JPH06502849A

JPH06502849A - 多環式酸素含有環状成分の製造方法

Info

Publication number: JPH06502849A
Application number: JP3516272A
Authority: JP
Inventors: エアリー　ジョン　イー; スタッド　ウィリアム　エル; パワーズ　マシュー　アール; ウッドワード　リック　ジー; ゴーレック　フレデリック　エイ; ロドリゲス　ウォルター
Original assignee: ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）　インコーポレイテッド
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-09-12
Publication date: 1994-03-31
Also published as: CA2097190A1; EP0559656A1; WO1992009592A1; AU8659391A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】多環式酸素含有環状成分の製造方法発明の背景本発明は、係属中の米国特許出願０７／６２０．２４０（１９９０，１１，２９出願）の一部継続出願である。

発明の分野本発明は、独特のＣＮＳ、制吐性及び商活動促進活性（ｇａｓｔｒｉｃ　ｐｒｏｋｉｎｅｔｔｃａｃｔｉｖｉｔｙ）を初めとする５ＨＴｓ−アンタゴニスト性を示し、有意の島レセプター結合親和性を持たない、ジベンゾフラン及びペンゾキソシン型化合物のような多環式酸素含有環状化合物に関する。本発明はまた、該化合物の立体選択的な、製造方法、分離方法及び精製方法に関する。

５−ヒドロキシトリプタミン（“５−ＨＴ”と略称する。）は、セロトニンとして普通に知られている。セロトニンは、胃腸管、血小板、牌臓及び脳等、全身に見出され、脳の成る種のニューロンで神経伝達のような多数の生理プロセスに関与していると考えられ、多数の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に関連がある。さらに、セロトニンは、神経末梢において局所ホルモンとして作用すると考えられ、胃腸管で遊離され、小腸の運動性を向上させ、胃と大腸の運動性を阻害し、胃酸の生成を刺激する。セロトニンは、正常な腸の螺動に関与していると考えられる。

セロトニンにより引き起こされる種々の生理活性は、異種の体組織の細胞の表面膜に見られる種々のレセプターに関連している。第１群のセロトニンレセプターは、モルモットの回腸に見出された２種の薬理学的に異なるレセプターを含んでいた。“Ｄ”レセプターは、平滑筋収縮を媒介し、Ｍ“レセプターは、コリン作用性神経の脱分極及びアセチルコリンの遊離に関与している。これまでに、３種の異なる群のセロトニンレセプターが同定されており、次のようなレセプターの指定が提案されている：Ｄ−レセプターを５−ＨＴ＝−レセプター；Ｍ−レセプターを５−ＨＴ、−レセプター；明らかに５−Ｈ”Ｌでも５−ＨＴ、でもない他のすべてのレセプターを５−ＨＴＩ一様と呼び、この分類に関して研究が進められている。

５−ＨＴｓ・−レセプターは、非神経組織、脳組織、及び異なる応答に関連した多数の末梢組織に存在している。５　ＨＴｓ−レセプターは、末梢ニューロンに存在し、セロトニンの（興奮性）脱分極作用に関連していることが報告されている。５−ＨＴ、−レセプター活性の以下のようなサブタイプが報告されている二脱分極とノルアドレナリン及びアセチルコリンの遊離をそれぞれ導く神経節後の交感及び副交感神経ニューロンに関与する作用（５ＨＴｓａサブタイプ）；セロトニンがアセチルコリン濃度を調整する、腸ニューロンに対する作用（５−ＨＴ、Ｃサブタイプ）：心臓の神経末端を刺激して反射的徐脈を引き起こすことに関与するような知覚神経に対する作用（５−ＨＴ、Ａサブタイプ）、及び痛みの知覚に関与する知覚神経に対する作用。

高度に選択的な５　ＨＴｓ−アンタゴニストは、癌患者の化学療法や放射線療法によって引き起こされる嘔吐を抑制し、防止するのに極めて有効であることが知られている。癌の化学療法や放射線に暴露された動物における５−ＨＴｉ−アンタゴニストの抗嘔吐作用は、腹部の迷走神経切断に続いて見られるものに類似している。このアンタゴニスト化合物は、脳幹の嘔吐整合領域への迷走神経求心性インプットを形成する組織の細胞膜に存在する５　ＨＴｍ−レセプターをブロックすることによって作用すると考えられている。

セロトニンも偏頭痛として知られる疾患に関与していると考えられている。頭の血管壁内に局所的に放出されたセロトニンは、周辺血管神経叢の要素と相互作用すると考えられており、三叉神経系の神経兼求心性の物質Ｐ含有繊維がこの状態に関連すると考えられている。感覚神経末端の特定の部位を活性化することにより、セロトニンは痛みを、直接的に、また、例えば、ブラジキニンのような他の炎症性媒体の痛みを与える効果を大きくすることにより間接的に、生じると考えられている請求心性ニューロンの刺激の結果、直接に、又は軸索反射機構を通して、物質Ｐ及びおそら（他の感覚媒体の局所的放出があり、これがさらなる血管の変化と偏頭痛に寄与する。セロトニンは、露出したブリスターベースに適用すると、又は皮下注射後、痛みを起こすことが知られており、またブラジキニンに対する痛み応答を非常に大きくすることが知られている。いずれの場合も、痛みのメツセージは、第一求心性ニューロン上の特定の５−ＨＴ、−レセプターを必要としていると考えられている。

また、５−ＨＴ３−アンタゴニ刈・は、抗精神病性効果を発揮することが報告され、不安に関連していると考えられている。十分に解明されてはいないが、この効果はドーパミン活性のセロトニン５−ＨＴｓ−媒介転形の間接的プロ、ソキングに関連していると考えられている。

多数の研究者が、５−ＨＴ３−アンタゴニスト活性を有する種々の化合物を探索している。

Ｓ　ＨＴｍ剤の開発は、高投与量で吐き気や嘔吐の処置用として市販されているメトクロプラミド（ビーチャムマキソロン、　Ａ、　Ｈ。ロビンスレグラン）を使用して行われた研究に端を発する。メトクロプラミドは、弱い５　ＨＴｓ−アンタゴニスト活性を有するドーパミンアンタゴニストであり、高投与量でさらに顕著になる。５−ＨＴ、活性及び非ドーパミンアンタゴニストが、抗嘔吐性に主として寄与していることが報告さねている。他の研究者は、偏頭痛を伴う嘔吐と痛みに関連してこの化合物を調べている。

メレルダウの化合物ＭＤＬ−７２２２２は、偏頭痛の急性治療として有効であることが報告されているが、毒性の問題がこの化合物についての研究を終わりにさせたと報告されている。現在、４種の化合物、Ａ、　Ｈ，ロビンスのザコプライド、ビーチャムのＢＲＬ−４３６９４、グラクツのＧＲ−３８０３２Ｆ及びサンドクツのＩＣ８−２０５−９３０が、化学療法がもたらす吐き気と嘔吐に使用するため臨床試験中である。ＧＲ−３８０３２Ｆはまた、不安と精神分裂病において臨床試験中であり、ザコプライドは不安において臨床試験中であり、ＩＣ８− ２０５−９３０はカルチノイド症候群の治療に有効であることが示されている。

胃の活動促進剤として報告されている化合物には、ビーチャムのＢＲＬ−２４９２４があり、これは、胃の不全麻痺、聴覚退潮食道炎、のような消化管運動疾患に使用するセロトニン活性３１１であり、５−ＨＴｓ−アンタゴニスト活性を有することも知られている。

メトクロプラミド、ザコプライド、シザプライド及びＢＲＬ−２４９２４は、２ −クロロ−５−メトキシアニリンのアミン基に対してパラに位置するカルボキサミド基により特徴付けられる。ＢＲＬ−４３６９４、ＩＣ５−２０５−９３０、ＧＲ−３８０３２Ｆ及びＧＲ−６５６３０は、インドール又はＮ−メチルインドールの３−位のカルボニル基により特徴付けられる。ＭＤＬ−７２２２２は、架橋したアザビサイクリック２．４−ジクロロベンゾエートであり、ザコプライド、ＢＲＬ−２Ａ　９２４、ＢＲＬ−４３６９４及びＩＣ８−２０５−９３０も、カルボキサミド又はカルボン酸エステルの形の架橋したアザビサイクリ・ツク基を有する。カルボキサミドが環状酸素基に対してオルトである二環式酸素含有カルボキサミド化合物は、抗嘔吐性及び抗精神病性を有することがＥＰＯ公報ＴｈＯ２３４８７２に報告されている。

報告された化合物には、キラル合成、すなわち、不斉導入合成法を使用して合成される立体異性体がある。一般に、不斉導入合成はこの分野において公知である。不斉導入合成は、アキラルな単位との反応によって基質分子の全体においてキラルな単位が誘導され、立体異性の生成物力坏均等な量で製造されるように分子を製造するプロセスとして定義される。このような不斉合成は、只一種のジアステレオマーが有用であり、あるいは興味がある場合に、不要な異性体を排除したりその量を少なくするために極めて経済的な価値がある。

不斉合成に使用される反応体は試薬、溶媒又は触媒からなる少なくとも１種のキラルな成分であり得る。あるいは、出発物質として特定のエナンシオマーを選択することにより、好ましい立体異性体をより多（誘導することができる。しかし、エナンシオマーとして純度の高い中間体を選択することが必ずしも立体選択的合成をもたらすとはいえない。というのは、中間体のキラリティが、１つの又は複数の反応条件の下でラセミ化により失われてしまうことがあるためである。

従って、一般に合成プロセスは立体選択的な結果を達成するために特別の工程を含み、かつ長たらしい再結晶工程を含んでいる。

報告された進歩米国特許第４．８５９．６８３号、第４．８５７．５１７号、第４．９２４．０１０号及び第４．８６３．９２１号（すべて本願と同一の譲受人に譲渡されている）に、５−ＨＴ、−アンタゴニスト及び胃の活動促進活性を有することが報告されている、エナンシオマーのジベンゾフランカルボキサミド及び２−カルボキサミド置換ベンゾクセビンの合成のためのクロマトグラフィ分離と結晶化工程が報告されている。

米国特許第４．８６３，９２１号では、ジベンゾフランカルボキサミドの合成を、一般式Ｈ，Ｎ−Ｒで表されるアミンと、置換ジベンゾフラン−４−カルボン酸又は６．　７．　８．　９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸又は５ａ。

６、　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸又はこれらの酸塩化物又はエステルとの縮合により行って、対応するカルボキサミドを得ている。この方法は、異性体をフラッシュクロマトグラフィ分離し再結晶を行っているが、全体の収率は低い。この合成は、穏やかな酸性条件でラセミ化する酸感受性のキラル中心が存在すると困難になる。

本発明は、生産物のキラル中心に影響を及ぼさない条件を使用した立体選択的合成において、酸感受性中間体を使用することができるという発見に基づいている。本発明の方法を用いると、目的のエナンシオマーを得るための公知の分離技術を用いることなく、２つの基本的な融合架橋環系の特定の立体異性体を合成することができる。この方法により合成される化合物は、１９９０年１１月２９日に出願された、本願出願人にｌｉｄされた係属中の米国特許出願第０７／６２０゜２４１号に記載されクレームされている。

発明の要約本発明は、融合又は架橋環位置に少なくとも２個のキラル中心を有する多環式酸素含有理系を有する実質的に光学的に純粋な化合物の製造方法に関する。本発明により製造される好ましい化合物は式Ｉにより表される。

式Ｉ式中、Ａ又はＢの一方はＣＨＲ，であり、他方のＡ又はＢは単結合であり。

Ｙは、ＣＨＲであり。

ｎは、０．　１又は２であり。

Ｒｏは、ヒドロキソ、アルコキシ、アルアルコキシ、ハロ、ＯＭ　（Ｍは、アルカリ又はアルカリ土類金属である）、又はＮＨ−Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、アシル又はＺであり、Ｚは、及びその立体異性体であり２Ｒ及びＲＩは独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４、Ｒｓ及びＲ１は独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり；隣接するＲｔ　、Ｒｓ　、Ｒａ、Ｒ３及びＲ０基が共同して二重結合を形成してもよい。

式Ｉの化合物は好ましくは、３位にキラル中心を有するシクロアルケニルを含むサリチル酸、エステル、アミド、酸塩化物又は塩を、該キラル中心を有するシクロアルケニル置換基をラセミ化しない酸性環化条件に付すことにより製造される。

本発明の好ましい態様は、以下の式■又は■で示される化合物の立体選択的合成である。

式■　式■ 本発明のさらに好ましい態様は、以下の式■又は■で示される中間体化合物の立体選択的合成である。

式中、Ｙは、ＣＨ，であり。

ｎは、ｌであり。

Ｒｏは、ヒドロキシ、アルコキシ又はＮＨ−Ｘ　（Ｘは、Ｚであり、Ｚは、及びその立体異性体である）であり、Ｒは、水素又はハロであり：Ｒ３は、独立して水素、アミノ又はモノ−及びジ−アルキルアミノであり：力りＲ１、Ｒａ　、Ｒ４，Ｒ，ｓ及びＲ６は水素であり：かつ隣接するＲ、、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６基が共同して二重結合を形成してもよい。

この方法は、３位にキラル中心を有するシクロアルケニルを含むサリチル酸、エステル、アミド又はその誘導体を、該キラル中心を有するシクロアルケニル置換基をラセミ化しない酸性環化条件に付す工程を含む。

発明の詳細な説明先に使用したように又この明細書で使用するように、他に明記しない限り以下の用語は次の意味を有するものとする。

−一及び−＠ｆｉｍｌはキラル中心の配置を示す。

“アルキル”は、単独で又は先に定義した種々の置換基内において、１〜約ＩＯ個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。“低級アルキル”は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル及びヘキシルのような１〜約６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。好ましい低級アルキルは、メチル、エチル及びプロピルである。

“ハロ“は、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。好ましいｚｓｏｉｔｃ　１及びＢｒである。

“アリール”は、置換又は無置換の単核及び多核芳香族炭化水素基を意味する。

好ましいアリール基の例は、フェニル及びナフチルである。好ましい置換基は、水素、アルキル、アルコキシ、アミ人ハロ、アリール、アリールオキシ、カルボアルコキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、チオアルキル及びカルバモイルである。

“アルアルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。好ましいアルアルキル基はベンジル及びフェネチルである。

“多環式”とは、１個又はそれ以上の環炭素が窒素、酸素又は硫黄原子で置換された、置換又は無置換の多核芳香族炭化水素基を意味する。

アルカリ又はアルカリ土類金属はカルボン酸と塩を形成することができる金属を意味する。好ましい金属は、Ｎａ、に、Ｃａ、Ｍｇ、Ｌｉ及びＣｓである。

この発明で使用する命名法は式Ｖｉａ〜■に示されている。

Ｖｌａ　ＶｌｂＶｌｌ　Ｖ１１１本発明は酸性条件下で酸感受性キラル化合物を操作する方法に関し、このキラル性を維持しながら架橋又は融合環多環化合物の驚くべき合成方法を可能とするものである。本発明に使用するさらに好ましい化合物は、式■及びＶにより表される酸感受性カルボン酸、エステル及びアミドキラル化合物である。適当な酸環化条件を選択することにより、本発明の方法は、以下の式ＩｘＥＬびＸのキラルな中間体から合成される、式ＸＩ及びＸ１１の３−シクロへキセニルサリチレートがら出発して式■及び／又はＶの化合物を合成することができる。

ＩＸ　ＸＸＩ　Ｘｌ＋弐Ｖの架橋環化合物は、式ＸＩ又はＸｌｌの対応する化合物を硫酸条件、好ましくは約ｌＯ〜約５０％硫酸水溶液、最も好ましくは約３５％硫酸水溶液の条件に約５分〜約１２時間、最も好ましくは３０分〜約２時間付すことにより製造することができる。

式■の融合環化合物は、トリフルオロ酢酸のような弱酸単独、又は硫酸のような強酸を同時に使用することにより製造することができる。弱酸対強酸の量を変えることにより融合生産物ＩＶ対架橋生産物Ｖの比率を６：ｌ−１：１で操作することができる。

さらに、式■の融合生産物は、強酸条件を使用して架橋生産物■に変換することができる。

以下の反応スキームは、本発明の化合物の製法を示すものである。

以下のシーフェンスは本発明の方法を例示するものである。

（５ｘＳ、９ＬＳ）　（２Ｓ、６Ｒ）このスキームは、　（Ｒ）キラル立体異性体に関して以下のように要約される。

上記反応スキームを参照して、立体特異的合成について以下に説明する。

（ａ）５−クロロサリチル酸（１）をエステル化して対応するフェノ−／Ｌ（２＋を得る。

（ｂｌ　このフェノールを、非ヒドロキシ非ラセミ化極性媒体（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル等）中、トリフェニルホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレート（好ましくはジエチル又はジプロピルアゾジカルボキシレート）及び純粋なキラルなシクロヘキセン−３−（Ｓ）−オー／Ｌ（３）で処理するとキラルなフェノールシクロへキセニルエーテノハ４）が得られる。

ＦＣ＋　このフェノールシクロへキセニルエーテルを、塩基及び触媒（例えばＣ５２ＣＯｓや５ｉ０２）の存在下、高温（１００−２５０℃好ましくは１５０− ２００℃）で処理するとクライゼン転位が起こって、３−（３”　−シクロヘキセン）サリチレート（５）の新しい立体中心にキラリティが移動する。

これはまた、ニートで又はモノ−及びジー置換アニリン（例えばジメチル又はジエチルアニリン又は芳香族アミン）のような高沸点溶媒の存在下で行うこともできる。

（ｄ）３−（３’−シクロへキセニル）サリチレートを、酢酸、トリフルオロ酢酸のような弱酸と還流するか、トリフルオロ酢酸のような弱酸及び硫酸、塩酸、硝酸等の強酸で、−１５〜１５０℃（好ましくはやや高い温度（２０〜３５℃）で）処理することにより閉環すると、キラルな５ａ、６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフランエステノホ６）とキラルな２，６−メタノ− ２Ｈ−（３，４゜５．６−テトラヒドロフ−１−ペンゾキソシン−ＩＯ−エステノに７）が得られる。

この閉環を硫酸を単独で用いて行うとキラルな２．６−メタノ−２８−Ｃ３゜４．５．６−テトラヒドロフ−１−ペンゾキソシン−１０−エステノン７）だけが得られる。

ｔｅｌ　このエステルを、好ましくは水性有機溶媒（例えばジオキサン、ノブリム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）の存在下、アルカリ塩基（好ましくはＮａＯＨ。

ＫＯＨ，ＬｉＯＨ等のアルカリ塩基、最も好ましくはＬｉ０Ｈ）で加水分解すると、ジベンゾフラン酸が塩（８）としてベンゾクツシン酸の塩（９）から選択的に単離される。

げ）各基を非酸化性鉱酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等で処理すると、キラルなジベンゾフラン酸（５ａＳ、９ａＳ）α０とキラルなベンゾクツシン酸（２Ｓ、６Ｒ）（１１）が得られる。

さらに具体的には、所望のエステルを用いてこの方法を実施することが最も好ましく、次いでこれを公知の反応条件で酸、アミド、酸塩化物又は酸の塩に変換することができる。

工程（ｂ）において、純粋なキラルな２−シクロヘキセン−１−（Ｓ）−オーノ１イ３）の代わりに純粋なキラルな２−シクロヘキセン−１−（Ｒ）−オー／１４５を用いて上記工程を繰り返すと、得られる最終のキラルな酸は、ジベンゾフラン酸（５ａＲ，９ａＲ）α３とキラルなペンゾキソシン酸（２Ｒ，６Ｓ）（１４である。

このようにして、面倒な手法により目的のエナンテオマーを分離するという必要もなく、４種の立体異性体であるジベンゾフラン駿叫及び鰻並びにベンゾクツシン酸Ｉ及びＩのみならず、対応するエステル、アミド、酸塩化物、及び塩を合成することができる。

本発明の化合物及びその出発物質の分割は、既知の方法で行うことができる。

例えば、米国特許第４，８６３，９２１号及び４巻の概論”０ｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”　（Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｉｎｆｏｒｍａｔ奄盾■ Ｃｅｎｔｅｒ、　ｌ＋ｔａｎｈａｔｔａｎ　ＣｏＣｏ１１ｅ、　Ｒｉｖｅｒｄａｌｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を参照されたい。また、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、　Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ”　（Ｊｅａｎ　Ｊａｅｑｕｅｓ、　Ａｎｄｒｅ　ＣｏP１ｅｔ及びＳａｍｕｅｌ　Ｈ，Ｗｉｄｅｎ；　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１）も有用である。

基本的には、化合物の分割はジアステレオマーの物理的性質の違いに基づいている。純粋な鏡像異性部分を付着させてラセミ化合物をジアステレオマーの混合物に変換すると、分別結晶、蒸留又はクロマトグラフィによって分離可能な形になる。別法として、以下に示すようにもう一つのキラル中心を目的生産物に導入することもできる。

本発明の新規な中間体化合物は式ＸＩＩＩ−ＸＶ＋の化合物を含む。

Ｘ１ｌｌ　ＸＩＶ式中、ＹはＣＨＲであり；ｎは、０．ｌ又は２であり；Ｒ“は、ハロ、ＯＭ　（Ｍはアルカリ又はアルカリ土類金属である）又はＮＨ− Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、アシル又はＺであり、２は、及びその立体異性体であり：Ｒ及びＲ，は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり：Ｒｔ　、Ｒ＝　、Ｒ−、Ｒｓ及びＲ６は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり、ただしＲ８の少なくとも１つは水素であり、かつ隣接するＲ、　、Ｒｓ　、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６基は共同して二重結合を形成してもよい。

本発明の化合物及び方法を以下の代表的な実施例によりさらに説明する。

実施例１：メチル５−クロロサリチレート塩化チオニル（９００，０ｇ；　７．４６ｍｏｌ）を、水浴で１５〜２５℃に維持しつつ、２０℃のメタノール（１９７７、０ｇ；　６１．７２ｍｏｌ）に１時間に渡り滴下する。該冷却浴を取り外し、５−クロロサリチル酸（１０００，０ｇ；　５．８ｍｏｌ）を一度に添加し、次いで徐々に還流温度まで加熱する。この反応の完了時点において、該溶液を一５℃にて１時間冷却する。

生成するメチル５−クロロサリチレートを濾別し、冷メタノール（−５℃；　１５０ｍ１）および脱イオン水（２Ｘ１．ＯＩりで洗浄する。該固体を家庭真空（ｈｏｕｓｅ　ｖａｃｕｕｍ）下で、３０℃にて２４時間乾燥して、９３４．１　ｇ　（８６％）のメチル５−クロロサリチレートを得る。ｒＬｐ、　４４−４６ ℃。元素分析（Ｃ，Ｈ７ＣＩ０１として）：　Ｃ，Ｈ，計算値Ｃ１：　１９．００　、実測値Ｃ１：　１ｇ、５０゜）ｆＰＬｃ　９７．８７Ａ！％。

実施例２：メチル５−クロロ−２−（１”（Ｓ）−シクロへラス−２−エニル）サリチレート０．３８ｇのメチル５−クロロサリチレートと０．４ｇのトリフェニルホスフィンとを乾燥した３ツロフラスコに入れ、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を窒素圧下でカニユーレにより添加する。少量（０，２ｇ）の２−シクロヘキセン −１（Ｓ）−オールを注射器により添加し、該反応混合物を０℃に冷却する。温度を０℃に維持しつつ、ＴＩＰ（１０ｍｌ）とジエチルアゾジカルポキシレ−Ｍ０．２３ｇ）との溶液を１時間掛けて滴下する。該添加の完了後、この反応液を０℃にて３０分間維持し、次いで室温まで昇温する。３時間攪拌を続ける。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル３：１）は、この時点で出発物質が存在しないことを示す。減圧下での溶媒の蒸発および中性アルミナを通しての該油状物の濾過により、琥珀色の油状物として０．４２　ｇ（８０％）メチル５−クロロ−２−（１ ’（Ｓ）−シクロへラス−２′−エニル）サリチレートを得る。元素分析：ＣｕＨｕＣｌＯｓとしての計算値Ｃ６３，０４，Ｈ５，６７、実測値Ｃ６２，６１；　Ｈ５，６７゜ＢＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　２６６．２６８（Ｍ　”　ＣＩパターン）；　２３４．２３６（Ｍ　”　−（Ｗｅ）；　８０［（２１”Ｄ＝＋１０１（Ｃ＝０．１．　ＭｅＯＨ）。

実施例３メチル５−クロロ−３−（３°（Ｒ）−シクロへケス−２゛−エニル）サリチレート上記実施例２の生成物０．４２ｇを、０．５ｇのシリカゲルおよび０．２ｇの炭酸セシウムと共に、窒素雰囲気下で試験管中に封入する。この試験管を油浴中に入れ、１５０℃にて５時間加熱する。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル３：ｌ）は該生成物および５−クロロサリチル酸の存在を示す。５ｍｌのイソプロパツールを該反応混合物中に添加し、該反応混合物をセライトの層を通して濾過する。次いで、このセライト層を更に５ｍｌのイソプロパツールで洗浄する。これらのイソプロパツール溶液を併合し、その体積の１／３にまで蒸発させ、フリーザー中に入れる。１２時間後に、０、２ｇ（５０％収率）ノキラルメチル５−りｏｏ−３−（３’　（Ｒ）−シクｏヘク７．−２’　−工＝ル）　＋リチレートを得る。元素分析：　Ｃ＋ＪＬｓＣ１０ｓとしての計算値Ｃ６３，０４，Ｈ５，６７、実測値Ｃ６４，１８，Ｈ５，８８゜Ｂｌ−ＭＳ　Ｉｎ／Ｚ：　２６６．２６８（Ｍ　’　ＣＩパターン）；２３４．２３６（Ｍ　”（１４ｅ）；　［ａｌ　”Ｄ＝−９５（Ｃ＝０．１．　ＭｅＯＨ）。

上記実施例３の生成物０．２ｇを６ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解する。次いで、０．２ｇの硫酸を添加する。この溶液が紫色に変化したら、その温度を２０℃ から２５℃に上げる。４５分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル４：ｌ）は該生成物のみが存在することを示す。この反応液に２０ｍ１の水を添加し、１０分間攪拌し、次いで該混合物を２５ｍ１のトルエンで抽出する。該トルエン溶液を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．２ｇの上記フランエステルを琥珀色の油状物として得る。

顯はこの油状物がメチル２−りｏｏ−［５ａ（Ｓ）−９ａ（Ｓ）−（５ａ、　６．７．８．９．９ａ−へキサヒドロ）１ジベンゾフラン−４−カルボキシレートおよびメチル８−クロロ［２（Ｓ）−６（Ｒ））−メタノ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ］−１−ペンゾキソシン−１０−カルボキシレート生成物の３：ｌの混合物であることを示す。

実施例５：２−クロロ［５ａ（Ｓ）−９ａ（Ｓ）（５ａ、　６．７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロ）］ジベンゾフ上記実施例４の該３：ｌ混合物０．２ｇを２ｍｌのジオキサンに溶解し、４ｍｌのｌＮＬｉＯＨを添加し、かつ該混合物を６０ ℃に加熱する。２時間後に、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル４：ｌ）は該酸のみが存在することを示す。この反応液を冷蔵庫で一夜冷却して、９０■の固体を得、これを次に酢酸水溶液で酸性とする。この酢酸溶液を酢酸エチルで抽出して、６０■の２−クロｏ［５ａ（Ｓ）−９ａ（ＳＸ５ａ、　６．７．８．９．９ａ− ヘキサヒドロ）］］ジベンゾフランー４−カルボンを得る。Ｎ、０．１５０−１５３℃。元素分析：　Ｃ＋５ＨｕＣ１０ｓとしての計算値Ｃ６１，７９，Ｈ５，１９，実測値Ｃ６１，７４；　Ｈ５，１６゜Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｚ：　２５２．２５４（Ｍ　”　ＣＩパターン）；　２０６．２０８（Ｍ　”　−ＯＭｅ）　、　［ａｌ　”Ｄ＝−２８（Ｃ＝０．１．　ＭｅＯＨ）。

実施例５の該ＬｉＯＨ溶液を水性酢酸溶液（２０ｍｌ　）で処理し、酢酸エチルで抽出し、か（して得た生成物は８−クロロ−［２（Ｓ）−６（Ｒ）−メタノ− ２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ペンゾキソシン１−ｌローカルボン酸である。

実施例７実施例４の開環を硫酸のみを使用して実施すると、８−クロロ−［２（Ｓ）−６（Ｒ）−メタノ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ］−１−ペンゾキソシンーｌローカルボキシレートが形成される。塩基による加水分解は、無機または有機酸で処理した際に遊離酸に転化される塩を与える。ＩＬＰ、　１２０−１２２ ℃。元素分析：　Ｃ１Ｊ＋５Ｃ１Ｏｓとしての計算値Ｃ６１，７９，Ｈ５，１９；実測値Ｃ６１，５？、　Ｈ５，１２゜［１２１”Ｄ＝　２１（Ｃ＝０．１．　ＭｅＯＨ）。

３−アミノキヌクリジン（１，３ｇ、　０．０１１ＤＯ１）を塩化メチレン（２５ｍｌ　）に溶解した溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド（２，１ｇ、　０．０１１　ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した溶液を添加する。次いで、この混合物を０℃に冷却し、５−クロロサリチル酸（１，７ｇ、　０．００９８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を添加し、−夜攪拌した。酢酸（ｌｒｎｆ）を添加して過剰のシンクロヘキシルカルボジイミドを分解し、かつ沈殿するジシクロヘキシルウレアを濾別する。得られた濾液をＩＮ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、濃縮して所定のアミドを得る。次いで、該（Ｓ）および（Ｒ）エナンショマーを分割する。

５−クロロサリチル［Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３（Ｓ） −イル月カルボキサミド（０，５６ｇ、　０．００２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０，４ｇ）を乾燥した３ツロフラスコに充填し、窒素圧下でカニユーレにより２０ｍ１の無水ＴＨＦを添加する。少量（０，２ｇ）の２−シクロヘキセン−１（Ｓ）−オールを注射器により添加し、該反応液を０℃に冷却する。１０ｍ１のＴ）ＩＦと０．２３ｇのジエチルアゾジカルボキシレートとの溶液を１時間に渡り滴下し、一方で温度を０℃に維持する。該添加の終了後、この反応液を０℃にて３０分間維持し、次いで室温まで昇温させる。攪拌を３時間続ける。

減圧下で該溶媒を蒸発させ、かつ該油状物を中性アルミナを通して濾過することにより、５−クロロ−２−（１’（Ｓ）−シクロへケス−２゛−エニル）サリチル［Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３（Ｓ）−イル）］カルボキサミドを得る。

０、５９ｇ（、００１６ｍｏｌ）の５−クロロ−２−（１’（Ｓ）−シクロへラス−２°−エニル）サリチル［Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト３（Ｓ）−イル）１カルボキサミドを窒素雰囲気下で、０．５ｇのシリカゲルおよび０．２ｇの炭酸セシウムと共に試験管内に封入する。この試験管を油浴中に置き、１５０℃にて５時間に渡り加熱する。この反応混合物に５１１１１のトルエンを添加し、セライトの層を通して濾過する。次いで、このセライト層を更に５＋ｎｌのトルエンで洗浄する。これらトルエン溶液を併合し、ＩＮ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、蒸発させて、５−クロロ−３−（３’　（Ｒ）−シクロへケス−２−エニル）サリチル［Ｎ、−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３（Ｓ）−イル月カルボキサミドを得る。

５−クロロ−３−（３’　（Ｒ）−シクロへケス−２゛−エニル）サリチル［Ｎ −（１−アザビシクロ［２゜２．２］オクト−３（Ｓ）−イル）］カルボキサミド（０，２８ｇ、　、０００７　ｍｏｌ）を６ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、０．４ｇの硫酸を添加する。４５分間攪拌した後、２０ｍ１の水を該反応液に添加し、得られる混合物を１０分間攪拌し、次いで２５ｍ１のトルエンで抽出する。該トルエン溶液を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−クロロ−［５ａ（Ｓ）−９ａ（Ｓ）（５ａ、　６．７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロ）］］ジベンゾフランー４−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクト３（Ｓ）−イル）カルボキサミドと８−クロロ−［２（Ｓ）−６（Ｒ）−メタノ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ］−１−ペンゾキソシン−１０−［Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３（Ｓ）−イル）カルボキサミドとの混合物を得、これらをＨＰＬＣにより分離する。

実施例１２３−アミノキヌクリジンを３（Ｒ）−アミノキヌクリジンに代え、実施例８〜１１の手順を繰り返す。かくして調製される生成物は２−りｏ　ロー［５ａ（Ｓ） −９ａ（ＳＸ５ａ、　６．７．８．９゜９ａ−ヘキサヒドロ月ジベンゾフラン− ４−（Ｎ−（１−アザビシクロＥ２．２．２１すクトー３（Ｒ）−イル）カルボキサミドおよび８−クロロ−［２（Ｓ）−６（Ｒ）−メタノ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ］−１−ベンゾキソシン−１０−［Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３（Ｒ）−イル）カルボキサミドである。

実施例１３実施例１〜１２の手順に従い、実施例２のメチル５−クロロサリチレートを以下の表■の化合物に代え、かくして対応する化合物を調製する。

メチル５−ブロモサリチレートメチル５−メチルスルホニルサリチレートメチル２−メトキシ−４−アミノ−５ −クロロベンゾエートメチル２−メトキシ−４−アセチルアミノ−５−クロロベンゾエートメチル−４−アセチルアミノ−５−クロロサリチレートメチル２−メトキシ−４−アミノベンゾエートメチル２−メトキシ−４−メチルアミノ−５− クロロベンゾエートメチル２−メトキシ−５−スルフ７ミルベンゾエー！・メチル２−メトキシ−５−メチルスルファミルベンゾエート実施例１４実施例８〜１３の手順に従い、実施例８の３（Ｓ）−アミノキヌクリジン／を以下の表！■の化合物に代え、かくして対応する化合物を調製する。

表ｌｌ３−アミノキヌクリジン４−アミノ−１〜アザビシクロ［３，３，１１ノナン４−アミノ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン３−アミノ−７−オキソ−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１１ノナン１−（ｐ−フルオロフェノキシプロビル）−３−メトキシ−４− アミノピペリジンおよび上記化合物の立体異性体。

実施例１５実施例４の手順に従い、弱酸（トリフルオロ酢酸）対強酸（硫酸）の比を以下の表ＩＩＩに従って変えた場合の、融合生成物（ジベンゾフラン）対架橋生成物（ベンゾキサジン）の相対的比を数表に示す。

疼…工（時）　（比率）　（℃）　架橋生成物ｌ　ＴＦν硫酸（２０：ｌ）　−ｓ　６／ＩＩＴＦシ硫酸（１００：１）　−ｓ　６／１２　７Ｆシ硫酸（２０：ｌ）　 −ｔｓ　６／１■　酢１硫酸（２０：ｌ）　２５　１／１実施例１６温度を５０℃以下に維持しつつ、濃硫酸（５１９ｍｌ）に、メチル５−クロロ− ３−（３’シクロへキセニル）サリチレー）（３４５ｇ、　１．３＋ｏｏｌ）を少量づつ添加する。室温にて１時間攪拌した後、この混合物を水（４，２１’）に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８４３ｍｌ）で中和する。この塩基性混合物をトルエン（２，５ｆ）で抽出し、該トルエン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、３５１．６ｇ（１０２％）のメチル８−クロロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−１−ペンゾキソシンー１Ｏ−カルボキシレートを油状物として得、これを次の工程で直接使用する。

メチル８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−１ −ペンゾキソシンー１０−カルボキシレート（３５１，６ｇ）を、水酸化リチウム−水和物（１３１，０ｇ、　３．１２加Ｉ）を水（２，６１）に溶解した溶液に添加し、この混合物を１．５時間に渡り加熱還流し、重質の沈殿物を生成する。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１，７１）を添加し、濃塩酸（２７６Ｉｔ）で酸性にする。該酢酸エチルを除去し、該酸性水性相を更に酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出する。これらの酢酸エチル抽出液を併合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、３２７．７ｇの物質を得る。アセトニトリルからの再結晶化により、２５３．６ｇの８−クロロ−３，４，５，６− チトラヒドロー２．６−メタノ−２Ｈ＋ペンゾキソシン−１Ｏ−カルボン酸を得る。ｍｐ　１１０−１２０℃。＋Ｈ−ＤＣＩ、）δ　！０．９４　（ｓ、　ＩＨ）；７．９８　（ｄ、　ＩＨ）；　７．２２　（ｄ、　ＩＨ）；　４．９８　（ｓ、　ＩＨ）：　R．１０（ｓ、Ｉｔ（）；　１．２−２．３　（ａ　８Ｈ）。アキラルＨＰＬＣ９９，５３Ａ％。

２−クロロ−シス−５ａ、　６．７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４〜カルボン酸（３００■、　１．１９　ｍｌ）および濃硫酸（２５ｍｌ　）の混合物を室温にて１時間攪拌する。数階が溶解するにつれて、この溶液は暗琥珀色に変化する。この混合物を水浴中で冷却し、水（５０ｍｌ）を２５℃にて徐々に添加する。この濁った混合物をトルエン（２×５０ｍ１）で抽出し、得られるトルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、ガラス状の固体を得る。この固体は、顯測定によれば、８−クロロ−３゜４、５．６−テトラヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−１−ペンゾキソシンー１０−カルボン酸である。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１０．２　（ｓ、ＩＨ）；　７．９（ｄ、　ＩＨ）；７．２　（ｄ、　１８）；　４．９　（ｍ、　ＩＨj；　３．３（ａ　ＩＨ）；　１．２−２．４　（ｍ、　８Ｈ）。

本発明の化合物は、当分野で通常利用されている方法により、容易にその無毒の酸付加塩に転化することができる。本発明の該無毒の塩は、その酸成分が意図した服用量において薬理的に許容されるようなものであり、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、フタール酸、ステアリン酸、オレイン酸等から調製される塩を包含する。

本発明の範囲内の化合物は有用な胃の運動性促進（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｅ）作用および制吐作用を有し、かつり、レセプタ結合活性に乏しい。これら化合物自体は上部腸運動性（ｕｐｐｅｒ　ｂｏｗｅｌ　ｍｔｉｌｉｔｙ）および胃食道の逆流障害の治療において価値がある。

更に、本発明の化合物は胃腸管の運動性障害に関連する疾患、例えば遅延空腹化（ｒｅｔａｒｄｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｅＩｏｐｔｙｉｎｇ）　、消化不良、鼓腸、食道逆流、消化性潰瘍および嘔吐の治療においても有用である可能性がある。本発明の範囲内の化合物は、５−１ｆ′ｒｓ拮抗作用を呈し、また精神障害、例えば精神分裂症および不安の治療において、更に偏頭痛および群発頭痛の予防処置において有用であると考えられる。本発明の化合物は、これらが殆どまたは全（ドーパミン作用性の拮抗活性を持たない点で選択性である。

ヒトの活性と関連付けることのできる薬理的な応答性を示す本発明の化合物の能力を明らかにするために、種々の動物テストを実施することができる。これらのテストは、式Ｖおよび肩の化合物の胃の運動性、嘔吐、ＥｒＨＴｓレセプタの選択的拮抗性およびその島ドーパミンレセプタ結合特性に及ぼす作用等の諸因子を含む。

上記の種々の状況下でテストした場合に、本発明の化合物が顕著な活性を呈することが分かった。

この様なテストの一つは、「ラットの空腹化：アンバーライトビーズ法（ＲａｔＧａｓｔｒｉｃ　ＥＪｆｉｐｔｙｉｎｇ：　Ａｌ１１ｂｅｒｌｉｔｅ　Ｂｅａｄ　Ｍｅｔｈｏｄ）Ｊである。このテストは以下のように実施する。

この研究は、ラット中の固形飼料の空腹化に及ぼすテスト薬物の効果を評価するように工夫されている。この手順は１．、　Ｅ、ポレラ（Ｂｏｒｅｌｌａ）および嶽リップマン（Ｌｉｐｐｍｎｎ）、　Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ、　１９８０．２０．　ｐｐ、　２６−４９において使用された手順の改良である。

土！アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ；商標）ビーズをフェノールレッド溶液中に入れ、数時間に渡り浸透させる。フェノールレッドは指示薬として機能し、該ビーズの環境がより塩基性となるにつれて、黄色から紫色に変化する。この浸透の後、該ビーズを０．　Ｉ　ＮａＯＨですすいで、該ビーズを紫色にし、次いで脱イオン水で洗浄してＮａＯＨを洗い流す。

該ビーズを数回に渡り、１．１８および１，４１！Ｉ１１の篩で濾過し、これらの粒径範囲のビーズを得る。この処理は大量の水を使用して実施する。該ビーズを実際に使用するまで塩水中で保存する。

雄スブラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを、任意量の水を与えつつこの研究前の２４時間に渡り絶食させる。ラットを無作為にＮ＝６または７の治療群に分割する。

テスト薬物を０．５％メチルセルロース溶液として調剤し、１０　ｍｌ／ｋｇなる投与体積にて経口経路でラットに投与する。コントロールラットには０．５％メチルセルロースを１０　ｍｌ／ｋｇなる投与体積にて経口経路で投与する。投与の１時間後に、胃内投与経路で６０個のアンバーライトビーズをラットに与える。これらのビーズは、１６ゲージの管状アダプタとシリンジとに取り付けた長さ３インチのＰＥ２０５チユーブを介して放出する。ＰＥ５０チユーブの小片を該管状アダプタの内側に配置し、該シリンジへの該ビーズの逆流を防止する。該ビーズを１ｍｌの塩水と共に、各ラットの胃内にさっと流し込む。

該ビーズの投与３０分後に、ラットを殺し、その胃を取り出す。各胃に残留するビーズをＮａＯＨで洗浄した後、その数を計数する。

各胃に残留するビーズの数を６０個から差引き、排除されたビーズの数を得る。

各処理群について、ビーズの平均数±Ｓ、　Ｅ、　Ｌをめる。コントロールからの％変化を以下の如く算出する。

［（平均コントロール群−平均薬物テスト群／平均コントロール群］　Ｘ１００統計的有意性は、個々の飼料についてのｔ−テストを利用して決定でき、０．０５またはそれ以下の確率が有意であると考える。本発明の化合物の制吐剤としての能力を立証するために、「フェレットにおけるシスプラチン−誘起嘔吐（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−１ｎｄｕｃｅｄ　Ｅｍｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｆｅｒｒｅｔ）」に関する以下のテストを使用できる。このテストはんＰ、フロレジツク（Ｆｌｏｒｅｚｙｋ）、Ｊ、　Ｅ、シュリッヒ（Ｓｃｈｕｒｉｇ）　＆Ｗ、　Ｔ、プロツドナ−（Ｂｒｏｄｎｅｒ）のキャンサートリートメントリポー゛バＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ）、　１９８２　（１月）、　Ｖｏｌ、　６６、　Ｎｏ、　ｌに掲載された論文の変法である。

シスプラチンは犬および猫において嘔吐を誘発することが示されている。フロレジツク等はフエレットを使用して同様な効果を立証した。

手順体重１．０〜１．５ｋｇの去勢した雄のツイツチ（Ｐｉｔｃｈ）フェレットは、その頚静脈に配置された挿入カテーテルを有する。２〜３日の回復期間の経過後、実験手順を開始する。

シスプラチンを投与する３０分前に、フエレットに投与体積２．０ｍｌ／ｋｇにて、０．９Ｘ塩水中の本発明の化合物を投与（静脈経路（ｉ、ｖ、））する。

シスプラチンの投与後４５分において、再度フェレットに投与体積２．０ｍｌ／ｋｇにて、０．９％塩水混合物を投与（ｉ、ｖ、）する。

シスプラチンは、０．９％塩水の最初の投与後３０分の時点で、静脈経路（ｉ、ｖ、）にて投与する。シスプラチンｌＯ■Ａｇを投与体積２．０ｍｌハ可にて投与する。

シスプラチンの投与時点を時間０とする。フエレットを実験期間（４時間）に渡り観察する。第一回目の嘔吐エピソードまでの経過時間を記録し、同様に嘔吐期間の全数をも記録する。

嘔吐（吐瀉）エピソードは激越な挙動、例えばケージの回りの落ち付きの無い歩行および急速な右往左往運動により特徴付けられる。この挙動と同時に、連続的な数回のレッチング動作が見られ、次いで単一の強いレッチングを伴い、この後者のレッチングは胃の内容物の吐瀉を伴う場合または伴わない場合がある。連単 −の強いレッチングの直後に、該フエレフトは穏やかになる。単−回の咳またはレッチングは吐瀉エピソードとして計数しない。

Ｄ−２ドーパミンレセプタ結合アッセイこのＤ−２ドーパミンレセプタ結合アッセイは、イアンクレッセ（Ｉａｎ　Ｃｒｅｓｓｅ）、ロバートシュナイダ−（Ｒｏｂｅｒｔ　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ）＆ソロモンＨ，シュナイダー（Ｓｏｌａｍｏｎ圧５ｃｈｎｅｉｄｅｒ）、　Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒａｍｃｏｌ、、　４６：　３７７−１８３　（１９７７）の方法を使用し、これを僅かに改良することにより開発されたものである。スピロペリドール（Ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ　）はブチロフェノン神経弛緩剤であり、その脳組織におけるドーパミンレセプタに対するアフィニティーはあらゆる他の公知の薬物のアフィニティーよりも高い。これは高度に特異的なり−１ドーパミン（サイクラーゼ結合の無い）レセプタ薬物であり、Ｋ、値はＤ−２阻害に対して０．１−０．５　、Ｄ−１阻害に対して３００　ｎＭである。

ナトリウムイオンはドーパミンレセプタの重要な調節剤である。該Ｄ−２１ノセプ夕のアフィニティーは塩化ナトリウムのミリモル濃度での存在により著しく高められる。１２０−の塩化ナトリウムの不在下および存在下でのＫｄはそれぞれ１．２および０．０８６ｎＭである。標準的条件として、塩化ナトリウム（１２０ｍ）を全アッセイにおいて存在させる。

尾状核（線条体）を該レセプタ源として使用する。というのは、これが脳および末梢においてドーパミンレセプタを最大濃度で含有するからである。

刊体重２５０−３００ｇノ雄千ャールスーリバ−（Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ）ラットを斬首し、その脳を取り出し、氷上で冷し、尾状核を即座に解剖し、ドライアイス上で冷やす。

組織は一７０℃にて無期限に保存することができる。アッセイのために、尾状核を３０ｍ１のトリスバッファー（ｐＨ７゜７．２５℃）中でポリトロンホモジナイザーを使用してホモジナイズする。このホモジネートを４０．０００ｇ（ＳＳ −３４０−ター内で１８、０００−１９．００ＯＲＰＭ）にて１５分間遠心分離処理する。ペレットを新たなバッファー中に再懸濁し、再度遠心分離処理する。

この最終的なペレットをアッセイバッファー１５０容に再懸濁する。

ＳＯＯμｌの尾状核ホモジネート、５０−のトリスバッファー（３５℃にてｐＨ７，４）、５ｍＭのＭｇＳＯ４、２−のＥＤＴＡ−２ＮＡ、１２０−のＮａＣ１，０，１％のアスコルビン酸、０．４酬の８Ｈ−スピロベリドールおよびテスト化合物またはアブセイバッファーを含有する、全体で２ｍｌの反応体積で特異的な’Ｈ−スピロペリドール結合をアッセイする。

このアッセイにおいて、カテコールアミン類が存在する場合、ｌＯμｌのバルギリンを該反応混合物中に含有せしめて、モノアミンオキシダーゼを阻害すべきである。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、次いで５ｍｌの氷冷した５ｏｒｆＭのトリス（ＴＲＩＳＸ２５℃にてｐＨ７，７）を添加し、プランデルレセプタバインディングフィルｊ・レーション（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｒｅｅｅｐｔｅｒ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）装置上で、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して濾過する。フィルターを更に各５ｍｌのトリスバッファーで２回洗浄する。アッセイ群を３回アッセイに付し、ｌμＭｄ（＋）ブタクラモール（ｂｕｔａｃｌａｍｌ　）を使用して、非特異的結合量を測定する。フィルターを１０ｍ１のエコラット（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ　）ホスホールを含むバイアルに入れ、３０分間振盪し、クエンチ曲線（ｑｕｅｎｃｈ　ｃｕｒｖｅ）を使用して、液体シンチレーション分光法によりｄｐｗ＋を測定する。タンパクは、バイオ−ラド社（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）のクーマシープルーＧ−２５０染色剤を使用して、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）、　！ｔ、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｕ、１９７６、７２．　ｐ。

２４８の方法により測定する。タンパク標準として、バイオ−ラド社（Ｂｉｏ− Ｒａｄ）のウシγ−グロブリンを使用する。

麻酔したラットにおけるベゾルドージャリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ）効果２６０−２９０ｇの雄ラットを腹腔内（ｉ、ｐ、）経路で投与した１、　２５　ｇ／ｋｇ　−’のウレタンで麻酔し、気管にカニユーレを挿入する。薬物の静脈内注入（ｉ、ｖ、）用のカニユーレを頚静脈に挿入する。左頚動脈内のカニユーレにより血圧を記録し、〜くリン／塩水−充填血圧変換器に入力する。

連続的な心拍数測定値は該血圧測定の記録から得る。このベゾルドージャリッシュ（Ｂｅｚｏ　１ｄ−Ｊａｒ　１ｓｃｈ　）効果は、ｉ、　ｖ、経路での５−石の迅速なポルス注入により誘発され、心拍数における降下が測定される。各心拍数においては、心拍数の明瞭な降下を誘発する５−ＨＴの最小投与量を使用して、まず不変の応答を設定する。５−）ｒｒの注入は１２分毎に行い、テスト化合物の投与量一応答曲線は、各５−ＨＴの注入の５分前に徐々に増加させた投与量の該化合物の注入により設定される。この５−ＨＴ−誘発性の徐脈に及ぼす該化合物の効果を、該化合物の注入前に５−ＨＴにより誘発された徐脈に対する％として算出する。

本発明の化合物により生ずる５−■拮抗時間を測定するための別の実験においては、単一投与量の該化合物を５−）ｒｒの投与の５分前に注入し、次いで繰り返し実施した７回の５−１ｆＴの投与の効果を追跡する。ベゾルドージャリッシュ反射の遠心性迷走神経性四肢に及ぼす該化合物の効果は、切断した迷走神経の末梢端を電気的に刺激することにより検査する。単極電気刺激は一対の銀電極を使用して５分間隔で、最大−有効電位（ｌＯＨｚで２０Ｖ）の５負荷（ｓｔｒａｆｎｓ）の１ａｉｓ矩形パルスを使用して適用する。パルス周波数は５〜３０Ｈｚで変えることができ、周波数一応答曲線は単一投与量の該化合物のｉ、　Ｖ、投与前およびその１０分後に作成する。

上記テストの結果は、本発明の範囲内の化合物が該神経系の末梢および中枢作用間の価値あるバランスを示し、損なわれた胃腸運動性に関連する疾患、例えば胃の空腹化、消化不良、鼓腸、食道逆流および消化性潰瘍の治療、並びに中枢神経糸の疾患、例えば精神病の治療において有用であることを示唆する。

本発明の化合物は、選択された投与経路、例えば経口または非経口投与に適した種々の形状で哺乳動物宿主に投与することができる。これに関連して、非経口経路での投与は以下の経路、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、骨液内投与、経表皮投与を包含する経上皮投与、眼内、舌下および口腔内投与を包含し、また局所的には眼、表皮、眼球、直腸および吸入法およびエーロゾルによる経鼻吸入および直腸全体への投与を包含する。

本発明の活性化合物は、例えば不活性な希釈剤と共にあるいは同化性の食用担体と共に経口投与でき、また該活性化合物は硬質または軟質のゼラチン殻カプセルに封入でき、あるいは圧縮して錠剤とすることができ、もしくは治療食の食物に直接配合できる。経口投与に対しては、該活性化合物は賦形剤と配合でき、消化可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、水性剤等として使用できる。このような組成物および処方物は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。該組成物および処方物中の該割合は、勿論変えることができ、有利には該単位投与薬の重量の約２〜約６％の範囲内であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な服用量が得られるような量である。奸才しい本発明の組成物および処方物は、経口投与単これらの錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤等は以下のものをも含むことができる。即ち、バインダー例えばトラガカンスガム、アカシアガム、コーンスターチまたはゲル化剤、賦形剤例えば燐酸二カルシウム、崩壊剤例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等、滑剤例えばステアリン酸マグネシウムおよび甘味料例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを添加することができ、また香味料例えばペパーミント、冬緑油またはチェリー香味を添加することができる。該投与単位剤形がカプセルである場合、該カプセルは上記型の材料に加えて、液状担体を含むことができる。種々の他の材料を被覆として存在させ、あるいは該投与単位の物理的形状を改善することが可能である。例えば、錠剤、ビル剤またはカプセル剤はシェラツク、糖またはこれら両者で被覆できる。シロップ剤またはエリキシル剤は該活性化合物、甘味料としてのスクロース、保存剤としでのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香味料、例えばチェリーまたはオレンジ香味を含むことができる。任意の投与単位剤形を調製するのに利用されている任意の材料は、製薬上純粋で、かつ使用する量において実質的に無毒であるべきである。更に、該活性化合物は徐放性の処方物に配合することも可能である。

該活性化合物は、また非経口または腹腔内経路で投与することもできる。遊離塩基または製薬上許容される塩としての該活性化合物の溶液は、適当に界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと混合した水を使用して調製できる。

分散体は、またグリセリン、液状ポリエチレングリコール、およびその混合物を使用して、あるいはオイルを使用して調製することもできる。通常の保存並びに使用条件下において、これらの処方物は微生物の成育を阻害するために保存剤を含む。

注射用途に適した剤形は滅菌水性溶液または分散液並びに滅菌した注射可能な水性溶液または分散液をその場で調製するための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、該剤形は滅菌されていなければならず、かつ容易に注射器に導入できる程度に流動性である必要がある。これは製造並びに保存条件下で安定でなければならず、またバクテリアおよび真菌等の微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は溶媒または分散媒であり得、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール等）、適当なその混合物、および食用オイル等を包含する。適当な流動性は、例えばレシチン等の被覆の利用により、分散液の場合には所定の粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメローザル等により阻害できる。多くの場合において、等張剤例えば糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。該注射用組成物の長期に渡る吸収が必要な場合には、吸収遅延剤例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを配合することができる。

無菌注射用溶液は所定量の該活性化合物を、必要に応じて種々の上記の他の成分と共に、適当な溶媒中に配合し、次いで滅菌濾過することにより調製される。

一般に、分散液は上記のものから選択した種々の無菌活性成分を配合することにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥法であり、これらの技術により該活性成分と上記のものから選択した任意の所定の付加的成分とを含む予め滅菌し濾過した溶液から該成分を含有する粉末が生成される。

本発明の治療化合物は哺乳類のみに投与でき、また製薬上許容される上記の如き担体との組み合わせで投与でき、その割合は該化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な製薬上の実務により決定される。

医師は、予防並びに治療に最も適しており、カリ投与する剤形および選択した特定の化合物により変動し、また治療中の特定の患者により変化する本発明の治療薬物の投与量を決定するであろう。医師は、一般に低投与量で治療を開始し、また必要に応じて該状況下で最適の効果が得られるまで少しずつ該投与量を高めようとするであろう。この治療上の投与量は、一般に０．１〜２０ｍｇ、または約０．Ｏ１〜約５０■／ｋｇ　（体重）７日およびそれ以上であろう。しかし、１１３＋こ１回乃至数回の数種の異なる投与量で投与してもよい。経口投与の場合には、より高い投与量が必要とされる。

国際調査報告ＰＣＴ／ロ３９１１０６６１０ＴＨＸＳ　ＸＷＴＥｍｉｋＴＸＯＮＡＬ　ＳＲ入ＲＣＩ！ＩＮＧ　入０’Ｔ式ＯＲ工τＹ　ＣＣ０Ｎ５ＸＤ　τ区Ａτ　τ０　ＡＢＯｎ−ＸＤＰ２ＴＸＦＸＥＤ　ＸｌｔＴＥＲＭｋＴＸＯＨｋＬ　ｋＰＰＴｊＣＡＴＸＯＮ　ひＯＦＩＪｉｌ　１９０？　ＣＯＭＰＬＹ　ＷＩ〒Ｈ１■ 良欧壮ｎλ）任りτＳＯＦ　σに工〒ｙ　ＯＦ　Ｘ１ｒｎりＴ工ωも　良り１０に８Ｗ■１紺−１■りけα講Ｄ１ＦＯＲＰＪＩＣ！！　Ｘ１ｒ’ｌＥＭＴＸＯＮ　ＡＲＩ！：ＶＬ　入ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａ　ｃａｒｂｅｇＬｉａ　ｈａｌｉｄａ、　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　Ｉｎ　ｃｌａｓｓ５６２．５ｕｂｅＬａｓｓ　１１４０゜ＶＸ工、Ａ　ｃｏ＋ｍｐｏｕｎｄ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａｎ　ａｃｙｌ　ｆｌｕｏｒｉｄ＊　ｍｏｉｅｔｙ、ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　１■ ｃｌａｓｓ　５６２，５ｕｂｃｌａｓｓ　８４９゜Ｘ工Ｌ　Ｓｕｌｆｕｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｃａｒｂｏｘａｍｉｄ＠ｓ、ｃｌａｗｉｆｉｓｄ　ｉｎ　ｃｌａｍｓ　５６４１ｓｕｂｃＬａｓｓ　１６２　（Ｒ”　ｍ　）ＤＩＸ）。

Ｐσ１０５９１１０６４１０ＸＶ、　Ｃａｒｂｏｘａｌｌｉｄ＠ｓ　ｗｈａｒ・支ｎ　ａ　ｂ儂ｎｚ・ｎ＊　ｒｉｎｇ　ｉｓ　ｂｏｎｄｅｄ　ｄｉｒｇｅセＡｙ　ｔｏ　狽■■ ｃａｒｂａｒｙｌ、ｃｌａｓｓｉｆｉ＠ｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ　５６４．　５ｕｂｃｌａｓｓ　１フロ。

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フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９８１０８　８４１５−４Ｃ（７２）発明者　スタッド　ウィリアム　エルアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１９４３８　ハーリーズヴイル　ストア　ロード　６１１（７２）発明者　パワーズ　マシュー　アールアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１９５０４　バート　アールディー　２　ボックス　２６０゜Ｉ（７２）発明者　ウッドワード　リック　ジ−アメリカ合衆国　プラウエア州　１９８０８ウイルミントン　リンデル　ブールヴアード　２１０８（７２）発明者　ゴーレック　フレデリック　エイアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１９０６６　メリオン　ステーション　ベアード　ロード　４１６（７２）発明者　ロドリゲス　ウォルターアメリカ合衆国　ペンシルバニア州１９５１８　ダグラスヴイル　マルバリー　ブレイス　２０８

Claims

【特許請求の範囲】１．融合又は架橋環位置に少なくとも２個のキラル中心を有する多環式酸素含有環系を有する実質的に光学的に純粋な化合物の製造方法であって、フェノールをオルトキラル中心を有するシクロアルケニルと共に、該キラル中心を有するシクロアルケニル置換基をラセミ化しない酸性環化条件に付すことを特徴とする方法。２．融合酸素含有環系の製造のための選択的酸性条件を含む請求項１記載の方法。３．架橋酸素含有環系の製造のための選択的酸性条件を含む請求項１記載の方法。４．キラル中心を有するシクロアルケニルフェニルエーテルから前記キラル中心を有するシクロアルケニルフェノールを製造する請求項１記載の方法。５．実質的に光学的に純粋な下記式の化合物を製造する請求項１記載の方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ又はＢの一方はＣＨＲ６であり、他方のＡ又はＢは単結合であり；Ｙは、ＣＨＲであり；ｎは、０，１又は２であり；Ｒ′は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルアルコキシ、ハロ、ＯＭ（Ｍは、アルカリ又はアルカリ土類金属である）、又はＮＨ−Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、アルアルキル、アシル又はＺであり、Ｚは、▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼及びその立体異性体であり；Ｒ及びＲ１は独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり；隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基は共同して二重結合を形成してもよい。）下記の式で表される化合物をトリハロ酢酸又はトリハロ酢酸と硫酸の混合物で処理し、得られた化合物を単離することを特徴とする方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ■は水素である。６．下記の式で表される化合物を製造するための請求項５記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ７．下記の式で表される化合物を製造するための請求項５記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ８．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を硫酸で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項３記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ９．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物をトリハロ酢酸又はトリハロ酢酸と硫酸の混合物で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項６記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １０．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノであり、Ｒ′は、アルコキシである）で表される化合物をトリフルオロ酢酸又はトリフルオロ酢酸と硫酸の混合物で処理し、得られたエステルを加水分解することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項９記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノである。）１１．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を硫酸又は硫酸とトリハロ酢酸の混合物で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項３記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １２．下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノであり、Ｒ′は、アルコキシである）で表される化合物を硫酸又は硫酸とトリフルオロ酢酸の混合物で処理し、得られたエステルを加水分解することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項１１記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノである。）１３．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物をトリハロ酢酸又はトリハロ酢酸と硫酸の混合物で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項５記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ又はＢの一方はＣＨＲ６であり、他方のＡ又はＢは単結合であり：Ｙは、ＣＨＲであり；ｎは、０，１又は２であり；Ｒ及びＲ１は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり、隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基は共同して二重結合を形成してもよく；ＸはＺであり、Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼及びその立体異性体である。Ｒ及びＲ１は独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり；隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基は共同して二重結合を形成してもよい。）１４．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を硫酸又は硫酸とトリハロ酢酸の混合物で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項８記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ又はＢの一方はＣＨＲ■であり、他方のＡ又はＢは単結合であり；Ｙは、ＣＨＲであり；ｎは、０，１又は２であり；Ｒ及びＲ１は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり、隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基は共同して二重結合を形成してもよく；ＸはＺであり、Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼及びその立体異性体である。１５．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノであり、ＸはＺである）で表される化合物をトリフルオロ酢酸又はトリフルオロ酢酸と硫酸の混合物で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項１３記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノであり、ＸはＺである。１６．Ｒがクロロであり、Ｒ１が水素であり、ＸがＺであり、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼ 及びその立体異性体であり；かくして２−クロロ−〔５ａ（Ｓ）−９ａ（Ｓ）（５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ〕ジベンゾフラン−４−〔Ｎ−（１ −アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）カルボキサミドを製造する請求項１５記載の方法。１７．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノであり、ＸはＺである）で表される化合物を硫酸又はトリフルオロ酢酸と硫酸の混合物で処理することにより、下記の式で表される化合物を製造するための請求項１４記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素又はハロであり、Ｒ１は水素、アミノ又はモノ−又はジアルキルアミノであり、ＸはＺである。１８．Ｒがクロロであり、Ｒ１が水素であり、ＸがＺであり、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼ 及びその立体異性体であり；かくして８−クロロ−〔２（Ｓ）−６（Ｒ）−メタノ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ〕−１−ベンゾキソシン−１０−（Ｎ −（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３（Ｓ）−イル）カルボキサミドを製造する請求項１５記載の方法。１９．以下の工程を含む下記の式で表される化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ又はＢの一方はＣＨＲ６であり、他方のＡ又はＢは単結合であり；Ｙは、ＣＨＲであり；ｎは、０，１又は２であり；Ｒ及びＲ１は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり、隣接する基は共同して二重結合を形成してもよい。）置換又は未置換サリチル酸をエステル化してフェノールを得る工程。このフェノールを、極性媒体中、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及び純粋なキラルな２−シクロヘキセン−１−（Ｓ）−オールで処理して、キラルなフェノールシクロヘキセニルエーテルを得る工程。このフェノールシクロヘキセニルエーテルを、高温で処理してクライゼン転位を起こし、３−（３′−シクロヘキセニル）サリチレートの新しい立体中心にキラリティを移動させる工程。３−（３′−シクロヘキセニル）サリチレートを、酸で処理して閉環し、キラルな〔５ａ（Ｓ）−９ａ（Ｓ）−（５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ〕ジベンゾフラン−４−カルボキシレート及びキラルな〔２（Ｓ）−６（Ｒ）−メタノ−２Ｈ−〔３，４，５，６−テトラヒドロ〕−１−ベンゾキソシン−１０− カルボキシレートを得る工程。このエステルを、水性塩基で加水分解して、ジベンゾフラン酸を塩としてベンゾクソシン酸の塩から選択的に単離する工程。各塩を鉱酸又は有機酸で処理して、キラルなジベンゾフラン酸（Ｓ，Ｓ）とキラルなべンゾキソシン酸（Ｒ，Ｓ）を得る工程。２０．閉環を、トリフルオロ酢酸を用いて還流することにより行う請求項１９記載の方法。２１．閉環を、トリフルオロ酢酸と硫酸の混合物で処理することにより行う請求項１９記載の方法。２２．閉環を、硫酸により行う請求項１９記載の方法。２３．下記の化合物群から選ばれる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼Ｙは、ＣＨＲであり；ｎは、０，１又は２であり；Ｒ′は、ハロ、ＯＭ（Ｍは、アルカリ又はアルカリ土類金属である）、又はＮＨ −Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、アシル又はＺであり、Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼及びその立体異性体であり；Ｒ及びＲ１は独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、スルホニル、アルキルスルファミル又はアルキルスルホニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、アルアルキル又はハロアルキルであり；Ｒ６の少なくとも１個は水素であり；隣接するＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基は共同して二重結合を形成してもよい。