JPH06507614A

JPH06507614A - ２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのｎ−アリールアルキル誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH06507614A
Application number: JP4509750A
Authority: JP
Inventors: ブトラ，ガブリエル; ライシュネル，ミロスラブ; ヘルフェルト，イバン; トルチカ，バーツラブ
Original assignee: ビズクムニイ　ウスタブ　プロ　ファルマシイ　アー　ビオヘミイ，エス．ペー．
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-05-27
Publication date: 1994-09-01
Also published as: EP0587625B1; DK0587625T3; WO1992021671A1; CS164891A3; DE69218768T2; DE69218768D1; EP0587625A1; US5424456A; CA2102109A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、新規な２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾオキシンのＮ−アリールアルキル誘導体およびそのエナンチオマー、その医薬として許容し得る酸付加塩およびそれらの製造方法に関する。これらの化合物は、著るしいカルシウム通路遮断、α、−アドレナリン作動性並びに抗血栓作用を示し、そして高血圧症および他の心臓血管の疾患の治療に用いることができる。

前景技術一般式（■）：（式中、Ａｒはフェニル又は置換フェニルを表わし、Ｒは水素又はメチルを表わし、ｎは２又は３であり更にＡｒ＋は置換フェニルを表わす）によって表わされる多数の化合物は、カルシウム通路遮断作用を有することは既に公知である。これらの物質の内、一般式■（式中、ＡｒおよびＡｒ＋　は３，４−ジメトキシフェニルを表わし、Ｒはメチルを表わし、ｎは２である）によって表わされるベラパミル（−船名、メルクインデックス、１１版、９８５１　）は、有効なカルシウム通路遮断作用を有しそして虚血性心臓疾患、不整脈および高血圧症の治療に対し臨床的に用いられてきた。臨床試験の進んだ相において、一般式■（式中、Ａｒは２−メチルフェニルを表わし、Ｒはメチルを表わし、ｎは２であり更にＡｒ＋　は３，４−ジメトキシフェニルを表わす）によって表わされるメバミル（提案された一船名）が存在する。後者の化合物は、ベラパミルと比較して、低い陰性の筋変力作用を示す（プラム　Ｌｏ等、チェコスロバキア特許２５８５３４）　。

文献（ミタＱ　Ｋ、等：　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｓ＋、　Ｂｕｌｌ、＋　３６．３６７　（１９８８）、ミタニに１等：　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３６．３７３　（１９８Ｂ））から次の内容は既に公知である：すなわち、一般式（■）（式中、Ａｒはフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル又はトリアルコキシフェニル基を表わし、Ｒは水素又はメチルを表わし、そしてＡｒ＋は置換フェノキシ基を表わす）の化合物は、カルシウム通路遮断及びα−アドレナリン作動遮断作用を示す。

更に以下の内容も公知である：すなわち、２−アミノメチル−２゜３−ジヒドロ −１，４−ベンゾジオキシンの幾つかの誘導体、例えば、ビベロキサン（−船名、メルクインデックス、１１版、７４４Ｂ　’）は競争的方法でα−アドレナリン作動レセプターを遮断しそしてＳ−エナンチオマーの活性は、Ｒ−エナンチオマーの活性よりもよりきわたっている。（ネルソン、Ｌ、Ｎｏ、ヴエネルストロム、Ｊ。

Ｅ、：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２０．８８０　（１９７？）　）　。

本発明者等の知る限りにおいて、α−アドレナリン作動遮断作用を除きまたカルシウム通路遮断作用を示す２−アミノメチル−２゜３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの誘導体は未だ文献に記載されていない。

発明の開示広範囲の研究の結果、次の内容が見出された：すなわち、一般式！：、（式中、Ｒ１およびＲ２はメトキシを表わし更にＲ１は水素を表わしく以下本明細書においてラセミアミンの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１７９５１として、（＋） −エナンチオマーの塩酸塩に対しＶＵＰＢ１８０１９としてそして（−）−エナンチオマーの塩酸塩に対しＶｔ１ＦＢ１８０２０として指定される）、又はＲ，およびＲ２は水素を表わしモしてＲ８はメチルを表わしく以下、本明細書においてラセミアミンの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１７９５９として、（＋）−エナンチオマーの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１８００７としてそして（−）−エナンチオマーの塩酸塩に対しＶｔ１ＦＢ１８０１８として指定される）、又はＲ１およびＲ８およびＲ８は水素を表わす（以下、本明細書においてラセミアミンに対しＶＵＦＢ１８０８７として指定される））によって表わされる新規２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのＮ−アリールアルキル誘導体およびその（＋）　−（−）−エナンチオマー並びにそれらの医薬として許容し得る酸付加塩は、薬理試験においてカルシウム通路遮断およびα−アドレナリン作動遮断作用の結果として著るしい低血圧性作用並びに著るしい抗血栓作用を示す、試験動物において、それらの化合物は又眼内圧力を低下させ更に膀胱括約筋の開放圧を低下させる。

更に、本発明によれば、一般式（１）によって表わされる新規２−アミノメチル −２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのＮ−アリールアルキル誘導体の製造方法、並びに該誘導体の医薬組成物およびそれらを用いる治療方法が提供される。

本発明によれば、次の内容が見出された：すなわち、一般式Ｉ：（式中、Ｒ，およびＲ３はメトキシを表わしそしてＲ２は水素を表わしく以下、本明細書において、ラセミアミンの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１７９５１として、（＋）−エナンチオマーの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１８０１９としテ（−）　エナンチオマーノ塩酸塩に対しＶＵＦＢ１８０２０として指定される）、又はＲ５およびＲヨは水素を表わしそしてＲ３はメチルを表わしく以下、本明細書においてラセミアミンの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１７９５９として、（＋）−エナンチオマーの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１８００７として、更に（−）−エナンチオマーの塩酸塩に対しＶＵＦＢ１８０１８として指定される）、又はＲ１およびＲ１およびＲ１は水素を表わす（以下、本明細書において、ラセミアミンに対しＶＵＦＢ１８０８７として指定される）によって表わされる新規２−アミノメチル−２，３− ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのＮ−アリールアルキル誘導体およびその（＋）−および（−）−エナンチオマー並びにそれらの医薬として許容し得る酸付加塩は、薬理試験においてカルシウム通路遮断およびα−アドレナリン作動遮断作用の結果として著るしい低血圧性作用および著るしい抗血栓作用を示す。

試験動物において、それらは又眼内圧力および膀胱括約筋の開放圧を低下させる。これらの結果は、ヒトにおいて高血圧症および他の心臓血管の疾患並びに排尿障害および緑内障の有効な治療に対しこれら゛の化合物の使用に対し予じめ必要である。

一般式（りで表わされる本発明の化合物およびそれらの医薬として許容され得る酸付加塩は、好ましくは経口もしくは非経口の形態で投与できる。経口投与に対しては、有効成分および医薬担体が、例えば丸網、錠剤（ｅｖ、遅延された放出を伴って）、顆粒剤、シロップ剤又は他の液体懸濁液又はエマルションの形態をとることができ、一方非経口投与に対しては組成物は殺菌溶液の形態であってよい。

式（１）によって表わされる化合物の医薬として許容し得る酸付加塩には、例えば無機塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ニトレート、スルフェート、ホスフェート等；又は有機酸塩、例えばアセテート、マレエート、フラレート、シトレート、オキサレート、マレート、タルトレート等が含まれる。

一般式（１）によって表わされる新規化合物の生物学的活性は次の試験によって得られる実験によって実証できる：用カルシウム゛　′ 化合物のカルシウム通路遮断作用を、９５％の酸素および５％の二酸化炭素の混合物で泡立てた３７°Ｃのクレブスーヘンゼルハイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌ、ｈｅｉｔ）溶液中、らせん状に切断したラットの大動脈片を用い試験した０等長的に記録される収縮をＫ（゛）消極作用により誘発させた。被験化合物は累積的用量で適用しそしてその血管拡張作用を、大動脈片の収縮の５０％減少をもたらす、被験化合物の計算された濃度で表わした（ＩＣｓ’）−得られた結果を表１に示す。

２　α−ア゛し　１ン　の゛ａ）化合物のα−アドレナリン作動性の遮断作用を、９５％の酸素および５％の二酸化炭素の混合物で泡立てた３７℃のタレブスーヘンゼルハイト（にｒｅｂｓ −Ｈｅｎｓｅｌｈｅｉｔ）溶液中、らせん状に切断したラットの大動脈片を用い試験した。ノルエピネフィリン誘発収縮を等長的に検出した。化合物を累積的用量で添加しそして弛緩活性を最大ノルエピネフィリン収縮のパーセントで表わした。

ｂ）化合物ＶＵＦＢ１７９５１およびＶＵＦＢ１７９５９のα−アドレナリン作動遮断作用は又、ラットにおける話頭後の筋肉収縮に影響する試験において示された。被験化合物を、ＶＵＦＢ１７９５１　ニ対し４．６ｗｇ／ｋｇおよびＶＵＦＢ１７９５９　ニ対し４．２：ｇ、／ｋｇ（７）用量で静脈内投与した。話頭前３０分に投与した双方の化合物は、話頭後の収縮の数を著るしく減少せしめた。

３　ＪＬ里ａ）ベンドパルビタール麻酔家兎の血圧を大腿動脈においてインバシブリーに（ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ）記録した。静脈内投与および経口投与後出発血圧レベルで示された収縮期の血圧（ＳＢＰ）および拡張期の血圧（ＤＢＰ）の平均減少を表３および表４に示す。

ｂ　）　ヘア　１−　ハルヒタール麻酔大の血圧を大腿動脈においてインバシプリーに記録した。静脈内投与および経口投与後出発血圧レベルで示された収縮期の血圧（ＳＢＰ　）および拡張期の血圧（［ｌＢＰ　）の平均減少を表５および表６に示す。

Ｃ）意識のある１ｉｉ（マカカムラタ（Ｍａｃａｃａ　ｍｕｌａｔｔａ）　）の血圧を腕について非−インバシブリーに測定した。静脈内投与および経口投与後出発血圧レベルで示された収縮期の血圧（ＳＢＰ　）および拡張期の血圧（ＤＢＰ　）の平均減少を表７および表８に示す。

４　ロンビン被験化合物の抗トロンビン作用を、大静脈の閉じた腹部内でラットの末梢静脈内血栓症のモデルを用いて確立した。塩化ナトリウムの低張性溶液を静脈投与することにより血栓を誘発した。誘発および釈量後１０分に血栓を遊離化した。対照動物における血栓の質量を、被験化合物を投与した動物の血栓の質量と比較した。化合物ＶＵＦＢ１７９５１に対する統計的に著るしく有効な用量は、静脈内で０．５ｍｇ／ｋｇそして経ロチ５　ｍｇｌ　ｋｇ　テあり、そして化合物ＶＩＪＦＢ１７９５９　ニ対してそれぞれ０．２５ａ＋ｇ／ｋｇおよびｌ　、Ｏｎ＋ｇ／　ｋｇＴ：　アラた。標準（シロスタゾール、−ａ名、メルクインテックス１１版、２２７７　）の対応する用量は、経口で２５ｍｇ／ｋｇであった。

５　・　の　に・　るｔ化合物Ｖｔ１ＦＢ１７９５１およびＶ［ＩＦＢ１７９５９は、プラゾシン（一般名、メルクインテックス１１版、７７１５）又はチラシシン（一般名、メルクインデックス１１版、９０８４　）と同程度に対応する用量でラットの膀胱括約筋の開放圧を低下させた、しがし作用はより長期間であった。

６、　に・　るｔ化合物ＶＵＦＢ１７９５１およびＶＵＦＢ１７９５９は、局所眼内投与後家兎の眼内圧を著るしく低下させた。

一般式（りで示される化合物は、本発明に従い、一般式ｍ（式中、Ｒ１，ＲｔおよびＲ１は式ｌで定義された意味と同じ意味を有する）で表わされる公知のアルデヒド（西ドイツ公開公報２６３１２２２　。

Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　８８．１６９７９６　（１９７８）、プラム、Ｌ９等チェコスロノイキア特許２５８５３４　（１９８６）　、ミタニ、Ｋ０等Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｗ、Ｂｕｌｌ、＋　３６＋３７３　（１９８８））を用い、還元的アルキル下の条件のもと、すでに公知のα−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（アウグステン、Ｊｌ等、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　８．４４６　（１９６５）、東ドイツ特許５５９６４　ｉＣｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　６８．５９５８８　（１９６８）　）およびその光学活性鏡像異性体（スタンラーク、Ｊ、Ｂ、等：　Ｊ、　Ｐｈａｒ、　Ｂｕｌｌ、　２０．８２　（１９６Ｂ））をＮ−アルキル化することによって調製できる。

反応中に形成されるシック塩基の還元のための還元剤として、メタノール又はエタノール中水素化ナトリウム、適当な担体、例えば木炭上にＰｔ０ｔ又はＰｄを用い２０〜４０℃の温度で１〜４個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコールの溶液中で接触水素化、又は好ましくは反応混合物の沸点で二酸化炭素の発生が止むまで、適当な有機溶剤、例えばトルエン中のギ酸を用いることができる。一般式（１）で示される反応生成物は、塩基の形で反応混合物から単離できそして有機又は無機酸を用いて酸付加塩に変換できる。

一般式（Ｉ）で示される化合物の別の製法は、一般弐■（式中、置換基ＲＩ、ＲｚおよびＲ２は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有し、そしてＸは塩素又は臭素である）で表わされるハロゲン誘導体を用い、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンおよびその鏡像異性体をアルキル化することである。

本発明によれば、より反応性の臭素誘導体は、遊離基条件のもと臭化水素を、次式（Ｖ）（式中、置換基Ｒ＋、ＲｔおよびＲ５は式（１）における意味と同じ意味を有する）によって示されるシアン化α−アリル−α−イソプロピルベンジルに添加することによって調製できる。

臭化水素の添加は、好ましくは非極性溶剤、例えばシクロヘキサン又はトルエン中、触媒量のラジカル発生剤、例えば過酸化ジベンゾイル又はアゾビスイソブチロニトリルの存在下、反応溶液を１０〜６０°Ｃの温度に保持しながら、一般式（Ｖ）によって示されるアリル誘導体の溶液に臭化水素を導入することによって行うことができる。

２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンおよびその鏡像異性体のアルキル化は、適当な有機溶剤、例えばトルエン、エタノール、アセトン、キシレン又はジメチルホルムアミド中、又はそれらなしで、８０〜１４０ ”Ｃの温度で、６〜２４時間、反応中に発生する臭化水素を中和し得る有機又は無機化合物の存在下、反応配分を加熱することにより行うことができる０反応中に形成される式Ｉの塩基性生成物は、反応混合物を水で希釈し次いで生成物を適当な水不混和性溶剤に抽出し次いで溶剤を蒸発させることにより単離できる。得られた粗製塩基は、無機又は有機酸で中和することにより酸付加塩に変換できる。

本発明によれば、一般式（Ｖ）に示されるアリル誘導体は、塩化アリル又は臭化アリルと共に一般式（ＶＩ）（式中、置換基Ｒ，，Ｒ，およびＲ８は式（１）中における意味と同じ意味を有する）のシアン化ベンジルから、水酸化ナトリウムの水溶液中、四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩の存在下、２０〜６０℃の温度で調製できる。

以下に本発明を、更に実施例により説明するが、本発明が特定のプロセス条件に限定されないことはもとよりである。

発明を実施するための形態例１シアン化α−アリル−α−イソプロピル−２−メチルベンジル３６２ｍ１の脱イオン水に溶解した３６２ｇの水酸化ナトリウムの溶液に、２１６．６　ｇのシアン化α−イソプロピル−２−メチルベンジルおよび６．４ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩を添加し、そして混合物を今シ＜攪拌しながら４０℃に加熱した。３時間内に、２８７ｇの塩化アリルを添加した。添加中および更に２時間、反応混合物の温度を４０℃に保持しそしてその後更に３時間６０℃に保持した。室温に冷却後、反応混合物を５５０ｍ１の水で希釈しそして生成物をトルエンに抽出した。中性のｐＨになるまで水で洗浄しそして無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を蒸発させ次いで残留物を減圧下で蒸留して２４９ｇ　（９３％）の目的化合物、沸点１２２−１２４℃／３３３Ｐａを得た。

同様の手順を用い、次の化合物を得たニジアン化α−アリル−α−イソプロピル −３，４−ジメトキシベンジル、（収率９７％、沸点１２０−１２２°Ｃ／７Ｐａ）、シアン化α−アリル−α−イソプロピルベンジル、（収率８１％、沸点１１５−１１７℃／３３０Ｐａ））例２５−ブロモ−２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）バレロニトリル７５０ｍ１の乾燥トルエンに溶解した１６０ｇのシアン化α−アリル−α−イソプロピル−２−メチル−ベンジルおよび９ｇの乾燥過酸化ジベンゾイルの溶液に、臭化水素ガスを攪拌しながら１時間導入した０反応混合物の温度を必要により外部冷却しながら２５〜３０°Ｃに保持した０反応混合物を４５０ｇの砕いた氷に注いだ０分離したトルエン溶液を中性のｐＨまで炭酸カリウムの溶液で洗いそして最後に水で洗った。溶剤を減圧下で蒸発させ２１６．３ｇ　（９９％）の生成物を得、これは以後の反応工程で精製することなく使用できる。

例３５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル４００ａ＋１のシクロヘキサン（又はｎ−へブタン）に溶解した５０ｇのシアン化−α−アリル−α−イソプロピル−３，４−ジメトキシ−ベンジルの溶液に、臭化水素ガスを７０時間導入した、その時ＧＣＬによれば、反応混合物は出発のアリル誘導体を含有していなかった。

臭化水素の導入中、反応温度は４０℃に上昇した０反応混合物を２００ｍ１の３０％炭酸カリウムで中和した。生成物の分離したシクロヘキサン溶液を中性のｐＨまで水で洗った。乾燥しそして減圧下で溶剤を蒸発後、粗製生成物（６１，７ｇ、　９４％）を得、これは以後の工程で更に精製することなく使用できた。

同様の手順を用い、５−ブロモ−２−フェニル−２−イソプロピルバレロニトリルを９０％の収率で得た。

例４５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ−２−イルメチルアミノ）− ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル手順Ａ１．２１　ｇのナトリウムおよび５０■１のメタノールから得られたナトリウムメトキシドの溶液に、１０．７　ｇの２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを塩酸塩に添加し、次いで２５０■ｌのメタノール溶解した２４．０　ｇの２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル− ５−オキソバレロニトリ、ルを添加した。

混合物を還流温度で１時間攪拌した。５℃に冷却後、１０．０　ｇの水素した。

溶剤を留去し、残留物を５５０１の３％塩酸と混合した非塩基性生成物をエーテルに抽出して除去した。粗製塩基は水酸化ナトリウムの添加で遊離しそしてクロロホルムに抽出した。（無水硫酸すトリウムで）乾燥後、溶剤を蒸発させ２１．０ｇ　（９４％）の粗製塩基を得、これを通常の手順によりその塩酸塩に変換した。塩酸塩の融点は、アセトンおよびジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶後１５８〜１６５°Ｃであった。

手順Ｂ２０−１のトルエンに溶解した１９．８　ｇの５−フ゛ロモー２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル、９．６ｇの２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンおよび４３請ｌの水に溶解した６、２ｇの炭酸カリウムの混合物を、攪拌しながら２４時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を１５０ｍ１の水および１５０ｍ１のエーテルで希釈した。振とう後、相が分離した。

水相をエーテルで抽出した。−緒にした有機相を水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させ、２４．５　ｇの油状粗製塩基を得、これを塩化水素のエーテル性溶液を用いて塩酸塩（融点１５３〜１６０°Ｃ（テトラヒドロフラン−エーテル））に変換した。そのＣ，Ｈ，Ｎ、分析、ＩＨＮＭＲおよびＩＲスペクトルは手順ＩＡにより得られた化合物と同一であった。

同様の手順を用い、次の化合物を得た：手順Ａに従い、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソバレロニトリルを用い（＋）−２ −アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの還元的アルキル化による５−（（＋）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２− イルメチルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル、塩酸塩の融点１３４−１３９°Ｃ（アセトン−エーテル）、〔 α）　ｍ　”＝４３．５＠（ｃ−０，４０５、メタノール）、手順Ａに従い、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５− オキソバレロニトリルを用い（−）−２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの還元的アルキル化による５−（（−）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル、塩酸塩の融点１２９− １３８°Ｃ（アセトン−エーテル）、〔α〕。茸’　＝　−４３，９２（ｃ−０，４０５、メタノール）、手１１１Ａに従い、２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）−５−オキソバレロニトリルを用い２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの還元的アルキル化による５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミノ）−２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）バレロニトリル、収率５９％、塩酸塩の融点１２０−１２７℃（アセトン−エーテル）、メタノール−ジイソプロピルエーテルの混合物がら結晶化した塩酸塩はメタノールの溶媒和物を形成した、融点６９−７８℃；この化合物は手順Ｂに従い４１％の収率で調製された、手順Ａに従い、２−イソプロピル−２− （２−メチルフェニル）−５−オキソバレロニトリルを用い（＋）−２−アミノメチル−２゜３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの還元的アルキル化にょる５−［（＋）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミノコ−２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）バレロニトリル、収率６８％、メタノールとの溶媒和物を形成する塩酸塩の融点、６２−６９℃（メタノール−エーテル）〔α）Ｉｌｘ＋＝４４．３７°　（ｃ　＝０．７４６　、メタノール）、手順Ａに従い、（−）−２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ −１、４−ベンゾジオキシンの還元的アルキル化にょる５−（（−）−２，３− ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミノコ−２−イソプロピル−２−（２−メチルフェニル）バレロニトリル、収率８９％、メタノールとの溶媒和物を形成する塩酸塩の融点、５４−７０℃（メタノール−エーテル）〔 α）　Ｄ　”＝　４５．４７（ｃ−０，７４６、メタノール）、手順Ａに従い、２−フェニル−２−イソプロピル−５−オキソバレロニトリルを用い２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの還元的アルキル化による５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニル−２−イソプロピルバレロニトリル、収率８０％、塩酸塩の融点は１１５−１２３°Ｃ（アセトン−エーテル）であった。

表１．カルシウム通路遮断作用被験化合物　ＩＣＳゆ（Ｍ）ＶＵＦＢ　１７９５１　１．８　ｘ　１０−’ＶＵＦＢ　１７９５９　１．６　ｘ　１０−’ＶＵＦＢ　１８００７　１．５　ｘ　１０−’ＶＩＩＦ８１８０１Ｂ　１．５　ｘ　１０−’ＶＵＦＢ　１８０１９　１．６　ｘ　１０−’ＶＵＦＢ　１８０２０　２．５　）！　１０−’ＶＵＰＢ　１８０８７　８．５　ｘ　１０−’表２．α−アドレナリン作動性遮断作用被験化合物　ＩＣ８＠（Ｍ）ＶＵＦＢ１７９５１　６　ｘ　１０− ＶＵＦＢ　１７９５９　２．５　ｘ　１０−’ＶＵＦＢ　１８０Ｂ？　？、６　ｘ　１０−’表３．血圧降下作用（家兎）被験　１．ν、　投与後（分）化合物　用量　血圧　１　５　３０　６０　１８０ＶＵＦＢ１７９５１　０．２ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−２８−２４−２５−１８−１３０ＢＰ　−３６−２３− ２４−１６−１７１、Ｏｓ＋ｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４７−３９−３５−３５−１７０ＢＰ　−５６−３６−３０−３３−２４ＶＵＦＢ１７９５９　１．Ｏｓ＋ｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４７−２３−２２−１４−８０ＢＰ　−５１−２２−２１− ２５−１８５，０ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−６０−３５−２６−２７−２５０ＢＰ　−６９−３９−３１−２９−３３ＶＵＦＢ１８０８７　４．Ｏｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４５−４５−３０−３１−２８ＤＢＰ　−５８−４３−２９−２９−３２０，４ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−１０−１９−１７−１７−１４０ＢＰ　−３２ −１６−１Ｂ　−１６−８表４．血圧降下作用（家兎）被験　ｐ、ｏ、　投与後（分）ＶＵＰＢ１７９５１　５．Ｏｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−６−１４−１７−１３−１５０ＢＰ　−６−１２−１８−１８−１８１０，０ｍｇ／ｋｇ　ＳＯＰ　−５− ９−１２−１３−１２０ＢＰ　−６−１１−１８−２０−１７ＶＬＩＦＢ１７９５９　１０．Ｏｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−２−３−４−１＋３０ＢＰ　−２０−３ −８−１０５０，０ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−９−１８−２６−２９−３１０ＢＰ　−６−１２−１８−１８−１８表５．血圧降下作用（犬）被験　ｉ、ｖ、　投与後（分）化合物　用量　血圧　５　３０　６０　１８０ＶＵＦＢ１７９５１　４．６ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４６−４８−４２−４０−３１０ＢＰ　−５３−４９−４７ −４２−３４０，４６−ｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４６−４７−４１−４１−２６０ＢＰ　−５２−４６−４０−３６−２８ＶＵＦ８１７９５９　４．５ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４３−４３−３１−２３−１７ＤＢＰ　−６３−４６−２９−２５ −１４０，４５ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−１６−２３−１４−１３−６０ＢＰ　− ５２−２３−１６−１６−２ＶＵＦＢ１８００７　４．５ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　 −４７−３３−２７−２２−１７０ＢＰ　−６６−４１−２５〜１９　−１２ＶＩＩＰＢ１８０１８　４．５ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４０−４２−３０−２２− ２１ＤＢＰ　−５４−４６−２９−２４−２２ＶＵＦＢ１８０１９　４．６ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−１７−３２−２６−１６−１４０ＢＰ　−５４−３２−８− １４−８ＶＵＦＢ１８０２０　４．６ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４６−５８−４３−３５− ４００ＢＰ　−６３−６３−４５−３７−３４ＶＵＦＢ１８０８７　４．（１＋ｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−４９−３２−３１−２７−２２０ＢＰ　−６２−３１−３１−２６−２６０，４ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−３３−２９−２９−１９−４０ＢＰ　−３７−２７−２７−１３−１３表６．血圧降下作用（犬）被験　ｐ、ｏ、　投与後（分）化合物　用量　血圧　１５　３０　６０　１２０　３００ＶＵＦＢ１７９５１　４．６ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−９−１１−１４−１９−２４０ＢＰ　−９−１１ −１３−１４−１９ＶＵＦＢ１７９５９　４．２ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−５−１６−１８−２０−２３０ＢＰ　−５−２０−２０−２０−２１表７．血圧降下作用（猿）被験　ｉ、ｖ、　投与後（分）化合物　用量　血圧　１　５　３０　６０　１８０ＶｔｌＦＢ１７９５１　１．Ｏｓ＋ｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−５０−５３−３９−２９−１９０ＢＰ　−５８−６０−４６−３０−２３０，２５ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−３７−４５−２８−１１ −８ＤＢＰ　−４９−５０−３１−１７−１８ＶＵＦＢ１７９５９　１．Ｏｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−２８−３１−３１−２４−８０ＢＰ　−３４−３８−４２− ２７−１４０，２５ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−１−１２−２２−１７−５０ＢＰ　 −４−１６−２４−２０−７表８．血圧降下作用（猿）被験　ｐ、０．　投与後（分）化合物　用量　血圧　０．５　１　３　５−６　２４ＶＵＦＢ１７９５１　１０．０ｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−２６−２４−２１−２３−９０ＢＰ　−３０−２７ −２６−２９−１１ＶＵＦＢ１７９５９　１０．Ｏｍｇ／ｋｇ　ＳＢＰ　−２０ −１５−１７−１１＋ｌＤＢＰ　−１６−１５−１６−１０＋５国際調査報告ｉ　［【フロントページの続き（７２）発明者　ヘルフエルト、イバンチェコ共和国、　１９７　００　プラム　９．スラナー　７８５／４（７２）発明者　トルチカ、バーツラブチェコ共和国、　１１０　００　プラム　１．ユングマツバ　５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は水素を表わすか、又はＲ１およびＲ２はメトキシを表わしそしてＲ３は水素を表わすか、又はＲ１およびＲ２は水素を表わしそしてＲ３はメチルを表わす）で表わされる２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのアリールアルキル誘導体並びにその（＋）−および（−）−鏡像異性体、およびそれらの医薬として許容し得る酸付加塩。
２．請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）によって表わされる２−アミノメチル −２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのアリールアルキル誘導体並びにそれらの（＋）−および（−）−鏡像異性体の製造方法であって、還元的アルキル化の条件のもと、形成されるシック塩基の還元に対し、メタノールまたはエタノールに溶解した水素化ホウ素ナトリウム、２０ないし４０℃の温度で適当な担体例えば木炭上にＰｔＯ２又はＰｄを用い１〜４個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコール中での接触水素化、又は炭酸ガスの発生が止むまで反応混合物の還流温度で適当な有機溶剤、例えばトルエン中に溶解したギ酸を用い、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン並びにその（＋）−および（−）−鏡像異性体を、一般式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は一般式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する）で表わされるアルデヒドと反応させるか；または１〜４個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコール、アセトン、トルエン、キシレンまたはジメチルホルムアミド中、反応中に形成されるハロゲン化水素と反応し得る有機または無機化合物の存在下、室温ないし反応混合物の還流温度の温度で１０ないし２４時間、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン並びにそれらの（＋）−および（−）−鏡像異性体を一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有し、そしてＸは臭素または塩素を表わす）で表わされるハロゲン化アリールアルキルと反応させ、次いで生成した塩基を医薬として許容し得る酸で中和しその酸付加塩に変換することを含んでなる、前記方法。
３．請求の範囲第２項に係る、一般式（ＩＶ）で表わされる臭化アリールアルキルの製造方法であって、非極性有機溶剤、例えばヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン中、触媒量のラジカル発生剤、例えば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルの存在下、１０ないし６０℃の温度で、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する）で表わされるアリル誘導体を反応させることを含んでなる前記方法。
４．請求の範囲第３項に係る一般式（Ｖ）で表わされるアリル誘導体の製造方法であって、一般式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する）で表わされるシアン化ベンジルを、水酸化ナトリウムの水溶液中、四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩の存在下、２０ないし６０ ℃の温度で塩化アリルと反応させることを含んでなる、前記方法。