JPH06507418A - アンギオテンシン２アンタゴニストとしての酸性官能基を有する置換１−（２ｈ）−イソキノリノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 アンギオテンシン■アンタゴニストとしての酸性官能基を有する置換１−（２Ｈ ）−イソキノリノン産業上の利用分野 本発明は高血圧、欝血性心不全及び高眼圧の治療に有用なアンギオテンシン■ア ンタゴニストである構造式■の新規化合物に係る。

本発明は更に、該新規化合物の製造方法、該化合物の１種以上を有効成分として 含有する医薬組成物、並びに高血圧、欝血性心不全及び高眼圧の治療方法に係る 。

本発明の化合物は更に、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を有する。該化合物はアルツ ハイマー病、健忘症及び老人性痴呆を含む認識機能不全の治療に有用である。こ れらの化合物は更に不安解消及び抗犠特性を有しており、従って不安及び緊張症 状の緩和並びに抑−又は不快精神状態の患者の治療に有用である。

更に、これらの化合物は抗ドーパミン作用性を示すので、精神分裂病のようなド ーパミン機能不全を含む障害の治療に有用である。本発明の化合物は高血圧又は １血性心不全状態でもある患者におけるこれらの状態の治療に特に有用である。

レニンーアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は正常血圧の調節における中心的役割を 果たし、高血圧発生及び持続と欝血性心不全に臨床的に関与すると考えられてい る。オクタペプチドホルモンであるアンギオテンシンｎ　（ＡＩＩ）は、肺、腎 臓及び他の多くの器官の血管内皮に存在するアンギオテンシン変換酵素（Ａ　Ｃ Ｅ）によるアンギオテンシンＩの分解によって血液中で主に産生され、ＲＡＳの 最終産物である。Ａｎは細胞膜上に存在する特定のレセプターと反応することに よりその作用を発揮する強力な動脈血管収縮薬である。ＲＡＳを制御する方法の 一つとして考えられるのは、アンギオテンシン■レセプター拮抗作用である。Ａ ｎの数種のペプチド類似体は該レセプターを競合的に遮断することによりこのホ ルモンの効果を阻害することが知られているが、それらの実験的及び臨床的適用 はそれらのアゴニスト活性が部分的にすぎぬこと及び経口吸収性の欠如とにより 制限されたものとなっている［Ｍ、Ａｎｔｏｎａｃｃｉｏ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｘｐ、 Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、Ａ４、２７−４６　（１９８２）；　Ｄ、Ｈ，Ｐ、５ｔｒ ｅｅｔｅｎ及びＧ、ＨｏＡｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊｒ、−Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　 Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。

Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅ ｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ、　Ａ、Ｅ。

Ｄｏｙｌｅ編、Ｖｏｌ、５．、ｐｐ、２４６−２７１゜Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃ ｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈ ｅｒｌａｎｄｓ、　１９８４］　。

最近では数種の非ペプチド化合物がＡＩＩアンタゴニストとして記載されている 。このような化合物の例は、米国特許第４．２０７．３２４号、４，３４０，５ ９８号、４゜５７６．９５８号、４，５８２．８４７号及び４，８８０゜８０４ 号、ヨーロッパ特許出願第０２８，８３４号、２４５．６３７号、２５３，３１ ０号、２９１，９６９号、３９２．３１７号、３９９．７３１号、４０３．１５ ８号、４０３．１５９号、４０７，３４２号、４１１，５０７号、４１２．８４ ８号及び４１５，８８６号、並びにＡ、Ｔ。

Ｃｈｉｕら［Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒｌ且、　庄、　１３− ２１　（１９８８）］及びＰ。

Ｃ，Ｗｏｎｇら「Ｌ工影匠虹雇し」沙張二」」」ユユユ。

ｌ±ユ、　１−７　（１９８８）］の文献に開示されている。ヨーロッパ特許出 願第０２８．８３４号及び２５３゜３１０号並びに上記３件の論文は、一般に低 級アルキルブリッジを介して！換フェニルに結合した置換イミダゾール化合物を 開示している。ヨーロッパ特許出願第２４５，６３７号は抗高血圧剤として４， ５，６．７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５一旦］−ピリジンー６−カ ルボン酸の誘導体及びその類似体を開示している。

しかしながら、上記米国特許、ヨーロッパ特許出願及び論文中に開示されている 化合物のうちで本発明の化合物の複素二環式構造を有するものは皆無である。

発明の詳細な説明 本発明はアンギオテンシン■アンタゴニストであり、主に高血圧の治療に有用な 式Ｉ： １式中、Ｒ１は （ｈ）　−ＮＨ５Ｏ２ＮＨＳＯ２Ｒ２２゜Ｒｓ“は （ｂ）Ｃ，ＢｒＳ　１又はＦｌ （Ｃ）ＣＩ　Ｃｍ−アルキル、 （ｄ）ＣＩ　Ｃｏ−アルコキシ、又は （ｅ）ＣＩ　Ｃｓ−アルコキシアルキルであり、（ｂ）ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ又はＦｌ （ｃ）Ｎｏｔ、 （ｄ）ＣＩ　Ｃｓ−アルキル、 （ｅ）ＣＩ　Ｃｏ−アシルオキシ （ｆ）Ｃｓ　Ｃｖ−シクロアルキル、 （ｇ）ＣＩ　Ｃｓ−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨ３ＯｔＲ４、 （ｉ）ヒドロキシ（ＣＩ　Ｃｓ−アルキル）、（ｊ）アリール（ＣＩ　Ｃｓ−ア ルキル）、（ｋ）ＣＩ　Ｃ４−アルキルチオ、 （１）ＣＩ　Ｃ４−アルキルスルフィニル、（ｍ）ＣＩＣ４−アルキルスルホニ ル、（ｎ）ＮＨ２、 （０）ＣＩ　Ｃａ−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（ＣＩ　Ｃａ−アルキル）アミノ、（ｑ）フルオロ−ＣＩＣ４−アルキ ル−１（ｒ）−Ｓｏ、−ＮＨＲ’、 （Ｖ）Ｃｍ−Ｃ，−アルケニル、又は （Ｗ）ＣｚＣｓ−アルキニルであり、 ここでアリールはフェニルもしくはナフチル；又はＣＩ。

Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｎ　（Ｒ’）！、Ｃ０ｔＲ’、ＣＩ　Ｃ４−アルキル、Ｃ、− Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ！、ＣＦ８、Ｃ，−Ｃ，−アルキルチオ、ＯＨ，−８ｏ 、ＮＲ”Ｒ”、Ｃｓ−Ｃ？−シクロアルキル、Ｃ３ＣＩＯアルケニル及び−ｓｏ 、（ｃ、−ｃ。

−アルキル）から構成される群から選択される１又は２個の置換基を有する置換 フェニルもしくは置換ナフチルであり、 Ｒ４はＨ１アリール、Ｃ，−Ｃ，−アルキル又は置換基がアリールもしくはヘテ ロアリールである置換ＣＴＣ＠−アルキルであり、ここでヘテロアリールはＮ、 Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個のへテロ原子を含む未置換、 モノ置換又はジ置換へテロ芳香族５又は６員環であり、置換基は−ＯＨ，５ＨＳ ＣＩ　Ｃ４−アルキル、Ｃ１−０４−アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｆ及びＮＯ□から構成される群から選択され、 Ｒ４“はアリール、Ｃ，−Ｃ，−アルキル又はアリール−Ｃ。

−Ｃ６−アルキルであり、 Ｅは単結合、−ＮＲ”　（ＣＨ２）　、−１−Ｓ　（０）−（ＣＨｔ）、−（式 中、Ｘは０〜２であり、Ｓは０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−１−〇−１又は −Ｃ〇−であり、Ｒ６は （ａ）上記に定義したようなアリール、（ｂ）Ｃ，−Ｃ６−アルキル、Ｃ１Ｃｓ −アルケニルもしくはＣ、−Ｃ、−アルキニル、又はアリール、Ｃ３−Ｃツーシ クロアルキル、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＦ８、ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨ，、ＮＨ（ ＣＩ　Ｃ４−アルキル）　、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）２、−Ｎ Ｈ−５Ｏ２Ｒ４、−Ｃ００Ｒ４もしくは一８Ｏ２ＮＨＲ’から構成される群から 選択される置換基を有する置換Ｃ，−Ｃ，−アルキル、置換Ｃｔ−ＣＢ−ｔ−Ｃ ニーもしくは置換Ｃ！−Ｃ、−アルキニル、（Ｃ）上記に定義したようなヘテロ アリール、（ｄ）Ｃ３−ｃ、−シクロアルキル、 （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ、−Ｃ、−アルキル、又は（ｆ）Ｈであり、 Ｒ”、Ｒ７ｂ１Ｒｓ″及ヒＲＩ１１′ハ独立シテ（ａ）Ｈ。

（ｂ　）　Ｃ＋　Ｃｓ　７　ルー１−　／Ｉ／　又ハＯＨ、−グアニジノ、０貫 −Ｃ４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ’）ｚ、ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮ　（Ｒ’）　２、− 〇−ＣＯＲ４、−アリール、−へテロアリール、−３（０）、−Ｒ”、−テトラ ゾール−５−イル、−ＣＯＮＨ８Ｏ２Ｒ”、−８Ｏ！ＮＨ−へテロアリール、− ８ｏ！ＮＨＣＯＲ”２、−ＰＯ（ＯＲ’）！、−ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ９、−５Ｏ２ ＮＨ−ＣＮ、モルホリノ、−ＮＲＩＯＣＯＯＲ２２、（ＣＨｚ）Ｉ−４Ｒ’、− Ｃｏ−Ｒ４、−ＣＯ−へテロアリール、−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ４Ｒ２”、−ＮＲ’Ｃ ＯＲ”！、から構成される群から選択される置換基を有する置換ｃ１−Ｃ８−ア ルキル、 （ｃ）−Ｃ，−Ｃ，−ンクロアルキル、（ｄ）フェニル又はナフチル基が未置換 であるか又はＶもしくはＷでモノ置換もしくはジ置換されているフェニル−Ｃ， −Ｃ６−アルキル又はナフチル−ＣＴＣｓ−アルキル、（ｅ）フェニルもしくは ナフチル；又は置換基がＶ又はＷである置換フェニルもしくはナフチル、（ｆ） ＣＩ、ＢｒＳ　Ｉ又はＦ （ｇ）−ＯＲ２２’、 （ｈ）−ｃ、−ｃ４−ペルフルオロアルキル、（＋　）−ＮＲ４Ｒ２２、 （ｍ）−ＮＲ２２”ＣＯＲ２２、 （ｎ）−ＮＲ””Ｃ０ＯＲ”、 （ｏ）−８Ｏ，ＮＲ’Ｒ’、 （ｐ）−Ｎｏ□、 （Ｑ）　Ｎ（Ｒ２２°）ＳＯ２Ｒ２２、（ｒ）ＮＲ２２°ＣＯＮ　Ｒ４Ｒ”、 （ｔ）−ＮＨ３Ｏ２Ｒ”、 （ｕ）−８０２ＮＨ−へテロアリール、（Ｖ）　５Ｏ２ＮＨＣＯＲ”、 （ｗ）−ＣＯＮＨ３Ｏ２Ｒ２２、 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ’）２、 （Ｙ）−ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ４、 （ｚ）−テトラゾール−５−イル、 （ａ　ａ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｂｂ）−ＣＯＲ２”、 （ｃ　ｃ）　５Ｏ２ＮＨＣＮ。

（ｄｄ）　−ＮＲ”ＳＯ□Ｎ　Ｒ４Ｒ１２、（ｅ　ｅ）　−ＮＲ２２’ＳＯ，Ｏ Ｒ”、ＲＩＧはＨＳｃ　＋　Ｃ４−アルキルであり、Ｒ目はＨ，Ｃ，−Ｃ，−７ ／ｌ／キル、ＣＩ　Ｃ４７）Ｌｒヶニル、Ｃ，−Ｃ４−アルコキシアルキル、又 はＲ”は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−Ｃｏ２Ｒ’であり、ＲＩ３はＨ，（ ＣＩ　Ｃ＜　フルキル）Ｃｏ−１Ｃ，−Ｃ，−アルキル、アリル、Ｃ３−Ｃ，− シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ”　ハＨ、Ｃ＋　Ｃｓ　７　ｋ　キ／Ｌ／、Ｃ，−Ｃｓ−ぺ／ｌｚ７／ｌｚｔ ロアルキル、Ｃ３Ｃｓ−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 ＲＩ５はＨｌＣＩ−〇、−アルキルであり、Ｒ”ｌ’ｉＨ，Ｃ，−Ｃ，−７／１ ，４ル、ｃ、−ｃ、−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、Ｒ ”ｔ；ｔ−ＮＲ’Ｒ”、ＯＲＩ　Ｏｌ　Ｎ　ＨＣＯＮ　Ｈ２、−ＮＨＣＳ　Ｎ　 Ｈ２、 Ｒｌｓ及びＲＩｇは独立してＣ，−Ｃ４−アルキルであるか又は共同して＝（Ｃ Ｈ２）、−（式中、ｑは２又は３である）を形成し、 Ｒ２０はＨ，−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ又は−０ＣＨ３であり、 （ｂ）ＣＩ、ＦＳＢｒ又は１１ （ｃ）アリール、 （ｄ）ヘテロアリール、又は （ｅ）ＣＩ　Ｃ４−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ，−ＮＨ２ 、−ＮＨ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ，−Ｃ，−アルキル）７、−Ｃｏ ２Ｒ”、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｆ。

■もしくは−ＣＦ３から構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ，− Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２１は （ｂ）へテロアリール、 （Ｃ）Ｃ３Ｃ７−シクロアルキル、 （ｄ）ＣＩＣｅ−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨｌ　５ＨＳＣ ＋　Ｃ＜−アルキル、Ｃ５Ｃｔ−シクロアルキル、−０（Ｃ，−Ｃ，−アルキル ）　、−３（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）、−ＣＦ１、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、　Ｎｏ ｗ、−ＣＯ２Ｈ１ＣＯ２（ＣＩ　０４−アルキル）　、−ＮＨ，、ＮＨ（ＣＩ　 Ｃ４−アルキル）　、Ｎ　（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ　 Ｏ（ＯＨ）　（０−Ｃ１Ｃ４−アルキル）、　Ｎ（ＣＩ　Ｃ４フルキル）ＣＯＲ ”、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ’、モルホリニルもしくはＣ＋Ｃａアルキルピペラジニ ルから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ，−Ｃ，−アルキル、 （ｅ）ペルフルオロ−ＣＩＣ４−アルキル、又は（ｆ）−ＣＨ（アリール）２で あり、 （ｂ）アリール、 （ｃ）へテロアリール、 （ｄ）Ｃ３Ｃｙ−シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ，−Ｃ，−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、ＯＨ，ＳＨ，ＣＩ 　Ｃ４−アルキル、−０（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）、　５（ＣＩ　Ｃ４７／ｌ／ キ／Ｉ／）、−ＣＦ、、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎｏ、、−ＣＯ＊ＨＳＣＯ２（ ＣＩ−０４−アルキル）　、−ＮＨ，、ＮＨ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）、−Ｎ　 （Ｃ，−Ｃ，−アルキル）２、　Ｐ　Ｏｓ　Ｈｔ、−ＰＯ（ＯＨ）（０−ＣＩ− Ｃ４−アルキル）　、−０ＰＯ，（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、モルホリ ニルもしくはＣ，−Ｃ。

アルキルピペラジニルから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ， −Ｃ，−アルキル、又は（ｆ）ペルフルオロ−Ｃ，−Ｃ４−アルキルであり、（ ｂ）上記に定義したようなアリール、又は（ｃ）アリール、Ｆ、ＣＩ、Ｂ　ｒ、 −ＯＨ，−ＮＨ，、−ＮＨ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）、　Ｎ（ＣＩ　Ｃ４−アル キル）２又はＣＦ３で任意に置換されたＣ　、−Ｃ、−アルキルであり、Ｒ２４ は （ａ）上記に定義したようなアリール、（ｂ）アリール、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、−０ Ｈ１−ＮＨ，、−ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）、　Ｎ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル ）１、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮで任意に置換されたＣｒ−Ｃ６−アルキル 、 （ｃ）−０ＣＨ（Ｒ’）−０−Ｃｏ−Ｒ’°、又は（ｄ）−ＯＨ，−０−ＣＩ− ＣＩ−アルキル（但しアルキルは上記（ｂ）に定義した意味を有する）であり、 （ｂ）アリール、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＯＨ，ＮＨ＊、−ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４−アルキ ル）　、−Ｎ　（ＣＩ−Ｃ４−アルキル）２、ＣＦ　３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮ で任意に置換されたＣｌ−Ｃ６−アルキル、又は （ｃ）Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒであり、 Ｘは （ａ）炭素−炭素単結合、 （ｂ）　−Ｃｏ−。

（ｐ）　−ＣＨ＝ＣＨ−。

Ｒ１４ （ｘ）　−ＣＨ− （ｙ）　−Ｃ−、又は ｒは１又は２であるコの置換１−（２Ｈ）−イソキノ１ノノン及び医薬的に許容 可能なその塩１こ係る。

「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル語は、種牛の炭素原子数が許容す る範囲でこれらの一船名の直鎖及び枝分かれ鎖種を含む。特に指定しない限り、 これらの−船名の種名は直鎖種を意味する。例えば、「ブチ上記へテロアリール 置換基は、窒素、酸素及び硫黄から構成される群から選択される１〜３個のへテ ロ原子を含む任意の芳香族５又は６員環を表し、例えばピリジル、チェニル、フ リル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ ラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、トリアゾリル及び チアゾリルである。

本発明の具体例は、 ○ （ｏ）　−ＮＨ３Ｏ□Ｒ２２； であり、 Ｘが単結合であり、 Ｒ２１がＨであり、 Ｒ２１′がＨＳ’Ｆ、ＣＩ、ＣＦｓ、ＮＯ，、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２−Ｃ，アルキニル又はアリールであり、 Ｒ３°がＨであり、 Ｒ３１１がＨＳＦ、ＣＩ、ＣＦ３、Ｎｏ、、Ｃ，−Ｃ４−アルキル、ＣＴＣ＜− アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、ＣＳ−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＯＯＣ Ｈｓ、−Ｃ００Ｃａ　Ｈｓ、−８Ｏ□−ＣＨ３、ＮＨ，、−Ｎ　（Ｃ，−Ｃ４− アルキル）２又は−ＮＨ−３ｏ□ＣＨ３であり、 Ｅが単結合、−〇−又は−８−であり、Ｒ６が （ａ）ＣＩ　Ｃｓアルキル又はＣ，−Ｃ，−シクロアルキル、ＣＩ、ＣＦ３、Ｃ Ｃｌ３、−０−ＣＨ３、−ＱＣ，Ｈ，、−８−ＣＨ３、−８Ｃ２Ｈ５、フェニル もしくはＦから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ、−Ｃ、アル キル、 （ｂ）　Ｃ２Ｃ５−アルケニル又はＣ２−Ｃ、−アルキニル、又は （Ｃ）Ｃｓ　Ｃｓ−シクロアルキルであり、Ｒフ１、Ｒ７ｂ、Ｒ１１“及びＲ８ ｂが独立して（ａ）Ｈ。

（ｂ）ＣＩ　Ｃｓ−アルキル又はＣ０ＯＲ，０ＣＯＲ”、ＯＨ１アリール、（Ｃ Ｈ２）Ｉ−４Ｒ’、−Ｃｏ−Ｒ’、−ＣＯ−へテロアリール置換基を有する置換 ＣＩ　Ｃｓ−アルキル（ｅ　）　−Ｎ　Ｒ”’　−Ｃ−Ｒ２２、（ｆ）−ＣＯＮ Ｒ４Ｒ”、 （ｉ）ＣＩ、Ｆ又はＢｒ。

（ｎ）−５０２−ＮＲ’Ｒ’、 （ｏ）−Ｎ　（Ｒ２２“）ＳＯ２Ｒ”２、（ｒ）−Ｎ　ＣＲ””）ＣＯＮＲ４Ｒ ”、（ｓ）−Ｎ　（Ｒ２２°）ＳＯ２Ｎ　（Ｒ’）Ｒ２２、（ｔ）−Ｎ　（Ｒ２ ２”）Ｓ　Ｏ２０Ｒ２２Ｒ２ＩがＨＳＦ又はＣ１であり、 Ｘが単結合であり、 ｒが１である式（Ｉ）の化合物により表される。

この具体例の１．類は、 Ｒ１が （ｈ）　−ＮＨ５Ｏ２ＮＨ５Ｏ２Ｒ２２，０ｒ（０）−１４）ＩｓＯ，Ｒ”； であり、 Ｅが単結合であり、 Ｒ２ｂ及びＲ３’が独立してＨ，−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、−Ｃ２−Ｃ１−アル ケニル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、−ｃｉ。

−Ｆ、Ｎｏ２又はＣＦ３であり、 Ｒ６がＣ，−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ　３ 、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ、−Ｃ、−アルケニル又はシクロプロビルメチルで あり、 Ｒ７−１Ｒ７″′、Ｒ８°及びＲｇ　ｂが各々独立してＨ，−Ｃ，−Ｃ。

−アルキル、−Ｎｏ２、　ＮＲ４Ｒ２１、−０ＣＨ，、−Ｎ（Ｒ””）ＣＯＯＲ ２２、−ＣＩ、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ”、−８（０）　、−Ｒ２２、アルキル、　Ｎ　 Ｒ２２°ＣＯＮ　Ｒ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ２２°）ＣＯＮ　（Ｒ４）Ｒ”、ＣＨｘＯ ＣＯ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）　、−Ｎ　ＣＲ２２”）ＣＯＲ”、−Ｆ、−ＣＨ ，Ｐｈ、−ＣＯＯＲ２２”、−Ｃｏ、Ｒ’、ヘテロアリール、アリール、 である式（Ｉ）の化合物により表される。

この類の化合物の例は下表へに示す式■：（式中、Ｒ”、Ｒ７ｂ、Ｒｓｍ、Ｒ８ ｂ及びＲ２１１ま水素である）の化合物の類である。

表Ａ ＡＩ　−５Ｏ２Ｎ）］ＤＨＰｒ Ａ２　−ｓｏ、ｍｏ２ｐｈ　ｐｒ Ａ３　−Ｓｏ２ＮＨＥｔ０２Ｍａ　ＢｕＡ４　−５ｏ２Ｎ！（ｓｏ２＜　Ｐｒ Ａ３　−５ｏ２Ｎ）ＥＳｏ２（Ｂｕ 表　Ａ（続き） Ａ１５　−８ｏ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ　ＰｒＡｌ６　−３ｏ２ＮＨＣ○２１−　Ｐｒ 　ＰｒＡ１７　−５○２ＮＨＰＯ（ＯＥｔ）２１）ｒこの類の例は下記構造式（ ■）： ［式中、 Ｒ１は−Ｓ　ＯｔＮ　ＨＣＯｚＲ”であり、Ｒ４は水素又はＣｌ−Ｃ６−アルキ ルであり、Ｒ８は （ａ）−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、 （ｂ）　ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＦｓ、 （Ｃ）　ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３゜ （ｄ）シクロプロピルメチル、又は （ｅ）シクロプロピルであり、 （ｄ）−ＮＲ２２°Ｃ０ＮＲ’Ｒ”、 （ｅ）−ＮＲ””ＣＯＲ２２、 （ｆ）−ＮＲ２２°ＣＯ、Ｒ”、 （ｇ）へテロアリール、 （ｈ）アリール、 （ｄ）ＣＯ２Ｒ’であり、 （ｂ）ＣＩ　Ｃ４−アルキル、 （ｃ）ＣＯ□Ｒ４であり、 Ｒ”は水素又はＦである］の化合物のサブ類である。

このサブ類の化合物の更苓こ別の％ｌ　１１表Ｂ（こ示す式■の化合物である。

Ｐｒ　ブチル　Ｎｏ２ Ｐｒ　ブチル　ＮＲ２− Ｐｒ　ブチル　ＢｕＮＦＩＣＯＮＨ− Ｐｒ　ブチル　ＥｔＮＨＣＯＮｌ（− Ｂｕ　ブチル　ｉＰｒＮ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−Ｐｒ　ブチル　１ＰｒＮｔｌＣＯＮ ｔｌ−Ｐｒ　プ。ピル　１ＰｒＮｔｌＣＯＮＨ−Ｐｒ　ペンチル　１ＰｒＮＨＣ ＯＮ！１−Ｐｔ　ブチル　１ｌｅＮＨＣＯＮ＋１−Ｐｒ　３−メチルブチル　Ｅ ｔＮＨＣＯＮＢ−Ｐｒ　３−メチルブチル　ＭｅＮＨＣＯＮｔｌ−Ｐｒ　ブチル 　ＰｒＮＨＣＯＮＨ− Ｐｒ　２−シクロプロピルエチル　ＥｔＮＨＣＯＮＨ−Ｐｒ　３．３−ジメチル ブチル　ＥｔＮ）ＩＣＯＮ）Ｉ−Ｂｕ　ペンチル　１ＰｒＮＨＣＯＮ）Ｉ−Ｂｕ 　ブチル　１ＰｒＮＨＣＯＮＨ− Ｐｒ　２−メトキシエチル　１ＰｒＮＨＣＯＮＨ−Ｐｒ　３−メチルブチル　Ｍ ｅ２ＮＣＯＮＨ−Ｐｒ　３−メチルブチル　ＰｈＣ０Ｎ［（−Ｐｒ　３−メチル ブチル　４−ＨＯ−ＰｈＣＯＮＨ−Ｐｒ　３−メチルブチル　４−ＭｅＯ−Ｐｈ ＣＯＮＨ−Ｐｒ　３−メチルブチル　４−Ｍｅ２Ｎ−ＰｈＣＯＮＨ−Ｂｕ　３． ３−ジメチルブチル　ＰｈＣ０ＮＨ−Ｐｒ　２−シクロプロピルエチル　２−フ リルＣ０ＮＨ−Ｂｕ　ブチル　ＨＯ（ＪｌｚＣＨ２ＣＯｌＩＨ−Ｐｒ　３．３− ジメチルブチル　−ＮＨＣＯＣＴｏＣＨ２ＣＯＯＨＢｕ　ブチル　−Ｎ）ＩＣＯ ＣＨ２ＣＯＯＩＩＰｒ　３−メチルブチル　Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＪＣＯ！ｔＨ−Ｐ ｒ　３．３−シ）　チルブチル４−ｃＰｒｃＯ−ビペ５　’）　ニー　ｋ−Ｃｏ −ＮＨＢｕ　ブチル　ＥｔＮｔＩＣＯＮＨ− ｐｒ　ブチルＥｔＮＨＣＯＮＨ− Ｐｒ　シクロプロピルエチル　ＥｔＮ）ＩＣＯＮ）Ｉ−Ｐｒ　３．３−ジメチル ブチ）Ｌ’　４−Ｍｅ−ピヘラ’）　二／１ｚ−Ｃｏ−ＮＵＢｕ　２−シクロプ ロピルエチル　モルホリンＣ０ＮＨ−Ｐｒ　ブチル　Ｐｒ０ＣＯＮＨ− Ｐｒ　３，３−ジメチルブチル［１１ＮＣＯＮＨ−８ｕ　２−シクロプロピルエ チルＨＯＣＨ，Ｃ０ＮＨ−Ｂｕ　３．３−ジメチルブチル　４−ピリジルＣ０Ｎ Ｈ−Ｅｔ　２−シクＯペンチルエチル　ＥｔＮＨＣＯＮＩＩ−Ｐｒ　３−メチル ブチル　ＭｅＮ）ＩＣＯＮＨ−Ｐｒ　３−メチルブテン−２−イル　ＥｔＮＨＣ ＯＮＨ−Ｂｕ２−シクロプロピルエチル　ＥｔＮＨＣＯＮＩｆ−Ｂｕ　３−メチ ルブチル　ＥｔＮ）ＩＣＯＮＨ−ｉ−Ｂｕ　３−７１チルブチル　ＥｔＮ）ＩＣ ＯＮ）ｌ−ｃ−ＰｒＣＨ２３−メチルブチル　ＥｔＮＩ（ＣＯＮＨ−ｎ−Ｐｎ　 ３−メチルブチル　ＥｔＮｔＩＣＯＮＨ−Ｂｕ　’ｌ−シクロプロピルエチル　 ＭｅＮＨＣＯＮＨ−Ｂｕ　３−メチルブチル　ＭｅＮＨＣＯＮＢ−リミジノン融 合複素環に依存して、環化段階及び使用される特定の出発原料に関して種々の方 法を使用することができる。

反応図式中で使用した略号 試薬： ＮＢＳ　Ｎ−ブロモスクシンイミド ＾ＩＢＮ　アゾ（ビス）イソブチロニトリル１１１）Ｑ　ジクロロジシアノキノ ン ＾ｃ２０　無水酢酸 ＴＥＡ　トリエチルアミン １）ｌｉＡＰ　４−ジメチルアミノピリジンＰＰｈ３　）リフェニルホスフィン ＴＦ＾　トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−ＣＬ　ｌ−リメチルシリルクロリドＩｎ　イミダゾール ＾ｃＳＫ　チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨｐ−）ルエンスルホン酸 溶剤： Ｅｔ２０　ジエチルエーテル ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＨＯ＾Ｃ（＾ｃＯＨ）　酢酸 ＥｔＯ＾ｃ（ＥｔＡｃ）　酢酸エチル ＤＩＩＳＯジメチルスルホキシド ＭｅＯＨメタノール １ＰｒＯＨイソプロパツール ＤＢＵ　１．８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウンデク＝７−エン １１ｅ３ｓｎｃ１　）リメチルスタニルクロリドその＃２： ｒｔ　室温 ＴＢＤＭＳ　ｔ−ブチルジメチルシリルＯＴｆ　０３ＯＩＣＦ！ ０ＴＳ　０３０２−（４−メチル）フェニル０ＩＩｓ　ｏｓｏ、ｃｏ。

ｐｈ　フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢＭＳ）　高速原子衝撃質量スペクトロメトリーＮＯＥ　核 オーバーハウザー効果 Ｓｉｎ、　シリカゲル ｔｒｉｔｙｌ　トリフェニルメチル ｓ、　ｂ、　単結合 をノリルイミンに変換した後、フッ化物イオンの存在下でアルキル化剤で処理す ることにより窒素上で位置選択的にアルキル化してもよい。中間生成物１のＲ１ 保護基を脱離すると、式■の化合物が得られる。あるいは、Ｒ′がニトリルであ り且つテトラゾールが所望される場合には、トリΔ匹ユ Ｑ＝ハロゲン、−０−トンル又は−〇−メシルａ、　Ｎａ■、ＤＭＦ ｂ、（ｉ）［（ｃ）Ｉｓ）ｓｓｉ］ｚＮＨ又は（ＣＨ３）５ｓｉｃ１／Ｅｔ３Ｎ リンは多くの方法で合成できる［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］。

イソクマリンをアンモニアで処理すると、イソキノリノンることができる。

１　（２Ｈ）−イソキノリノンを調製する最も有用な方法の１つはホモフタル酸 無水物Ｉから得られる（［Ｘ　３　’）。

［Ｒ，Ｂ、Ｔｉｒｏｄｋａｒ、　Ｒ，Ｎ、Ｕｓｇａｏｎｋ化すると、中間生成物 ４−アシルイソクロマン−１，３−図式３ ％式％） 属エル−トで処理し、照射すると１　（２Ｈ）−イソキノリノンｌが直接生成さ れる［Ｒ５Ｂｅｕｇｅ　Ｉｍａｎｓ。

７２９、１９８１］。同様に、０−ヨードベンズアミし、ＴＨＦ中の水素化ナト リウムの存在下でパラジウム触６７、１９８９］。酸の存在下でアルキル亜硝酸 塩で処理することにより２−置換インダノン１１を中間生盛物２−アルキルーＮ −ヒドロキシ−１（２Ｈ）−インキノリノン↓Ａに転位することができる。１１ を例えばヨウ素及び赤燐で還元し、ｌを得る［Ｅ、Ｊ、Ｍｏ　ｒ　ｉ　ｃｏｎ　 ｔ。

Ｆ、Ｊ、Ｃｒｅｅｇａｎ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

３１、２０９０．　１９６６コ。２−Ｎ−メチルベンズアミド１５をｎ−ブチル リチウムで中間生成物ジリチオ種に変換することができる。アルキルニトリルと 次いで酸を加え、ｌを得る［Ｇ、Ｓ、Ｐｏ１ｎｄｅｘｔｅｒ、上２Ｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、　３７８７．　１９８２］　、ＺＫユに記載する化学反応に従うことによ り１　（２Ｈ）−イソキノリノンを式■の化合物に変換することができる。

Ｅ　Ｘ　５−に示すように別の２種類の方法で２．３−ジ置換イソキノリノン１ ９を直接合成することもできる。Ｎ−ビニルベンズアミド１６をメタノール中で 照射した後、ヨウ素処理により酸化させ、２．３−ジ置換イソキノリノン１旦を 得る［Ａ、Ｃｏｕｔｕｒｅ、　Ｐ、Ｇｒａｎｄｃｌａｕｄｉｎ、　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ、５７６．１９８５］。

あるいは、２−メチルベンズアミド上ユをｎ−ブチルリチウムでジリチオ化し、 アミド１多で処理し、２．３−ジ置換イソキノリノン１旦を得ることもできる。

その後、化合物−Ｖ」−を処理し、式Ｉの化合物を得る。

図式５ より好適なアルキル化剤（２１ａ、２１ｂ及び２１ｃ１出願第２５３，３１０号 及び２９１．９６９号並びにその引用文献の記載に従って調製することができる 。しかしながら、Ｎ１（０）又はＰｄ（０）触媒架橋結合反応［Ｅ。

Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｔ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ及びＡ、　Ｏ。

斐λ上及びえλ工を調製するための好適方法は艮大港に要約される。Ｚ　ａ　６ に示すように、４−ブロモトルエン（７旦）をｔ−ＢｕＬｉで処理した後、Ｚｎ Ｃ１，の溶液を加［ＣＩ□Ｐｄ　（ＰＰｈ３）２を（ｉ−Ｂ　ｕ）　２Ａ　Ｉ　 Ｈ（２当量）で処理することにより調製した］　Ｐｄ　（ＰＰｈｓ）４触媒の存 在下で有機亜鉛化合物２４と結合し、ビフェニル化合物２２ｃを得る。これらの 前駆物質側λａ、２２ｂ及び且旦を次にヨーロッパ特許出願筒２５３．３１０号 及び２９１．９６９号に記載の手順に従ってハロメチルビフェニル誘導体２１ａ 、２１ｂ及びλｌｃに夫々変換する。

伽、Ｒ’−Ｃ咲（ＣＭ、）、　史Ｒ’＝　−Ｃｏｏｌ：（ＣＭ、）。

；ｌｌｂ；　ｐ’、　−ＣＮ　２２ｂ：　Ｒ’：　ＣＮ−−尚７　シ！ｅ：　Ｒ ’＋＋幻。

第２のフェニル環上に付加的な置換が存在する場合（Ｒｌｍ、　Ｒ２ｂ＝水素） にＰｄ（０）触媒架橋結合反応［Ｊ、　Ｋ。

ｈ３）、の存在下で還流トルエン中で２５ｄ又は２５ｅと結合し、所望のビフェ ニル化合物２２ｄ及び２２ｅを生成する。表Ｉはこの手法の合成適用例を示す。

化合物２２ｄ（Ｒ２＝ＮＯり及び２２　ｅ　（Ｒ”＝ＮＯｚ）は、接触水素添加 、ジアゾ化及び塩化銅（１）による処理により夫々の塩化物に変換され得る。フ ルオロアリールプロミドとの直接結合では得られなかった弗化ビフェニルは、還 元、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩の形成及び熱分解を介して２２　ｄ　 （ＲｌｍＮＯｘ）及び２２　ｅ　（Ｒ”　＝ＮＯｘ）から調製された。その後、 これらの前駆物質λλｄ　（Ｒ”＝ＮＯ！又はＦ又はＣＩ）及びλ又ヱ（Ｒ”＝ ＮＯｔ又はＦ又はＣ１）をヨーロッパ特許出願筒２５３，３１０号及び２９２， ９６９号に記載の手順に従って夫々ハロメチルビフェニル誘導体２１ｃｌ及び２ 土ｊに変換する。

＆１１Ｊ　ＩＪ　Ｐ−＋　１Ｊ　ＩＪ　−１１１１−内国〇ｔＱ悶υ 図式７ ％式％ ニアで処理することにより対応するアミドに変換することができる。次に形成さ れたアミドを一２０℃のＴＨＦ中で水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムで 処理した後、適当に置換されたホスホニル又はホスフイニルノ１ライドで処理し 、所望の化合物（２７）を形成する。

アルキル化剤３３の前駆物質であるビアリールスルホンアミド（３２）及び（３ ７）は、図式９及び１０に要約するようにパラジウム（０）触媒架橋結合反応［ Ｊ、に、５ｔｉｌｌｅ、　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、Ｃｈｅｍ、、５ユ・１７７１　 （１９８５）；　Ｔ、Ｒ，Ｂａ１ｅｌｙ。

Ｔｅｔｒａ　Ｌｅｔｔ、、２７．　４４０７　（１９８６）：　Ｄ、Ａ、Ｗｉｄ ｄｏｗｓｏｎ及びＹ、Ｚ、Ｚｈａｎｇ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４２．　２１１１　（１９８６）］を使用して適当 なアリール−有機錫前駆物質から３１９、２９　（１９８７）］を、触媒として Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又は（Ｐ　Ｐ　ｈｓ）　２Ｐ　ｄ　ＣＩ□を使用してアリＰ ｄ（０）触媒架橋結合反応を使用して適当な有機錫前駆物質（３６）からビフェ ニルメチルプロミド（旦）を調製することもできる。

図式９ ％式％ 図式１０ ａ、　ｔ−ＢｕＭｅ、５ｉ−ＣＩ／イ　ミ　ダ・ノール、　ＤＭＦ。

ｂ、ｔ−ＢｕＬｉ、−７８℃、Ｍｅ、５ｎＣ１、Ｃ，テトラブチルアンモニウム フル第１ノド、ｄ、ＣＢｒ、／Ｐｈ５Ｐ０ Ｒ１が一８Ｏ□Ｎ）（ＳＯ２Ｒ２２である式ｌのイヒ金物（ま、因Ｋ　１１に要 約するように主要スルホンアミド中間生成物旦旦から調製され得る。中間生成拘 止１はｎ　Ｋ　１に要約する成され得る。

図式１１ Ｒ１が−３０２Ｎ　ＨＣＯ２Ｒ２２である式（１）の化合物は、図式１２に要約 するように、ビリンン中又はＴＨＦ中のＤＢＵの存在下で適当なりロロホルメー トをスルホンアミド（３９）と反応させ、所望の化合物（４１）を得ることによ り調製され得る。

チルリチウムで処理した後、形成されたアニオンを適当に置換されたホスホニル 又はホスフィニルハライドで処理し、所望の化合物（土ｌ）を形成する（図式１ ３）。

Ｒ１が５Ｏ２ＮＨ３０２Ｎ　（Ｒ’）（Ｒ９）又は２５℃でＴＨＦ中のｎ−ブチ ルリチウムで処理した後、適当なスルファモイルハライドで処理すると、所望の 生成物図式１４ ％式％ である式（１）の化合物は、図式１５に要約するようにアスルフアモイルクロリ ドで処理し、保護アミノスルホンアＦのような有機溶剤中のピリジン又はＤＢＵ のような塩基の存在下で適当なアシル化剤と反応させ、所望の生成物（４９ａ） 又は（４９ｂ）を形成する。

Ｒ１が−Ｎ　Ｉ　Ｓ　Ｏ、Ｒ”である式（Ｉ）の化合物は、適当なスルホニルハ ライドＣＲ”５Ｏ２Ｃ１）又はスルホニルイミダゾール誘導体をピリジン、トリ エチルアミン又はＤＢＵのような適当な塩基の存在下でアリールアミン−生」− と１反応させることにより調製され得る。

図式１５ Ｒ＋が１．２，３．５−オキサチアジアゾール−２−オキシドである式（１）の 化合物及び式（５５）のベンジルハライドは、米国特許第４．９１０，０１９号 に記載されな有機溶剤中で塩酸ヒドロキシルアミン及びナトリウムメトキシドで 処理することにより対応するアミドオキシム（１↓）に変換することができる。

アミドオキシム（ｉ↓）を次に非プロトン性溶剤中で塩基及び塩化チオニルで処 理し、所望の１．　２．　３．　５−オキサチアジアゾール−２−を形成する前 にトリチル基で保護する。複素環（１）のアルキル化後に保護基を脱離し、所望 の生成物（５２）を得Ｒ１が１．２，３．５−チアトリアゾール−１−オキシ（ 米国特許第４，８７０，１８６号の手順を参照）。中間生成物（ｉユ）及び（且 ）を５ｏｃＩｔで処理しく乱工成物のシアノエチル基を水酸化物で処理して脱離 する。あ及びアルキルハライドのような塩基で処理することにより得た後、上述 のように（６４）に変換してもよい。

図式１９ 図式２０ 図式２１ Ｒ＋が１．２，３．５−チアトリアゾール−１，１−ジオキシド−４−イルであ る式（Ｉ）の化合物及び式（３）ノペンジルハライドは、Ｍｏｎａ　ｔ　ｓｈ、 Ｃｈｅｍ、。

１９８５、１１６．　ｐｐ　１３２１及び本明細書（こ記載の手順を使用して調 製され得る。（旦ユ）又（よ（５７）のような中間生成物をｎ−ＢｕＬｉ及び５ Ｏ２Ｆｚで順次処理し、（５８）及び（１又）の１．２，３．５−チアド１ノア ゾール−１，１−ジオキシド類似体を得る。図式１８中の（５８）から（６０） への変換について記載した方法及び図式１９中の（６２）から（６４工）への変 換について記載した方法により上記類似体を更に処理し、Ｒ１が夫々２−トリフ ェニルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１−ジオキシド−４− イル及び５−トリフェニルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１ −ジＲ１が３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−１゜ナトリウム又はカ リウムアルコキシドのような適当な塩基でアルキル化し、所望のアンタゴニスト を得る。

図式２２ ％式％ ゾールである式（１）の化合物は、ブロモメチルビフェニル誘導体エユ及び適当 な複素環化合物を使用して調製され得る。７７の合成は図式２３に要約するよう に行われ得る。

アミドオキシム５３をＳ−メチルイソチオ尿素と反応させ、５−アミノ−１，２ ，４−オキサジアゾール７４を形成した後、適当なスルホニルクロリドで処理し 、対応する５−図式２３ Ｒ１が３−アミノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の 化合物は、図式２４に要約するようにカルボキシレート誘導体（２２ａ）を出発 原料として調製され得る。λＩ１から得たエステル誘導体７８をアルコキシド塩 基の存在下でＮ−ヒドロキシグアニジンスルフェートで処理し、３−アミノ−１ ，２，４−オキサジアゾール誘導体Ｈを形成し、適当なスルホニルクロリドと反 応させ、３−アミノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物８０を得 る。化合物炙↓は図式２４に要約するように８０から調製され得る。

図式２４ Ｒ１が１．２．３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド− ６−イルである式（１）の化合物及び式（旦）のベンジルハライドは、図式２５ に要約するように調製され得る。Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅ生ユニ、　 （１９７３）、　１２．　ｐｐ　８６９に記載の手順に従ってβ−ケトエステル （８２）をフルオロスルホニルイソシアネートで処理し、加熱してＣＯ２及びイ ソブチンを放出させた後、ＫＯ）（のような塩基で処理し、オキサチアゾリノン ジオキシド中間生成物（８３）を形成する。（８３）をＣＨ，ＣＩ２中でトリフ ェニルメチルクロリド及びトリエチルアミンで処理して（８４）を得、還流下に ＣＣ１Ｊ中でＮ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮで処理することによりベンジ ルハライド（８５）に変換する。

図式２５ １）ＮａＨＴ！（Ｆ Ｒ１がオキサミン酸である式（１）の化合物はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　１９ ８１．　２４．　ｐｒ）　７４２−７４８に記載の手順を使用して図式２６に要 約するように調製することができる。アミン（４６）をピリジン又はトリエチル アミンのような塩基及びＣＨ，ＣＩ、のような溶剤の存在下にエチルオキサリル クロリドと反応させて中間生成物オキサリルエステルを形成した後、水酸化物で 鹸化し、オキサミン酸（８６）を形成する。

Ｒ１が一５Ｏ２ＮＲ２ハ０Ｒ２１である式（Ｉ）の化合物は図式２７に要約する ように調製され得る。好ましくはアルカリ金属塩としての適当な複素環化合物（ λ）を（３６から調製した）アルキル化剤８７と反応させることにより主要中間 生成物１１を調製する。スルホニルクロリド９０及び０−１−ブチルヒドロキシ ルアミンから調製した化合物ｌユを次にＰｄ（０）触媒の存在下で８９と反応さ せ、旦７を得る。ｔ−ブチル保護基を脱離させ、所望のＮ−ヒト図式２７ 構造９４の置換スルホニルカルバメートは図式２８に要約するように種々の一般 経路により調製され得る。当業者は、中間生成物の相対的な精製し易さと官能基 の相対反応性とに基づいて適当な経路を選択すべきである。この図式中、Ｒ”は 一般に置換又は未置換アルキル鎖である。このアルキル鎖は必要なアルコールと 共に加熱することにより別のアルキルに変換され得る。Ｒ“は一般に、一般説明 中にＲ８として記載した一般構造のＲ２１又はＮ　Ｒ４Ｒ２２である。

尿素は、方法２又は方法６を使用してカルボキシベンジル誘導体から容易に調製 することができる。

図式２８ ％式％ ６、Ｒｗ＝ＯＣＨ２Ｐｈの場合、（アルキル）２ＮＨ１ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、 熱。

希望するアナログを提供するために、官能基変換をアリール及び複素環に導入す ることができるということは、当業者により理解されるところであろう。例えば 、エステルを、アミンと共に加熱することによりアミドに変換することができ、 更に、複素環内に存在する場合にはアミド窒素を、適切なハロゲン化アルキルと 共に、ＤＭＦ中に含まれる水素化ナトリウムのような塩基を使用してアルキル化 することができる。これらの合成全体にわたる官能基保護は、後続する反応の条 件に適合するように選択する。最終的には、このような保護基は除去されて、式 ■の、希望する最適な活性化合物を生じる。例えば、カルボキシルであるＲ１は 、しばしば、そのｔ−ブチルエステルとして保護され、これは、最終段階におい ては、トリフルオロ酢酸での処理により除去される。

本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸、及び塩基と共に塩を形成し、これ らも本発明の範囲内に含まれる。このような塩には、アンモニウム塩、ナトリウ ム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のよ うなアルカリ土類金属塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ −グルカミンのような有機性塩基との塩、アルギ二ン、リシン等のようなアミノ 酸との塩がある。又、宵機酸及び無機酸との塩も調製することができ、それらは 例えば、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＨＳｏ　、ＨＰＯ、ｌタン−ス）Ｉｔ７ｔン酸、トル エン−スルフォン酸、マレイン酸、フマル酸、カンホルスルフォン酸である。非 毒性の生理学的に容認される塩が好ましいが、他の塩類も、例えば、製品の単離 ないし精製の際に有用である。

これらの塩類は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態の製品を、その塩が不溶性であ る溶媒もしくは媒体中で、もしくは、その後減圧除去ないし凍結乾燥される水の ような溶媒中で、あるいは、適切なイオン交換樹脂上でその塩の現在のカチオン を他のカチオンに交換するといった従来法により、適切な塩基もしくは酸の、１ 等量以上と反応させて形成することができる。

アンジオテンシンｎ（ＡＩＩ）は、強力な動脈血管収縮剤であり、細胞膜上に存 在する特異的レセプターと相互作用することによりその作用を及ぼす。ＡＩ［拮 抗剤を同定し、かつ、インビトロにおけるそれらの効果を決定するために、以下 に示す２つのりガント−レセプター結合アッセイを確立した。

Ｌシブ＊＊ｍｖｓｔＨ，ａｖｍ工ｌ辷しび二車１ム暮巳二３本の凍結ウサギ大動 脈（Ｐｅｌ−ＦｒｅｅｚｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社より入手）を、５ｍＭトリ ス−０，２５Ｍ：／ａ糖、ｐＨ７，４緩衝液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、均一化 して、遠心する。この混合物を寒冷紗を通して濾過し、濾液を３０分間、２０． ００Ｏｒｐｍで、４℃において遠心する。その後、ペレットを０．２％ウシ血清 アルブミン、及び０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシンを含む、３０ｍ１の５０ｍＭト リス−５ｍＭ４Ｍｇｃ１２緩衝液中に再懸濁させ、その懸濁液を１００本のアッ セイ用試験管のために使用する。試料選別のためにテストする試料は、２個ずつ テストする。属調製性（０，２５ｍ１）に対して、　ｒ−３ａｒ’　１ｉｅ８− アンジオテンシンＵ　［Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社から入手コ 　（１０μＩ　；２０，０００ｃｐｍ）を、テスト試料と共に、あるいはテスト 試料抜きで添加し、その混合物訟肯を３７℃で９０分間インキュベートする。そ の後、この混合物を、水冷した５０ｍＭｌ−リス−〇、９％ＮａＣｌ、ｐＨ７， ４（４ｍｌ）で希釈し、ガラス繊維製フィルター（ＧＦ／ＢＷｈａｔｍａｎ　２ ．４’直径）を通して濾過する。このフィルターをシンチレーシジン用混合液（ １０ｍ　ｌ）中に浸し、Ｐａｃｋａｒｄ社の２６６０Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチ レーシコン計数計を使用して放射能を計数する。特異的に結合している総１２５ ｒ−９ａｒ’　ｌ１ｅ８−アンジオテンシンパの５０％置換を生じる、ＡＩ［拮 抗剤候補の阻害濃度（Ｉ　Ｃ５０）が、ＡＩＩ拮抗剤としての化合物の効力の尺 度を与える。

ウシの副腎皮質調製物を使用するレセプターアッセイウシの副腎皮質を、ＡＩＩ レセプターの材料源として選択する。秤量した組織（１００本のアッセイ用試験 管には０．１ｇを要する）を、トリス−ＨＣｌ　（５０ｍＭ）　、ｐＨ７，７緩 衝液中に懸濁させ、均一化させる。この均−物を、２０，０００ｒｐｍにおいて １５分間遠心する。上溝を棄却し、ペレットを緩衝液［フッ化フェニルメタンス ルフォニル（ＰＭＳ　Ｆ）（０，１ｍＭ）を含むＮａ２ＨＰＯ４（１０ｍＭ）− ＮａＣ１（１２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ｍＭ）コ中に再懸濁させる 。（化合物選択には、一般的に試験管２本ずつを使用する）。属調型物（０，５ ｍ１）に対して、３Ｈ−アンジオテンシンＵ　（５０ｍＭ）（１０μｌ）を、テ スト試料と共に、あるいはテスト試料抜きで添加し、混合物を３７℃で１時間イ ンキュベートする。その後、この混合物をトリス緩衝液（４ｍｌ）で希釈し、ガ ラス繊維製のフィルター（Ｇ　Ｆ／ＢＷｈ　ａ　ｔｍａ　ｎ　２．４’直径）を 通して濾過する。このフィルターをシンチレーシタン用混合液（１０ｍｌ）中に 浸し、Ｐａｃｋａｒｄ社の２６６０Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーシジン計数計 を使用して放射黄能を計数する。特異的に結合している総３Ｈ−アンジオテンシ ン■の５０％置換を生じる、ＡＩＩ拮抗剤候補の阻害濃度（■Ｃ３ｏ）が、ＡＩ Ｉ拮抗剤としての当該化合物の効力の尺度を与える。

ラットの脳膜調製物を使用するレセプターアッセイラット脳（視床、視床下部、 及び中脳）由来の膜を、５゜ｍＭトリス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，４）中における均 一化、及び５０．０００Ｘｇにおける遠心により調製する。生じるペレットを、 １００ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　Ｎａ　・ＥＤＴＡ。

１０　ｍ　Ｍ　Ｎ　ａ　ＨＰ　Ｏ４（ｐＨ７，４）　、及び０．１ｍＭＰＭＳ　 Ｆ中における再懸濁及び遠心により２回洗浄する。結合アッセイのためには、こ のペレットを、１６０容量の結合アッセイ緩衝液（１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ 　ｍ　Ｍ　Ｎ　ａ　２ＨＰＯ４，５ｍＭ　Ｎａ２　ｅＥＤＴＡＳ　ｐＨ７，４， ０，１ｍＭ　ＰＭＳＦ、０．２ｍｇ／ｍｌダイズトリブシンインヒビター、０． ０１８ｍｇ／ｍｌ　ｏ−フェナントロリン、７７ｍｇ／ｍ　１ジチオトレイトー ル、及び０．１４ｍｇ／ｍｌノくシトラジン）中に再懸濁させる。１２５■、■ 、　ｅ８−アンジオテンシン■結合アッセイのためには、１０μｍの溶媒（総結 合のため）、Ｓａｒ’、ｌ１ｅ８−アンジオテンシンＩＩ（ＩμＭ）（非特異的 結合のため）、もしくはテスト化合物（置換のため）、及び１０μｍの［１２５ ■コＳａｒ’、Ｔｉｅ８−アンジオテンシンＩＩ（２３−４６ＭＭ）を、試験管 ２本ずつに添加する。

レセプター膜調製物（５００μｍ）を各試験管に添加して結合反応を開始させる 。この反応混合物を、３７℃で９０分間インキュベートする。その後、反応をガ ラス繊維製のＧＦ／Ｂフィルターを通しての吸引濾過により停止させ、直ちに０ ．１５ＭのＮａＣＩを含む５ｍＭ水冷トリス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，６）の４ｍｌ で４回洗浄する。フィルター上に捉えられる放射能を、ガンマ−計数機を使用し て計数する。

先に記載した方法を使用して、本発明の代表的な化合物を評価して、ＩＣ５ｏ＜ ５０ＭＭのものを決定し、これにより、有効なＡＩ［拮抗剤としての本発明の化 合物の有用性が証明及び確認された。

本発明において記載されている化合物の抗高血圧効果は、以下に示す方法を使用 して評価することができる。

メスのＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａ　ｗ　Ｉ　ｅ　 ７種ラット（３００−３７５ｇｍ）をメトヘキシタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ　； ５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、ＰＥ２０５チユーブを使用して気管に カニユーレを挿入する。ステンレス鋼製の脳を髄穿刺用桿（厚さ１．５ｍｍ１長 さ１５０ｍｍ）を右目の眼窩に挿入して、を柱まで通す。このラットを直ちにＨ ａｒｖａｒｄ社のＲｏｄｅｎｔＶｅｎｔｉｌａｔｏｒ　（速度−１分当たり６０ 搏、容量−１００グラムの体重当たり１．１ｃｅ）上に置く。右頚動脈を結紮し 、左右両方の迷走神経を切断し、薬物投与のために、左頚動脈にＦ’Ｅ５０チュ ーブを使用してカニユーレを挿入し、肛門温度深針からの値ｔに応じて調節され る加熱用パッドにより、３７℃に体温を保持する。その後、アトロビン（１ｍｇ ／ｋｇ。

腹腔内投与）を、更に１５分後にプロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与 ）を投与する。３０分後に、式■の拮抗剤を静脈内にもしくは経口的に投与する 。その後、アンジオテンシン■を、典型的には、５．１０．１５．３０．４５、 及び６０分の間隔で、更に、試験化合物が活性を示す限りは、その後も半時間毎 に投与する。平均動脈血圧における変化を、各アンジオテンシン■拮抗剤毎に記 録し、アンジオテンシン■ルセブターのパーセント阻害率を計算する。

本発明の化合物は、高血圧を治療するのに有用である。これらは又、急性及び慢 性の奮血性心機能不全の管理においても価値あるものである。これらの化合物は 又、後発性アルドステロン過多症、原発性及び後発性腺アルドステロン過多症、 原発性及び後発性肺高血圧症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化 症、原発性腎疾患の蛋白尿、終期腎疾患、腎臓移植療法等の腎不全、腎臓血管性 高血圧症、左脳室機能不全、糖尿病性網膜症の治療において、及び偏頭痛、レイ ノー病、ルミナール崩壊症のような血管性疾患の管理において、更に、アテロー ム性動脈硬化症の進行を最小限にするのに有用であることも予期されている。こ れらの、及び類似する疾患に対する、本発明の化合物の適用法は当業者には明ら かであると思われる。

本発明の化合物は又、上昇した眼内圧を治療する、及び眼の血流を亢進させるの に有用であり、錠剤、カプセル、注入剤等、並びに溶液、軟膏、挿入剤、ゲル等 のような、局所的な調剤を使用して、このような治療の必要がある患者に対して 投与することができる。眼内圧を治療するための調剤は、典型的には重量で約０ ，１％から１５％の、好ましくは重量で０．５％から２％の、本発明の化合物を 含む。

高血圧症、及び前記臨床状況の管理において、本発明の化合物を、経口投与のた めには、錠剤、カプセル、もしくはエリキシル、肛門投与のためには座薬、非経 口的もしくは筋肉内投与のためには、滅菌溶液もしくは懸濁液等の組成物として 利用することができる。本発明の化合物は、眼科的薬効をもたらす用量において 、このような治療が必要な患者（動物及びヒト）に対して投与することができる 。疾患の性質及び感受性、患者の体重、その際患者がしたがっている特別な患者 食、併行投与薬物、及び当業者が認識すると思われる他の因子に依存して患者毎 に用量は変化するものの、用量範囲は、一般には、−日当たり患者−人につき、 約１から１０００ｍｇであり、これを、単一用量もしくは複数回用量で投与する ことができる。好ましくは、この用量範囲は、−日当たり患者−人につき、約２ ．５から２５０ｍｇであり、より好ましくは、−日当たり患者−人につき、約５ から１５０ｍｇである。

本発明の化合物は又、他の抗高血圧剤、及び／又は、利尿剤、及び／又は、アン ジオテンシン変換酵素阻害剤、及び／又は、カルシウムチャンネル遮断剤と組み 合わせて投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、アミロリド、アテ ノロール、ペンドロフルメチアジド、クロロサリドン、クロロチアジド、クロニ ジン、クリブテンアミンアセテート類、及びクリブテンアミンタンネート類、デ セルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロ ロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メチルド ーパ、塩酸メチルドーペート、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、 プラゾシン、プロプラノロール、ｒａｕｗｏｌｆｉａ　５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ、 レシナミン、レセルピン、ニトロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、マレ イン酸チモロール、トリクＡチアジド、トリメトファンカムシレート、ベンズチ アジド、キネサゾン、チクリナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミ ノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、７０セミド、メレトキシリンブロ 力イン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリ ル、エナラプリラート、フォシノブリルナトリウム、リシノブリル、ペントプリ ル、塩酸キナプリル、ラマブリル、テブロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジ フルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニ ルジビン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等の化合物、並びにそれ らの混合物及び配合物と、組み合わせて投与することができる。

本発明の化合物の、有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性が、次のアッセイにより例 証される。

認識機能アッセイ 認識機能を亢進するこれらの化合物の効果を、フィソスチグミンのようなコリン 刺激剤及びノオトロピン性試薬が陽性であることが知られている、ラットの受動 的回避アッセイにおいて証明することができる。このアッセイにおいては、ラッ トの暗所に入り込むという生来の傾向を阻害するように調教する。使用する試験 用器具は２つの小室からできており、その一つは明る（照明が灯してあり、もう 一つは暗くしである。ラットを照明を灯しである小室内に入れ、ラットが暗くし である小室内に入るまでの経過時間を記録する。暗い小室に入った時点で、ラフ トは足に軽い電気刺激を受ける。

テスト用動物は、学習中断機能を有するムスカリン拮抗剤スコポラミンの０．２ ｍｇ／ｋｇで前処理するか、あるいは、スコポラミン、及びスコポラミン効果の 逆転の可能性についてテストするべき化合物とで処理する。２４時間後に、ラッ トを照明を灯しである小室に戻す。戻す時点で、この訓練に既に供されていた、 及び対照賦形剤のみで処理してあった若い正常ラットは、予め装置に対して露出 されていたが刺激は受けていない試験動物に比較して、暗い小室に再入室するの に、より長い時間を要する。訓練以前にスコポラミンで処理しであるラットを２ ４時間後にテストした際には、この躊躇動作を示さない。有効なテスト化合物は 、スコポラミンが生じる学習中断効果にｋｇから約１００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ の用量範囲において、この受動的回避アッセイにおいて有効であるはずである。

不安軽減アッセイ 本発明の化合物の不安軽減作用は、条件付き情緒反応（ＣＥ　Ｒ）アッセイにお いて証明することができる。ジアゼパンは臨床的に有用な不安軽減剤であり、こ のアッセイにおいて陽性を示す。ＣＥＲ計画においては、メスのＳｐｒａｇｕｅ 　−Ｄａｗｌｅｙ種ラット（２５０−３５０ｇ）を、毎週（−週間５日）の調教 期間、標準的な試験室内における給餌についての可変間隔（ＶＩ）６０秒計画に おいて、レバーを押すように調教する。全ての動物はこの際、毎日２０分調教さ れるが、各期間は、交互に現われる５分間の明期間（Ｌ）及び２分間の晴朗間（ Ｄ）に分けられ、それらの期間の配列はＬＬＤＬＬ２Ｄ２Ｌ３に固定されている 。両方の期間中とも（してもＤでも）、レバーを押すことによりＶＩ６０秒計画 計画いての食餌ベレットが供給されるが、晴朗間（Ｄ）においては、レバーを押 すと７１２０秒の独立した刺激供与計画における緩和な足刺激（０，８ｍＡ、０ ．５秒）が誘発される。これにより、暗期間中にはレバーを押す行為が抑制され 、条件付き情緒反応（ＣＥ　Ｒ）の形成がもたらされる。

テスト施行中、この範例を、消去条件下で実行する。消去期間中は、動物は、暗 所において食餌へ反応しても、もはや刺激によって折檻されることがないことを 学習する。従って、反応率が晴朗間において徐々に増大し、更に、不安軽減剤で 処理した動物は、賦形剤で処理した動物に比較して、反応率におけるより迅速な 増加を示す。本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの 範囲において、このテスト法において有効であるはずである。

抑奮アッセイ 本化合物の抑−活性は、マウスを使用する尾部懸垂テストにおいて証明すること ができる。臨床的に有効な抑奮剤であり、このアッセイにおいて陽性対照として 働くものは、デシブラミンである。この方法は、尾部によりつるされたマウスが 興奮と不動状態とを交互に示すが、抑讃剤がこれらの２種の行動の間の平衡を、 興奮側にずらすという観察に基づいている。５分間のテスト期間における不動状 態の期間を、マイクロコンピュータ−に接続しである電鍵パッドを使用して測定 し、実験者が各動物に同定用コードを割り当て、更に、不動期間の潜伏期、期間 、及び頻度を測定する。本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍ ｇ／ｋｇの範囲において、このテスト法において有効であるはずである。

精神分裂病アッセイ 本発明の化合物の抗精神分裂病活性は、アポモルフイン誘導性常同症モデルにお いて証明することができる。臨床的に有用な抗精神分裂病薬であり、このアッセ イにおける陽性対照として使用するものはハロペリドールである。このアッセイ 法は、ラットにおけるドーパミン作動性系の刺激が常開症型の運動性行動を産生 ずるという観察に基づいている。アポモルフイン誘導性常同症を遮断するための 従来の神経弛緩剤の有効性と、精神分裂病の症状を予防するためものとの間には 強い相関関係が存在する。テスト化合物で前処理を行った、及び行っていない場 合の、アポモルフインにより誘導される常開症的行為を、マイクロコンピュータ −に接続しである電鍵パッドを使用して測定する。本発明の化合物は、約０．１ ｍｇ／ｋｇから約１００ｍ　ｇ　／　ｋ　Ｈの範囲において、このテスト法にお いて有効であるはずである。

先に記載した臨床状況の治療において、本発明の化合物を、経口投与のための錠 剤、カプセル、もしくは、エリキシル、肛門投与のための座薬、非経口的もしく は筋肉内投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液のような組成物において利用する ことができる。本発明の化合物を、至適薬効をもたらす用量において、そのよう な治療を必要とする患者（動物及びヒト）に対して投与することができる。疾患 の性質及び感受性、患者の体重、その際に患者が従っている特別な患者食、併行 投与の薬物、及び当業者が認識すると思われる他の因子に依存して患者毎に用量 は変化するものの、用量範囲は、一般には、−日当たり患者−人につき、約５か ら６０００ｍｇであり、単一用量もしくは複数用量で投与することができる。好 ましくは、この用量範囲は、−日当たり患者−人につき、約１０から４０００ｍ ｇであり、より好ましくは、−日当たり患者−人につき、約２０から２０００ｍ ｇである。

認識機能をできるだけ亢進させるために、本発明の化合物を、他の認識亢進用試 薬と組合せることができる。これらには、ヘプチルフィソスチグミン、及びテト ラヒドロアクリジン（ＴＨＡ、タフリン）のようなアセチルコリンエステラーゼ 阻害剤、オキソトレモリンのようなムスカリン様拮抗剤、オクチルラミプリル、 カプトプリル、セラナブリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、 及びゾフェノプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニモジピンのよ うな中枢作用性カルシウムチャンネル遮断薬、及びピラセタムのようなノオトロ ピン性試薬がある。

不安軽減効果を高めるために、本発明の化合物を、アルブラプラム、ロラゼバム 、ジアゼパム、及びプシピロンのような他の不安軽減試薬と組み合わせることが できる。

抑−活性を高めるために、本発明の化合物の、他の抑−剤との配合化が有用であ る。これには、ノルトリブチリン、アミトリブチリン、及びトラゾドンのような 三環性抑雪剤、及びトラニルンブロミンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤 がある。

抗精神病活性を高めるために、本発明の化合物を、プロメサジン、フルフェナジ ン、及びハロペリドールのような他の抗精神病試薬と組み合わせることができる 。

典型的には、配合物とした際の個々の日用量は、最低限として推薦される臨床用 量の約１１５から、それらを１回で投与する場合は全量について最大限として推 薦されるレベルまでの範囲であることができる。

これらの配合物を説明するために、−日当たり２．５＝２５０ミリグラムの範囲 にある、臨床的に有効な本発明のアンジオテンシン■拮抗剤の内の一つを、−日 当たり０．５−２５０ミリグラムの範囲のレベルにおいて、以下に示される化合 物と、明示される一日当たりの用量範囲において有効に配合させることができる 。ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）、クロロチアジド（１２５−２０ ００ｍｇ）、ｊ−タフリン駿（１５−２００ｍｇ）、アミロリド（５−２０ｍｇ ）　、フロセミド（５−８０ｍｇ）　、プロプラノロール（２０−４８０ｍｇ） 、マレイン酸チモロール（５−６０ｍｇ）、メチルドーパ（６５−２０００ｍｇ ）　、フエロジピン（５−６０ｍｇ）、ニフェジピン（５−６０ｍｇ）、及びニ トレンジピン（５−６０ｍｇ）。更に、ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍ ｇ）及びアミロリド（５−２０ｍｇ）及び本発明のアンジオテンシン■拮抗剤（ ３−２００ｍｇ）　、あるいはヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）及び マレイン酸チモロール（５−６０ｍｇ）及び本発明のアンジオテンシン■拮抗剤 （０，５−２５−２５Ｏ、あるいはヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ） 及びニフェジピン（５−６０ｍｇ）及び本発明のアンジオテンシン■拮抗剤（０ ，５−２５−２５Ｏの、３成分配合物は、高血圧患者における血圧を抑制するの に有効な配合物である。当然、これらの用量範囲は、先に記載したようＩこ、分 割された日用量を可能にするための必要性に応じて、単位製側番ニ調節すること ができ、更に、この用量は、疾患の性質及び重度、患者の体重、特別な患者量、 及び、他の因子に依存して変化するものと思われる。

典型的には、これらの配合物を、以下に記載するような、医薬組成物に処方調製 することができる。

式Ｉの化合物もしくは混合物、あるいは、生理学的に容認される塩の、約１から １００ｍｇを、生理学的に容認される賦形剤、担体、補形剤、結合剤、保存剤、 安定化剤、香料等と、製剤慣行に基づき単位用量形態で混合する。これらの混合 物もしくは調製物における活性物質の量は、明示されている範囲内の適切な用量 が取得されるような量である。

錠剤、カプセル等に導入することができる補助剤は、以下に示すようなものであ る。トラガカント、アカシア、トウモロコシ澱粉、もしくはゼラチンのような結 合剤、微品性セルロースのような補形剤、トウモロコシ澱粉、予備ゼラチン化澱 粉、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、シラ糖 、乳糖、もしくはサッカリンのような甘味料、ペパーミント、冬緑油もしくはチ ェリー油のような香味料。単位用量形態がカプセルである場合には、その用量形 態は、上記の種類の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことができる 。様々な他の物質が剤皮として、あるいは、用量単位の物理形態を改変させるた めに存在することができる。例えば、錠剤は、シェラツク、砂糖、もしくはその 両方でコートすることができる。シロップもしくはエリキシルは、活性化合物、 甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及 びチェリーもしくはオレンジ香味のような香味料を含むことができる。

注射用滅菌組成物は、従来の調剤慣行に従い、活性物質を、注射用水、ゴマ油、 ココナツツ油、ビーナツツ油、綿実油等の、天然食物油のような賦形剤、あるい はオレイン酸エチル等の合成脂肪性賦形剤中に、溶解もしくは懸濁することによ り処方調製することができる。緩衝液、保存剤、抗酸化剤等も、必要に応じて取 り込むことができる。

以下に示す実施例は、式Ｉの化合物の調製法及び医薬組成物内へのそれらの処方 を更に詳しく説明するが、これらを添付特許請求の範囲に定義されている発明を 制限するものとして考慮もしくは解釈してはならない。

実施例 ４′　−ブロモメチルビフェニル−２−第三ブチルスルホンアミドの製造 ステップ１：２−ブロモベンゼン（第三ブチル）スルホンアミドの製造 窒素下、室温で、クロロホルム（４０ｍｌ）中塩化２−ブロモベンゼンスルホニ ル（Ｌｓｎｃｓｓｌｅ＋　Ｓ７＋ｌｈｅ＋ｉｓ　）　（２，２１ｇ。

８．６５ｍｍｏ　ｌ）の撹拌溶液に第三ブチルアミン（＾１ｄ目ｃｂ　）（２， ３０ｍ１，２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色の溶液を室温で１２時間撹 拌してから、混合物を蒸発乾固させた。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０．１５％酢酸エチル−ヘキサ ン）にかけると、白色の固体として２−ブロモベンゼン（第三ブチル）スルホン アミドが得られた。　ｌＨＮＭＲ（３００Ｍ１１！、　ＣＤＣｌ３　）　δ　８ ．１８　（ｄ、　Ｉ＝８．５Ｈ＋、　ｌ旧　、７．７３　（ｄ、　Ｉ＝Ｉ１．５ Ｒｘ、ｌ旧、７．５０−７．３５（＋＋、２Ｈ）　、Ｓ、１１（１，ＩＨｌ、１ ．２０（ｓ、９８）。

ステップ２：ｐ−トリルトリメチルすずの製造窒素下、−１０℃で、テトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）中の塩化トリメチルすず（６，９２ｇ、０．０３４７ｍｏ 　ｌ）に、臭化ｐ−トリルマグネシウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ　）　（ジエチル エーテル中１．０Ｍ溶液）を滴加した。懸濁液を３時間かけてゆっくりと室温ま で温めてから、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、次に沈澱を溶解 するのに十分な水を加えた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン（１：　１）で ３回抽出した。

有機相を合わせて、塩水で洗い、（硫酸マグネシウム）で脱水し、真空下で溶媒 を除去した。残渣を真空蒸留すると無色の液体が得られ（３９−４０℃、０．１ ｍｍＨｇ）　、さらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン） で精製すると、無色の液体としてｐ−１−リルメチルすずが得られた。ＩＨＮＭ Ｒ（３０ＧＭＨ＋、　Ｃｌ１ＣＦ　）　δ　７．４０　（Ｌ　］＝７．７８！、 　２旧、７．１９　（ｄ、　Ｉ＝７．７８＋、　２旧、２．３４（ｓ、３Ｈ１， ０，３０（１，９旧。

窒素下、９０℃で、２−ブロモベンゼン（第三ブチル）スルホンアミド（１，０ ０ｇ、３．９２ｍｍｏ　Ｉ）　、ｐ−１−リルートリメチルすず（１，９５ｇ、 ６．６７ｍｍｏ　ｌ）　、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ Ｉ）（＾ｌｄ＋ｉｃｈ　）（１６５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びジメチルホ ルムアミド（２５ｍｌ）を５時間撹拌しながら加熱した。黒色の懸濁液を室温ま で冷却し、次に、セライトパッドで濾過し、テトラヒドロフランで洗った。無色 の濾液を蒸発乾固させてから、クロマトグラフィー（シリカゲル、８．１０％酢 酸エチル−ヘキサン）にかけると１、白色の固体として４′−メチルビフェニル −２−第三ブチルスルホンアミドが得られた。１旧口Ｒ（３００ＭＨ＋、　ＣＤ Ｃ１３１δ　８．１６（ｄ、Ｉニア、９８３１Ｈ）　、　７．６０−７．３７（ ■、４８１゜７．３６−７．２４（−，３Ｈ１、３，５７（３１Ｈ１，２，４２ （３３８）、０．９９（ｓ、９８）。

Ｎ−プロモサクシンイミド（０，３８７ｇ、２．１７ｍｍｏ　ｌ）　、ａ、ａ’ −アゾイソブチロニトリル（触媒）、４′　−メチルビフェニル−２−第三ブチ ルスルホンアミド（０，５５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（５０ｍｌ ）を撹拌しながら３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾 液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０．２０ ％酢酸エチル−ヘキサン）にかけると、白色の固体として４′−ブロモメチルビ フェニル−２＝第三ブチルスルホンアミド（純度７７％、残部は４′−ジブロモ メチルビフェニル−２−第三ブチルスルホンアミド）が得うレタ。　ＨＮＭＲ４ ３００ＭＨ１，ＣＤＣｌ３１　６　８．１７（ｄｄ、］＝７．５．１．６Ｈ１゜ ＩＨｌ　、７．６８−７．４５（ａ、６Ｈ）、、７．３Ｈｄｄ、Ｉ＝７．５．１ ．６Ｈｔ、Ｉｔｌ）　、４．５５（ｓ。

２Ｈ１、３，５２（＋、ｌＨ１，１，００（ｓ、９旧。

実施例２ ４′−ブロモメチルビフェニル−２−（〇−−三ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスル ホンアミドの製造 ステップ１：２−ブロモベンゼン（〇−−三ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホン アミドの製造 窒素下、０℃で撹拌したクロロホルム（１０ｍｌ）中の塩化２−ブロモベンゼン スルホニル（ＬｘＩｌｅ■ｌｅｒ　５７ｎｌｈ＠ｓ口）（１，０ｇ、４．０ｍｍ ｏ　ｌ）の溶液に〇−第第三ブチルヒドロキシルアシン塩酸塩Ｆｌａｋ＊　）（ ０，６ｇ、４．７７ｍｍｏ　ｌ）を３回に分けて加えた。溶液を室温で１８時間 撹拌してから、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を５％クエン酸、 水で順次洗った後、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下で除去すると白色の固 体として粗製生成物が得られ、次に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製すると、白色の固体として２−ブロモ ベンゼン（〇−−三ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド（１，１２ｇ、　 ８９％）　ｈ＜得うレｔ＝。　ＨＮＩＩＲ（３００ＭＨ！、　ＣＤＣｌ３　）δ 　８．１５　（ｄｄ、　Ｉ＝７．５．２．　Ｉｎ！、　ｌ旧、７．７５［ｄ、Ｊ ・７．６．１．８８！、　＋８）、７．５５−７．３５（！１．３１（１、５， １１（Ｉ、ＩＩＩ）、１．２１（Ｉ、９Ｈ）　。ＦＡＢ−ＭＳ：　３０９　（Ｍ ＋Ｈ１。

ステップ２：４′−メチルビフェニル−２−（ｏ−第三ブチル）−Ｎ−ヒドロキ シスルホンアミドの製造窒素下、９０℃で、無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ ）中の２−ブロモベンゼン（〇−−三ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド （０，３１ｇ１１．０ｍｍｏ　Ｉ）　、ｐ−）リルメチルすず（０，３ｇ、１． １８ｍｍｏ　Ｉ）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ　Ｉ 　）　（ＡＩｄ＋ｉｅｈ　）（０，０３６ｇ）の溶液を６時間撹拌した。黒色の 懸濁液を室温まで冷却し、次に、セライトパッドで濾過し、テトラヒドロフラン で洗った。無色の濾液を蒸発乾固させてからフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、８％酢酸エチル−ヘキサン）で精製すると、半固体状の塊として標記 化合物が得られた。

’ＨＮＭＲ［３００Ｍ）ＩＩ、　ＣＤＣ１３）δＬ　１５　（ｄ、　Ｉ・７．８ ．１．６Ｈｔ、　１８）　、　７．６７−７．５０（■、２ＦＩｌ　、７．３６ −７．２４（ｓ、５８）　、５．７Ｈ１，ＩＨ）、２．４２ｆｔ、３Ｈ１゜１、 ０８　＋１．９旧。ＦＡＲ−ＭＳ：３２Ｇ　（Ｍ＋Ｈ）　。

ステップ３：４′−ブロモメチルビフェニル−２−（０−第三ブチル）−Ｎ−ヒ ドロキシスルホンアミドの製造四塩化炭素（１０ｍ　ｌ）中のＮ−プロモサクシ ンイミド（０，１４ｇ、０．７８ｍｍｏ　＋）　、ａ、ａ’　−アゾイソブチロ ニド’Ｊ　ｋ　（１０ｍ　ｇ　）及び４′−メチルビフェニル−２−（〇−第三 ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド（０，２５ｇ、　、０．７８ｍｍｏ　 ｌ）の混合物を７時間還流した。室温に冷却してから、混合物を濾過し、濾液を 蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチ ル−ヘキサン）にかけると、白色の固体として４′−メチルビフェニル−２−（ 〇−第三ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミトカ得うレタ。　ＨＮＭＲｆ３ ００ＭＨｔ、ＣＤＣｌ３１　６　８．１５（Ｃ１・７．８１１Ｘ、Ｉｔｌ）、７ ．７０−７．３０（＋＋、？）１）　、５．７２（＋、Ｉ［、４，５５（１，２ ｔｌｌ。

１、０８　（１，９旧。ＦＡＢ−ＭＳ＋　３９８．　４００　（Ｍ＋Ｈ）。

還流凝縮器と添加漏斗を具備した２５０１容の三首フラスコに入れた０℃の無水 ピリジン１２ｍ１中の無水ホモフタル酸４ｇ　（２４ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、４ ５分かけて、無水クロロホルム１６ｍ１中の塩化バレリル５．４ｇ　（４５ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌してから、濃水酸化アンモニウ ム１００ｍ１を滴加して処理した。混合物を２時間還流した後、−晩室温に放置 した。２相に分離し、その有機相を水（ＩＸ２０ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇ ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を熱いＭ　ｅ　ＯＨ／水から 再結晶させると淡紫色の固体が得られた。’ＨＩＩＭＩＩ（ＣＤＣＩ　ｌ：　０ ．９６（１゜３Ｈ１１・７．２Ｈ＋ｌ　、　１．４５ｆ園、２１１）、　１．７ ３（ｍ、２Ｈ）、　２．６４　（三線■、２Ｈ１１＝７．８Ｈｔ）、　６．３２ 　（＋、ＩＨ）、　７．３７−７．６７　（ｍ、３８）　、８．３７　（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｉ＝１．８Ｈ＋ｌ　。ＦＡＢ−ＭＳ：　２０２　ＣＭ　＋ｌ）　。

乾いたフラスコ入Ｖれた無水酪酸５０ｍ１とピリジン１０ｍ１の混合物に、（Ｊ 、　ＯＢ、　Ｃｈｅ＋＋、、５３３．　１９４５のように製造した）無水４−ニ トロホモフタル酸Ｌｏｇ　（０，４５ｍｍｏ　＋）を加えた。濃い赤色の懸濁液 が形成されるが、これはうまく撹拌できない。５０ｍ１のエーテルを加えて、撹 拌を楽にした。

３時間後に、反応混合物を濾過し、沈澱をエーテルで洗った。

残渣を真空下で乾燥させると赤色の固体１５．３ｇが得られた。

固体を水酸化アンモニウム２５０ｍ１に懸濁させ、８０℃に３時間加熱した。さ らに、２０ｍ１ずつの水酸化アンモニウムを４５分間隔で加えた。混合物を室温 まで冷却し、濾過した。

残渣を熱いエタノールから再結晶させると黄色の結晶が得られま た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１：　１．０４（１，３Ｈ，］＝７．４Ｈｔｌ　、 ！、７９ｆｍ、２８１゜２．６２（三線ａ、　２８．　Ｉ・７．６１１＋ｌ、　 ６．３７（ｓ、１８１．７．５７（ｄ、ｌＨ，Ｉ・８．８＋（り。

８、３９（＋ｌｄ、　ＩＨ，Ｉ＝２．４．８．８Ｈ＋ｌ　、　９．２０（ｄ、　 １８．　Ｉｔ＝２．　ＩＩり。

０℃の無水ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液に３−〇−ブチルー１　（２Ｈ ）−イソキノリノンを固体として加える。固体はＨ２ガスを発生しながら溶解す る。ＤＭＦに溶解した４′−ブロモメチル−２′　−ｔ−ブトキシカルボニルビ フェニルを上記混合物に加え、−晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈してから 、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃呻する。生成物をシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。

実施例６ ステツプ１：３−ブチル−２−（２’−（（第三ブチルア２］）４に夾三酉二χ １」２二」二」ンリー（−贋り二しニエ又±又ユム２ 室温、窒素下で、ジメチルポルムアミド中の水素化ナトリウムの撹拌懸濁液に実 施例３からの３−ブチル−１（２）−イソキノリノンを加える。混合物を５０℃ に加熱してから、室温まで冷却する。次に、ジメチルホルムアミド中の４′−（ ブロモメチル）−ビフェニル−２−第三ブチルスルホンアミドの溶液を反応混合 物に滴加し、混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で溶媒を除去した後、得られ た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製すると標記化合物 が得られる。

ステップ１からの化合物をトリフルオロ酢酸に溶解し、アニソールを室温で加え る。溶液を窒素下、室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去した後、得られた粗製 生成物をフラッシュクロマドグラフィーで精製すると所望の生成物が得られる。

実施例７ ３−ブチル−２−（２’　−（（イソプロピルスルホニルアミノ）スルホニルビ フェン−４−イル）メチル）−１−イソキノリノンの製造 窒素下、室温で、無水ＤＭＦ中のＮａＨの撹拌懸濁液に実施例６からの化合物を 加える。室温で、３０分間撹拌した後、塩化イソプロピルスルホニルを加え、得 られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、５％クエン酸溶 液で酸性化し、クロロホルムで抽出する。有機相を水及び塩水で洗い、次にＭｇ ＳＯ４で脱水する。溶媒を除去した後に得られた粗製生成物をフラッシュクロマ トグラフィーで精製すると所望の生成物が得られる。

実施例８ ３−ブチル−２−（２’−（（ジベンジルホスホニルアミノ）スルホニルビフェ ン−４−イル）メチル）−１−イソキノリノンの製造 ０℃で、無水１Ｍ（Ｆ中の実施例６からの化合物の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉを加 える。この温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ中の塩化ジベンジルホスホリル溶 液を加える。次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下 で濃縮し、得られた残渣を５％クエン酸溶液で処理し、塩化メチレンで抽出する 。有機相を水及び塩水で洗い、次にＭｇＳＯ４で脱水する。溶媒を除去して得ら れた粗製生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標 記生成物が得窒素下、室温で、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（６ ０％分散液）の撹拌懸濁液に３−ブチル−１（２）１）　−イソキノリノンを加 える。混合物を室温で撹拌し、次にジメチルホルムアミド中の４′−ブロモメチ ルビフェニル−２−（〇−第三ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドを加え る。反応液を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗製生成物 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製すると、標記化合物が得 られる。

トリフルオロ酢酸中のステップ１からの化合物の撹拌溶液にアニソールを加え、 その溶液を室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を無水エーテルで粉砕 し、濾過すると所望生成物が得られる。

実施例１０−１９ 表Ｂに例示した式（ＩＩ）の化合物は、上記実施例に概説した方法及び示した図 式を使用して、適当に置換した出発材料から製造される。

表Ｂ 実施例 ｉｔ　−８ｏ２ＮＨ３○２ｉＰｒ　Ｐｒ　Ｆｋａ　９表　Ｂ（続き） 実施例 実施例２０ カルバミン酸スルホニルの一般的な製法：３−ブチル−２−（（２’　−（Ｎ− ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）ビワエン−４−イル）メチル）−１（ ２Ｈ）−イソキノリノンの製造 （実施例６に記載のように製造した）３−ブチル−２−（（２’　−（アミノス ルホニル）ビワエン−４−イル）メチル）−１−イソキノリノンを無水ピリジン に溶解し、ジメチルアミノピリジンの存在下で、過剰のクロルギ駿ブチルで処理 する。

反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、真空下で濃縮する。反応残渣をＣ） Ｉ　Ｃ＋２に溶解し、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水する。溶液を濾過し 、濾液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると 、標記化合物が得られる。

ステップ１ニア−ニトロ−３−プロピル−２−（（２’　−（Ｎ・） 実施例６、ステップ１に記載の反応条件下で、７−ニトロ−３−プロピル−１（ ２Ｈ）−イソキノリノンを４７−ブロモメチルビフェニル−２＝第三ブチルスル ホンアミドでアルキルすると、標記化合物が得られる。

大気圧の窒素下、７−ニトロ−３−プロピル−２−（（２’−（Ｎ−ｔ−ブチル アミノ４スルホニル）ビワエン−４ーイル）メチル）−１　（２Ｈ）−イソキノ リノンをジオキサン中１０％Ｐ　ｄ　／’　Ｃで還元する。反応混合物を濾過し 、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製す ると、標記化合物が得られた。

ビアエン−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン７−アミノ−３− プロピル−２−（　（２’　−　（Ｎ　−　ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビワ エン−４ーイル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンをＣ　Ｈ　２　Ｃ　Ｉ 　２中で過剰のイソシアン酸エチルと共に一晩撹拌する。反応混合物を真空下で 濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製する。

或は、反応混合物から生成物が沈澱した場合には、物質を濾過して回収する。

ステップ４ニア−（Ｎ−エチルカルバモイルアミノ）−３−プアー（Ｎ−エチル カルバモイルアミノ）−３−プロピル−２−（　（２’　−　（Ｎ−ｔ−ブチル アミノスルホニル）ビワエン−４ーイル）メチル）−１　（２Ｈ）−イソキノリ ノンを実施例６、ステップ２に記載のように処理すると、標記化合物が得られる 。

ステップ５ニア−（Ｎ−エチルカルバモイルアミノ）−３−プロピル−２−　（ 　（２’　−　（Ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）ビワエン−４ー イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン ７−（Ｎ−エチルカルバモイルアミノ）−３−プロピル−２−（２’　−（アミ ノスルホニル）ビワエン−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンは、 実施例２０に概説した一般的なアンル化条件で、標記化合物に変換される。

触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で、７−アミノ−３−プロピル−２− （（２’　−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビワエン−４−イル）メチル ）−１（２Ｈ）−イソキノリノンをＣＨ２Ｃｌ２中でトリエチルアミン及びクロ ルギ酸ベンジルオキシで処理する。ＴＬＣ分析で反応の終了を観察する。反応混 合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水する。反応 混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル懐フラッシュクロ マトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られる。

７−ベンジルオキジカルボニルアミノ−３−プロピル−２−（（２’　−（Ｎ− ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビワエン−４−イル）メチル）　−１（２Ｈ）− イソキノリノンをＴＨＦに溶解し、０℃で１当量のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチ ルアミン、次に１当量の臭化メチルマグネシウムで処理する。１０分後、溶液を 約４時間またはＴＬＣ分析で出発材料が消費されたことが示されるまで加熱還流 する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、次に水及び塩水で洗 い、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製す ると、標記化合物が得られる。

実施例６、ステップ２に記載の方法のように、７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピルカルバモイルアミノ）−３−プロピル−２−（（２’　−（Ｎ−ｔ−ブチル アミノスルホニル）ビワエン−４−イル）メチル）　−１（２）１）−イソキノ リノンをＴＦＡで処理すると、標記化合物が得られる。

ジカルボニルスルホンアミド）ビワエン−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イ ソキノリノン 実施例２０に記載のように、７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル アミノ）−３−プロピル−２−（（２’−（アミノスルホニル）ビワエン−４− イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンをアシル化すると、標記化合物が 得られる。

適当な試薬及び反応配列を使用し、上記に概説した手順を実施すると、次の化合 物が製造される： Ｅ！　審　Ｒ”　Ｒ’　ＲＩ ２５　Ｐｒ　ブチル　８ｗＮＨＣＯＮＨ２１Ｐｒ　ブチル　ＥＩＮＨＣＯＮＨ ２２Ｂｕ　ブチル１ＰｒＮ　（Ｍｅ）　Ｃ０ＮＩＩ２６　Ｐｒ　ブチル　１Ｐｒ Ｎ８ｃＯＮ）Ｉ２７　Ｐ＋　プロピル　１ＰｒＮＨｃＯＮ）１２８　Ｐ＋　ペン チル　ｉＰ＋Ｎ１１ｃＯＮＨ２９Ｐ＋　ブチル　ＭｅＮｌｌＣＯＮＨ３０Ｐｒ　 ３−メチルブチル　ＥＩＮＨＣＯＮＩＩ３Ｉ　Ｐ＋　３−メチルブチル　ＭｅＮ ＩＩＣＯＮＨ３２Ｐｒ　ブチル　ＰｒＮＨＣＯＮＨ ３３Ｐｒ　２−シクロプロピルエチル　ＥＩＮＲＣＯＮＩＩ３４　Ｐｒ　３，３ −ジメチルブチル　Ｅ＋ＮＨＣＯＮＨ３５Ｂｍ　ペンチル　１ＰｒＮＨｃＯＮＩ （３６Ｂ＋　ブチル　ｉＰ＋ＮＨｃＯＮＨ３７Ｐｒ　２−メトキシエチル　１Ｐ ｒＮＨｃＯＮ８２０Ｂ１　ブチル　Ｈ Ｅｇｇ　Ｒ’　Ｒ’　Ｒ” ３３　Ｐ＋　３−メチルブチル　２−フロイルＣ０ＮＩＩ−３９Ｐｒ　３．！− ジメチルブチル −ＣＯＮｉｌ− ４０　Ｐ＋　ｘトキシエチル　ＮＩＩＣＯＮＨＥＩ４１Ｅｌｌ！−シクロプロピ ルエチル　ＮＨＣＯＮＨＥＩ４２　Ｂ＠３−メチルブチル　Ｅｌｌｌｌ（ＣＯＩ ＩＩＩ４３　Ｂｅ　ブチル　ＥＩＮＨＣＯＮＩＩＰｒ４４　Ｐ＋　ベンジル　Ｅ ＩＮＩＩＣＯＮ）Ｉ４５　Ｐｒ　２−メトキシエチル　ｉＰｒＮＨｃＯＮＨ４６ 　θｔ３ーメチルブチル　ＥＩＩＩＩＩＣＯＩＩ）１４７　Ｐ＋　２−メトキシ ベンジル　ＥＩＮＩＣＯＮ＋（４１１　Ｐ＋　３−メチルブチル　モルホリノ− ＣＯＮＨ−４９Ｅ１　ベンジル　ＥＩＮＨＣＯＮＩＩ５ｆｉ　Ｐ＋　２−シクロ ペンチルメチル　ＥＩＮ）ＩＣＯＮＩＩ処方実施例 本発明化合物を含有する典型的な医薬品組成物７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル−カルバモイルアミノ）−３−プロピル−　５　０２−［２’　−に−プチ ルオキシカルボニルスルホンーアミＦ）ビスエン−４−イ＆）メチル）−Ｈｕｌ ｌ　−イソキノリッジカプセル（サイズＮｏ、１）　２００ ７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイルアミノ）−３−プロピル− ２−　（　（２’　−Ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）ヒフエン− ４ーイル）メチル）−１　（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例２２の標記化合物 ）を微粉化してＮｏ．６０粉末とし、次にラクトース及びステアリン酸マグネシ ウムをＮｏ．６０プロツテイング布を通すことができる。次に、合わせた成分を 約１０分間混合し、ＮＯ．１の乾燥ゼラチンカプセルに充填することができる。

Ｂ：す 典型的な錠剤は、７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイルアミノ） −３−プロピル−２−　（　（２’　−Ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンア ミド）ヒフエン−４ーイル）メチル）−１　（２Ｈ）−イソキノリノン（２５ｍ ｇ）、予めゼラチン化した澱粉（ｕｓＰ）（８２ｍｇ）　、微結晶性セルロース （８２ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含む典型的な複合錠は 、例えば、利尿剤例えばヒドロクロロチアジドを含み、７−（Ｎ−メチル−Ｎ− イソプロピル−カルイルアミノ）−３−プロピル−２−　（　（２’　−Ｎ−ブ チルオキシカルボニルスルホンアミド）ヒフエン−４ーイル）メチル）−１（２ Ｈ）−イソキノリノン（７．５ｍｇ）　、ヒドロクロロチアジド（５０ｍｇ）、 予めゼラチン化した澱粉（ＵＳＰ）（８２ｍｇ）　、微結晶性セルロース（８２ ｍｇ）及びステア１ノン酸マグネシウム（１ｍｇ）からなる。

Ｄ：す 直腸投与のための典型的な座薬処方は、７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル− カルバモイルアミノ）−３−プロピル−２−　（　（２’　−Ｎ−ブチルオキシ カルボニルスルホンアミド）ヒフエン−４ーイル）メチル）−１　（２Ｈ）−イ ソキノリノン（１−２５ｍｇ）、ブチル化ヒドロオキシアニソール（０．０８− Ｌ．Ｏｍｇ）　、カルシウムエデテート二ナトリウム（０．２５−０、５ｍｇ） 及びポリエチレングリコール（７７５−１６００ｍｇ）を含むことができる。他 の座薬処方は、例えば、カルシウムエデテート二ナトリウムをブチル化ヒドロキ シトルエン（０．０４−０．０８ｍｇ）に、ポリエチレングリコールを水添植物 油（６７５−１４００ｍｇ）例えばＳｎｐｐｏｅｉｒｅ　Ｌ　ＳＷｅｅｏｂｅｅ 　ＦＳ，　Ｗｅｃｏｂｅｅ　Ｍ　％Ｗｉｌｅｐ＋ｏｌ＋等に置き換えて作製する ことができる。また、これらの座薬処方は他の活性成分例えば他の抗高血圧剤及 び／または利尿剤及び／またはアンジオテンシン変換酵素及び／またはカルシウ ムチャンネルブロッカ−を医薬品として有効な量、例えば上記Ｃに示す量含むこ とができる。

Ｅ：注射 典型的な注射用処方は、７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイルア ミノ）−３−プロピル−２−　（　（２’　−Ｎ−ブチルオキシカルボニルスル ホンアミド）ビワエン−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（５ ，４２ｍｇ）、リン酸ナトリウムニ塩基無水物（１１，４ｍｇ）　、ベンジルア ルコール（０，Ｏｌｍｇ）及び注射用の水（１，０ｍ　ｌ）を含むであろう。こ のような注射用処方は医薬品として有効な量の他の活性成分例えば他の抗高血圧 剤及び／または利尿剤及び／またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤及び／また はカルシウムチャンネルブロッカ−も含むことができる。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０７／１０ 　３０９　７６０２−４Ｃ４０７／１２　３０９　７６０２−４Ｃ４１３／１０ 　２１７　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２１７　７６０２−４Ｃ４１７１０４ ２１７９０５１−４Ｃ ４１９１０４９０５１−４Ｃ Ｃ０７Ｆ　９／６２　９１５５−４Ｈ （７２）発明者　グリーンリー、ウィリアム・ジエイアメリカ合衆国、ニュー・ ジャーシイ・０７６６６、ティーネック、バーリック・アベニュー・１１５ （７２）発明者　キム、ドーズツブ アメリカ合衆国、ニュー・ジャーシイ・０７０７６、スコッチ・プレインズ、カ ントリー・クラブ・レーン・２４ Ｉ （７２）発明者　マンドロ、ナザン・ビーアメリカ合衆国、ニュー・ジャーシイ ・０７０９０、ウェストフィールド、マウンテン・アベニュー・４０２ （７２）発明者　バチエツト、アーサー・エイアメリカ合衆国、ニュー・ジャー シイ・０７０９０、ウェストフィールド、ミニシンク・ウェ付０９０ （７２）発明者　デ・ラズロ、ステイーブン・イーアメリカ合衆国、ニュー・ジ ャーシイ・０７７１６、アトランティック・ハイランズ、モンマウス・アベニュ ー・１７９

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は （ａ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２ａ）−ＯＲ２２ａ（ｂ）−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２２， （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｅ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ， （ｆ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ２２， （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＯ２Ｒ２２， （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｌ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ）▲数式、化学式、 表等があります▼（ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｔ）▲数式、化学 式、表等があります▼，又は（ｕ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２２； であり、 ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ又はＮＲ１１であり、Ｒ２■及びＲ２６は各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）ＮＯ２、 （ｄ）ＮＨ２、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｆ）ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｇ）ＳＯ２ＮＨＲ９、 （ｈ）ＣＦ３、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、 （ｌ）Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、 （ｍ）Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、 （ｎ）アリール、 （ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、又は（ｐ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアル キルであり、Ｒｓａは （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、又は （ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキルであり、Ｒ３ｂは （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）ＮＯ２、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（ｊ）アリール（Ｃ１−Ｃ４−ア ルキル）、（ｋ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ ニル、（ｎ）ＮＨ２、 （ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｑ）フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アル キル−、（ｒ）−ＳＯ２−ＮＨＲ９、 （ｓ）アリール、 （ｔ）フリル、 （ｕ）ＣＦ３、 （ｖ）Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、又は （ｗ）Ｃ２−Ｃ６−アルキニルであり、ここでアリールはフェニルもしくはナフ チル；又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ（Ｒ４）２，ＣＯ２Ｒ４，Ｃ１−Ｃ４−アル キル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、 ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０アル ケニル及び−ＳＯ■（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から構成される群から選択される １又は２個の置換基を有する置換フェニルもしくは置換ナフチルであり、Ｒ４は Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は置換基がアリールもしくはヘテロアリ ールである置換Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ここでヘテロアリールはＮ、Ｏ及 びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ 置換又はジ置換ヘテロ芳香族５又は６員環であり、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ １−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ 及びＮＯ２から構成される群から選択され、 Ｒ４ａはアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル であり、 Ｒ５はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｅは単結合、−ＮＲ１３ （ＣＨ２）ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ（ＣＨ２）■−（式中、ｘは０〜２であり、ｓは ０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−であり、Ｒ６は （ａ）アリール、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−ア ルキニル；又はアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＯＲ４ 、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＯＲ４もしく は−ＳＯ２ＮＨＲ９から構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１− Ｃ６−アルキル、置換Ｃ２−Ｃ５−アルケニルもしくは置換Ｃ２−Ｃ５−アルキ ニル、（ｃ）上記に定義したようなヘテロアリール、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７−シクロ アルキル、 （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は（ｆ）Ｈであり、 Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルキル又は−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキ シ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｏ−ＣＯＲ４、−ア リール、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、−テトラゾール−５−イル 、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ ２２、−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＮ、−Ｎ Ｒ１０ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）１−４Ｒ４、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯ−ヘテロ アリール、モルホリノ、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ２２、−ＮＲ４ＣＯＲ２２、▲数 式、化学式、表等があります▼， もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼， から構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、 （ｃ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（ｄ）フェニル又はナフチル基が未置換 であるか又はＶもしくはＷでモノ置換もしくはジ置換されているフェニル−Ｃ１ −Ｃ６−アルキル又はナフチル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ｅ）フェニルもしく はナフチル；又は置換基がＶ又はＷである置換フェニルもしくはナフチル、（ｆ ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｇ）−ＯＲ２２ａ、 （ｈ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、 （ｊ）−ＣＯＯＲ４、 （ｋ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｌ）−ＮＲ４Ｒ２２、 （ｍ）−ＮＲ２２ａＣＯＲ２２、 （ｎ）−ＮＲ２２ａＣＯＯＲ２２、 （ｏ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ９、 （Ｐ）−ＮＯ２、 （ｑ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２Ｒ２２、（ｒ）ＮＲ２２ａＣＯＮＲ４Ｒ２２、 （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｔ）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｕ）−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２２、 （ｗ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ４）２、 （ｙ）−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ４、 （ｚ）−テトラゾール−５−イル、 （ａａ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｂｂ）−ＣＯＲ４、 （ｃｃ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ、 （ｄｄ）−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２２、（ｅｅ）−ＮＲ４ＳＯ２ＯＲ２２、 （ｆｆ）−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、 （ｇｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０又は１である）、 〔 ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ｊｊ）▲数式、化学式、表等がありま す▼，又はｋｋ）▲数式、化学式、表等があります▼；であり、 Ｖ及びＷは独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−、（ｆ）ＣＮ、 （ｇ）ＮＯ２、 （ｈ）Ｎ（Ｒ４）２、 （ｉ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、 （ｊ）ＣＯ２Ｒ４、 （ｋ）ＣＯＲ４、 （ｌ）ＣＦ３、 （ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｎ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５−アルキルチオ、 （ｐ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、 （ｑ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又は（ｒ）Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルであ り、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル 、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシアルキル、又は▲数式、化 学式、表等があります▼ であり、 Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ１３はＨ、（ Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリル、Ｃ３−Ｃ６− シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ベルフルオロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル 、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、Ｒ１７は −ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであるか又は共同して−（Ｃ Ｈ２）ｑ−（式中、ｑは２又は３である）を形成し、 Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であり、 Ｒ２１は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、 （ｃ）アリール、 （ｄ）ヘテロアリール、又は （ｅ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ２ 、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＣＯ ２Ｒ４ａ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉもしくは−ＣＦ３から構成される群から選択され る置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２２は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、 Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アル キル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎ Ｏ２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ １−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ Ｏ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯ Ｒ４ａ、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、モルホリニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペ ラジニルから構成される群から選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ １−Ｃ６−アルキル、（ｅ）ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、又は（ｆ） −ＣＨ（アリール）２であり、 Ｒ２２ａは （ａ）水素、 （ｂ）アリール、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、 Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−ア ルキル）、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＰＯ（ ＯＨ）２、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ −アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＨ ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、モルホリニルもしく はＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニルから構成される群から選択される置換基を有 する置換Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は（ｆ）ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキ ルであり、Ｒ２３は （ａ）Ｈ、 （ｂ）上記に定義したようなアリール、又は（ｃ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アル キル）２又はＣＦ３で任意に置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２４は （ａ）上記に定義したようなアリール、（ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル ）２、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮで任意に置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル 、 （ｃ）−ＯＣＨ（Ｒ４）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４ａ、又は（ｄ）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１− Ｃ６−アルキル（但しアルキルは上記（ｂ）に定義した意味を有する）であり、 Ｒ２５は （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−ア ルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮで 任意に置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、又は （ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、 Ｘは （ａ）炭素−炭素単結合、 （ｂ）−ＣＯ−， （ｃ）−Ｏ−， （ｄ）−Ｓ−， （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）−ＯＣＨ２−， （ｉ）−ＣＨ２Ｏ− （ｊ）−ＳＣＨ２−， （ｋ）−ＣＨ２Ｓ−， （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）， （ｍ）−ＮＲ９ＳＯ２−， （ｎ）−ＳＯ２ＮＲ９−， （ｏ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＨ−，（Ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−， （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−， （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−， （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−， （ｔ）−ＣＨ２ＣＨ２−， （ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−， （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼（ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼，又は（ｚ）▲数式、化学式、 表等があります▼；であり、 ｒは１又は２である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
2. ２．Ｒ１が （ａ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２ａ）−ＯＲ２２ａ，（ｂ）−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２２ ， （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ， （ｅ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ２２， （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｈ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２２，（ｉ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｌ）▲数式、化学式、表等が あります▼（ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎ）▲数式、化学式、表 等があります▼，又は（ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２２； であり、 Ｒ２ａがＨであり、 Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６− アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はアリールであり、 Ｒ３ａがＨであり、 Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４− アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＯＯＣ Ｈ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−Ｓ０２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アル キル）２又は−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３であり、 Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ６が （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ Ｃｌ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、フェニ ルもしくはＦから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ５ア ルキル、 （ｂ）Ｃ２−Ｃ５−アルケニル又はＣ２−Ｃ５−アルキニル、又は （ｃ）Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂ が独立して（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４ａ、ＯＨ、アリール、 −（ＣＨ２）１−４Ｒ４、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯ−ヘテロアリール置換基を有す る置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、 （ｃ）ＯＲ２２、 （ｄ）−ＮＯ２、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）−ＮＲ４Ｒ２２、 （ｉ）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、 （ｊ）−ＣＦ３、 （ｋ）−ＣＯ２Ｒ４、 （ｌ）−ＣＯ−アリール、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、 （ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ９、 （ｏ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２Ｒ２２、（Ｐ）アリール、 （ｑ）ヘテロアリール、 （ｒ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ２２、（ｓ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２ Ｎ（Ｒ４）Ｒ２２、（ｔ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２ＯＲ２２、（ｕ）▲数式、化 学式、表等があります▼（ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼，又は（ｗ） ▲数式、化学式、表等があります▼；であり、 Ｒ２１がＨ、Ｆ又はＣｌであり、 Ｘが単結合であり、 ｒが１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が （ａ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２ａ）−ＯＲ２２ａ，（ｂ）−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２２ ， （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ， （ｅ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ２２， （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｈ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２２，（ｉ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｌ）▲数式、化学式、表等が あります▼（ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎ）▲数式、化学式、表 等があります▼，又は（ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２２； であり、 Ｅが単結合であり、 Ｒ２ｂ及びＲ３ｂが独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ２−Ｃ４−アル ケニル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＦ３であり、 Ｒ６がＣ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、 −ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル又はシクロプロピルメチルであ り、 Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが各々独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル 、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３、−ＮＲ２２ａＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ 、ＣＨ２ＣＯＯＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、アルキル、−ＮＲ２２ａＣＯＮ Ｒ４Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２２ａＣＯＲ２ ２、−ＮＣＯＲ２２ＣＯ２Ｒ４、−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、Ｃ Ｏ２Ｒ４、ヘテロアリール、アリール、▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、化学式、表等があります▼．で あることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. ４．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ６は （ａ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、 （ｂ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、 （ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、 （ｄ）シクロプロピルメチル、又は （ｅ）シクロプロピルであり、 Ｒ７ａは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、 （ｃ）−ＮＲ４Ｒ２２、 （ｄ）−ＮＲ２２ａＣＯＮＲ４Ｒ２２、（ｅ）−ＮＲ２２ａＣＯＲ２２、 （ｆ）−ＮＲ２２ａＣＯ２Ｒ２２、 （ｇ）ヘテロアリール、 （ｈ）アリール、 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｊ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，又は（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼；であり、 Ｒ７ｂは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、 （ｃ）Ｆ、又は （ｄ）ＣＯ２Ｒ４であり、 Ｒ８ａは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、 （ｃ）Ｆであり、 Ｒ８ｂは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、 （ｃ）ＣＯ２Ｒ４であり、 Ｒ２１は水素又はＦであり、 Ｒ２２は （ａ）フェニル、 （ｂ）４−Ｆ−フェニル、 （ｃ）４−ＣＦ３−フェニル、又は （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、 Ｒ２２ａは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は （ｃ）ベンジルである］を有する請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ２２であることを特徴とする請求項４に記載の 化合物。
6. ６．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、 Ｒｘ　　　　Ｒ′　　　　　　　　　　　Ｒ■Ｐｒ　　　　ブチル　　　　　　 　　　　ＮＯ２Ｐｒ　　　　ブチル　　　　　　　　　　ＮＨ２Ｐｒ　　　　ブ チル　　　　　　　　　　ＢｕＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　ブチル　　　　　　　 　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＢｕ　　　　ブチル　　　　　　　　　　ｉＰｒＮ（Ｍ ｅ）ＣＯＮＨＰｒ　　　　ブチル　　　　　　　　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＰｒ 　　　　プロピル　　　　　　　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　ペンチル 　　　　　　　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　ブチル　　　　　　　　　 　ＭｅＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　３−メチルブチル　　　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨ Ｐｒ　　　　３−メチルブチル　　　　　ＭｅＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　ブチル 　　　　　　　　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　２−シクロプロピルエチル 　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　３，３−ジメチルブチル　　ＥｔＮＨＣＯＮＨ Ｂｕ　　　　ペンチル　　　　　　　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＢｕ　　　　ブチ ル　　　　　　　　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＢｕ　　　　２−メトキシエチル　 　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＢｕ　　　　ブチル　　　　　　　　　　ＨＰｒ　　 　　３−メチルブチル　　　　　２−フロイルＣＯＮＨ−Ｐｒ　　　　３，３− ジメチルブチル　　４−ｃＰｒＣＯ−ピペラジニル−ＣＯＮＨ−Ｂｕ　　　　３ −メチルブチル　　　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＢｕ　　　　ブチル　　　　　　　 　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰｒＰｒ　　　　ベンジル　　　　　　　　　ＥｔＮＨ ＣＯＮＨＰｒ　　　　２−メトキシエチル　　　　ｉＰｒＮＨＣＯＮＨＥｔ　　 　　３−メチルブチル　　　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　２−メトキシベ ンジル　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　３−メチルブチル　　　　　モルホ リノ−ＣＯＮＨ−Ｅｔ　　　　ベンジル　　　　　　　　　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰ ｒ　　　　２−シクロペンチルメチル　ＥｔＮＨＣＯＮＨＰｒ　　　　エトキシ エチル−　　　　　ＮＨＣＯＮＨＥｔ又はＥｔ　　　　２−シクロプロピルエチ ル　ＮＨＣＯＮＨＥｔである）を有する請求項５に記載の化合物。
7. ７．医薬的に許容可能なキャリヤーと、抗高血圧剤として有効な量の請求項１に 記載の化合物とを含有する高血圧及び鬱血性心不全の治療用医薬組成物。
8. ８．利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム通路遮断薬及びβ− 遮断薬から選択され、アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ク ロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミン及びタンニン 酸クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒド ララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチル クロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーペート、ミノキシジル、塩酸パル ギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ｒａｕｗｏｌｆｉａｓ ｅｒｐｅｎｔｉｎａ、レシナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、ス ピロノラクトン、チモロール・マレイン酸、トリクロルメチアジド、トリメトフ ァン・カンシル酸、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロ セミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトリル、塩 酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリルナトリウム、リ シノプリル、ベントブリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェ ノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ ン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン並 びにその混合物及び組み合わせから構成される群から選択される別の抗高血圧剤 を含有することを特徴とする請求項７に記載の組成物。
9. ９．眼科的に許容可能なキャリヤーと、抗眼圧剤として有効な量の請求項１に記 載の化合物とを含有する高眼圧の治療用眼科用組成物。