JPH06507415A - 胃腸管の一時的な麻痺誘発のためのバソアクティブインテスティナルペプチド（ｖｉｐ）の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃腸管の一時的な麻痺誘発のためのバソアクティブインテスティナルペプチド（ ＶＩＰ）の使用技術分野 本発明は、内視鏡検査または他の方法を行っている過程で、バソアクティブイン テスティナルペプチド（ＶＩＰ）を投与して一時的な胃腸管の麻痺を誘発する方 法に関する。

背景技術 胃腸管内視鏡検査は内視鏡として知られている可とう性の長い管を用いた、胃腸 管の様々な異なる箇所の視覚的検査を含む診断および治療の方法である。

内視鏡はその１万の端にレンズを、反対側の端にアイピースまたはビデオディス プレイを備えている。内視鏡検査は、穏やかに落ち着いた状態の患者に、内視鏡 を口または直腸から挿入し、観察が望まれる領域にレンズを位置させることによ り行われる。工程の間中、胃腸管は活動的に収縮しているので、操作する医師に よる胃腸管のある領域に対する観察が損なわれたり、制限される。加えて、天然 のせん動的還流により胃腸管のある領域の生検が困難となり、しばしばポリープ の除去が阻害される。ポリープの除去を目指す場合、ポリープに輪をかけ、焼き 、除去する時に、結腸が収縮し得るので、工程はより困難になる。静脈瘤として 知られる拡張した静脈に注入しているような不適当な時期に食道が動（かもしれ ない。

内視鏡工程の間、胃腸管収縮を減少する試みには、長年の間、幾つかの異なる薬 物の使用が関与していた。特に、アトロピンおよびグルカゴンがこの目的の前投 薬として採用されていた。

アトロピンは競合的抗ムスカリン様作用を有するベラドンナアルカロイドである 。胃腸管において、それは口内分泌および胃腸管運動の阻害剤である。しかし、 当業界の医師には、内視鏡工程で用いる麻痺性物質としては、アトロピンは限定 的な効果しか持たないことが知られていた。実際、コントロール試験において、 内視鏡検査の間に、患者の耐容または内視鏡検査の容易さの改良に関して、アト ロピンが有利に作用することを示すことはできなかった。ロス（Ｒｏｓｓ、？、 ）　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、　Ｖｏｌ、３５ ．　Ｎｏ、２．１２０−１２６．１９８９゜アgロ ピンはまた視力がぼやけたり、頭痛や尿の貯留などの望ましくない副作用を伴い ［グツドマンおよびギルマン（Ｇｏｃｘｌｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ）　、 　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｈｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅ ｕｔｉｃｓ、５ｔｈ　Ｅｄ、、ＭａｃＭｉｌｌａｎ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７ ５　ｐｐ、５１４−５R２］ 不整脈の危険性が高い［ロス（Ｒｏｓｓ、　Ｗ、　）　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓ ｔｉｎａｌ　Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、　Ｖｏｌ、　３５、　Ｎｏ、２．１２０−１ ２６．１９８９］　。従って、今日、内視鏡検査の前投薬にはアトロピンはほと んど用いられない。

グルカゴンが胃十二指腸の動きに可変性の減少を起こすことが証明された。

グルカゴンの効果は用量依存性であって、最小有効量が０．５＋ｇであると思わ れる。しかし、グルカゴンによっては結腸からの検査は容易にならないｃノフリ ート（Ｎｏｒｆｌｅｅｔ、Ｒ，Ｇ、）　、　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ 　Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、　Ｖｏｌ、２４．　１６４−５．P９ ７８］。さらに、２ｍｇという高い投与量でもグルカゴンは幽門洞の収縮を減少 しないことが分かっている［グレガーソンら（Ｇｒｅｇｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ 、　）　、　５ｃａｎ、　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．２３　（Ｓｕｐ ｐ　１５２）　４２−４７．１９８８コ　。

しかしながら、幽門側十二指腸作用には、グルカゴン１＋ｇの静注、次いで２時 間かけて２１１ｇを静注投与することは影響を及ぼす。即ち、十二指腸での収縮 作用の間のサイクルの長さおよび時間は平均圧力期間が減少されている間は、有 意に長くなるのである［ラーソンら（Ｌａｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、　５ ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏＩＪｏ１．２１．６３４−６４０ ．１９８６］。

悪心および嘔吐はグルカゴンの使用に付随する２つの副作用である。それらは用 量依存性であり、用量１ｍｇで表れ得る［ラーソンら（Ｌａｒｓｏｎ　ｅｔ　ａ ｌ、　）　、　５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．　Ｖｏｌ、 　２１．６３４−６４０．１９８６　；グレガーソンら（Ｇｒｅｇｅｒｓｏｎ@ ｅ ｔ　ａｌ、　）　、　５ｃａｎ、　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．２３　 （Ｓｕｐｐ　１５２）　４２−４７　、１９８８　；　Ｄｉ≠高≠獅煤@ｈｎｄ ｂ ｏｏｋ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐａｒｔｓ、　Ｌｅｆｅｖｒｅ　ｅｄ、、 　Ｖｏｌ、６６／２：６１１−６４３．１９８３］　ｏ運動■p 度を十分に減少するに必要な用量は１ｍｇ以上なので、グルカゴンの使用による 副作用は普遍的でさえある。そのような副作用は患者を極めて不快にし、しばし ば内視鏡検査を中断または失敗させる。

グルカゴンはある量を用いると、胃および小腸の拡張を起こし上部および下部胃 腸管のバリウム検査が容易になる［クリーンら（Ｋｒｅｅｎ、　Ｌ、　）　Ｂｒ 、　Ｊ、Ｒａｄｉｏｌ、　。

４８、６９１−７０３．１９７５１゜加えて、その十二指腸運動への作用により 、内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（ＥＲＣＰ）で、バーター（Ｗａｔｅｒ）の膨 大部のカニユーレ挿入の前に、収縮を減少するための用途が見いだされた。

低い効果と否定的な副作用の故に、アトロピンおよびグルカゴンのいずれも胃腸 管運動阻害剤として広範な使用を得ることができないでいる。その結果、最上部 および下部の内視鏡検査はぜん動の停止の利点なく行われている。ぜん運動は工 程を長引かせ、患者を不快なままに置（こととなり、内視鏡工程を困難にかつ予 測不能なものにする。このように、安全で有効な、がっ副作用が殆ど無いかまっ たく無い、胃腸管麻痺剤の必要性は大きい。

ＶＩＰは２８アミノ酸のペプチドホルモンである［セット（Ｓａｉｄ、　Ｓ、　 ）　、ムット（Ｍｕｔｔ、Ｖ、）　、Ｅｎｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｔ　２８：１ ９９．１９７２］。それは、最初、１９６９年に正常な成長した豚の肺から単離 され、その時、徐々に、しかし長期的な末梢血管拡張を引き起こすことが示され た。このポリペプチドはそれが１９７０年に豚の腸から単離されたとき、バソア クティブ・インテステイナル・ペプチド（ＶＩＰ）と命名された［［セット（Ｓ ａｉｄ、　ＳＩ、　）　、　ムット（Ｍｕｔｔ、　Ｖ、　）　、　５ｃｉｅｎｃ ｅ　１６９：１２１７．１９７０］、それ以来、それは→ット、子豚、牛、モル モットおよびヒトから単離され、アミノ酸配列が決定された。興味深いことに、 モルモット以外のあらゆる起源から単離されたＶＩＰのアミノ酸配列は同一であ り、モルモットでは、４つの非極性アミノ酸の置換がある。ヒトＶＩＰのアミノ 酸配列は開示されており［ブネットら（Ｂｕｎｎｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、　）　、 　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　１ｌｅｔａｂ。

５９：１１３３−１１３７；　１９８４］　、それを表１に示す。

表１：ＶＩＰのアミノ酸配列 ＶＩＰに免疫学的に反応性のニューロンおよび神経線維は中枢系を通して知られ ており、またそれらは尿生殖器、胃腸器、呼吸器、および心血管系等、多（の器 官系に広範囲に分布している［カーソルら（ＫｈａｌｉＬ　ｅｔ　ａｌ、　）　 、　”Ｖａｓｏａｃｔｇｉｖｅ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｐｅｐｔｉｄｅ″ｉｎ 　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　Ｅｄ、 @Ｊ、　Ｃ，Ｔｈ ｏｍｐｓｏｎ、　１ｌｃＧｒａｖ　Ｈｉｌｌ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８７ ）　ｐＩ）、　２６０−２７２１０胃腸管運動は解剖学的に別々の胃腸管部分か らの分泌および栄養吸収の秩序だった動きに関与している。広範な神経およびホ ルモン系がこの複雑な混合と推進力のある活動を制御している。胃腸管神経細胞 から放出される神経伝達物質およびホルモンが循環系に見いだされており、腸内 クロム親和性細胞は胃腸管機能を協調させる化学伝達物質である。

これら伝達物質の標的細胞に対する働きは互いに矛盾している可能性がある。

腸神経系の循環系では、ある物質が標的細胞を刺激すると同時に標的細胞を阻害 する他の物質の放出をも刺激するという具合である。すなわち、ある物質の天然 の系での作用は個々の細胞への作用のみでは予測し得ない。このことは、特に、 単離した筋肉片を様々な物質に暴露して行った種々のインビトロ実験のデータを 、臨床内視鏡設定下での観察結果と比較したときに、正しいことが分かった。

例えば、ラットおよびモルモットの摘出中結腸切片において、アトロピンはあら ゆる伸縮度において、上昇収縮を強く阻害したが、下降弛緩にはまったく影響し なかった［ブリダー（Ｇｒｉｄｅｒ）およびマーロウフ（１ｌａｋｈｌｏｕｆ） 　ＡＩＩｅｒ。

Ｊ、Ｐｈｙｉｏｌ、Ｓｏｃ、　２５：Ｇ４０−Ｇ４５．１９８６］、同様に、単 離したヒト回腸では、アトロピンは電場刺激に応答して、試験したあらゆる周波 数において第１義的な弛緩を示した［マギーら（Ｍａｇｇｉ　ｅｔ　ａｌ）、　 Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｎ＋ａｃｏ ｌ。

３４１：２５６−２６１．１９９０］。しかしながら、先に論じたように、アト ロピンは、内視鏡設定の下での胃腸管の動きの現象において、あるとしても、最 小限、有益な効果を与えるにすぎない。

インビトロでの胃腸管の動きに対するＶＩＰの作用は実験モデル、種、胃腸管に おける部位、および試験する筋肉層に依存している。幾つかのインビトロでの動 物モデル実験で、ＶＩＰはラットの胃および結腸、モルモットの胃および胆嚢、 鶏の直腸および盲腸、およびヒトの腸の弛緩に関与していることが示唆された［ ブリダー（Ｇｒｉｄｅｒ）およびマーロウフ（１ｌａｋｈｌｏｕｆ）　Ａｍｅｒ 、Ｊ、Ｐｈｙｉｏｌ、　２５：Ｇ４０−Ｇ４５．１９８６；ブリダー（Ｇ　ｒｉ ｄｅｒ）らＡｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｉｏｌ、、　Ｇ７３−Ｇ７８．１９８５　：　 Ｇｒｉｄｅｒ、　Ｊ、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　９７：１４１４ −９．１９８９；セットら（Ｓａｉｄ　ｅｔ　≠戟A　） 米国特許第３．８８０．８２６．１９７５年］。

幾つかの他のヒト、ウサギ、モルモット、マウスの胃腸管における研究は、ＶＩ Ｐが胃腸管の収縮になんら影響しないか、実際にそれを刺激するということを示 唆している。例えば、ヒトの遠位結腸では、ＶＩＰは環状筋肉のわずかな弛緩を もたらしたが、長袖方向の筋肉の収縮を弛緩させることはなかった［バーレイ（ Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、　Ｄ、　Ｅ、　）　、　Ｄｉｇ、　Ｄｉｓ、　Ｓｃｉ、　Ｖ ｏｌ、　３５．　Ｎｏ、　５：６１７−６２１．１X９０］。

加えて、モルモットおよびウサギ小腸、ネコ十二指腸、およびマウス結腸では、 ＶＩＰは平滑筋層の収縮刺激を示した。フクロネズミの十二指腸では、ＶＩＰは 収縮を刺激し、他方グルカゴンは弛緩を刺激した［アヌラスら（Ａｎｕｒａｓｅ ｔ　ａｌ、）　、　ＡｍＪ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２３４：Ｅ６０−Ｅ６３．１９７ ８；コーエン（Ｃｏｈｅｎ）およびシワブランドリー（Ｓｃｈｗａｂ　Ｌａｎｄ ｒｙ）　、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｖｏｌ、２６；　８１６−８２２ ．１９９０；フォンティンら（Ｆｏｎｔａｉｎｅ、　ｅｔ　ａｌ、　）　、　Ｂ ｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　、　８９：５９９−６０２．１９８６；Zッ トら（Ｓａｉｄ　ｅｔ　ａｌ、　）米国特許第３．８８０．８２６．１９７５年 、：ゴービンら（Ｇｏｒｄｏｎ　ｅｔａｌ、）　、　Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａ ｒｍａｃｏｄｙｎ、３０５．１４−２４．１９９０１゜発明の開示 本発明は、少なくとも胃腸管の一部での短時間の麻痺を起こすことにより診断お よび治療的内視鏡検査を容易にする方法を提供するものである。本発明方法は、 内視鏡工程の間に患者に製剤的に許容される担体と混合した治療有効量のバソア クティブインテスティナルペプチド（ＶＩＰ）を投与することを含む。

胃腸管内視鏡検査の間のＶＩＰの注射により、胃腸管運動の一時的な減少が起こ る。適当な用量のＶＩＰを血流に注射した後、胃腸管収縮は殆ど即時的に停止さ れる。麻痺効果は約７分間続く。さらに付加的な量のＶＩＰを用いると麻痺効果 の期間が延長されるであろう。ＶＩＰの胃腸管作用は血圧には重大な影響を及ぼ さないで起こる。ＶＩＰは、胃腸管の収縮の停止が重大な臨床面での影響を与え るような様々な状況下で用い得る。本発明方法は特に、従来の方法が有していた 悪心や嘔吐のような負の副作用を持たないことが明らかになったという長所を有 する。

内視鏡検査を受けている患者に適当な量のＶＩＰを投与し、従って、一時的な胃 腸管の麻痺を誘発することにより、医師は胃腸管の様々な解剖学的部位をよりよ く見ることができ、従って臨床診断をよりよ（行うことが出来る。

さらに、ある臨床工程が簡単になる。内視鏡検査の間に投与された場合にＶ［’ が誘発する胃腸管における麻痺作用の結果、医師は医療装置の配置をより正確に 行うことができるようになる。結腸のせん動が減少しているので、ポリープの除 去がより簡単になる。食道の収縮が大いに減少され、または消滅されているので 、静脈瘤への注入が容易になる。内視鏡検査の間のＶＩＰの注入により動静脈異 常（ＡＶＭ）の検査および治療も容易になる。そのような工程では、ＶＩＰは通 常、上記のごとく、循環系に注入される。所望により、ＶＩＰをＡＶＭの領域に 注入することもできる。

本発明は他の実施態様として、腹部血管造影工程の間、腸血管を拡張する方法を も提供する。また、十二指腸の収縮が有意に減少されるので、内視鏡的逆行性胆 道膵管造影法（ＥＲＣＰ）での、バーター（Ｖａｔｅｒ）の膨大部のカニュレー ンヨンはおおいに容易になる。加えて、ＶＩＰは動脈度傘のコントロールのため に、血管手術の間にも用い得る。

バリウム検査の間にＶＩＰを用いると腸の痙牽が解除され、その結果バリウムが ＧＩ管のある領域の輪郭をよりよく示すことができる。このことは医師の蛍光お よびＸ−線での観察の達成を向上させる。

また、ＶＩＰは、膀胱鏡検査の間、尿路の一時的な麻痺を誘発するためにも用い 得る。

図面の簡単な説明 図ＩＡ、ＩＢおよび１ｃは患者に対するＶＩＰ注入の影響を示す。

図２Ａ、２Ｂおよび２ｃは第２の患者へのＶＩＰ注入の影響を示す。

図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは第３の患者へのＶＩＰの注入により得られたこれらパ ラメーター測定の結果を示す。

発明の詳細な説明 本発明によれば、その後に、少なくとも胃腸管または膀胱の興味ある箇所に麻痺 を誘発するために、有効量のＶＩＰを内視鏡、膀胱鏡、または他の工程あるいは 両方の直前または最中に投与する。

本明細書中、ｒＶＩＰＪという語句は、表１に示した既知の配列の、カルボキシ ル基がアミド化されたタンパク質のみならず、該タンパク質の機能的に活性な類 似体および誘導体をも意味する（特に、アミノ末端がアセチル化された類似体） 。ＶＩＰ類似体または誘導体は、それを患者に投与したとき、少なくとも、胃腸 管のある部位で短時間の麻痺を引き起こすことができれば機能的に活性であると いう。そのような類似体または誘導体は、アミノ末端またはカルボキシ末端から １．２．３またはそれ以上のアミノ酸の欠失を含む。当業界で既知のごとく、ア ミノ酸は適当なアミノまたはカルボキシ保護基を用い、保護された形か、あるい は保護されていない形で存在していてよい。ＶＩＰはそのアミノ末端に遊離のア ミンを有するが、酸付加塩またはアセチル化誘導体に調製されていてもよい。機 能的に活性なＶＩＰ類似体および機能的誘導体、およびその製造法の例は、下記 の本明細書に引用する米国特許に開示されている。

４．６０５．６４１　［ポリンら（Ｂｏｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）］　：　４．７ ３４．４００　［ボリンら（Ｂｏｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ。

）］　；　４．８２２．７７４　［イトウら（Ｉｔｏ　ｅｔ　ａｌ、）］　；　 ４，８３５．２５２　［ムッソら（ｌｌｕｓｓｏ　ｅｔａｌ、）］　；　４，９ ３９，２２４　［ムッソら（Ｍｕｓｓｏ　ｅｔ　ａｌ、）］　；　５．０５５， ３０１　［ラチイスら（Ｌａｔｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　）］。以下に、表１に記 載の好ましいＶＩＰ化合物を用いて本発明を説明する。

投与前に、通常、ＶＩＰを濃度的１μｇ／ｌｌ１ｌがら１ｏｏμｇ／ｍｌ、好ま しくは約５μｇ／ｍｌから２５μｇ／ｍｌの間になるよう、滅菌水および食塩水 または他の製剤的に許容される担体と混合する。静脈内注入またはポーラス（好 ましくは筋肉内）注射のいずれかでＶＩＰ溶液を投与する。通常、注射は腕から 行う。

光ファイバーまたはビデオ内視鏡を用いると、胃、腸または結腸の動きが視覚化 できる。内視鏡または膀胱鏡工程において、好ましくは、内視鏡または膀胱鏡が 挿入された後、ＶＩＰを投与する。この方法で、収縮の頻度が確かめられ、それ に従い、ＶＩＰの用量が調整される。胃腸管運動の減少におけるＶＩＰの効果は 患者に投与してほぼ即時的である。

ＶＩＰに対する患者の感受性は広範な差異がある。治療有効量は体重１ｋｇあた り、Ｖ　Ｉ　Ｐ約００５μｇから１μｇの範囲であり得る。特別な患者では、実 質上、完全な動きの停止を達成するために、より高用量が要求される。どのよう な場合でも、ＶＩＰの必要量は今日用いられているグルカゴンの用量よりも少な くとも１桁のオーダーで低く、過剰投与に関する限り、安全性の限度はより広く なっている。結局、本発明の実施に際しては、ＶＩＰの治療有効量の決定は医師 の自由裁量に委ねられる。

内視鏡工程におけるＶｌの使用の他の利点として、それが血管の拡張に有効であ り、その結果、検査、および静脈および動静脈異常の治療のような工程が容易に なる。即ちＶＩＰを動静脈異常（ＡＶＭ）自身に注入すると、ＡＶＭを促進し、 それに伴う収縮を軽減する。そうすると、医師はＡＶＭをより治療し易くなる。

まず、メペリジンのような麻酔薬を単独でまたはミダゾラムのようなベンゾジア ゼピンと一緒に用いて患者を鎮静しておくことが好ましい。次いで所望の診断的 測定または臨床方法に応じて、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、膀胱または他 の興味ある部位に内視鏡または膀胱鏡を導入する。活発なサインが観察される所 では短い期間をとる。次いで、ＶＩＰを３０秒から１分程度の短時間で正常食塩 水の自由流動静脈内溶液を介して投与することが好ましい。もしも最初の投与量 での効果が喪失され始め、興味ある部位で引き続いて麻痺を達成するために、あ るいはそのような実質的な麻痺を維持するために、工程の間で追加量のＶＩＰが 必要な場合、そのような付加量は上記と同様の方法で投与する。

「実質的な麻痺」という語句は、工程の目的にとって十分な、興味ある部位での 動きの減少を指す。もしも適当な量のＶＩＰが投与されれば、通常、胃腸管また は尿路の本質的に完全な麻痺が得られる。しがしながら、特別の条件下では、工 程の目的にとってよりは少ない麻痺で十分であり、操作する医師にはそれが好ま しいかもしれない。

胃腸管のバリウム検査のような工程では、ＶＩＰを上記と同様の方法：静脈内ま たは筋肉内、で投与する。この場合、興味ある部位での実質的な麻痺にとって必 要な用量はその領域を透視装置で観察することにより決定する。活性なぜん動の 減少に加えて、ＶＩＰはまた、検査を干渉する胃腸管痙彎の減少にも有効である 。

本発明はまた出血している血管または動静脈異常を観察するために腸血管を拡張 する方法にも用途を見いだすものである。この発明の実施態様では、血管造影研 究の過程で、ＶＩＰを腕または血管に注射する。あらがしめ、ＶＩＰを濃度１− １００μｇｏａｌで滅菌水および食塩水と混合し、ＶＩＰ溶液を調製する。血管 造影カテーテルに染料を注入する間に、血管にＶＩＰを注入する。ＶＩＰに対す る患者の感受性には変動があるので、有効量は患者間で異なる。通常、体重ｋｇ あたり０．０５μｇＶＩＰから５．０μｇＶＩＰの範囲の用量を投与する。最初 の投与量のＶＩＰが有意な拡張をもたらさなかった場合、次回の用量として１μ ｇ／ｋｇを与える。この方法は、有効な拡張が達成されるまで、２μｇ　／ｋｇ 、５μｇ　／ｋｇ、および１０μｇ／ｋｇ体重の用量を用いて繰り返してもよい 。

Ｖ　Ｉ　Ｐは動脈前章をコントロールするために、血管手術の間に用いることも てきる。血管手術の間には、手術操作の結果、時折、動脈が痙市を起こすことが ある。痙申を除去するために、ＶＩＰを血管壁に直接注射してもよく、あるいは 前章部位の近位の血管の内腔に注射してもよい。この注射は満足い（弛緩が達成 されるまで繰り返してよい。弛緩は動脈の弛緩の観察または影響を受けている血 管を通しての血流量の増大による証明により評価される。

以下に具体的な実施例を挙げて本発明の詳細な説明するが、これらはいかなる意 味でも、本発明の範囲を制限する意図ではない。

実施例１　内視鏡研究 ３名の健常な男性志願者に上部胃腸管内視鏡検査を行った。志願者は年令３０歳 から５５歳の間で、心疾患、肺疾患または脳血管疾患等の疾患の病歴はなかった 。抗高血圧薬物投与中の患者は除外した。完全な病歴をとり、内視鏡検査の前に 身体検査を行った。上部胃腸管内視鏡検査は１夜絶食した後、左側面位で行った 。通常の食塩水の静脈内注入で開始し、咽頭をキシロカイン吸入で麻酔し、メペ リジンとミダゾラムを静脈内投与して適当な鎮静を達成した。直接視の下て、Ｆ ｕｊｉｎｏｎ　ＥＶＥ−ＦＰ内視鏡を冑に導入し、幽門側が可視されるよう、胃 に空気を吹き込み、洞の動きをビデオテープに記録した。

内視鏡の挿入の後、５分間の平衡化時間をとり、次いで５−１０分間、基礎的な 記録期間をとった。この期間の終に患者に第１回ＶＩＰ注入を行った。

観察期間の間、活動のサイン（血圧および脈拍）と症状を連続的に記録した。

そのプロトコールは以下の通りである。もしも収縮期または拡張期血圧が２０ｍ ｍＨｇ以上低下した場合、あるいは１分あたり３０以上の脈拍数の増加が２分続 いたら、食塩水を静脈内投与し研究を停止するというものである。研究に加わっ た３人の患者の誰も研究を停止する必要を生じなかった。

バッケム社（Ｂａｃｈｅｍ、　Ｉｎｃ、　）から供給された滅菌凍結乾燥ＶＩＰ を、まず滅菌水で濃度１００μｇ／ｍｌに希釈した。内視鏡工程の１０分前にＶ ＩＰ溶液を終濃度１０μｇ／ｍｌおよび１μｇ／ｉａｌに滅菌食塩水で希釈した 。初期投与量として、体重ｋｇあたり５μｇの量のＶＩＰ溶液を、標準食塩水の 自由流動静脈内投与溶液を介して３０秒間かけて投与した。この研究の３名につ いては、ＶＩＰの初期用量として、１μｇ、／ｍｌ溶液を用いて体重ｋｇあたり ｖｌＰ５ｎｇを投与した。

胃腸管の運動が完全に除去されない場合、第２投与量として１０μｇ／ｍｌ溶液 を用いて、体重ｋｇあたり２Ｑｎｇを投与した。前の投与量で洞の収縮が完全に 除かれない場合、次には体重あたり１００　ｎｇ／ｋｇおよび３００　ｎｇ／ｋ ｇの増加量を投与した。

基礎的な観察期間およびＶＩＰ溶液の投与期間の間、連続的に胃の動きを３／４ インチの、時間を刻んだビデオテープに記録した。刻まれた最小時間の間隔は１ 秒であった。蛎動の評価は、洞の洞収縮波の存在を実際の時間で観察することで 行った。そのプロトコールは以下の通りである。もしもＶＩＰ初期投与量で除去 されたら、研究は完了と考えられた。次いで、正常な螺動収縮が回復するまで、 患者を持続的に観察した。もしも有意な洞収縮の減少が見られない場合には、次 の用量のＶＩＰを投与した。次回用量の投与から３０秒後、再度螺動の評価を行 い、もしも投与された用量で収縮が停止されたら、研究は完了と考えられた。投 与された用量では収縮が停止されなければ、次の高い用量を投与した。特定の患 者に関して、収縮を除去するに適切な用量が達成されるまで、必要に応じてこの プロトコールを繰り返した。

研究された３名の患者のビデオテープを復習し、分あたりの収縮数、収縮の間隔 、収縮の強さを測定した。収縮の強さは収縮がない場合を０とし、内腔が閉塞す る収縮を５とし１．０−５の等級で測定した。

第１の患者への５μｇ／ｋｇのＶＩＰの注入で小さいが有意な背側収縮頻度の減 少が起きた。図ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣ参照。この患者では、ＶＩＰ投与前の、 ２分間隔あたり平均８収縮から、Ｖ　Ｉ　Ｐ　５μｇ／ｋｇ体重注射後の、２分 間隔あたり平均収縮数４まで、収縮数が減少した。この減少は収縮が回復するま で、２分間持続した（図ＩＡおよびＩＢ）。収縮の回復に際し、さらに２Ｑｎｇ ／ｋｇ体重の追加量のＶＩＰを投与すると、残りの研究に関して洞収縮は完全に 除去された。図ＩＣによると、この第１の患者では血圧の初期変化があるが、こ れはＶ　Ｉ　Ｐの投与に関連しないと思われる。５　ｎｇ／ｋｇ体重のＶＩＰの 初期投与は僅かに収縮期圧を減少させ、脈拍を増加させた。しかしながら、より 高投与量では、これらの血圧および脈拍に対する影響は見られなかった。

研究した第２の患者においては、図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに示すように、投与量 ５および２０　ｎｇ／ｋｇ体重のＶＩＰは、胃腸管の動きまたは血圧に有意な影 響を及ぼさなかった。投与量５ｎｇ／ｋｇ体重のＶＩＰの初期投与の後の収縮数 は、２分間隔あたり、６収縮のままであった。投与量２０ｎｇ／ｋｇのＶＩＰは 収縮の回数に僅かに影響を及ぼした。しかしながら、１１００ｎ／ｋｇのＶＩＰ の注入は胃腸管の動きを有意に減少させた。この患者で試験したどの用量でも、 血圧または脈拍に有意な変化がなかった。

図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、第３の患者における、これらのパラメーターの測定 結果を示す。００５．００２および０．１μｇ／ｋｇのＶｌ注入では洞の動きに なんらの影響がなかった。しかしながら、投与量０．３μｇ／ｋｇのＶＩＰでは 数分間の動きの減少が得られた。加えて、この患者においては、投与されたいか なる用量のＶＩＰも、血圧または脈拍に有意に影響しなかった。

研究した３名の患者の誰もが、悪心や嘔吐のような、いかなる副作用も経験まず 、メペリジンのような麻酔薬を単独でまたはミダゾラムのようなベンゾンアゼピ ンと一緒に用いて患者を鎮静しておく。次いで、膀胱鏡を膀胱に導入する。生体 サインが観察されたら、短期間をお（。次いでＶＩＰを、標準食塩水の自由流動 静脈内投与溶液を介して３０秒間かけて投与する。初期投与量として、体重ｋｇ あたり５μｇの量のＶＩＰ溶液を投与する。収縮が有意に減少されない場合、次 の高投与量として２０μｇ／ｋｇ体重を投与する。この投与量でも収縮が減少さ れない場合、収縮が除去されるまで、患者の血圧および脈拍を監視しながら、体 重ｋｇあたり１１００ｎおよび３００μｇの増加量のＶＩＰを投与する。

実施例３・バリウム検査 バリウム検査の間、胃腸管に一時的な麻痺を起こすためには、濃度１−１００μ ｇ／＋１の範囲でＶＩＰを滅菌水および食塩水と混合し、次いで、バリウム検査 の直前またはその間に筋注または静注により、投与する。

バリウム検査の間にＶＩ　Ｐを投与することが好ましい。バリウム服用またはバ リウム注腸の後、患者は試験台の上に横たわっているであろう。透視検査装置の 下で、医師は、収縮または痙市が起き、医師の視界を遮っている、胃腸管の任意 の領域を観察することができる。もしも医師が痙市の発現を観察したら、標準食 塩水の自由静注溶液を介して〜７１Ｐを３０秒間で注入する。通常、腕に注入す る。初期投与量として、体重ｋｇあたり５μｇの量のＶＩＰ溶液を投与する。

痙！または収縮が除去されない場合、次の高投与量として１μｇ／ｋｇ体重のＶ ＩＰを投与する。痙市または収縮がまだ除去されない場合、痙牽または収縮が減 少されるまで、ＶＩＰ２μｇ／ｋｇ体重から開始して、ＶＩＰ５μｇ／ｋｇ体重 、またはそれ以上の増加量を与える。

実施例４．心筋画像法における使用 心筋画像法は、心臓の異常の診断および治療に重要な方法である［エリスら（Ｅ ｌｌｉｓ、　Ｓ、　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ）　、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃａ１１．　Ｃ ａｒｉｏｌ、　１９：６８１−６８６（１９９２）　；vルツクら（Ｂ ｒｏｏｋ、　Ｒ，Ｈ，ｅｔ　ａｌ）　、　Ｎｅｗ、　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄｉ ｃｉｎｅ　３２３：１１７３−１１７７（１９９０）　；ラIら（Ｒａｏ、　Ｐ 。

Ｓ、　ｅｔ　ａｌ）　、　Ｃ１１ｎ、Ｃａｒｄｉｏｌ、　１２：　６１８−６２ ８　（１９８９３゜虚血状態にある心筋組織、即ち、血流が減少している心筋組 織の領域を決定するために幾つかの方法が用いられている。血流の減少は通常、 心臓筋肉の特定の領域に供給する冠動脈のアテローム性動脈硬化症による［マン ヤリら（ｉｌａｎｙａｒｉ、　Ｄ、　Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、　）　、　Ｃ１１ｎ、 　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｍｅｄ、　９ニア６−９３　（１９８６）参照］。心筋の領 域への血流が正常な機能にとつで適切な酸素を供給することができないと、筋肉 は虚血または梗塞される。虚血は可逆的な損傷である。心筋組織は生きているが 、もしも過剰に長い期間、血流が不適切であると、細胞死（心筋梗塞）のおそれ がある。

タリウムシンチグラフィーは放射性化合物を体に注入し健康な心筋組織によって 取り込ませる方法である［コツドラ−ら（Ｋｏｔｔｌｅｒ、　Ｔ、　Ｓ、　ｅｔ 　ａｌ、　）　、＾ｎｎ、Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、　１１３：６８４−７０２ （１９９０）；イスカントリアン（Ｉｓｋａｎｄｒｉａｎ、　Ａ、　Ｓ、　）　 Ａｔ　Ｈｅａｒ■ Ｊ、　１２２：２７９−２８４　（１９９１）；ジョーケムら（Ｂｊｏｒｋｈｅ ｍ、Ｇ、ｅｔ　ａｌ、）　、　Ｐｅｄｉａｔｒ、Ｃａｒｄｉｏｌ、　１１＋１− ７　（１９９０）をも参照］。取り込んだ領域は敏感な外部検出器で検出される 。梗塞および虚血を起こした心筋組織はタリウムを取り込まず、実験において、 「コールド（ｃｏｌｄ）Ｊスポットとして見える。運動は、血流が酸素必要量以 下になると、危機に瀕している心筋に虚血を起こすことができる。このような状 況下、運動によってタリウムの取り込みが減少し、「コールドスポット」が現れ る。この「コールドスポット」は、損傷が残っている梗塞領域に比べたとき、残 余分で充填される。アデノノンおよびジビリジモールは可逆的な「コールドスポ ット」の出現を促進することにより、虚血の検出領域についての感受性を高め得 る、静注可能な薬剤として提供されてきた。

Ｖ　Ｉ　Ｐはタリウムシンチグラフィーおよび他の心筋画像法の感受性を増すの に用い得る。ＶＩＰは正常な冠状血管を拡張するがアテローム性動脈硬化血管は 拡張しない。即ち、ＶＩＰ注入により、正常な血管における血流の抵抗が減少し 、休息時および運動時に、病んだ血管から正常な血管への血液の「盗み」が起き る。この「盗み」現象は運動のより低い程度で、または運動の無い状態での虚血 性心筋での「コールドスポット」の出現の可能性を増す。ＶＩＰｏ。

３−１．０ｎｇ／ｋｇを３０秒間にわたって注入するか、あるいは試験の間中、 連続注入する。薬物の作用は一時的であり、副作用は殆ど無いので、この方法は タリウム画像法にこれまで用いられてきた他の薬剤の安全な代替品を表している 。

時間（分） 時間（分） ＦＩＧ、２Ａ ＦＩＧ、２Ｂ ＦＩＧ、２Ｃ 時間（分） ＦＩＧ、３Ｂ 口脈拍　（日ＰＭ） ＦＩＧ、３Ｃ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．内視鏡検査または他の医学的工程の間、患者の胃腸管の興味ある部位に一時 的で実質的な麻痺を誘発する方法であって、患者に、該工程の前、または間に初 期投与量のＶＩＰを投与し、そして、要すれば、収縮の頻度および大きさがその ような工程を干渉しないようになるまで、１またはそれ以上の追加用量のＶＩＰ を投与することからなる方法。
2. ２．さらに、そのような初期投与量の効果を収縮の減少または消滅に関して監視 することをも含む請求項１の方法。
3. ３．投与される全用量が患者の体重ｋｇあたり約１０μｇを越えない、請求項１ の方法。
4. ４．初期投与量か約０．０５μｇ／ｋｇ体重またはそれ以上である請求項１の方 法。
5. ５．投与量が約０．０５μｇ／ｋｇ体重から０．５μｇ／ｋｇ体重の範囲である 請求項１の方法。
6. ６．内視鏡検査または他の医学的工程を受けている患者の胃腸管の興味ある部位 に一時的で実質的な麻痺を誘発する方法であって、患者に、そのような医学的工 程の前、または間に、そのような一時的で実質的な麻痺を誘発するに十分な、製 剤的に許容される担体と混合した治療有効量のＶＩＰを投与することからなる方 法。
7. ７．ＶＩＰの治療有効量がそのような患者の体重ｋｇあたり、０．０５μｇから １０μｇの範囲である請求項６の方法。
8. ８．ＶＩＰを静脈内注入により投与する請求項１または６の方法。
9. ９．ＶＩＰを筋肉内注入により投与する請求項１または６の方法。
10. １０．ＶＩＰをそのような工程の開始前に投与し、そのような麻痺の維持の必要 性に応じて工程の間中投与する請求項１または６の方法。
11. １１．ＶＩＰをそのような工程の前にボーラス注射によって投与し、そのような 工程の間中、静脈内注入で投与する請求項１または６の方法。
12. １２．該工程が内視鏡検査である請求項１または６の方法。
13. １３．さらに、メペリジン、フェンタニル、ジアゼパム、ミダゾラム、およびメ ペリジン、フェンタニル、ジアゼパムおよびミダゾラムの混合物からなる群がら 選択されるベンゾジアゼピンおよび麻酔薬と組み合わせてＶＩＰを患者に投与す ることを含む、請求項１または６の方法。
14. １４．製剤的に許容される担体と混合された、ＶＩＰのアミノ酸配列を有するペ プチドを含有する医薬組成物。