実行することができる。反応 成分は、例えば、酸（例：硫酸、燐酸、塩酸、又はＩ）−ｈルエンスルホン酸） 、酸誘導体（例　五酸化燐、三塩化燐、五塩化燐、又はオキシ塩化燐）、金属塩 （例、無水塩化カルシウム、硫酸銅、又は塩化鉄（ＩＩＩ）など）、酸イオン交 換体又は分子篩なとの脱水剤の添加によって好ましく反応する。反応により生成 した水は、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレンのような適切な 溶媒により共沸蒸留することによって除去することができる。

式■のジエステルと式■のアンルアリール誘導体との縮合反応は、例えば、１９ ７５年発行のＭ、　Ｗ、ラスタ（Ｒａｔｈｋｅ）著「有機反応」２２巻の４２３ 頁乃至４６０頁に記述されているようなアルドール縮合又はレフオルマドスキー （Ｒｅｆｏｒｍａｔｏｓｋｙ）反応によって実行され得る。しかしながら、レフ オルマドスキー反応中に使用される特に好ましい成分は、ジメチルアルミニウム クロリドである。

反応成分は、不活性溶媒中で、亜鉛、特に亜鉛−銅対により好ましく反応する。

適切な不活性溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は メチル−ｔ−ブチルエーテルなとのエーテル、またはヘキサン、シクロヘキサン 、ベンゼン又はトルエンなとの炭化水素、またはそれらの混合物である。反応は 、好ましくは、塩化銅（１）又は臭化銅（１）のような銅（Ｉ）塩、及びジエチ ルアルミニウムクロリド（Ｅｔ２ＡＩＣＩ）、ジイソブチルアルミニウムクロリ ド（（ｉ−Ｂｕ、）ＡＩＣＩ）又はジメチルアルミニウムクロリド（Ｍｅ　２　 Ａ　Ｉ　ＣＩ）のようなジアルキルアルミニウムハライドの存在において実行さ れるが、Ｍｅ＋ＡＩｃｌや、ジブチルポロントリフレート（（ｎＢｕ）２　ＢＴ ｆ）のようなジアルキルホロントリフレート、又はｔ−ブチルジメチルシリルト リフレート（Ｂｕ　ｔ　（Ｍｅ）２　Ｓ　１Ｔｆ）のようなトリアルキルシリル トリフレートが最も好ましい。反応は、例えば、−１００℃乃至＋１００℃、好 ましくは一２０℃乃至＋３５℃の温度で実行される。これらの温度において、反 応は、概して３０分乃至３０時間後に終了する。縮合反応は、式Ｖｉａと■ｂの ラクトンのジアストロツマ−混合物を生成する。所望されるジアストロツマ−Ｖ ｌａは過剰に得られ、かつ「好ましくない」ジアストロツマ−はクロマトグラフ ィによって容易に分離される。

式Ｖｉａのジアステレオマーは、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ ツールなどのアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどの エーテル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル、酢酸のようなカルボン酸、 又はこれらの溶媒の混合物にような不活性溶媒中で、約１乃至２００バールの圧 力下で、約０℃乃至２００℃、好ましくは０℃乃至１００℃、特に好ましくは１ ０℃乃至５０℃の温度で、接触水素化によって水素化される。水素化反応は、ア ルコール、特にメタノール中で実行されるのが好ましい。好適な触媒としては、 ｐｔ又はＰｄのような貴金属が有利であり、それらは支持体（例えば、木炭、炭 酸カルシウム、又は炭酸ストロンチウム上のＰｄ）に支持されたそれらの酸化物 又は水酸化物（例えば、Ｐｄ０ＳＰｄ　（ＯＨ２）又はＰｔＯ２）の状態で、又 は微細分割された形態で使用され得る。水素化は、木炭上のＰｄの存在下で、メ チルアルコール中の蟻酸アンモニウムと共に加熱することによっても実行され得 る。

このようなトランスファ加水分解（蟻酸アンモニウムによるそして還流）は第１ 番目に記述されたプロセスより速いが、清浄化はより困難になり得る。

得られた式■の半エステルは、還元剤、好ましくは錯金属水素化物により処理さ れる。錯水素化物、例えば、ポラン（例ニジポラン、ナトリウム又はカリウム又 はリチウムポラネート、リチウムシアノ−トリヒドロ−ポレート）、金属水素化 物（例・水素化ナトリウム又は水素化アルミニウム）、水素化シリコン（例ニト リチルシラン、トリブチル−水素化錫）、及び混合水素化物（例：リチウムアラ ネート、ナトリウムアラネート、ジイソブチル−水素化アルミニウム又は水素化 アルミニウム又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネー ト）が還元に用いられ、混合水素化物が好ましい。還元剤は、アルコキシカルボ ニル基を、カルボキシル酸基によりその場で分子内エステル化されるヒドロキシ メチル基に還元して、ラクトン環を生じる。

さらに、式ＶＩａのラクトンは熱により加水分解され、特に、Ｒ２がｔ−ブチル 基である時は、強有機又は無機酸、特にトリフルロ酢酸を用いて、対掌性を失わ ずに、熱により加水分解される。

得られた式１ｘのカルボン酸は、錯水素化物、特に、ジボラン又は硼酸ナトリウ ムを用いて（カルボン酸基がカルボニルクロリドへ転移した後に）還元されて、 接触水素化により式■■のラクトンを提供する、式Ｘのヒドロオキシメチル化合 物を生成することができる。

式ＸＩｖの４−位でアルキル化されるラクトンは、式１ｘのカルボン酸を式ＸＩ の金属有機化合物と反応させることによって該カルボン酸から得ることができる 。反応は、不活性溶媒の中で有利に実行される。好適な不活性溶媒は、ジエチル エーテル、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は ジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリア ミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンのようなアミド、さらに はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド並びにペンタン、 ヘキサン、ンクロヘキサン、ベンゼン又はトルエンのような炭化水素、或いはこ れらの混合物が有利である。反応温度は、有利には、金属有機化合物の反応性に より約＋４０℃乃至約−１００℃、好ましくは一８０℃乃至＋２０℃であり、且 つ反応時間は１時間乃至４８時間である。

生成されたケトンは、例えば、錯水素化物によって還元される。還元は、錯水素 化物、例えば、ジポラン、硼酸ナトリウム、又はリチウムシアノ−トリヒドロ− ポレートなどのボラン、水素化ナトリウム又は水素化アルミニウムのような金属 水素化物、トリエチルシラン、トリブチル−水素化錫のような水素化ケイ素、及 びリチウムアラネート、ナトリウムアラネート、又はナトリウムビス（２−メト キシエトキシ）−ジヒドリドアルミネート、或いは硼酸カリウム又は硼酸リチウ ム等によるのが好ましい。

生成されるアルコールは、式■に関して記述されたような水素化条件を用いて水 素化されて、式ＸＩＶを生成する。

Ｌ−アスパラギン酸を、式■の光学活性な窒素保護アスパラギン酸ジエステルに 転化する例示的手段を以下に記載し、次いで（＋）−ピロカルピンの最終合成を もたらす本発明の異なる態様の実施例を記載する。

実施例１ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩塩化チオニル（１２５，０ｇ、１０ ５０．　７ｎｕｎｏｌ、７６、　６ｍ１）を、攪拌下にあるし一アスパラギン酸 （１００，９ｇ、７５８．　０ｍｍｏｌ）のメタノール（５６０，６ｍ１）懸濁 液に、氷による水冷塔を用いて、１時間かけて滴下させて添加した。添加を終え た後、水浴を外して、得られた透明溶液を４０時間攪拌した。

減圧下、溶媒を除去して、残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍ１）とともに 粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）することによって固形化した。固形物を濾過し 、冷エーテルで洗浄して、真空下で乾燥してジメチルし一アスパラギン酸塩酸塩 （１５０，５ｇ、１００％）を得た。酸塩は後の反応用に十分な純度であった。

高品質の試料が必要であるときは、該アスパラギン酸塩酸塩をさらにアセトンで 結晶化することができる。

収率：　１００％ Ｍｐ：１１５−１１６℃ ［α］　２２Ｄ：＋６．０’　（水中のＣ＝１．０）以下の塩が同様に得られる ・ Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸ジプロピルエ ステル塩酸塩。

実施例２ Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）−アスパラギン酸ジメチルエステル実施例１ のＬ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（３２，０，１６１゜９＋ｎ＋ｎ ｏｌ）及び９−ブロモ−９−フェニル−フルオレン（６２，０ｇ、１９３．　２ ｍｎ＋ｏｌ）を、引き続イテ、攪拌下にある無水Ｐｂ　（Ｎｏｎ）！　（４５， ０ｇ、１３８、　７ｍｍｏｌ）及び無水Ｋｚ　Ｐｏ＋　（７５，０ｇ、３５３． 　３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３００，ｍｌ）懸濁液に、添加した。得 られた混合物を、室温で２０時間攪拌して、次いで、セライトに通して濾過した 。フィルタケークをクロロホルム（３ｘ３００．０ｍ１）で洗浄した。

混合有機溶媒を減圧下で除去し、残留油をエーテル（８００＋ｎｌ）とクエン酸 （５％、２００．０ｍ１）との間で分離した。エーテル層を取り出して、水成相 をエーテル（３Ｘ２００．０ｍ１）で抽出した。加え合わせた有機層をブライン （２Ｘ１５０．０ｍ１）で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥した後、減圧下で除去 した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（６００，０ｇシリカゲル、エタノー ル／ヘキサン、１／Ｉ　Ｏ−１／４）で精製して生成物を薄黄色の油（６４，０ ｇ）として得た。

収率：９８．５％ ［ｆｆ］　”Ｄニー２３２．２℃（ＣＨ，０中、Ｃ＝１．０　）以下のものが同 様に得られる二 Ｎ−ベンジルアスパラギン酸ジメチルエステル、Ｎ−トリチルアスパラギン酸ジ メチルエステル。

実施例３ ジメチル　Ｎ−ベンジル　Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）−アスパラギン酸 無水Ｐｂ　（ＮＯｓ　）　＋　１３．　８　ｇ　（４１，７ｍｍｏｌ）及び無水 に３　Ｐｏ、２２゜２　ｇ　（１０５ｍｍｏｌ）を、８０ｍ１の乾燥ＣＨ，ＣＮ 中に１４．　６　ｇ　（５０，７ｍｍ。

１）のＬ−Ｎ−ベンジルアスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（アミノ酸をベ ンズアルデヒドで還元アルキル化処理して得られたもの）を含んでなる攪拌下に ある懸濁液に加えた後、窒素雰囲気下で、ＲＴにて、４０ｍ１のＣＨ，ＣＮ中、 ２０、　５　ｇ　（６３，５＋ｎ＋ｎｏｌ）の９−ブロモ−９−フェニルフルオ レンを加えた。白色懸濁液を２４時間攪拌した後、反応混合物をセライトを通し て濾過して、無機残留物をＣＨＣｌ、で洗浄した。加え合わせた有機層を蒸発し て、残留物を２゜０００ｍ１の５％の水性クエン酸と４００ｍ１のジエチル−チ ルとの間で分離した。

有機層をＭｇ５Ｏ＋で乾燥し、蒸発させた。濃黄色の残留物がＭＰＬＣ（Ｋｉｅ ｓｅｌゲル、ヘキサン／エタノール、８：ｌ）によって精製して、所望の式ｌの 生成物が薄黄色の濃厚シロップとして得られた。ＣＩ＋Ｈ２ｏＮＯ＋　＋　４９ １．　５３゜計算値：ｃ。

７８．１８．Ｈ，５，９４，Ｎ、２．８５゜実施例４ （２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）−３−エチルア スパルテート トルエン（０，６Ｍ、２７０．　０ｍ１）中のカリウムビス（トリメチルシリル ）アミド（ＫＨＭＤＳ）の溶液を、ドライアイス／イソプロパツール浴によって 一７４℃に冷却された、ＴＨＦ　（７００，０ｍ１）中の実施例２のジメチル− Ｎ〜（９−フェニルフルオレニル）アスパラギン酸（６３，０ｇ、ｌ　５７．　 １ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、４５分間かけて添加した。

得られた褐色溶液を一７４℃でさらに４５分間攪拌し、さらにエチルトリプルオ ロメタンースルホネート（２４，０ｍｌ、１８５．　２ｍｍｏｌ）を−回分で添 加した。

該溶液を一７１’Ｃで１０分間攪拌し、次に室温まで加温した。リン酸（ＩＭ、 ２５０、ｈｌ）を添加し、水相をエーテル（３Ｘ３００．０！＋１）で抽出した 。加え合わせた有機層をブライン（２Ｘ２００．ｈｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ＋ で）乾燥させ、次に減圧下で除去した。残留物をメタノール（２００，０ｍ１） から結晶化させて、９８．４／１．６のジアステレオマー比の生成物（５８，３ ｇ）を得た。

収率：８６．５％ Ｍｐ：１３８−１３９℃ ［１２］　２２Ｄ　：　−３０２，２°　（ＣＩ（Ｃ１ｆｆ中、Ｃ＝１．０）以 下のものが同様に得られる。

（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）−３−メチノげ スパルテート （２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）−３−プロピル アスパルテート （２Ｓ、３Ｓ）−ツメチル−Ｎ〜（９−フェニルフルオレニル）−３−ブチルア スパルテート ここに述へられたデータから理解できるように、達成された９Ｂ、４：１．６の ジアステレオマー比は、所望のジアステレオマーがほとんど立体特異的に得られ たことを意味する。これは、先に引用した１９８９年の文献においてウルフ（Ｗ ｏｌｆ）とラボポート（Ｒａｐｏｐｏｒｔ）によって記載された「化合物２８」 を得るための約３．５：１の立体異性体と対照をなす。この従来技術方法と対比 してみると、ここに述べられた実施例４の操作では、ウルフとラボポートの文献 にょる８：１と異なり２．５州の溶媒（ＴＨＦ　：　トルエン）比を有していた 。これは、該操作が実行された溶媒の極性がより一層低かったことを意味する。

さらに、使用されたジエステルの量は、先の文献が約０．０５Ｍであるのに対比 して、約０゜１６Ｍであった。また、実施例４の本発明の方法による工程では、 エステルに添加された塩基を用いた。これらの相違の少なくとも一つによって、 式■の中間体のこのかぎとなる調製において動的コントロールを達成することが でき、商業的に利用可能なジアステレオマーの割合（はとんど定量的）を示した 。

実施例５ ジメチル　３−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ〜（９−フェニルフルオレニル）−ア スパルテート 窒素雰囲気下で一７４℃で８ｍｌのＴＨＦに溶解された実施例３の１．９６ｇ（ ４，０ｍｏｌ）のジメチル　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（９−フェニルフルオレニル） −アスパルテートを、５０ｍ１の乾性ＴＨＦ中の８．　６５ｉｌ　（５，２ｍ＋ ｏｌ）のＫＨＭＤＳ（１−ルエン中の０，６Ｍ溶液）の攪拌上溶液に滴下しなが ら添加した。薄黄色のｍ［−−７４℃で４５分間かけて攪拌し、次＋：！５６８ 　ｕ　Ｉ　（４，４ｍｏｌ）のＥｔＯＴｆを一７６℃でそのまま一度に添加した 。１０分後、反応を３ｍｌのＭｅＯＨで急冷し、４０ｉ１の１ＭのＨｓ　Ｐ（Ｌ と５　（１＋＋Ｉ（７）Ｅ　ｔ　ｔ　Ｏとの間で分離した。水層を４０ｍ１のＥ ｔ２０で抽出し、加え合わされた有機層を（ＭｇＳＯ，）で乾燥し、蒸発させた 。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌゲル、ヘキサン／酢 酸エチル８：ｌ）によって精製し、ジメチル　３−エチル　Ｎ−ベンジル−Ｎ− （９−フェニルフルオレニル）−アスパルテート（２０：１のジアステレオマー の混合物）の混合物を生成した。ジアステレオマーをＭＰＬＣ（Ｋｉｅｓｅ１ゲ ル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｌ　５　：　ｌ）によって分離し、所望の化合物を 生（２Ｓ、３５）−ジメチル−３−エチル−アスパルテート臭化水素メタノール （４５０ｉｌ）中の実施例４（７）（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−Ｎ−（９−フェ ニルフルオレニル）−３−エチルアスパルテートの懸濁液（２５，１ｇ。

５８、　５＋＋ｕｎｏｌ）を窒素で１０分間飽和させた。コノ懸濁液に、Ｐｄ／ Ｃ（１０％、５．２ｇ）と臭化水素酸の酢酸溶液（１，２，３５ｍ１）を添加し た。この混合物をバール（Ｐａｒｒ）のハイドロジェネータを用いて４．５時間 かけて５５ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、フィル ターケークをメタノール（３Ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。加え合わされた濾過液 と洗浄水を真空で濃縮して粗生成物（２７，２ｇ）を得た。該生成物を精製せず に次の反応に使用した。

以下のものが同様に得られる・ （２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−３−メチル−アスパルテート臭化水素（２Ｓ、３Ｓ ）−ジメチル−３−プロピル−アスパルテート臭化水素（２Ｓ、３Ｓ）−ジエチ ル−３−二チルーアスパルテート臭化水素（２Ｓ、３Ｓ）−ジエチル−３−メチ ル−アスパルテート臭化水素（２Ｓ、３Ｓ）−ジエチル−３−プロピル−アスパ ルテート臭化水素（２Ｓ、３Ｓ）−ジプロピル−３−二チルーアスパルテート臭 化水素実施例７ （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ペンタノエート臭化 水素 実施例６の（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−３−エチルアスパルテートヒドロプロミ ド臭化水素（２７，２ｇ）の粗材料を水中（２００，０ｍ１）で懸濁させ、濾過 した。フィルターケークを水（３００，ｈｌ）で洗浄し、加え合わされた水溶液 をメタノール（５００，ｈｌ）で希釈した。この溶液に、炭酸銅（■）と水酸化 鋼（Ｉｆ）　（７６、４ｇ、３４５．　５ｍｏｌ）を添加し、得られた緑色の懸 濁液をモートン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコ（２，ＯＬ）内で１１９時間かけて機 械的に攪拌した。

懸濁液を硫化水素で１時間飽和させ、次に得られた黒色の懸濁液をセライトで濾 過した。フィルターケークをメタノールの水溶液（７０％、ｌ　８００．　Ｏ＋ ＋＋１）で洗浄した。加え合わされた濾液と洗浄液を真空で濃縮してアミノ酸塩 （１９，６ｇ）を得た。該アミノ酸塩を精製せずに更なる反応に使用した。

ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：δ０．７６　（ｔ−Ｊ＝７．４Ｈｚ、３’Ｈ，ＣＨｓ　） 、１、　３８　１．　４８　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＣＨｔ　）、■、５４１、　６５　 （ｍＳＩ　Ｈ，ＣＨ２）、２．７８　（ｄｄ、Ｊ＝９．８．５．０Ｈｚ、ＩＨ， ＣＣＨ）　、３．５６（Ｓ、３Ｈ１ＯＣＨ，）、３．　９２　（ｄ、　Ｊ＝４． 　９Ｈｚ、ＩＨ，ＮＣＲ） 以下のものが同様に得られる： （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシカルボニル）酪酸臭化水素（２Ｓ 、３Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシカルボニル）ヘキサン酸臭化水素（２Ｓ 、３Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシカルボニル）へブタン酸臭化水素（２Ｓ 、３Ｓ）−２−アミノ−３−（エトキシカルボニル）吉草酸臭化水素実施例日 （２Ｓ、３Ｓ）−２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）吉草酸亜硝酸ナトリ ウム（１０，０ｇ、１４４．　９ｍｍｏｌ）を小部分に分けて１．　５時間かけ て、内部温度（電子内温プローブで測定）を−７℃より低く維持しながら、氷水 −塩−アセトン浴で一９℃に冷却された臭化水素酸水溶液（２，５Ｎ）中の実施 例７の粗アミノ酸塩（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシカルボニル） 吉草酸臭化水素（１９，６ｇ）の攪拌された懸濁液に添加した。添加の完了後、 反応混合物を冷却浴中で２時間かけて攪拌し、それを酢酸エチル（２Ｘ５００ｍ ｌ）で抽出した。加え合わされた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｘ２５ ０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥し、真空で濃縮して、ろう状の固形物 にに徐々に凝固するブロモ酸を得た（１３．０ｇ）。

収率：　（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）−３＝ アスパルテートエチル（実施例４）から９３％口ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬＩ　）：δ ９．　８０　（Ｑ）　、２２．　７７　（ｔ）　、４４゜１１　（ｄ）、４９． ００　（ｄＬ　５２．２８（ｑ）、１７２．９０　（ｓ）、１７４．５７（ｓ） 分析値：ＣＩ　ＨＩＩＢｒｏｔとして計算：Ｃ２３５，２；Ｈ１４，６成果：Ｃ ，３５，５、Ｈ，４，７ 以下のものが同様に得られる： （２Ｓ、３Ｓ）−２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）酪酸（２Ｓ、３Ｓ） −２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）ヘキサン酸（２Ｓ、３Ｓ）−２−ブ ロモ−３−（メトキシカルボニル）へブタン酸（２Ｓ、３Ｓ）−２−ブロモ−３ −（エトキシカルボニル）吉草酸実施例９ （２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−２−ブロモ−３−エチルスクシネート硫酸（５，０ ｉｌ）を、メタノール（２００，０ｉｌ）中の実施例８の（２Ｓ、３Ｓ）−２− ブロモ−３−（メトキシカルボニル）ペンタン酸（１１，Ｏｇ、４６゜０ｍＭ） の溶液に添加した。得られた溶液を還流下で６時間加熱した。反応混合液を室温 で冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテル（３００，０ ｉｌ）と水（１００，０ｉｌ）の間で分離し、層を分割した。水層を、エーテル （２Ｘ２００．ＯｍＬ）で抽出し、加え合わせたエーテル層を炭酸ナトリウムの 冷水（１０％、２Ｘ３０．ＯｍＬ）とブライン（２ｘ５０．ＯｍＬ）で洗浄（７ 、活性炭で処理し、濾過し、（Ｎ　ａ　ｒ　Ｓ　Ｏ＋で）乾燥した。溶媒を、減 圧下で除去し、残留物を真空下で乾燥して、生成物を無色油（１０，６ｇ、　９ １％）として得た。分析サンプルを、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ （エタノール／ヘキサン：　１／ｌ　２）によって得た。

収率：　９１％ ［αａ］　２２Ｄ　−７２，４℃（ＣＨＣ１３の中、ｃ＝３．０）以下のものが 同様に得られる： （２Ｓ、３Ｓ）−ジエチル−２−ブロモ−３−エチルスクシネート（２Ｓ、３Ｓ ）−ジメチル−２−ブロモ−３−メチルスクンネート（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル −２−ブロモ−３−プロピルスクシネート（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−２−ブロ モ−３−ブチルスクシネート実施例１０ （２Ｓ、３Ｓ）−２−ブロモ−３−エチル−１，４−ブタンジオール酸　ｉ−を −ブチル−４−メチルジエステル ドライアイス−イソプロパノール浴で冷却されたメスシリンダへ予め縮合された ２０ｉｌの液体イソブチレンを、ドライアイスイソプロパツール浴で冷却された フィッシャー−ポータボトル中の１．　４０　ｇ　（５，８６ｍｏ＋ｏｌ）の実 施例８の（２Ｓ、３Ｓ）−２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）ペンタン酸 と、２゜０ｉｌの乾燥ジオキサン中の２．０ｉｌの乾燥ｔ−ブタノールとの凍結 溶液に添加した。１．０ｉｌの濃硫酸を、生成された２相系へ添加し、反応容器 を密封し、プラットフォーム振盪機を用いて１７．５時間振盪した。この容器を 、ドライアイス−イソプロパツール浴で冷却し、注意深く開封し、反応混合物を 、１５０ｉｌのジメチルエーテルと７０ｉｌの水の間で分離した。層を分離し、 水相を１００ｉｌのエーテルで抽出した。加え合わせた有機層を１．００ｉｌの 飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，）で乾燥し、真空下で濃縮し 、５．８４ｇの黄色の液体を生成した。この物質を、１００ｇのシリカゲル上で クロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、１：１５）にかけて１．５７ｇ（９ １％）のジエステルを生成した。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬＩ　）・　６１０．０１　（ｑ）、２２．９７　（ｔ） 、２７．５６　（Ｑ）４６．６２（ｄ）、　４９．５９　（ｄ）、５１．８９　 （ｑ）８２．４４（ｓ）、　１６８．２１　（ｓ）　、１７２．７３　（ｓ）実 施例１１ （３Ｓ、４Ｒ８，５Ｒ８）−３−エチル−４−（メトキシカルボニル）−５−メ チルイミダゾール−５−イル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ＩＶａ及び■ ｂ） ヘキサン（８１ＭＳ　１６．７ｍＬ）中の塩化ジメチルアルミニウムの溶液を、 亜鉛銅対（１３８０，０ｍｇ）とＴＨＦ　（３０ｍＬ、乾燥）中の臭化銅（１） （２７６，３ｍｇ）との攪拌された懸濁液に、室温で添加した。生成された懸濁 液を、２０分間室温で攪拌し、次いで一８℃に冷却した。ＴＨＦ　（３０ｍＬ） 中の実施例９の（２Ｓ、３Ｓ）−ジメチル−２−ブロモ−３−エチルスクシネー トの溶液（１５３０，０ｍｇ、１３．　９ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて懸濁液 に添加した。生成された黒の懸濁液を、−８℃で２時間攪拌し、次いで室温でさ らに３０分攪拌した。反応混合物を、−８℃に冷却し、次いでメタノール／水（ ２０ｍＬ、４・１）を、極めてゆっくりフラスコへ加えた。混合物を、室温で２ ０分間攪拌し、セライトに通して濾過した。

フィルタケークを、メタノール（５００ｍＬ）とメタノール塩酸（２０ｍＬ、１ ｏ＝１）で洗浄した。加え合わせた濾液と洗液を、真空下で濃縮し、薄黄色の発 泡体（５０４０，０ｍｇ）を得た。残留物を、燐酸水（ＩＭ、１００ｍＬ）に溶 解し、次いで水層を、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その間、固 形炭酸ナトリウムを、ガスの発生が止むまで少量ずつ分けて添加した。水層を、 固形炭酸ナトリウムで飽和し、層を分離した。水相を、酢酸エチル（２Ｘ１５０ ｍＬ）で抽出し、加え合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ） で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥し、真空下で濃縮し、油（３２９８，０ｍｇ） を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−イソプロパツール、ｌ Ｏ：ｌ）によって分析サンプルを得た。

収率：　９４％ ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）： ■ａ・６０．９５　（ｔ、、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ　）、１．６６　１ ．７４　（ｍ、ＩＨＳＣＨｔ　）、１．　７８−１．　９４（ｍ、ＩＨ，ＣＨ） 　、２．９７　（ｄｄｄＳＪ＝５．２．７．４、ｌ　１．ＩＨｚ、ＩＨ，ＣＨ） 　、３．３３　（ｄｄ、Ｊ＝９．８．１１．１Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ）　、３．６０ 　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ，）、３．６６　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）、５．３９（ｄ、Ｊ＝９．８ Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ）、７．０６（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）　、７．４３　（ｓ、］、Ｈ ，ＣＨ）。

■ａ：６０．　９５　（ｔ、　Ｊ＝７．　５Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨａ　）、１．６６ 　１．７４　（ｍ、ＩＨ，ＣＨｚ　）、１．　７８−１．　９４（ｍ、ＩＨ，Ｃ Ｈ２）　、３．１３　（ｄｔ、Ｊ＝６．２．１０．１Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ）、３． ４７　（ｓ、３Ｈ。

ＣＨ，’）、３．４９　ｃｔ、Ｊ＝８．９．１０．１Ｈｚ。

ＩＨ，ＣＨ）　、　３．　５８　（ｓ　、　３Ｈ，ＣＨ，）　、　５．　６　８ （ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ）　、６．９１　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）　、７ ．３４　（ｓＳ　ＩＨＳＣＨ）。

■ｂ：δ１．０１　（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ　）、３．６２（ｓ、 ３Ｈ，ＣＨ，’）、３．６８　（ｓ、３Ｈ。

ＣＨ，）、５．６０　（ｄ、、Ｊ−６，３ＨｚＳ　ＩＨ，ＣＨ）。

■ｂの他のプロトン信号は、Ｖｉａの信号内に埋没していたために区別できなか った。

ジアステレオマー比率：　Ｖｉａ／Ｖｌｂ：９１／９分析値＝　Ｃｌ２Ｈ１ＩＮ ２０４として計算して、Ｃ１５７，１；Ｒ１６，４；１１．１０ 実測値：　Ｃ１５６，９；Ｒ１６，３，Ｎ、１０．　９以下のものが同様に得ら れる。

（３Ｓ、４Ｒ８，５Ｒ３）−３−エチル−４−（メトキシカルボニル）−５−フ ェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（３Ｓ、４Ｒ３，５Ｒ８）−３−メチ ル−４−（メトキシカルボニル）−５−（１−メチルイミダゾール−５−イル） ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン表１ 種々の条件下の［アルドールＪ縮合 エン）ＩＩ　Ｒ２試薬　溶媒　温度　時間　収率（ｘ）ｌ　Ｂｕｔ　Ｚｎ、Ｂｒ ＣＨ２ＣＨＪｒ　ジオキサン／ｎ−ＢｕｓＰ　９０−９５℃　２　ｈ　４９２　 Ｂｕｔ　Ｚｎ、ＢｒｃＨ＋ｃＨＪｒ　ｎ−Ｂｕ＋Ｐ　１０５−１１０’′Ｃ１， ５ｈ　２５３　Ｍｅ　Ｚｎ、ＢｒＣＨ２ＣＨＪｒ　ジオキサン／ｎ−ＢｕｓＰ　 ９０−９５℃　２　ｈ　３５４　Ｍｅ　Ｚｎ−Ａｇ、［！ｔｔＡＩｃＩ　Ｔ）Ｉ Ｆ−ヘキサン　２５　℃　１．５ｈ　９６５　Ｂｕｔ　Ｚｎ−Ａｇ＋　ＥｔｚＡ ＩＣＩ　ＴＨＦ−ヘキサン　２５　℃　１．５ｈ　９７「アルドール」縮合のジ アステレオマー選択性に関するエノール化剤の効果エントリ　エノール化剤　条 件　ＶＩａ／ＶＩｂ比率　収率（％）Ｉ　Ｚｎ−Ａｇ、　ＥｂＡＩＣＩ　２２℃ 、　１．５　ｈ　７８：２２　９６２　Ｚｎ−Ａｇ、（ｉ−Ｂｕ）ｚＡＩｃｌ　 ２２℃、　１．５　ｈ　６３：３７　７０３　Ｚｎ−Ａｇ、Ｍｅｔ人ＩＣＩ　２ ２℃、１．Ｏｈ　９０：１０　９５４　Ｚｎ−Ａｇ、（ｎ−Ｂｕ）、ＢＴＦ　０ ℃、　１６　ｈ　７５：２５　３０５　Ｚｎ−Ａｇ、Ｂｕｔ（Ｍｅ）２ｓｔＴＦ 　２２℃、８．Ｏｈ　−従って、表２のデータかられかるように、「エントリ３ 」の条件下でＭｅ、ＡｌＣｌを使用すると、収率９５％を有する式ＶＩａ／Ｖｌ ｂのラクトンに対して９０：１０の比率を得た。式ＶＩａの所望のジアステレオ マーがほぼ定量的な比で得られたので、レフオルマドスキー（「アルドール」縮 合と記述する二′ともあるが）が塩化ジメチルアルミニウムを使用するのはこの ためである。

表３ 「アルドール」縮合のジアステレオマー選択性に関するへの温度の効果エントリ 　エノール化剤　条件　ＶＩａ／ＶＩｂ比率　収率（％）ｌ　Ｚｎ−−Ａｇ、Ｅ ｔｘ八ＩへＩ　２２℃、１．５　ｈ　７Ｂ／２２　９６２　Ｚｎ−−Ａｇ、ＥＬ ２ＡＩＣＩ　−６℃、　１７　ｈ　８４／１６　９０３　Ｚｎ−−Ａｇ、　Ｅｔ ｔＡＩＣｌ　−７６℃、　１７　ｈ　８４／１６　８８４　Ｚｎ−Ａｇ、Ｍｅ２ ＡＩＣＩ　２２℃、ｌｈ　９０／１０　９５５　Ｚｎ−Ａｇ、Ｍｅ２ＡＩＣＩ　 −２０℃、３ｈ　９１／９　９６６　Ｚｎ−Ａｇ、Ｍｅ＝ＡＩＣＩ　−ｓｏ℃、 ３ｈ　９２／８　９７表４ Ｉ　Ｚｎ−Ａｇ、Ｍｅ２ＡＩＣＩ　Ｌ−チル−ヘキサン　−１θ℃　−（４，５ ／１）　１．５　ｈ ２　Ｚｎ−Ａｇ、Ｍｅ、ＡｌＣｌ　ＴＨＦ−）ルエン　−ｌＯ℃　９１／９　２ ０（１／ｌ）　１．５　ｈ ３　Ｚｎ−Ａｇ、　Ｍｅ、ＡｌＣｌ　ＴＨＦ　−１０℃　９１／９　９５５　ｍ １ｎ ４　７：ｎ−Ａｇ、Ｍｅ＋ＡｌＣ１丁ＨＦ−ヘキサン　−１０℃　９１／９　９ ４１．５ｈ （３Ｓ、４Ｒ３，５Ｒ３）　−３−エチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニル−（ メチルイミダゾール−５−イル）−ジヒドロ−２　（３Ｈ）−フラノンヘキサン 中、１．０Ｍの塩化ジエチルアルミニウム溶液７ｍＬ　（７．　０　０１ｒ＋＋ ＋＋。

ｌ）を、５　４　０ｍｇ　（８．　２　６ｍｍｏｌ）の亜鉛銅対と、１３ｍＬの 乾燥テトラヒドロフラン中の１　１　０ｍｇ　（０．７　６　７ｎｍｏｌ）の銅 （Ｉ）プロミドとの攪拌された溶液に添加した。得られた縣濁液を、１時間攪拌 して、次いで６　１　０ｍｇ　（５。

５５＋ｍｎｏｌ）のアルデヒド４と、１４ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例 １０の１、６　０　ｇ　（５．　４　２ａｎｏｌ）の（２Ｓ、３Ｓ）−２−ブロ モ−３−エチル−ｌ、４−ブタンジオール酸１−ｔ−ブチル−４−メチルジエス テルとの溶液に、７５分間かけてシリンジポンプを通して滴下して添加した。

添加が終了した後、得られた溶液を、室温で１．　５時間攪拌して、冷水浴で冷 却した。反応混合物を、５ｍＬの５０％メタノール水とｌｏｍＬの酢酸エチルで 急冷し、５分間攪拌させ、得られたゼラチン状部濁液を、セライトを通して濾過 した。フィルタケークを、２００ｍＬの酢酸エチルと１５０ｍＬのクロロホルム で洗浄し、次いで加え合わせた濾液と洗液を真空下で濃縮して、２．４９ｇの白 色発泡体を得た。

上記の物質を７５ｍＬのクロロホルム中に溶解し、この溶液を、７５ｍＬの１Ｍ の燐酸水で３回抽出した。加え合わせた酸層を、２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄 し、水層を、２５０ｍＬの酢酸エチルで激しく攪拌し、その間、固形炭酸カリウ ムを、ガス発生が止むまで少しずつ分けて添加した。水層を、固形塩化ナトリウ ムで飽和し、層を分離した。水相を、２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その間 、固形炭酸カリウムを、ガス発生が止むまで少しずつ分けて添加した。水層を、 固形塩化ナトリウムで飽和し、層を分離した。水相を、２５０ｍＬの酢酸エチル で抽出し、加え合わせた有機層を、１．２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で２回 洗浄した。有機層を、（ＭｇＳＯ．で）乾燥し、真空下で濃縮して１．５４ｇ（ ９７％）の実質的に純粋なラクトンを薄黄色の油として得た。

実施例１３ （２Ｓ、３Ｒ）−２−エチル−３−（メトキシカルボニル）−４−　（１−メチ ルイミダゾール−５−イル）−酪酸メタノール（２０ｍＬ）中の実施例１１のラ クトンＶＩａ　（１　０　０　０．　ｏｍｇ、４、０睡０１）の溶液を、５分間 窒素で飽和した。Ｐｄ／Ｃ（５％、２０００．０ｍｓ）を、この溶液に添加し、 得られた縣濁液を、＜−ル（Ｐａｒｒ）水素添加装置の上で６０時間、水素下（ ６５ｐｓｉ）で振盪した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルタケ ークをメタノール（３　０　０ｍＬ）で洗浄した。加え合わせた濾液と洗液を、 真空下で濃縮して酸（１　０　０　８．　Ｏｍｇ）を得た。

以下のものが同様に得られる。

（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（メトキシカルボニル）−４−　（１−メチ ルイミダゾール−５−イル）−酪酸（２Ｓ，３Ｒ）−２−プロピル−３−（メト キンカルボニル）−４−　（１−メチルイミダゾール−５−イル）−酪酸（２Ｓ 、３Ｒ）−２−エチル−３−（エトキシカルボニル）−４−　（１−メチルイミ ダゾール−５−イル）−酪酸（２Ｓ、３Ｒ）−２−エチル−３−（メトキシカル ボニル）−４−フェニル酪酸ｌ　Ｐｄ／Ｃ（１０％）　６０　ＨＡｃ／ＭｅＯＨ 　２２　２４　３０％２　Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）６０　ＭｅＯ８　２２ 　２４　４０％３　ｒｄ／Ｃ（１０％）　６０　ＨＡｃ／ＭｅＯＨ　２２　２４ 　−４　Ｐｄ／Ｃ（１０％）　６０　ＭｅＯ）１　２２　２８　１００％５　Ｐ ｄ／Ｃ（５％）　６０　ＭｅＯＨ　２２　７２　１．００％始めに述へたように 、所望されるラクトンＶＩａの加水分解のための上記の工程を、還流を伴う蟻酸 アンモニウムの使用により実行する。上記のことから分かるように、適した工程 条件を選択することによって、１００％の収率になり得る匹敵できる結果を達成 することができる。

！塵西よ± （＋）−ピロカルビン（■） リチウム硼化水素（４３５．６ｍｇ、２０．　０ＭＯりを、イソブロックノール （２　５．０ｍＬ）中の実施例１３の（２Ｓ、３Ｒ）−２−４チル−３−（メト キシカルボニル）４−（１〜メチルイミダゾール−５−イル）−酪酸（ｌ　Ｏ　 Ｏ　Ｏ。

Ｏｍｇ、３．　９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、−５℃で１０分間かけて添加し た。混合物を、−５℃で１時間攪拌し、室温でさらに２１時間攪拌した。メタノ ール（８．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。水（１．０ｍ Ｌ）を加え、引き続いて、濃縮された塩酸を添加して、ｐＨ＝１を得た。得られ た溶液を、室温で２時間攪拌し、真空下で、６０℃で１時間かけて濃縮した。残 留物を、塩酸水（ＩＭ，ｌＯｍｌ）に溶解した。固形重炭酸ナトリウムを、０℃ でｐＨ＝８になるまで攪拌しながらこの溶液に添加した。水層を、クロロホルム （３×ｔｏｏｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機抽出物を、（ＭｇＳＯ＊で） 乾燥し、濃塩酸で酸化し、次いで真空下で濃縮して残留物（８　５　０．　０ｍ ｇ、８８％）を得て、これをエタノール／アセトンから結晶化して、（＋）−ピ ロカルビン（７　１　５．　０ｍｇ、７５％）の塩酸塩をもたらした。

収率： （塩基なし）　二　８８％　（＋）−ピロカルビン／　（−）　−イソピロカル ビン＋　９１／９ （塩酸塩）　＝　８８％　（＋）−ピロカルビン／　（−）　−イソピロカルビ ン：　９１／９ （再結晶化）　：　７５％　９８／２ Ｍｐ　：　２００−２０　１℃（実際には、１９５−１９８℃又は２　０　２− ２　０　５℃） ”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　：δ１２．１４（Ｑ）、１８．２２　（ｔ）、２ １．２５　（ｔ）、３１、２９　（Ｑ）、３７．１７　（ｄ）、４４．７７　（ ｄ）、６９、７９　（ｔ）、１２６．８８　（ｄ）、１２８．５５　（Ｓ）、１ ３８．２２　（ｄ）、１７７、８５　（Ｓ）。

［α］２２Ｄ：　＋８８（ＨｔＯの中、Ｃ＝２）（実際には、［α］ｌ＠Ｄ＋９ １℃） ’Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ，第１０版（１９８３年）、１０７０頁、エントリＮ ｏ．７３０１実施例１５ （３Ｓ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−エチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５ −（１−メチルイミダゾール−５−イル）−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノント リフルオロ酢酸塩 １０ｍＬ　（１４，８ｇ　；　１３　Ｏｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、２０ｍ Ｌのジクロロメタン中の実施例１２の１．　７９　ｇ　（６，０９ｍ＋ｏｌ）の ラクトンｔ、−ブチルエステルの攪拌された溶液に、添加した。得られた溶液を 、１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。黄色の残留油を、酢酸エチルとベンゼン の混合物から数回にて同時蒸発して、２．０９ｇ（９６％）のラクトン酸塩を白 い固体（融点＝ｌ１２−１１４℃）の形で得た。５００ｍＨｚ　’ＨＮＭＲ（Ｄ ｔＯ）によるこの混合物の分析は、該混合物が、ジアステレオマーの４．　５： ３．　８：１．　ｏの混合であることを示している。分析：（−ｓＨ１＝Ｆｓ　 Ｎｔ　Ｏｅとしての計算値；Ｃ１４４，３３：Ｈ１４，２９；Ｎ、７．９５゜結 果：Ｃ，４４，３３；Ｈ１４，３９、Ｎ、７．６０゜ 実施例１６ （３Ｓ、４Ｒ５，５Ｒ５）−３−エチル−４−（ヒドロキシメチル’）　−５− （１−メチルイミダゾール−５−イル）−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンボラ ンＴＨＦ錯体の１．ＯＭＴＨＦ溶液３．　４ｍＬ　（３，４＋ｎｍｏｌ）を、ド ライアイスよるイソプロパツール浴で冷却した２、４ｍＬの乾燥テトラヒドロフ ラン中の実施例１５の２３０ｍｇ　（０，６７９ｍｍｏｌ）の酸塩の攪拌した懸 濁液に、３０分かけて滴下して添加した。この時点で均質となった反応混合物を 、ドライアイス−イソプロパツール浴でさらに３０分間攪拌し、次いで氷水浴で ２時間攪拌した。次に、反応混合物を、ＩＯｍＬのメタノールを水浴冷却で１０ 分かけて滴下して添加して、急冷した。水浴を、添加が終了した後、除去し、得 られた溶液を３０分攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を、メタノールで数回同 時蒸発させ、引き続いて、残留物を、メタノールとベンゼンの混合物で同時蒸発 させて、１９８ｍｇの無色油を得た。

この油を、２５ｍＬの１Ｍ燐酸水と３０ｍＬのクロロホルムとの間で分離した。

これらの層を分離し、次いで有機相を、２５ｍＬの１Ｍ燐酸で抽出した。加え合 わせた酸水層を、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、次いで水層を、７５ｍＬの酢 酸エチルで激しく攪拌し、その間、固形炭酸カリウムを、ＣＯ２ガスの発生が止 むまで、少量ずつ分けて添加した。水相を、固形塩化ナトリウムで飽和し、層を 分離した。水相を、７５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、加え合わせた有機層を、７ ５ｍＬの飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、（ＭｇＳＯ＋）で乾燥し、真空下で 濃縮し、無色の濁った油としてのヒドロキシメチルラクトン８７ｇ（５７％）を 得た。４００ＭＨｚ’　ＨＮＭＲによるこの生成物の分析は、３．１：１．９： １、Ｏの比率の異性体を示した。

実施例１７ （３Ｓ、４Ｒ８，５Ｒ８）−３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）　−５−（ １−メチルイミダゾール−５−イル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−フラノン ７滴のドライジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、５０ｍＬの乾燥ジクロロメタ ン中の実施例１５のラクトン酸２．　０１　ｇ　（５，７１ＷＩＯＩ）の攪拌し た懸濁液に、添加した。この懸濁液を、氷水浴で冷却し、次いで１２ｍＬ（１７ ，５ｇ；１３８ｎｍｏｌ）の塩化オキサリルを、−回で添加した。反応混合物を 、水浴で１０分間攪拌し、次いで室温で４時間かけて攪拌した。溶媒及び過剰塩 化オキサリルを、真空下で除去し、残留物を、同時蒸発によってベンゼンから乾 燥させた。酸塩化物を、２５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、ドライアイス−イソ プロパツール浴中で冷却した。この溶液に、１２ｍＬのドライＤＭＦ中の９００ ｍｇ　（２３゜８＋ｎ＋ｎｏｌ）の硼化水素ナトリウムの溶液を添加し、ドライ アイス−イソプロパツール浴を、ドライアイス−炭素テトラクロリド浴と置き換 えた。得られる半凍結混合物を、この浴中で３０分間攪拌し、次いで氷−塩一ア セトン浴で１．５時間かけて攪拌した。反応混合物を、１００ｍＬの酢酸エチル と１００ｍＬの１Ｍ燐酸水との間に分離した。層を分離して、水相を、１００ｍ Ｌの酢酸エチルで洗浄し、引き続いて、水層を、１００ｍＬのクロロホルム−イ ソプロパツール（９：　１）で２回に分けて洗浄した。水層を、１００ｍＬのク ロロホルム−イソプロパツール（９：　１）で激しく攪拌し、その間、固形炭酸 カリウムを、ガスの発生が止むまで、少量に分けて添加した。水相を、固形塩化 ナトリウムで飽和し、層を分離した。水層を、ｌｏｍＬのクロロホルム−イソプ ロパツール（９：　１）で抽出し、加え合わせた有機抽出物を、（ＭｇＳＯ，で ）乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、１００ｇのシリカゲル（クロロホルム −イソプロパツール１　：　１）上でクロマトグラフにかけて、薄黄油として７ ５９ｍｇ（５９％）のヒドロキシメチルラクトンを得た。Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ １ｓ　、４００ＭＨｚ　；特性信号）δ１．０８　（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ ，ＣＣＨ，）、１．　７７−１．　９０　（ｍ、２Ｈ１ＣＣＨ２）、３．　６８ 　（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨｈ　）　、３．　７０　（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３ ．８１−３．８２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２０）、５．３５　（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈ ｚ、ＩＨ，ＡｒＣＨ）、５．６７　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨＳＡｒＣＨ）、 ６゜９３　（ｓ、　ＩＨ，ＮＣＲ）、６．９６　（ｓ、　ＬＨ，ＮＣＨ）、７． ４１　（ｓ、　ＬＨ，ＮＣＨ）　、７．４７　（ｓ、ＩＨ，ＮＣＲ）、５．３５ 及び５．６７ｐｐｍにおける二重線が、三つの生成物の４．　２：３．　１：１ ．　Ｏの混合物である主要異性体と対応している。

実施例１８ （＋）−ピロカルピン ２５ｍＬのメタノール中の実施例１６の４４９ｍｇ　（２，ＯＯｍｏｌ）の４− ヒドロキシメチルラクトンの溶液を、窒素で１５分間飽和した。２．２５ｇの１ ０％パラジウム／木炭を得られた溶液に添加し、引き続いて、２．　５６ｇ　（ ４０゜５ｍｍｏｌ）の蟻酸アンモニウムを添加した。黒の懸濁液を、室温で１０ 分間攪拌し、力り油浴温度が６０−７０℃になるまで、３０分かけて低速で加熱 した。反応混合物を、この温度で２１時間保持し、室温まで冷却し、セライトを 通して濾過した。フィルタケークを、ｌｏｏｍＬのメタノールで洗浄し、次いで メタノール（］：Ｉ）中の２Ｎ塩酸水の混合物９０ｍＬで洗浄した。加え合わさ れた濾液と洗液を、真空下で濃縮し、４５ｍＬの水に溶けていた橙色の固体を得 、次（１で、固形重炭酸ナトリウムを、溶液のｐＨが８になるまで、加えた。こ の溶液を、３５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、加え合わされた有機層を（Ｍｇ ＳＯ，で）乾燥し、真空下で濃縮して、２３４ｇ（５６％）の（＋）−ピロカル ピン及び（−）−イソピロカルピンを薄黄油として得た。この物質のプロトンＮ ＭＲは、（＋）−ピロカルピン対（−）−イソピロカルピンの比が６：ｌである ことを示す。

以上、本発明を、好ましい特定の実施例によって説明してきたが、この記述及び 実施例は、例示することを意図しており、添付の請求の範囲内に定義される本発 明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。

、　１Ａ−１ｊＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３８２２Ｉｍｆ□Ａ−１ｍ＋１＋Ｎ”” ””””’フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０５１０４　２ ３３　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＦＩ （７２）発明者　ブナ−、ジェフリー　エム。

アメリカ合衆国　ペンシルバニア州　キング　オブ　プルシア、ウェスト　デカ ルブパイク　２５１　アパートメント　シー−（７２）発明者　ツァング、リン ーホワ　ツァングアメリカ合衆国　カリフォルニア州 ９４７０６　アルバニー　マジラン　ストリート　９０４

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式Ｉの窒素保護β−アルキルアスパラギン酸ジエステルを、該ジエステ ルの保護基を除去して且つ銅（ＩＩ）塩を用いて加水分解することにより；▲数 式、化学式、表等があります▼（式Ｉ）（式中、ＲｒＲ１及びＲ２は、各々、独 立して、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有 するシクロアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、７乃至 １９個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、Ｒ２は水素又はベンジルで あり、ＰＧは、保護アスパラギン酸ジエステルのａ−炭素にてプロトン除去する ことなくβ−炭素にてプロトン除去を可能とする窒素保護基であり、β−炭素原 子はＳ−配置を有する）下記式ＩＩの光学活性半エステルに転化させる工程を含 む光学活性ラクトン中間体を製造する方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＩＩ）（式中、Ｒ及びＲ１は上記と同様 であり、ＸはＣｌ又はＢｒを示す）。
2. ２．式ＩＩの半エステルとニトロシル化剤とを、ハロゲン化水素の存在下で反応 させることによって、上記半エステルを下記式ＩＩＩのハロゲン化合物に転化さ せることをさらに含む請求項１記載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ 又はＩを示し、ａ−炭素原子とβ−炭素原子はそれぞれ、Ｓ配置を有する）。
3. ３．さらに、 （ａ）式ＩＩＩの化合物をエステル化して、式ＩＶのジエステルを生成し；▲数 式、化学式、表等があります▼（式ＩＶ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌは 上記と同様である）（ｂ）式ＩＶの化合物と下記式Ｖのアシル−アリール誘導体 とを縮合反応条件下で反応させて； Ｒ４−ＣＯ−Ａｒ（式Ｖ） （式中、Ａｒは、随意にＣ１−６のアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原 子、シアノ又はニトロ基に置換される５又は６個の環原子を有するホモ−又はヘ テロ芳香族環であり、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）下記式ＶＩａ及 びＶＩｂのラクトンのジアステレオマー混合物を生成することを含む請求項２の 方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩａ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（式ＶＩｂ）（式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ４及びＡｒは上記と同様である）。
4. ４．さらに、式Ｖのアシル−アリール誘導体と式ＩＶのジエステルとを、亜鉛の 存在下で反応させることを含む請求項３記載の方法。
5. ５．さらに、式Ｖのアシル−アリール誘導体と、式ＩＶのジエステルとを、亜鉛 銀対の存在下で反応させることを含む請求項４記載の方法。
6. ６．さらに、式Ｖのアシル−アリール誘導体と、式ＩＶのジエステルとを、銅（ Ｉ）塩の存在下で反応させることを含む請求項５記載の方法。
7. ７．さらに、式Ｖのアシル−アリール誘導体と、式ＩＶのジエステルとを、Ｃ１ −６ジアルキルアルミノハロゲニドの存在下で反応させることを含む請求項６記 載の方法。
8. ８．式ＶＩａのラクトンを結晶化によって単離することをさらに含む請求項３記 載の方法。
9. ９．さらに、式ＶＩａのラクトンを水素化して下記式のＶＩＩの半エステルを生 成することを含む請求項８記載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ４及びＡ ｒは上記と同様である）。
10. １０．式ＶＩＩの半エステルを還元して式ＶＩＩＩの光学活性ラクトンを生成す ることをさらに含む請求項９記載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ４及びＡｒは 上記と同様である）。
11. １１．さらに、 （ａ）下記式ＶＩａのラクトンを加水分解して式ＩＸのカルボン酸を生成して； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＩＸ）（式中、Ｒ、Ｒ４及びＡｒは上記 と同様である）（ｂ）式ＩＸのカルボン酸を還元して式Ｘのアルコールを生成す ることを含む請求項８記載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式Ｘ）（式中、Ｒ、Ｒ４及びＡｒは上記と 同様である）。
12. １２．さらに、式Ｘのアルコールを水素化して式ＶＩＩＩの光学活性ラクトンを 生成すること含む請求項１１記載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ４及びＡｒは 上記と同様である）。
13. １３．さらに、式ＩＸのカルボン酸と、下記式ＸＩの有機金属化合物とを反応さ せて下記式ＸＩＩのケトンを生成することを含む請求項１１の方法；Ｍｅｔ−Ｒ ５（式ＸＩ） （式中、Ｍｅｔは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ又はＭｇＢｒであり、Ｒ５はＣ１−６アルキ ルである） ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＸＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ４，Ｒ５及びＡ ｒは上記と同様ある）。
14. １４．さらに、 （ａ）式ｘＩＩのケトンを還元して、式ＸＩＩＩのアルコールを生成して；▲数 式、化学式、表等があります▼（式ＸＩＩＩ）（ｂ）式ＸＩＩＩのアルコールを 水素化して下記式ＸＩＶの光学活性ラクトンを生成することを含む請求項１３記 載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＸＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ４，Ｒ５及びＡ ｒは上記と同様である）。
15. １５．さらに、 （ａ）式Ｘ（式中、Ｒ４は水素）のアルコールを、酸化剤で処理して、式ＸＶの ケトンを得； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＸＶ）（式中、Ｒ及びＡｒは上記と同様 である）（ｂ）上記ケトンを、随意に、式ＸＶＩの有機金属化合物と反応させ； Ｒ４−Ｍｅｔ（式ＸＶＩ） （式中、Ｒ４とＭｅｔは上記と同様である）（ｃ）上記工程（ａ）又は（ｂ）の 前記ケトンを、還元剤で処理して、式ＶＩＩＩの光学活性ラクトンを得ることを 含む請求項１１記載の方法；▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ、Ｒ４及びＡｒは上記と同様である）。
16. １６．式ＩＩのラクトン中間体； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＩＩ）（式中、ＲとＲ１は、各々、独立 して、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有す るシクロアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、７乃至１ ９個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、ＸはＣｌ又はＢｒである）。
17. １７．式ＩＩＩのラクトン中間体； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＩＩＩ）（式中、Ｒ及びＲ１は、各々、 独立して、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原子を 有するシクロアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、７乃 至１９個の炭素原子を備えたアリールアルキルであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又 はＩである）。
18. １８．式ＩＶのラクトン中間体； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、各 々、独立して、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原 子を有するシクロアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、 ７乃至１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ 又はＩである）。
19. １９．式ＶＩａのラクトン； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩａ）（式中、ＲとＲ２は、各々、独 立して、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有 するシクロアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、７乃至 １９個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、Ｒ４はＨ又はＣ１−６アル キルであり、Ａｒは、随意にＣ１−６のアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲ ン原子、シアノ又はニトロ基で置換される５又は６個の環原子を有するホモ−又 はヘテロ芳香族環である）。
20. ２０．請求項１９のラクトンにおいて、Ｒがエチル、Ｒ２がＣ１−６アルキル、 Ｒ４がＨであり、Ａｒが下記式の未置換又は置換イミダゾール−５−イル基であ る請求項１９のラクトン； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、各々、独立して、Ｈまたは１乃至４個の炭素原子 を有するｎ−アルキルである）。
21. ２１．Ａｒが１−メチル−イミダゾール−５−イルである請求項２０記載の環状 ラクトン。
22. ２２．式ＶＩＩの半エステル； ▲数式、化学式、表等があります▼（式ＶＩＩ）（式中、ＲとＲ２は、各々、独 立して、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有 するシクロアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、７乃至 １９個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、Ｒ４はＨ又はＣ１−６アル キルであり、Ａｒは随意にＣ１−６アルキル又はアルコキシ基、ハロゲン原子、 シアノ、又はニトロ基で置換される５又は６個の環原子を有するホモ−又はヘテ ロ芳香族環である）。
23. ２３．Ｒがエチル、Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｒ４がＨであり、Ａｒが１−Ｃ１ −６−アルキルイミダゾール−５−イルである請求項２２記載の半エステル。
24. ２４．Ａｒが１−メチルイミダゾール−５−イルである請求項２３記載の半エス テル。
25. ２５．式Ｘのアルコール； ▲数式、化学式、表等があります▼（式Ｘ）（式中、Ｒは独立して、１乃至６個 の炭素原子を有するアルキル、６乃至１０個の炭素原子を有するシクロアルキル 、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール、又は、７乃至１９個の炭素原子を 有するアリールアルキルであり、Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ａｒは 随意にＣ１−６アルキル又はアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又はニトロ 基で置換される５又は６個の環原子を有するホモ−又はヘテロ芳香族環である） 。
26. ２６．Ｒがエチル、Ｒ４がＨであり、そしてＡｒは１−メチルイミダゾール−５ −イルである請求項２５記載のアルコール。