JPH06503834A

JPH06503834A - アンジオテンシン２受容体遮断組成物

Info

Publication number: JPH06503834A
Application number: JP4504315A
Authority: JP
Inventors: ウェインストック，ジョゼフ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-13
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2018-04-21
Also published as: EP0565634A4; JP3398379B2; EP0565634B1; KR100222252B1; DE10399008I1; DK0565634T3; NL300115I1; ATE177634T1; ES2130170T3; DE69131021T2; CA2098176C; AU656551B2; WO1992010097A1; GR3030293T3; AU9178291A; CA2098176A1; HK1012209A1; LU91234I2; NL300115I2; DE69131021D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アンジオテンシン■受容体拮抗剤と、他の薬剤、特に利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤とを組み合わせてなる医薬組成物に関する。本発明はまた、該組成物を高血圧症の治療を必要とする対象に投与することで、または段階的に組み合わせた治療による高血圧症の治療方法に関する。

発明の背景アンジオテンシンとして知られている一連のペプチド昇圧ホルモンが、ヒトの高血圧症の病因に関連する血圧上昇作用の原因である。レニン−アンジオテンシン系の不適当な活性が、本態性高血圧症、うっ血性心不全およびある形態の腎疾患の重要な因子であると考えられる。動脈および小動脈に対する直接的な作用に加えて、アンジオテンシンｎ　（Ａｎ）は、公知の最も強力な内因性血管収縮薬の一つであり、副腎皮質からのアルドステロンの放出について刺激作用を発揮する。

従って、レニン−アンジオテンシン系は、腎臓のナトリウム代謝の制御に関与することにより、心臓血管のホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。

カプトグリルのような転換酵素抑制剤によるレニン−アンジオテンシン系の妨害は、高血圧症およびうっ血性心不全の治療において臨床的に有効であることが証明されている［アブラムス・ダブりニー・ビー（Ａｂｒａｍｓ、　ＩＩ、　Ｂ、　）らによる、（１９８４）、フェデレーション・プロシーディング（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　、旦、１３１４］。レニン−アンジオテンシン系の抑制に対する最も直接的な解決手段は、その受容体でＡＩ［の作用を遮断することである。注目に値する証拠は、ＡＩＩが腎臓の血管収縮およびナトリウムの貯留の一因でもあり、心不全、肝硬変および妊娠合併症などの多数の疾患の特徴であることを示唆している［ホージンバークーｚヌーケイ（Ｂｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、　Ｎ、　Ｋ、　）による、（１９８４）、ジャされている［アンダーソン・ニス（Ａ　ｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｓ、　）らによる、（１９８５）、ジャーナル・オン・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ、Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）　、７６．６１２］。さらに、最近の特許出願（南アフリカ共和国特許出願第８７１０１゜６５３号）は、ＡＩＩ拮抗剤が哺乳動物における高眼内圧を減少させ、かつ制御するための、特に緑内障の薬剤としての有用であるとクレームしている。

本明細書に記載の化合物は、ホルモンｌ［の作用を抑制し、遮断しかつ拮抗し、したがって該化合物はアンジオテンシン誘発の高血圧症、うっ血性心不全、腎不全およびＡｎの作用に起因する他の障害の制御および緩和に有用である。Ａｎ受容体遮断化合物を哺乳動物に投与した場合、ＡＩＩによる高血圧は降下し、ＡＩ［の媒介に基づく他の徴候は最小となって制御される。これらの化合物はさらに利尿活性を示すことが予想される。

最新の抗高血圧治療の欠点の一つは、心臓血管の罹患率および死亡率が、治療される高血圧患者で、同じ年齢で性別の同じ母体からの正常血圧の対象におけるよりも高いことである［イズレス（Ｉｓｌｅｓ）らによるジャーナル・オン・ハイパーテンション（Ｊ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　、豆、１４１　（１９８６）およびサミュエルシン・オー（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、　０．　）のアクタ・メゾイカ・スカンジナビカ（＾ｅｔａ　Ｍｅｄ、　５ｃａｎｄ、　）　。

５ｕｐｐ１．７０２．　１　（１９８６）］。この結果に対して可能性のある説明は、治療される高血圧患者の動脈血圧が、対抗する正常血圧の対象の動脈血圧よりも有意に高いことにある。かくして、高血圧を治療する治療学的目的が治療される患者にて正常な血圧レベルを得ることにあるのは明らかであろう［ハンソン・エル（ｌｌｌａｎｓｓｏｎ、　Ｌ、　）によるブリティッシュ・ジャーナル・オン・クリニカル・ファーマコロジー（Ｂｒ、Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、２３．　１５　Ｓ　（１９８７）コ。この目的を達成するために、本発明は、アンジオテンンン■受容体遮断化合物を、別の薬剤、例えば、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセブター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤と組み合わせて投与することを包含する。

本発明によれば、医薬上許容される担体と、利尿剤および以下の式（１）−（ＩＸ）のアンジオテンシン■遮断剤を組み合わせてなる医薬組成物が提供される。

式（Ｉ）の置換イミダゾールが、１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．２６２号に開示されている：［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ５ＦＳＩＳＣ，−Ｃ＠アルキル、ニトロ、Ａ−Ｃｏ２Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣｌ−Ｃｓアルキル、ＳＯ□ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ）、５Ｏ３ＨＳＣＯＮＲ’Ｒ’、ＣＮ１ＳＯ２Ｃ＋　Ｃｅフルキル、ＮＨＳ０２Ｒフ、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃａアルキル、ＮＲ’Ｃ０Ｎ（Ｒ’）ｚ、ＮＲ’ＣＯＷ。

Ｗ、５Ｏ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており：ｍはＯ〜４であり：Ｒ２はＣ２−Ｃ，。アルキル、Ｃｓ　Ｃ＋ｏアルケニル、Ｃ３−Ｃ，。アルキニル、Ｃ３−Ｃ６ンクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　ヒドロキシ、Ｃ＋　−Ｃａアルコキシ、ＮＲ ’Ｒ’、Ｃｏ２Ｒ’、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ７Ｒ７、Ｗ１テトラゾール−５−イル、ＮＲ’ＣＯＣ，−Ｃ，アルキル、ＮＲ’Ｃ０ＷＳＳＣＩ−Ｃ６アルキル、５Ｏ２Ｗまたは５Ｏ２Ｃ，−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。、８フエニルであり：Ｘは単結合、Ｓ、　ＮＲｆｆまたはＯであり；Ｒ”１１水素、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｉ、ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ？Ｒ７、Ｎｏ、、Ｗ、ＣＮ、、ＮＲ’Ｒ’またはフェニルであり：Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ・アルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ− 、イソオキサシリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ−であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣＩ−Ｃ，アルキルから選択されないことを除（）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ，− Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ％１１ＮＲ？Ｒ７、ＣＯ！Ｒ’、ＳＯ＊ＮＨＲ’、５ＯＩＨまたはｃＯＮＲ’Ｒ丁、０ＨＳＮｏ！、Ｗ、５ＯｚＷ％ＳＣ＋−Ｃ，フルキル、Ｓｏ、Ｃｌ−Ｃ，フルキル、ＮＲ’ＣＯＨ。

ＮＲ’ＣＯＷまたはＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃａアルキルによって置換されており；Ｙは単結合、０、Ｓｌまたは直鎖あるいは分枝状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよいＣｌ　Ｃｍアルキルであり、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、Ｎｏ！、ＣＦＳ、ＣＩ　Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ，Ｒ？で置換されており；Ｒ６は−Ｚ −ＣＯＯＲ’または−Ｚ−ＣＯＮＲ’Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−〇−ＣＨ！−１−ＣＨ上りＣｌ　Ｃｍアルキル、１または２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもヨイメチレン、マタは一〇（０）ＮＨＣＨＲ・−（ココテ、Ｒ’ｌ；！Ｈ，Ｃｌ−Ｃｌアルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）であり；ＷはＣ，Ｆ１＋＋＋１、Ｃ−Ｆ２−＋　（ここで、ｎは１〜３である）であり：Ａは−（ＣＨ＊）−−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−０（ＣＨｚ）−一まり１Ｌ−３（ＣＨ２）−ｔ’あり；Ｒ７は、各々独立して、水素、ＣＴＣｓアルキルまたは（ＣＨｚ）−フェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり：およびＲ８は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは２−ジＣＣ，−Ｃ，アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（Ｉ）の範囲内に包含される好ましい化合物は：（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸、および（Ｅ）３−Ｃ２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシ−２，３−ジクｏｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル −２−プロペン酸：またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２− （２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、またはその医薬上許容される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１１（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾリル−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである。

式（１）の化合物を、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０４０３　１５９に記載の方法に従って製造する。

式（ｎ）の置換イミダゾールが、１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４７．０２４号に記載されている・［式中、Ｒ′は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ＩＳＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ａ−Ｃｏ□Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃｌ　Ｃｓアルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ，−Ｃ，アルキル、５Ｏ２ＮＨＲ’、ＮＨ３０２Ｒ’、Ｓｏ、Ｈ，Ｃ０ＮＲ）Ｒフ、ＣＮ、５ＯｚＣ＋　Ｃａアルキル、ＮＨ３０２Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ ’）ｔ、ＮＲ？Ｒ？、ＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲフＣＯＣ＋−Ｃｓ’ｙルキル、ＮＲフＣ０Ｎ（Ｒ））２、ＮＲ’ＣＯＷ。

Ｗ、５Ｏ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており：ｍは０〜４であり；Ｒ２はＣ２−Ｃｌ０アルキル、ｃ、ＣＩＯアルケニル、Ｃ３ＣＩＯアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣｌ　Ｃａアルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ’ 、Ｃ０２Ｒ’、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ７Ｒ’、Ｗ、ｙトラ’／−／Ｌｌ−ｔ）−イル、ＮＲ’ＣＯＣ＋　Ｃａフルー＋ル、ＮＲ’Ｃ０ＷＳＳＣＩ　Ｃ６アルキル、５Ｏ２Ｗまたは５０２Ｃ１Ｃａアルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨｚ）ｏ−ｓフェニルであり：Ｘは単結合、５ＳＮＲ’またはＯであり：Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒフ、ＮＣｈ、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’またはフェニルであり：Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−またはビフェニル−Ｙ−であり、ここでアリール基は未置換であるかまたはＣＩ、Ｂｒ５ＦＳ　ＩＳＣ＋　Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃｅ、Ｒフ、ＣＮ。

ＮＯ，、テトラゾール−５−イル、５Ｏ３Ｈ１ＣＦ３、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＳＯ，ＮＨＲ７、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＮＲ’Ｒ？から選択される１〜３個の置換基により、またはメチレンジオキシ、フェノキシまたはフェニルにより置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素から選択されないことを除く；Ｙは単結合、Ｏ，Ｓ、または直鎖あるいは分校状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキルであり、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯｘ、ＣＦ３、ＣＩ　Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＮまたはＣ０２Ｒ？で置換されており；Ｒ’１ｔ−Ｚ −ＣＯＯＲ”＊たは−Ｚ−ＣＯＮＲ’Ｒ’であ’：ｌ　；Ｚは単結合、ビニル、 −ＣＨ，−０−ＣＨ，−１所望によりＣ，−Ｃ，アルキル、１または２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（０）ＮＨＣＨＲ”−（ここで、Ｒ９はＨ，Ｃ，−Ｃ。

アルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨ２）−フェニル（ここで、ｍはＯ〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは２−ジ（ＣＩ　Ｃ４アルキル）アミノ−２−オキソエチルであるか：またはＲｓおよびＲ６は共に水素で、Ｒ４は−Ｚ−ＣＯＯＲ”で、Ｚは単結合以外であるコで示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（ＩＩ）の化合物は１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０３１５８に記載の方法に従９て製造する。

式（ＩＩ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−りｃｏｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］　−２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸、および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾールー５−イル］−２−ベンジルー２−プロペン酸：またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉ［［）の置換イミダゾールが、１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０７号に開示されている。

［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ０ＩＲ’、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ，− Ｃ，アルキル、５０２Ｃ＋　Ｃ＠フル＊ル、テトラゾール−５−イ／ｌ／、５ｏ２ＮＨＲ）、ＮＨ３０！Ｒ’、　５ＯｓＨ，ＰＯ（ＯＲ’）２、　Ｃ０ＮＲ’Ｒ ’、　ＣＮ、ＮＲ７Ｒフ、ＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ７Ｃ０Ｗ　１−Ｃｓアルキル、ＮＲ７Ｃ０Ｗ（Ｒ））１、ＮＲ７Ｃ０Ｗ。

５ＣｈＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ２はＣｍ−ＣＩ。アルキル、Ｃ３−Ｃ，。アルケニル、（ＣＨ，）。−ａｃｓ −ｓシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ。

■、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＮＲフＲフ、Ｃ０ＩＲ’、ＣＮ、Ｃ０ＮＲフＲフ、Ｗ、ＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ”ＣＯＣ＋　Ｃａアルキル、ＮＲフｃｏｗ、５ｏ２Ｗ。

Ｓ　０２　Ｃ＋　−ＣｓアルキルまたはＳ　Ｃ＋　−Ｃａアルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）ｏ−＊フェニルであり；Ｘは単結合、ＳｌまたはＯであり；ｍは０〜４であり：Ｒ３は水素、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ’、ＣＣｈＲフ、Ｃ０ＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、フェニルまたはＷであＲ４およびＲ１１は、各々独立して、水素、ＣＩ−Ｃａアルキル、Ｃ３ −Ｃ，シクロアルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−ｙ−、オキサシリル−Ｙ−、イソオキサシリル −Ｙ−１またはフェニル−Ｙ−であり、ここで各アリールまたはへテロアリール基は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　ＮＲ’Ｒ’、Ｃ０２Ｒフ、　Ｓ　０２ＮＨＲ’、　Ｓ　ＯｓＨ，ＯＨ，Ｎ　Ｏ！、　Ｃ０ＮＲ’Ｒフ、ＷＳ　５Ｏ２−Ｃ，−Ｃａアルキル、５Ｏ２ＷＳＳＣＩ−Ｃ６アルキル、ＮＲフＣＯＨ，ＮＲ７Ｃ０ＷまたはＮ　Ｒ’　ＣＯＣＩＣｅアルキルによって置換されており：Ｙは直鎖あるいは分枝鎮状のＣ， −Ｃ，アルキルであるかまたは単結合であり；Ｒ６は−Ｚ−テトラゾール−５・ −イルであり；Ｚは単結合、ビニル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、１または２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されているメチレンであり；ＷはＣ−Ｆｚ−＋　（ここで、ｎは１〜４である）であり；およびＲ７は、各々独立して、水素またはｅ＋−ｃａアルキルを意味する］式（ＩＩ）の範囲内に包含される好ましい化合物は：（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン、（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン、および（Ｅ）− １−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−りＯＯ７エール）メチル）−ＩＨ−イニル）−１−プロペン；またはその医薬上許容される塩である。

式（ｍ）の化合物を、１９９１年５月２日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２５２１１に記載の方法に従って製造する。

式（ＩＶ）の置換イミダゾールは、１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０６号に開示されている：［式中、Ｒは、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃｏ、Ｒ’、Ｃ，−Ｃａアルコキン、ヒドロキシ、ＳＣ，−Ｃａアルキル、５Ｏ２Ｃ，−Ｃ，アルキル、テトラゾール−５−イル、ＳＯ２ＮＨＲ）、ＮＨ−ＳＯ，Ｒフ、　ＳＯ！ＨＳ　ＰＯ（ＯＲ））２、　Ｃ０ＮＲ’Ｒフ、　ＣＮＳ　ＮＲ’Ｒ’、　ＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ＋　Ｃａアルキル、ＮＲ７Ｃ０Ｗ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＷ、５Ｏ２ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１はＣ，−Ｃ，。アルキル、ｃ、ＣＩＯアルケニル、（ＣＨ，）。−＠Ｃ３−６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ。

１１ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＮＲフＲフ、Ｃ０２Ｒフ、ＣＮまたはＣ０ＮＲ’Ｒフ、Ｗ、、ＮＲフＣ０ＨＸＮＲ’ＣＯＣ＋　Ｃ６アルキル、ＮＲ’ ＣＯＷ、５ＣＩ−０６アルキル、Ｓ　０２　Ｃ＋　ＣａアルキルまたはＳＯ，Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−、フェニルであり：Ｒ２は水素、Ｃ１，Ｂｒ、ＦＳ　Ｉ、ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＮＲ’Ｒ’、Ｃ０２Ｒフ、Ｃ０ＮＲ７Ｒ７、ＮＣｈ、ＣＮ１フエニルまたはＷであり：Ｘは単結合、ＳまたはＯであり。

Ｒ”ｌｔＨ，Ｃｌ−６７／Ｌ４ル、Ｃ，−６フル）ｒ＝ル、ＣＯＣ＋−ｓフルー１−／Ｌ４たは（ＣＨり。−３フエニルであり：Ｒ４はＨ，Ｃ，−。アルキル、Ｃ３−６アルケニル、または（ＣＨ，）。−３フエニルであり；ｎは各々独立して０〜４であり；Ｒ＠はフェニル、ナフチル、２−または３−チェニル、２−または３−フリル、２−１３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアシリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサシリルまたはイソオキサシリルであり、各アリールまたはへテロアリール基は、未置換であるかまたはＣ３−、アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、ｌ５ＮＲ’Ｒ’、ＣＯ，Ｒ’、Ｃ０ＮＲ７Ｒ７、５ＯｓＨＳ　５ＯｚＮＨＲフ、　ＯＨ，Ｎｏ！、Ｗ、５ＣｈＣ＋−Ｃｓアルキル、５ＯＩＷ％ｓｃ＋−ｃｓアルキル、ＮＲ１Ｃ０Ｗ、ＮＲ１Ｃ０ＷまたはＮＲフーｃｏｃ、−ｃ、アルキルにより置換されており：ＷはＣ−Ｆｚ−４＋　（ここで、ｍは１〜４である）であり；およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（ＩＶ）の化合物は、１９９１年５月１５日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０　４２７　４６３に記載の方法に従って製造する。

式（ｎ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は：Ｎ−［（１−（４−カルボキシフエ、ニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−β−（２−チェニル）アラニン、Ｎ−［＋１−（２−クロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルコーβ−（２ −チェニル）アラニン、およびＮ−［ｆｌ−［（２−クロロフェニル）メチルコー２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］フェニルアラニン：またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の置換イミダゾールは、１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．４９１号に開示されている：［式中、ｋは、アダマンチル、またはナフチル、ビフェニル、またはフェニルであって、各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ｃｌ−４アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、ＯＨ，ＣＮ、Ｃ０ｚＲ”、ｆトラゾール−５−イル、Ｓｏ、Ｈ，Ｓｏ、ＮＨＲ”、ＮＯ２、ＷＳＳＣｌ−６ア／１４ル、５Ｏ２Ｃ＋−ｓアルキル、ＮＨ３０２Ｒ３、ＰＯ（ＯＲ”）ｚ、Ｃ０ＮＲ３Ｒ”、ＮＲ３Ｒ３、ＮＲ”ＣＯＨ，ＮＲ”ＣＯＣ＋−ｓフルキル、ＮＲ”Ｃ０Ｎ（Ｒす１、ＮＲ”ＣＯＷまたはＳｏ！Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており：Ｒ１はＣ３−１゜アルキル、Ｃ８−１゜アルケニル、（ＣＨ２）。−ａｃｓ−ｖシクロアルキル、または未置換であるかまたは０１−６アルキル、ｃｉ−＊アルコキシ、ハロ、ＯＨ。

Ｎｏ７、ＮＲ３Ｒ５，Ｗ、Ｃｏ、Ｒ１、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ”Ｒ３、ＮＲ”ＣＯＨ，テトラゾ−／ｌｚ　−５−イ／ｌ／、ＮＲ”ＣＯＣ，−、フルキル、ＮＲ”ＣＯＷ、ｓｃ＋４ｃｉキル、ＳＯ，Ｗまたは５ＯｚＣ＋−ａアルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨり。−８フエニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ”またはＯであり：ｍはＯ〜４であり；Ｒ”はＨＳＣ（−ｓ７にキル、ハロ、Ｗ、ＣＨＯ，ＣＨｘＯＨ，Ｃｏ２Ｒ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ３，Ｎｏｔ、ＣＮ、ＮＲ”Ｒ”、マタハフェニルテアリ：Ｒ３は、各々独立して、ＨまたはＣ８−６アルキルであり：Ｒ４はＨ，Ｃ，−Ｃ８アルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−、イソオキサシリル−Ｙ−１またはフェニル−Ｙ−であり、ここで各アリールまたはへテロアリール基は未置換であるかまたはＣ３−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロ、ＮＲ３Ｒ３、ＣＯ，Ｒ３、ＯＨ，Ｎｏ、、５０２ＮＨＲ３，５Ｏ３ＨＳＣＯＮＲ３Ｒ’、Ｗ１ｓｏ２ｗ、ｓｃ、−。アルキル、５Ｏ２Ｃ＋−ａアルキル、ＮＲ３ＣＯＨ，ＮＲ１Ｃ０ＷまたはＮ　Ｒ’　ＣＯＣ＋　−ｅアルキルによって置換されており；Ｒ５はＣＯ２Ｒ３、Ｃ０ＮＲ３Ｒ３またはテトラゾール−５−イルであり：Ｙは単結合または直鎖または分枝鎖状の０１−６アルキルであり：およびｎは０〜５を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（Ｖ）の化合物は、１９９１年７月１７日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３７１０３に記載の方法に従って製造する。

式（Ｖ）の範囲内に包含される好ましい化合物は、Ｎ−［＋２−ｎ−ブチル−１ −（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ−［（２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチルカルボニル：１ −Ｌ−（２−チェニル）アラニン：またはその医薬上許容される塩である。

式（ＶＩ）の置換イミダゾールが、１９９１年６月２６日付で出願された特許協力条約出願番号Ｗ０９１．１０４５６１に開示されている：［式中、Ｒ１は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣＬ　Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ｃｉ−ｃｓアルキル、ニトロ、ＣＯ□Ｒ）、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ，−Ｃ，アルキル、Ｓｏ、ＮＲ’Ｒフ、ＮＨ３０２Ｒ’、５ＯｓＨＳＣＯＮＲ’Ｒ’、ＣＮ５ＳＯｚＣ＋　ＣｓアルキルまたはＣｍＦ！ｓ＋１から選択される１〜３個の置換基によりて置換されており；Ｒ２は未置換であるかまたはＣｏ、Ｈ，Ｑ）ｌまたはＮＲ７Ｒ７により置換されているＣ、−Ｃ，。アルキル、Ｃｓ　Ｃ＋ａアルケニル、Ｃ，−Ｃ，。アルキニル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＮＲ’Ｒフ、Ｃｏ！Ｒ ’、ＣＮまたはＣ０ＮＲ７Ｒ？から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨｌ）。−８フエニルであり；Ｘは単結合、ＳまたはＯであり：Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲフ、Ｃ０ＮＲ’Ｒフ、ＮＯ３またはＣｍＦ２ｍ＋１であり；ｎは各々１〜３であり：ｍはＯ〜４であり；Ｒ４はＣＯ，Ｒ’、Ｃ０ＮＲ７Ｒフまたはテトラゾール−５−イルであり；Ｙは単結合またはカルボニル基であり；Ｒ’　ハ水３Ｒ１Ｃ＋−ｃｓ７／１４ル、Ｃ３−０６シクロアルキル、（ＣＨＩ）＠−４７エールまたは（ＣＨｚ）ｏ−ｓＣＨ−ジフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣ， −Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＮＲ’Ｒ’、Ｃｏ２Ｒ’またはＣ０ＮＲ７Ｒ７から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ６は水素またはＣ３−６アルキルであり；およびＲ？は、各々独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨ２）０−４フエニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（Ｖｌ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンおよび３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＮ−ブチリルヒスチジン；またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖｌ）の化合物を実施例１の記載に従って製造する。

式（■）の置換イミダゾールが、１９９１年７月３０日付で出願された特許協力条約番号Ｗ０９１１０５３９１に開示されている：［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１，、Ｂｒ１Ｆｓ　Ｉ　ＳＣｌ− ｓアルキル、ニトロ、ＣＣｈＲ”、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ　ＣＩ　−４７）Ｌキル、Ｓ○！ＮＨＲ”５ＮＨＳＯｔＲ” 、５ＯＩＨＳＣＯＮＲ’Ｒ８、ＣＮ、５ｏＩＣＩ−４アルキルまたはＣ−Ｆｚ− ＋　（ここで、ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ２はＣ１−１０アルキル、Ｃｌ−１０アルケニル、Ｃｌ−１０フルキニル、Ｃ８−６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣｌ−６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ。

１１ヒドロキシ、Ｃｌ−ａアルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、Ｃｏ、Ｒ”、ＣＮまたはＣ０Ｎ−ＲＩＲ８から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−８フ工Ｘは単結合、ＳまたはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、ＣＯｔ　Ｒ” 　ｓ　Ｎ　Ｏ２またはＣ−Ｆ２−４１　（ここで、ｎは１〜３である）であり：ｑは０〜４であり；ｍはＯ〜２であり；Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり；２はＯ〜１であり；Ｒ３はＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルケニル、フェニル−Ｙ−１２−または３ −チェニル−Ｙ−１２−または３−フリル−Ｙ−１２−１３−または４−ビリジルーＹ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−またはオキサシリル−Ｙ− であり、各アリール環は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ。

Ｃｌ−ｓフル：７キシ、ＮＲ”Ｒ”１ＣＯ２Ｒ”；）：　たはＣ０ＮＲ”Ｒ’ｌ：　よってＲ換さｔＬＴおり；Ｙは単結合または分枝状あるいは非分枝状のＣｌ−６アルキルであり。

Ｒ６はＣ０ｔＲ８、Ｃ０ＮＲＢＲ８またはテトラゾール−５−イルであり。

Ｒ７はＨ，ＣＯ，Ｒ８またはＣ１−６アルキルであり、およびＲ８は、各々独立して、水素、ｃＩ−６アルキルまたは（ＣＨ３）。−４フエニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（■）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の化合物を、実施例２の記載に従って製造する。

式（■）の置換イミダゾールが、１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．１８８号に開示されている：［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ５ＦＳ　Ｌ　Ｃ１−Ｃｓアルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ，−Ｃａアルコキシ、ヒドロキシ、ｓｃ、− ｃｓアルキル、ｓｏ、ｃ、−ｃ、アルキル、テトラゾール−５−イル、５Ｏ２ＮＨＲ５、ＮＨ−３Ｏ，Ｒ’、５０３ＨＳＰＯ（ＯＲ５）２、Ｃ０ＮＲ５Ｒ’、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ５，ＮＲ５−ＣＯＨ，ＮＲ３Ｃ０Ｃ＋　Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｃ０Ｗ（Ｒ’）ｚ、ＮＲ５Ｃ０Ｗ。

ＳＯ，ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１はＣ２ＣＩＯアルキル、Ｃｌ　ｃｏｏアルケニル、（ＣＨｚ）ｏ−ａ　Ｃ５− ｅシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１％　Ｂｒ。

Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃｌ　Ｃ６アルコキシ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ３Ｒ５、Ｃｏ、Ｒ’、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ５Ｒ６、ＷＳＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ５Ｃ０Ｃ＋ −ｃｉアルキル、ＮＲ”ＣＯＷ、Ｓｏ！Ｗ、Ｓｏ□Ｃ，−Ｃ６アルキルまたはｓｃ、−ｃｏアルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−８フエニルであり。

Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ５またはＯであり：ｎは０〜４であり。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＮＲ５Ｒ５、Ｃｏ２Ｒ５，Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、Ｎｏｔ、ＣＮ１フエニルまたはＷであり：Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５またはテトラゾール−５−イルであり。

Ｚは水素、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｌ　Ｃ１Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ，Ｒ’、ＣＯＲ５Ｒ’、Ｗ、フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−またはイソオキサシリル−Ｙ−であって、各アリール基またはヘテロアリール基は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ６アルキル、Ｃｌ　Ｃｅアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　Ｃ０ｔＲ’、ヒドロキシ、ＮＯｘ、ＣＮ、Ｃ０ＮＨｓＲｓまたはＷにより置換されており：Ｙは単結合または直鎖あるいは分枝状のＣ，−Ｃ，アルキルであり。

ＷはＣ−Ｆｚ−＋＋　（ここで、ｍは１〜４である）であり、およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣ，−Ｃａアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（■）の範囲内に包含される好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１− （（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の化合物を、実施例３の記載に従って製造する。

式（ＩＸ）の置換ベンズイミダゾールが、１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開番号Ｗ０９１／１６３１３に開示されている：［式中、Ｒ１は−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）−アリール、−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）−へテロアリール、または未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、ＦＳ　ＬＣ＋−ｅアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ，ＣＮ、Ｎｏｔ、Ｃ０２Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ０ＮＲ４Ｒ４，５ｏ３ＨＳＣ−Ｆ、、。

１、ＳＣｌ−ａアルキルまたは５ＯｚＣ＋−ａアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり：Ｒ２は水素、Ｃ２−１゜アルキル、Ｃｌ−１０アルケニル、Ｃｌ−６ンクロアルキル、Ｃ＋＋＋Ｆ２ｍ＋１、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ，Ｎｏ２、ＣｍＦ２ｍ＋ｌ、Ｃ０１Ｒ’またはＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（Ｃ１ｈ）。−８フエニルであって：Ｒ３は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、（ＣＨｚ）−−Ｙ、−ＣＨ＝ＣＹ　（ＣＨｚ）− −アリール、−ＣＨ＝ＣＹ−（ＣＨり。

−ヘテロアリール、　（ＣＨｚ）、−Ｃ（０）ＮＨＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）−−アリール、（ＣＨｚ）−Ｃ（０）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨり一へテロアリール、−（ＣＨ２）。

ＮＨ−ＣＨ（￥）（ＣＨ４）−−アリールまたは−（ＣＨ２）、−ＮＨ−ＣＨ（ ’１−）−（ＣＨｔ）−ヘテロアリールであるか、またはＲ宜が−Ｃ（０）ＮＨ −ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨｚ）−−アリールまたは−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−へテロアリールである場合、Ｈであり；ＹはＣ０２Ｒ’またはテトラゾール−５−イルでありＩＸはＣ１，Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、Ｃ，、Ｆ２１％＋ｌＸＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ。

Ｏ−フェニル、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール−５−イル、ＣＮまたは未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ１Ｆ−Ｉ％　Ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、ＯＨ，Ｃ，Ｆ２．、。

ＣＮ５ＣＯ２Ｒ’、ＮＯ２またはＮＲ’Ｒ’により置換されている（ＣＨ，）。

−４フエニルでありニアリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は未置換であるかまたはＣ１−、アルキル、ｃｌ〜６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ１Ｆ、Ｉ。

０Ｈ１ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０２Ｒ’またはＮＲ’Ｒ’により置換されており：ヘテロアリールは２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３− または４−ピリシル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換であるコ）または０１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキン、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、■、○Ｈ，ＮＯ２、ＣＦ、、Ｃ０２Ｒ’またはＮＲ’Ｒ４により置換されており；ｍは、各々独立して１〜３であり；ｎは、各々独立して０〜２てあり；およびＲ４は、各々独立して水素またはＣ１ −６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（ＩＸ）の範囲内に包含される好ましい化合物は：５−ブロモー２−ｎ−ブチルー１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン、および２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキンフェニル）メチル−５−クロロ−ＩＨ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸；またはその医薬上許容される塩である。

式（ＩＸ）の化合物を１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開番号Ｗ０９１／１６３１３に記載の方法に従って製造する。式（ＩＸ）の化合物を、実施例４の説明に従って製造する。

本発明において用いる一連のＡＩ［受容体拮抗剤についての前の記載は、その前記特許出願および公開物から抜粋した。その十分な開示のためにこのような特許出願および公開物を参照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

医薬上許容される担体を、式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物および別の治療薬、例えば、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセブター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤と組み合わせてなる医薬組成物もまた本発明の範囲内に包含される。

本発明はさらに、式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を段階的に、または利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤と物理的に組み合わせて投与することによる高血圧症の治療方法に関する。

最も好ましくは、本発明の単位投与形の組成物は、（Ｅ）３−［２−ｎ−ブチル −１−＋（４−カルボキンフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］ −２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩と、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセブター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤とからなる。また、非毒性の塩の形態にて用いることができる。

式（Ｉ）　−（ＩＸ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、適当な有機酸または無機酸を用いて、当該分野における公知方法によって形成される。例えば、塩基を適当な無機酸または有機酸と、エタノールのような水混和性溶媒中で反応させて溶媒を除去することによって塩を単離するか、または酸が非水混和性溶媒に可溶である場合は、その溶媒、例えばエチルエーテルまたはクロロホルム中において反応させて所望の塩を直接分離するかまたは溶媒の除去によって単離する。

適当な酸代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、バーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコール酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル十ン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ンクロへキンルスルフアミン酸、リン酸および硝酸である。

カルボキシル基を有する式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、公知方法によって、有機および無機塩基、例えば、カルシウム、リチウム、ナトリウム、およびカリウムの水酸化物のような非毒性のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基；水酸化アンモニウム、および例えば、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジノ、メグルミン、コリン、ジェタノールアミンおよびトロメタミンのような非毒性の有機塩基から製造する。

式（Ｉ　）−（ＩＸ）の化合物のアンジオテンシン■拮抗剤活性を、ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ法により評価する。ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における１２５Ｉ−アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンシン■受容体への結合能、およびアンジオテンシン■に対するその収縮応答を拮抗するその能力により測定する。ｉｎ　ｖｉｖｏにおける活性を、意識のあるう、トにて外因性アンジオテンシンＨに対する昇圧応答を抑制し、レニン依存性高血圧症の実験ラットの血圧を低下させる該化合物の効能により評価する。。

結合放射リガンド結合検定は、既に詳述されている方法（ギュンタ−（Ｇｕｎｔｈｅｒ）らによる、サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ、Ｒｅｓ、）、４７：２７８．１９８０）の変形である。ラットの隅間動脈からの特定のフラクションを、８０ｐＭの１２５１−アンジオテンシン■を含むトリス緩衝液中、アンジオテンシン■拮抗剤と共にまたはなしで、２５℃にて１時間インキュベートする。

そのインキュベーションを急速濾過により終え、フィルター上にトラップされた受容体結合の１２５■−アンジオテンシン■をガンマ−カウンターで定量する。

アンジオテンシン■拮抗剤の効能を、アンジオテンシン■の特異的な全結合の５０％を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるＩＣ，ｏとして表す。（Ｅ）− ３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸のＩＣ，。は約１．０　ｎＭである。

大動脈化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験する。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織洛中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシンＨに対する累積濃度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に３０分間インキュベーションした後に作成する。拮抗剤の解離定数（Ｋ、）は１．用量比例法によって平均実効濃度を用いて算定する。（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸のに、は、約０．２０　ｎＭである。

意識のあるラットにおけるアンジオテンシン■に対する昇圧応答の抑制ラットに、大腿部の動脈および静脈用内在カテーテルおよび胃管を取り付ける［ゲライ（Ｇｅｌｌａｉ）らによる、キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、　）１５：４１９．１９７９］。術後２〜３日に、ラットをレストライナーに固定し、圧変換器を用いて、血圧を動脈カテーテルから連続的にモニター観察し、ポリグラフに記録する。アンジオテンシンＩＩ　（２５０ｍｇ／ｋ　ｇ）の静脈注射に対する応答にて、動脈の平均血圧の変化を、投与量０．１〜３００ｍｇ／ｋｇの化合物の静脈投与または経口投与の前後における種々の時点で比較する。アンジオテンシン■に対する応答を制御し、５０％抑制を得るのに必要な化合物の投与量（ＩＣｇｏ）を用いてその化合物の効能を評価する。（Ｅ）−３− ［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸のＩＣ５ｏは、約０．１ｍｇ／ｋｇ　（静脈内）および約５．５ｍｇ／ｋｇ　（経口）である。

抗高血圧活性化合物の抗高血圧活性を、左腎動脈を結紮することによってレニン−依存性高血圧症とした意識のあるラットにおける平均動脈血圧を降下させるその能力によって測定するＣカンジアノ（Ｃａｎｇｉａｎｏ）らによる、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューニクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、２一旦旦　３１０．１９７９］。腎動脈を結紮したラットに、前記と同様に内在カテーテルを取り付ける。腎動脈結紮後７〜８日で、血漿中レニン濃度が最も高い時点で、意識のあるラットをレストライナーに固定し、動脈の平均血圧を、化合物の静脈投与または経口投与の前後にて連続的に記録する。動脈の平均血圧を３ＱｒｎｍＨｇ下げるのに必要な化合物の投与量（ＩＣ３゜）を用いて効能を評価する。

（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシフェニル）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸のＩＣ３ｏは、約１０．０ｍｇ／ｋｇ　（経口）テある。

特許請求の医薬組成物の抗高血圧活性を、自発的高血圧症の実験ラットを用いて測定する。このｉｎ　ｖｉｖｏ試験の詳細な記載は、ロエスラー・ジエイ・エム（Ｒｏｅｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｍ、　）らによる、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピュ一二りス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）　２３６　：１−７　（１９８６）にある。この試験系におけるヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）投与の前後での（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル１−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル］−２−プロペン酸（化合物Ａ）の降圧効果を下記の表１に示す。これらの結果は、利尿剤がＡＩＩ受容体拮抗剤の降圧効能を強化することを示唆している。すなわち、これらの２種類の薬剤を組み合わせた療法が、高血圧患者の間で療法に対する応答割合を増加させると思われる。

対照　ＨＣＴＺ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｖ、）有利には、医薬担体と、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤がら選択される第２の治療薬とからなる調製物中に、式（Ｉ）　−（ＩＸ）のアンジオテンシン■遮断化合物が、高血圧症の治療を必要とする対象で該症状を治療しつる量にて存在する。該調製物は、投与単位中、約０．０１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの量にてアンジオテンシン■遮断化合物を含有する。

医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。投与は、非経口的、直腸的、局所的、経皮的または経口的であってもよく、後者が好ましい投与経路である。医薬形態は、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジである。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

本発明はまた、微粉化したＡＩ［受容体拮抗剤および第２の薬剤、例えば、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセブター遮断剤、レニン抑制剤あるいはアンジオテンシン転換酵素抑制剤またはその医薬上許容される塩の混合物と、水−チャネル化剤と、湿潤剤とからなる、哺乳動物に投与される放出制御製剤を提供する。該混合物は、胃腸液透過性の腸溶性被覆または徐放性被覆の非圧縮ペレツトの形態である。これらの遅放出性医薬組成物は、例えば、米国特許第４、５２４．０６０号（１９８５年６月１８日付）に記載に従って製造される。

他の放出制御製剤が、米国特許第４．８８０．８３０号（１９８９年１１月１４日付）および米国特許第５．０６８．１１２号（１９９１年１１月２６日付）に記載されている。本発明のＡＩＩ受容体拮抗性化合物はまた、他の抗高血圧剤および／または利尿剤および／またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤および／またはカルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与できる。例えば、本発明の化合物を、アミロライド、アテノロール、ペンゾロフルメチアジド、タロロタリドン、クロロチアジド、クロニシン、酢酸クリブテナミンおよびタンニン酸りリブテナミン、デセルビノン、ンアゾキシド、硫酸クアンエチデン、塩酸ヒドララジン、メトラゾン、酒石酸メタプロロール、メチクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルド−パ、ミノキシジル、塩酸バルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、インドジャボク（ｒａｕｗｏｌｆｉａ　５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ）　、レスシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロロメチアシド、カンノル酸トリメトファン、ベンジチアジド、キネサゾン、チクリナファン、トリアムテレン、アセドアシラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、メレトキシリンブロ力イン、エタクリン酸ナトリウム、塩酸デラブリル、エナラブリラット、ホシノプリルナトリウム、リジノブリル、ベントプリル、塩酸キナプリル、ラマブリル、テブロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルソナール、ジルチアゼム、フエロジピン、ニカルジピン、ニルリドン、ミノジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラビミルなどの化合物、ならびにその混合物および配合体と組み合わせて投与できる。さらに、本発明のＡＩ！受容体拮抗性化合物は、パルナート（ｐａｒｎａｔｅ）のようなモノアミンオキシダーゼ抑制剤と組み合わせて投与できる。

このような組み合わせを説明するのに、２．５〜２５０ｍｇ／日の範囲にて臨床的に効果的である本発明のアンジオテンンン■拮抗剤の１つを、０．５〜２５０　ｍ　ｇ　７日のレベルで、以下に示す化合物とその指示する一日当たりの用量範囲で効果的に組み合わせることができる。クロロチアジド（１２５〜２０００ｍｇ）、エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）、アミロライド（５〜２０ｍｇ）、マレイン酸チモロール（５〜６０ｍｇ）、メチルドーパ（６５〜２０００ｍｇ）　、フ、。

リドン（５〜６０ｍｇ）およびニトレンジピン（５〜ＣｉＯｍｇ）。加えて、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）＋アミロライド（５〜２０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシン■拮抗剤（３〜２００ｍｇ）またはヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）＋マレイン酸チモＯ−ル（５〜６０ｍｇ）千木発明のアンンオテンンン■拮抗剤（０，５〜２５０ｍｇ）またはヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）とニフェジピン（５〜６０ｍ、ｇ）千木発明のアンジオテンシン■拮抗剤（０，５〜２５０ｍｇ）の３成分からなる薬剤配合体もまた、高血圧症患者の血圧を制御するのに有効な配合体である。通常、これらの用量範囲は単位ベイシスにて調整し、要すれば、−日の投与量を分割することが可能であり、前記のように、その用量は、疾患の特性および重度、患者の体重、特別な食事および他の因子に依存して変化する。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬担体（類）を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性成分含有のベレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体（類）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。

溶液または懸濁液として処方できる非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な坐剤組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはコカ・バター（ｃｏｃａ　ｂｕｔｔｅｒ）または他の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたは膜の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールまたは植物注油との混合物、および水溶性の眼科学的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリエチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトのような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分などの非毒性の補助物質を含有していてもよい。

医薬調製物は、成分を、適宜、混合し、顆粒化し、錠剤形の場合、必要ならば打錠し、または混合し、充填し、溶解させる操作を包含する製薬化学における常套手段に従って製造し、所望の経口、非経口、直腸、経皮または局所的製品を得る。

前記のような本発明の組成物は、都合よくは、利尿剤、特にヒドロクロロチアジドのようなチアジド利尿剤、またはフロセミドのようなループ利尿剤と一緒に構成される。投与単位中にある利尿剤の量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。

さらに、前記のような本発明の組成物は、都合よ（は、カルシウムチャネル遮断剤、特にニフェジピンのようなジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤と一緒に構成される。投与単位中のカルシウムチャネル遮断剤の量は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３０ｍｇである。

加えて、前記のような本発明の組成物は、プロプラノロールのようなβ−アドレノセブター遮断剤と一緒に構成される。投与単位中のβ−アドレノセブター遮断剤の量は、約２０〜約１２０ｍｇである。

さらに、前記のような本発明の組成物は、都合よ（は、エナルキネン（ｅｎａｌｋｉｎｅｎ）のようなレニン抑制剤と一緒に構成される。投与単位中のレニン抑制剤の量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。

また、前記のような本発明の組成物は、都合よくは、カプトグリルまたはエナラプリルのようなアンジオテンノン転換酵素抑制剤と一緒に構成される。投与単位中のアンジオテンシン転換酵素抑制剤の量は、各々、約２５〜約５０ｍｇまたは約５ｍｇ〜約４０ｍｇである。

本発明に係る方法は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）のアンジオテンシン■受容体拮抗剤と、第２の薬剤、例えば利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセブター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤を、高血圧症を治療するに十分な量にて段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる。その作用薬は、好ましくは、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量である。有利には、等用量または投与単位を一日に１〜４回投与する。−日の全用量は約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。このように投与を実施すると、降圧作用が該作用を必要とする高血圧性の対象にて得られる。

以下の実施例は本発明のある種の化合物の製造およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を説明するものであるが、制限するものではない。

実施例１の操作は、一般式（ｒＶ）によって包含される化合物の合成例である。

実施例１３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジン（１）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾールツメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−クロロベンジルアミン（１４゜２ｇ、０．１モル）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ、０１モル）の溶液をクロロギ酸メチル（１０，９ｇ、０．１モル）で処理した。混合物を５０℃で３゜５時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、濃縮濾液をシリカゲル上で６．４のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチルコアミノ酢酸メチル１５．３ｇ（７１％）を得た。キシレン（１００ｍ］）中、この生成物（１５，２ｇ、００７１モル）を９８％ギ酸（２，７４ｍ１．０．０７１１モル）で処理し、混合物を２５時間、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ− ３ｔａｒｋ）水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ−（２− クロロフェニル）メチル−Ｎ−ホルミルコアミノ酢酸メチル１．７．１ｇ（９９％）を得た。このホルミル化生成物（１７，０ｇ、００７１モル）をギ酸メチル（１３，３ｍｌ、０２１６モル）に溶かし、金属ナトリウム（１，７９ｇ、０．０７７８グラム原子）をテトラヒドロフラン（３２５ｍｌ）に加え、つづいてメタノール（３，１５ｍ　ｌ、００７７８モル）をゆっくりと添加することにより製造したナトリウムメトキシド混合物に滴下した。合した混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗生成物を５０％水性メタノール（２００ｍｌ）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、その溶液を氷冷した。濃塩酸（１２Ｎ溶液１４．３ｍｌ、０゜１７１モル）をこの溶液にゆっくりと加え、つづいて水（２０ｍｌ）中、チオシアン酸カリウム（８，６ｇ、０．０８８５モル）の溶液を加えた。その混合物を９０℃に保持した油浴中で２．５時間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エタノール−水で洗浄し、６０℃で乾燥し、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２ −チオーＩＨ−イミダゾール１４．７ｇ（７４％）を得た：融点７２−７４℃。

（ｉｉ）　１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ、７．０８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）および臭化プロピル（４ｍｌ、４４ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物２２３ｇまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ −ＩＨ−イミダゾール１．６３ｇ（７１％）を得た；融点６８〜７１℃（ヘキサンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た：融点１５８〜１５９．５℃（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ。

１１５ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムジイソブチルのトルエン溶液（ＩＭ溶液３０ｍ１）を滴下した。混合物を一７８℃で１．５時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷希。

酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮した生成物は明淡黄色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から結晶化させて１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た：融点９８〜１０１℃。

塩化チオニル（１ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（０，１１７ｇ、領３９３ミリモル）の混合物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル− ２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（０，１３ｇ、９４％）を得た。

（ｉｉｉ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（８，４ｍ　ｌ　）の溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２５Ｍのヘキサン溶液３０ｍ１）を加えた。該混合物を一７８℃で３０分間、０°Ｃで１０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−グリフンエチルエステル（テトラヘトフン・レターズ（Ｔｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、）、（１９７８）、２５４１．４６２５）（１５，４ｇ）の溶液を加え、その混合物を一７８°Ｃで１時間撹拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５− クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（９，４ｇ）の溶液を加えた。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロビルチτ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ヒスチジンエチルエステル６、８８　ｇを得た。該生成物（２，５９ｇ）を塩化メチレン（５２ｍｌ）に溶かし、ＩＮ塩酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水層を分離し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０，５に中和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３ −［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステル１．２９ｇ（７１％）を得た。

（ｉｖ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステル塩化メチレン（２０ｍｌ）中、３−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオヒスチジンエチルエステル（０，４ｇ、１．０５ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（０，１７ｍ１）および塩化ブチリル（０，１２ｍ１）で処理した。

混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステル０３６７ｇ　（７７％）を得た。

（ｖ）３−（２−クロロベンゼンメチル）−２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステル（０，３７ｇ、０．８１９ミリモル）、エタノール（４ｍｌ）、水（４ｍｌ）および水酸化カリウムペレット（０，０９８ｇ、１．７５ミリモル）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そのｐＨをＩＮ塩酸水溶液で４に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、、乾燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶化させて３−［（２−クロロフェニル）メチルコー２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジン０．２２ｇを得た：融点１７８〜１８１℃。

実施例２の操作は、一般式（■）により包含される化合物の合成例である。

３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−りｏロフｘ−ル）メチル１−ＩＨ−（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールイミダゾールを、カーチスおよびブラウン（ＣｕｒｔｉｓおよびＢｒｏｗｎ）　、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、（１９８０）、旦。

２０の方法により１−ジェトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール（１２，８ｇ、領１９モル）およびトリエチルオルトホルマート１１８．４ｇ（０，８モル）を、ｐ−トルエンスルホン酸１ｇの存在下で反応させて１−ジェトキシオルトアミド・イミダゾール２０．６（６１％）を得た。沸点６５〜７０℃ （０，１ｍｍ）　。この生成物（２４，０ｇ、０．１４モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０１４モル、２．５Ｍのヘキサン溶液５６．４ｍ１）を−４０℃〜−３５℃で加えた。

１５分後、ヨウ化ｎ−ブチル（３１，１ｇ、０．１６９モル）を−４０℃で加え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと０．３Ｎ塩酸の間に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置でフラッシュ蒸留に付し、２ −ｎ−ブチルイミダゾール１４．８ｇ　（８５％）を得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（９，７ｇ、０．０７８モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（２５０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（２，３１ｇ、０．０９３４モル）より製造）に滴下した。１時間後、該溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、臭化２−クロロベンジル（１６，３ｇ、０．０７９モル）を加えた。該混合物をアルゴン下、５０℃で１７時間加熱し、冷水に注ぎ、その生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物１８５ｇを得、それをシリカゲル上て２：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール１１．９ｇ（６１％）を得た。シリカゲル上で４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーに付してＲｆ値０．５９を得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール方法１２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９５，５ｇ、０．３８４モル）、３７％ホルムアルデヒド（５００ｍｌ）　、酢酸ナトリウム（８０ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で４０時間加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２０％水酸化ナトリウム溶液５００ｍ１と一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物（１１７ｇ）をシリカゲル６００ｇ上で酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチルのグラジェントでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、出発物質８゜３ｇ、出発物質と生成物の混合物２４．５ｇおよび２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール４４ｇ（４１％）を得た：融点８６−８８°Ｃ（酢酸エチルから）。さらに溶出に付し、ビス（４，５−ヒドロキシメチル）誘導体を得た：融点１３８〜１４０６Ｃ（酢酸エチルから）。

方法２液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩酸塩（２５０ｇ、１．６６モル）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、０．８３モル）の混合物を、加圧容器中、室温にて一夜放置し、ついで３７５ｐｓｉで６５℃にて４時間加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール（３リツトル）に溶かした。得られたスラリーをアセトニトリル（１リツトル）を加えて還流した。

溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を繰り返し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液を真空下で濃縮して暗色油、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２５３ｇ、１．６３モル、９８％）を得た。

この粗製アルコール（２５３ｇ）を−１５℃にて無水酢酸（４００ｍｌ）で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに１９時間撹拌した。

無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール３２３ｇ（８３％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化した。アルゴン下、−７８ ℃で塩化メチレン（２００ｍｌ）中、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍｌ、０．７１モル）の溶液に、塩化メチレン（３５０ｍｌ）中、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｌ、０．７３モル）および２−クロロベンジルアルコール（１０４ｇ、０．７２モル）の溶液を２０分間にわたって加えた。

−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶かした１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール（１４６ｇ、０．６１モル）で２０分間にわたって処理した。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの２−ｎ−ブチル −５−アセトキンメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。

メタノール（２００ｍｌ）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセトキシメチル−１ −（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）の溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で処理し、その混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶し、２−　ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール１７６ｇを得た；融点８６ −８８°Ｃ０この物質は方法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであった。

（ｔｔｉ）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩化チオニル（７５ｍｌ）中、実施例１　（ｉｔ）にて製造した２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（１０ｇ、１０３３７モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、収集して２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾールの塩酸塩１０．４ｇ（８８％）を得た。

（■）［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルマロン酸ジエチルアルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（０゜５３ｇ、０．０２２モル）を加え、つづいて０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のベンジルマロン酸ジエチル（５，５１ｇ、０．０２２モル）を加えた。

混合物を外界温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、２ −ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ− イミダゾール塩酸塩（３，５ｇ、０．０１０５モル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで水と塩化メチレンの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物４．５４ｇ（８５％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェール）メチル）−１Ｈ− イミダゾール−５−イルコー２−ベンジルプロパン酸［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコメチル−２− ベンジルマロン酸ジエチル（０，７２ｇ１１．３６ミリモル）、水酸化カリウム（０，８３ｇ、１４．７ミリモル）、水（１５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍ　ｌ　）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させて、残りの水層をジエチルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でｐＨ３，７５に調整した。

沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥して１縮した。この粗生成物をシリカゲル上で１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−ベンジルプロパン酸０．５１　ｇ（８６％）を得た；融点１１８−１２０°Ｃ（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルから）。

実施例３の操作は、一般式（■）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾールアルゴン下、ヘキサン洗浄の８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、　０．０４８３モル）／ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を、２５℃でジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中、２−ｎ−ブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９モル）の溶液で滴下処理し、その反応物をさらに１時間撹拌した。ついで、２− （トリメチルシリル）ニドキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃ１）（７，６８ｇ、０．０４６１モル）を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、シリカゲル上で１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２−ｎ −ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾール１０．８ｇ（９６％）を得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾールエチルエーテル（１２５ｍｌ）中、２−ｎ−ブチル−１−３ＨＭイミダゾール（前記調製）（６，３７ｇ、０．０２５モル）の溶液を、アルゴン下、室温でｎ　 −ブチルリチウム（０，０２５５モル、２．５Ｍのヘキサン溶液１０．２ｍ１）で滴下処理した。さらに４５分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、７゜４ｍｌ、０．０２６モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で３＝１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３％）を得た。

（ｔｉ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル＝３０℃で、塩化メチレン６０ｍ１中、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１゜７３ｇ、１１．３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４ミリモル）および２．６−ルチジン（２，０ｍｌ、１６．６ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ　１６．６ミリモル）を加えた。

その反応混合物を一３０℃で１０分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界温度で４時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、１０％塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で１・１のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル３．１３（９８％）を得た。

（ｔｖ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（）リメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ安息香酸メチル室温で、１．４−ジオキサン５３ｍ１中、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール（６，０６ｇ、１１．１ミリモル）、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３，１３ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５６ｍｇ１０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で１０分間撹拌し、ついで２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフエノール（１０ｍｇ）を加えた。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液６５ｍ１で処理した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録商標）を介して濾過した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で３＝１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）エトキシメチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル２．８８ｇ　（６７％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエタノール３５ｍ１中、３［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（２，８８ｇ、７゜４１ミリモル）の溶液に、５Ｎ塩酸水溶液３５ｍ１を加えた。反応混合物を５５℃で２５時間加熱し、ついでさらに５Ｎ塩酸水溶液２０ｍ１を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、ついで室温で６６時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。

残ａ　（１，４６ｇ、５．６５ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５，２ｍｌ、３７．３ミリモル）およびジーｔ−プチルジカーポナーｈ（８，４ｍｌ、３５．４ミリモル）を用いて室温で４２．５時間処理した。

混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１８〜４１）のグラノエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３− ［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル８００ｍｇ　（３０％）を得た。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−りｏｏフェール）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルアルコン下、−７８℃で保持した塩化メチレン（２０ｍｌ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，７２ｍ１．５，１ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２５ｍｌ）中、２−クロロベンジルアルコール（７４８ｍｇ、５．２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．２６ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中、（３−［２−ｎ−ブチル−１− ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（１，５３ｇ、４．２６ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、その混合物を室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル１：１でトリチュレートし、固体を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲル上で１．１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル６００ｍｇ　（３８％）を得た。

（ｖｉ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−りｏロフｘ−ル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸３−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．６３ミリモル）をエタノール６ｍｌに溶かし、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ３，５とし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３［２−ｎ−ブチル−１−［（２− クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸１２５ｍｇ　（２１％）を塩酸塩として得た。融点２００〜２０２℃。

実施例４の操作は、一般式（ＩＸ）により包含される化合物の合成例である。

実施例４５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（ｉ）２．５−ジブロモ−３−二トロ安息香酸アール・ケイ・ベントレーおよびエフ・ジー・ホーリマン（Ｒ，Ｋ、　ＢｅｎｔｌｅｙおよびＦ、Ｇ、Ｈｏｌｌｉｍａｎ）　、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）（ｃ）、２４４７　（１９７０）に記載の操作を用いた。濃硫酸中の２．５−ジブロモ安息香酸（５０ｇ、０．１８モル）の混合物を、発煙硝酸（６２，５ｍ１）を温度を７０℃以下に維持するような速度で滴下しながら激しく撹拌した。反応混合物を激しく撹拌し、１００’Ｃに加熱し、ついで１００℃ で５時間保持した。冷却反応物を注意して氷２リットル中に注ぎ、激しく撹拌し、沈殿物を焼結ガラス漏斗を介して濾過し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半分に濃縮した後、結晶を分離した（１６．７２ｇ）；融点２２５−２２９℃。さらなる収量７．５２ｇを得、総収量２４゜２４ｇ（４１％）を得た。

（ｉｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノニトロ二トロ安息香酸トルエン（１００ｍｌ）中、２．５−ンブｏモー３−＝トロ安息香酸（１０，７６ｇ、０．０３３１モル）の懸濁液をアルゴン下に置き、２−クロロペンシルアミン（１４，０６ｇ、０．０９９３モル）で処理し、その混合物を還流させた。

清澄な赤色溶液を得、該溶液を２４時間還流し、冷却し、５％水酸化ナトリウム溶液（６００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）中に注いだ。不溶性物質を濾去し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、１０％塩酸溶液で酸性化した。

分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノールから結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−二トロ安息香酸７．８５ｇ　（６１，５％）を得た。融点１５９−１６１℃。

（ｍ）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸ピリジン（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノニトロ二トロ安息香酸（８ｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を、アルゴン下で水冷し、塩化バレリル（５，５ｇ、０．０４６モル）を加えた。混合物を４５℃で１８時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を１０％塩酸溶液および塩水で洗浄し、生成物を乾燥し、濃縮して約１００％収率の粗油の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−／＜レリル］アミノー３−ニトロ安息香酸を得、それをさらに精製することなく用いた。

（ｔｖ）　５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル− ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミメトロ−二トロ安息香酸（９，７２ｇ、０．０２０７モル）の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）で希釈し、ついでナトリウムヒドロサルファイド（１２ｇ）で２時間にわたって少しずつ処理した。そのｐＨをさらに固形炭酸水素ナトリウムで７．１に調整した。１時間撹拌した後、さらにナトリウムヒドロサルファイド６ｇを加え、さらに１時間撹拌した後、混合物を濾過し、エーテルで希釈し、層を分離した。有機相を固体に濃縮し、それを酢酸（１５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）に溶かし、蒸気浴上で２時間加熱した。残りのスラリーを真空下で濃縮し、水で希釈し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶かし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶化を開始させた。

冷却後、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ペンズイミダゾール−７−カルボン酸４．２６ｇ（３７％）を得た：融点２５経口で作用する式（１）　−（ＩＸ）の化合物を投与するための経口投与形を、例えば以下に示すような割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、かつハードゼラチンカプセルに充填することによって製造する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸ヒドロクロロチアジド　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例６シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（１）−（ＩＸ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングして打錠する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　７５ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸ヒドロクロロチアジド　４０ｍｇ硫酸カルシウムニ水和物　１００ｍｇステアリン酸　２ｍｇ実施例７（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾールー５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇおよびヒドロクロロチアンド２５ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

実施例８式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を投与するための局所的眼科用溶液を、滅菌条件下、成分を、例えば、以下に示すような割合にて混合することにより製造する。

成分　配合量（ｍｇ／ｍ１）（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　１．０フエニル）メチル］−１８−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２− プロペン酸ヒドロクロロチアジド　１．０二塩基性リン酸ナトリウム　１０．４ −塩基性リン酸ナトリウム　２．４クロロブタノール　５．０ヒドロキシプロパツール・メチルセルロース　５．０滅菌水　１．０ｍｌまで適量１、ＯＮ水酸化ナトリウム　ｐＨ７，４まで適量実施例９経口的に作用する式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を投与するための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すような割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより製造する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸ニフ・ンビン　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例１０シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（１）−（ＩＸ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングして打錠する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシ　７５ｍｇフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸ニフージビン　７．５ｍｇ硫酸硫酸カルシウム和水和物　１００ｍｇシュークロース　１５ｍｇデンプン　８ｍｇタルク　４ｍｇステアリン酸　２ｍｇ実施例１１（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇおよびニフェジピン５ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

実施例１２経口的に作用する式（Ｉ）　−（ＩＸ）の化合物を投与するための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すような割合にてスクリーニングし、混合し、ノ１ −ドゼラチンカプセルに充填することにより製造する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸プロプラノロール　１００ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例１３シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（１）−（ＩＸ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングして打錠する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシ　７５ｍｇフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸プロプラノロール　７５ｍｇ硫酸硫酸カルシウム和水和物　１００ｍｇシュークロース　１５ｍｇデンプン　８ｍｇタルク　４ｍｇステアリン酸　２ｍｇ実施例１４（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキンフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇおよびプロプラノロール５０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

実施例１５式（１）−（ＩＸ）の化合物を投与するための局所的眼科用溶液を、滅菌条件下、成分を、例えば、以下に示すような割合にて混合することにより製造する。

成分　配合量（ｍｇ／ｍ１）（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　１．０フエニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］　。

−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸プロプラノロール　１．０二塩基性リン酸ナトリウム　１０．４ −塩基性リン酸ナトリウム　２．４クロロブタノール　５．０ヒドロキシプロパツール・メチルセルロース　５．０滅菌水　１．０ｍｌまで適量１、ＯＮ水酸化ナトリウム　ｐＨ７，４まで適量実施例１６経口的に作用する式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を投与するための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すような割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより製造する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸エナルキネン（ｅｎａｌｋｉｎｅｎ）　５０　ｍ　ｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例１７シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングして打錠する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　７５ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸エナルキネン　４０ｍｇ硫酸硫酸カルシウム和水和物　１００ｍｇシュークロース　１５ｍｇステアリン酸　２ｍｇ実施例１８（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル） −ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇおよびエナルキネン１０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

実施例１９経口的に作用する式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物を投与するための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すような割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより製造する。

（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸カプトグリル　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例２０ンユークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（１）−（ＩＸ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングして打錠する。

成分　匡含婁（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ（４−カルボキシ　７５ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸カプトグリル　４０ｍｇ硫酸硫酸カルシウム和水和物　１００ｍｇステアリン酸　２ｍｇ実施例２１（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキノフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇおよびエナラプリル５ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべきである。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５　ＡＢＬ　９３６０−４Ｃ３１１５４ＡＤＤ３１１５５　ＡＡＵ３１／６７５　ＡＣＸ　８３１４−４Ｃ／／（Ａ６１Ｋ　３１／４１５３１：３４）　９３６０−４Ｃ（Ａ６１Ｋ　３１／４１５３１：１３５）　９２８３−４Ｃ（Ａ６１Ｋ　３１／４５５３１：４１５　）　９３６０−４　Ｃ（Ａ６１Ｋ　３１１５４３１：４１５）　９３６０−４Ｃ（Ａ６１Ｋ　３１１５５３１：４１５）　９３６０−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．利尿剤と、医薬上許容される担体と、式（Ｉ）−（ＩＸ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ａ−Ｃ０２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；ｍは０〜４であり；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＷまたはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ３ＨまたはＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＯＨ、ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、または直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは所望によりフェニルあるいはベンジルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており；Ｒ６は−Ｚ−ＣＯＯＲ８または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルまたはフリルメチルである）であり；ＷはＣｎＦ２ｎ＋１、ＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは２−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；ｍは０〜４であり；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＷまたはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−またはビフェニル−Ｙ−であり、ここでアリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、テトラゾール−５−イル、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ７Ｒ７から選択される１〜３個の置換基により、またはメチレンジオキシ、フェノキシまたはフェニルにより置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素から選択されないことを除く；Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、または直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで各アリール基は末置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており；Ｒ６は−Ｚ−ＣＯＯＲ８または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、所望によりＣ１− Ｃ４アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルまたはフリルメチルである）であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは２−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−２−オキソエチルであるか；またはＲ５およびＲ６は共に水素で、Ｒ４は−Ｚ−ＣＯＯＲ８で、Ｚは単結合以外である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１− Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾール−５−イル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＯ２ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、（ＣＨ２）０−８Ｃ３−６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１ −Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＯ２Ｗ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、またはＯであり；ｍは０〜４であり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、フェニルまたはＷであり；Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル− Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、またはフェニル−Ｙ−であり、ここで各アリールまたはヘテロアリール基は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは直鎖あるいは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであるかまたは単結合であり；Ｒ６は−Ｚ−テトラゾール−５−イルであり；Ｚは単結合、ビニル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメチルまたはフリルメチルで置換されているメチレンであり；ＷはＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜４である）であり；およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒは、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾール−５−イル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７−ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＯ２−ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、（ＣＨ２）０−８Ｃ３−６シクロアルキル、または末置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮまたはＣＯＮ−Ｒ７Ｒ７、Ｗ、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｒ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、フェニルまたはＷであり；Ｘは単結合、ＳまたはＯであり；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、ＣＯＣ１−５アルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルであり；Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、または（ＣＨ２）０−３フェニルであり；Ｒ５はＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７またはテトラゾール−５−イルであり；ｎは各々独立して０〜４であり；Ｒ６はフェニル、ナフチル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、各アリールまたはヘテロアリール基は、未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ７−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されており；ＷはＣｍＦ２ｍ＋１（ここで、ｍは１〜４である）であり；およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒは、アダマンチル、またはナフチル、ビフェニル、またはフェニルであって、各アリール基は未置換であるかまたはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、テトラゾール−５−イル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ３、ＮＯ２、Ｗ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＰＯ（ＯＲ３）２ＣＯＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＨ、ＮＲ３ＣＯＣ１−６アルキル、ＮＲ３ＣＯＮ−（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＷまたはＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ１はＣ２−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、（ＣＨ２）０−８Ｃ３−６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３、Ｗ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３ＣＯＨ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ３ＣＯＣ１−６アルキル、ＮＲ３ＣＯＷ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯ２ＷまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ１）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ３またはＯであり；ｍは０〜４であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｗ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ−Ｒ３Ｒ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ３Ｒ３、またはフェニルであり；Ｒ３は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、またはフェニル−Ｙ−であり、ここで各アリールまたはヘテロアリール基は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＮＲ３Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ３、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ３Ｒ３、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ３ＣＯＨ、ＮＲ３ＣＯＷまたはＮＲ３ＣＯＣ１−６アルキルによって置換されており；Ｒ５はＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ３またはテトラゾール−５−イルであり；ＷはＣｑＦ２ｑ＋１（ここで、ｑは１〜４である）であり；Ｙは単結合または直鎖または分枝鎖状のＣ１ −６アルキルであり；およびｎは０〜５を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣｎＦ２ｎ＋１から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ２は未置換であるかまたはＣＯ２Ｈ、ＯＨまたはＮＲ７Ｒ７により置換されているＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮまたはＣＯＮＲ７Ｒ７から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、ＳまたはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２またはＣｎＦ２ｎ＋１であり；ｎは各々１〜３であり；ｍは０〜４であり；Ｒ４はＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７またはテトラゾール−５−イルであり；Ｙは単結合またはカルボニル基であり；Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４フェニルまたは（ＣＨ２）０−３ＣＨ−ジフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ７Ｒ７から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは（ＣＨ２）０−４フェニルを意味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ８、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルまたはＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ２はＣ２−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＮまたはＣＯＮ−Ｒ８Ｒ８から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、ＳまたはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２またはＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；ｑは０〜４であり；ｍは０〜２であり；Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり；ｚは０〜１であり；Ｒ５はＣ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニル−Ｙ−、２−または３ −チエニル−Ｙ−、２−または３−フリル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジルーＹ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−またはオキサゾリル−Ｙ− であり、各アリール環は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８またはＣＯＮＲ８Ｒ８によって置換されており；Ｙは単結合または分枝状あるいは非分枝状のＣ１−６アルキルであり；Ｒ６はＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８またはテトラゾール−５−イルであり；Ｒ７はＨ、ＣＯ２Ｒ８またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ３）０−４フェニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾール−５−イル、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＮＨ−ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＲ５）２、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５−ＣＯＨ、ＮＲ５ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＷ、ＳＯ２ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、（ＣＨ２）０−８Ｃ３−６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｗ、ＮＲ５ＣＯＨ、ＮＲ５ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５ＣＯＷ、ＳＯ２Ｗ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり；Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ５またはＯであり；ｎは０〜４であり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、フェニルまたはＷであり；Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５またはテトラゾール−５−イルであり；Ｚは水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５Ｒ５、Ｗ、フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−またはイソオキサゾリル−Ｙ−であって、各アリール基またはヘテロアリール基は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＯ２Ｒ５、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ−Ｒ５Ｒ５またはＷにより置換されており；Ｙは単結合または直鎖あるいは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷはＣｍＦ２ｍ＋１（ここで、ｍは１〜４である）であり；およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ −ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、または未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＲ４Ｒ４、ＳＯ３Ｈ、ＣｍＦ２ｍ＋１、ＳＣ１−６アルキルまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ２は水素、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣｍＦ２ｍ＋１、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１− ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣｍＦ２ｍ＋１、ＣＯ２Ｒ４またはＮＲ４Ｒ４から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであって；Ｒ３は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−ＣＨ＝ＣＹ−（ＣＨ２）ｎ −アリール、−ＣＨ＝ＣＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ− Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか、またはＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである場合、Ｈであり；ＹはＣＯ２Ｒ４またはテトラゾール−５−イルであり；ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｍＦ２ｍ＋１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−フェニル、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾール−５−イル、ＣＮまたは未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣｍＦ２ｍ＋１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ４により置換されている（ＣＨ２）０−４フェニルであり；アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ４またはＮＲ４Ｒ４により置換されており；ヘテロアリールは２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２− 、３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ４またはＮＲ４Ｒ４により置換されており；ｍは、各々独立して１〜３であり；ｎは、各々独立して０〜２であり；およびＲ４は、各々独立して水素またはＣ１ −６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
２．利尿剤と、医薬上許容される担体と、式（Ｉ）のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなる医薬組成物。
３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の医薬組成物。
４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −（２−チエエル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項３記載の医薬組成物。
５．利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフロセミドである請求項４記載の医薬組成物。
６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− １（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の医薬組成物。
７．利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフロセミドである請求項６記載の医薬組成物。
８．カルシウムチャネル遮断剤と、医薬上許容される担体と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
９．カルシウムチャネル遮断剤と、医薬上許容される担体と、式（Ｉ）のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなる請求項８記載の医薬組成物。
１０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の医薬組成物。
１１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項１０記載の医薬組成物。
１２．カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピン、ジルチアゼムまたはベラピミルである請求項１１記載の医薬組成物。
１３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の医薬組成物。
１４．カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピン、ジルチアゼムまたはベラピミルである請求項１３記載の医薬組成物。
１５．β−アドレノセプター遮断剤と、医薬上許容される担体と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
１６．β−アドレノセプター遮断剤と、医薬上許容される担体と、式（Ｉ）のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなる請求項１５記載の医薬組成物。
１７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１６記載の医薬組成物。
１８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項１７記載の医薬組成物。
１９．β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである請求項１８記載の医薬組成物。
２０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１６記載の医薬組成物。
２１．β−アドレノセプター遮断剤かプロプラノロールである請求項２０記載の医薬組成物。
２２．レニン抑制剤と、医薬上許容される担体と、請求項１に記載の式（Ｉ）− （ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
２３．レニン抑制剤と、医薬上許容される担体と、式（Ｉ）のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなる請求項２２記載の医薬組成物。
２４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２３記載の医薬組成物。
２５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項２４記載の医薬組成物。
２６．レニン抑制剤がエナルキネンである請求項２５記載の医薬組成物。
２７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２３記載の医薬組成物。
２８．レニン抑制剤がエナルキネンである請求項２７記載の医薬組成物。
２９．アンジオテンシン転換酵素抑制剤と、医薬上許容される担体と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
３０．アンジオテンシン転換酵素抑制剤と、医薬上許容される担体と、式（Ｉ）のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とからなる請求項２９記載の医薬組成物。
３１．アンジオテンシンが（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロベン酸またはその医薬上許容される塩である請求項３０記載の医薬組成物。
３２．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項３１記載の医薬組成物。
３３．アンジオテンシン転換酵素抑制剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項３２記載の医薬組成物。
３４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項３０記載の医薬組成物。
３５．アンジオテンシン転換酵素抑制剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項３４記載の医薬組成物。
３６．利尿剤と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
３７．利尿剤と、式（Ｉ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
３８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項３７記載の方法。
３９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項３８記載の方法。
４０．利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフロセミドである請求項３９記載の方法。
４１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項３７記載の方法。
４２．利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフロセミドである請求項４１記載の方法。
４３．カルシウムチャネル遮断剤と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
４４．カルシウムチャネル遮断剤と、式（Ｉ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
４５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項４４記載の方法。
４６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項４５記載の方法。
４７．カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピン、ジルチアゼムまたはベラピミルである請求項４６記載の方法。
４８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項４４記載の方法。
４９．カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピン、ジルチアゼムまたはベラピミルである請求項４８記載の方法。
５０．β−アドレノセプター遮断剤と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
５１．β−アドレノセプター遮断剤と、式（Ｉ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
５２．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項５１記載の方法。
５３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミタゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項５２記載の方法。
５４．β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである請求項５３記載の方法。
５５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項５１記載の方法。
５６．β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである請求項５５記載の方法。
５７．レニン抑制剤と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
５８．レニン抑制剤と、式（Ｉ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
５９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項５８記載の方法。
６０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項５９記載の方法。
６１．レニン抑制剤がエナルキネンである請求項６０記載の方法。
６２．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項５８記載の方法。
６３．レニン抑制剤がエナルキネンである請求項６２記載の方法。
６４．アンジオテンシン転換酵素抑制剤と、請求項１に記載の式（Ｉ）−（ＩＸ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
６５．アンジオテンシン転換酵素抑制剤と、式（Ｉ）の化合物から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧症の治療方法。
６６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項６５記載の方法。
６７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである請求項６６記載の方法。
６８．アンジオテンシン転換酵素抑制剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項６６記載の方法。
６９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項６５記載の方法。
７０．アンジオテンシン転換酸素抑制剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項６９記載の方法。