JPH06345788A - 不斉触媒及びそれを用いた光学活性第２級アルコールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アルデヒドに有機金属試薬をエナンチオ選択
的に付加させて高い不斉収率で光学活性第２級アルコー
ルを製造する方法及びそれに用いる不斉触媒を提供す
る。 【構成】 一般式１のホスホルアミド、並びにこの不斉
触媒およびチタニウムアルコキサイドの存在下にアルデ
ヒドにジアルキル亜鉛を不斉付加させ、光学活性な第２
級アルコールを得る方法。 （Ｘは硫黄原子、酸素原子のいずれかから選ばれる。Ｒ
^３はアルコキシ基または炭化水素基を示す。＊は光学活
性な炭素原子を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は農医薬あるいは液晶製造
用の原料として利用範囲が広い光学活性アルコールの製
造方法及びその製造に用いる不斉触媒に関する。

【０００２】

【従来の技術】エナンチオ選択的にジアルキル亜鉛をカ
ルボニル基に付加して光学活性アルコールを合成する方
法は近年活発に行われている。たとえば、次の〜に
示す方法が挙げられる。

【０００３】Ｔ．Ｍｕｋａｉｙａｍａら（Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．，１９７８年，２１９ページ）のプロリン誘
導体を触媒として使用する方法。

【０００４】Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８６年，６０７１ページ）のイソボ
ルネオール誘導体を触媒として使用する方法。

【０００５】Ｋ．Ｓｏａｉら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７年，１６９
０ページ）のアルキルノルエフエドリンを触媒として使
用する方法。

【０００６】Ｍ．Ｏｈｎｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９年、１６５７ページおよび、
Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉら（Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９２
年，５７３ページ）のスルホンアミドを触媒として使用
する方法。

【０００７】しかしこれらの方法〜においては一般
的に反応に要する時間が長く、通常室温ないし０℃の条
件で数時間ないし十数時間、あるいはそれ以上を要する
という問題があった。またこれを改善するために温度を
上げると、不斉収率が低下する等の問題が生じた。

【０００８】これはこの種の反応を工業的に利用する場
合生産性の点で欠点となり得る。また方法において
は、スルホンアミドは極めて分解され難い化合物であ
り、環境中で蓄積汚染を起こす問題があり、工業的に利
用する場合、管理面及び生産性の点で欠点となり得る。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従来法における、アル
デヒドの不斉アルキル化は反応時間がかかり、工業的に
実施するためには生産性が劣るという問題を解決し、短
時間で反応し、なおかつ高い不斉収率を達成すること、
および容易に分解できて環境を汚染するおそれの少ない
触媒を提供することが本発明の課題である。

【００１０】

【課題を解決するための手段】従来法においては触媒と
してプロリン誘導体、イソボルネオール誘導体、アルキ
ルノルエフェドリン、あるいはスルホンアミド誘導体が
用いられていたのに対し、本発明者はホスホルアミド誘
導体を不斉触媒として用い、しかもチタニウムアルコキ
シドの存在下に、アルデヒドとジアルキル亜鉛を反応さ
せると、光学活性第２級アルコールが、０℃あるいはそ
れ以下の低温下においても、きわめて短時間に、しかも
高い不斉収率で得られることを見出した。

【００１１】例えば−３５〜−２０℃の低温下において
も、わずか１．３時間の反応時間で、収率９８％，不斉
収率９３％が得られている。

【００１２】ホスホルアミド類が不斉触媒として用いら
れた例は従来知られていない。またこの不斉触媒の
（１）に対する使用モル比は０．０５〜０．１５の低レ
ベルで高い不斉収率が得られる。

【００１３】本不斉触媒は（＋）体および（−）体が合
成可能であり、これらを使い分けることによって、望み
の立体配置を持つ生成物（Ｓ）−型および（Ｒ）−型を
合成することが出来る。

【００１４】またホスホルアミド誘導体は酸性条件下
（１規定塩酸、０℃）で容易に分解することが文献既知
（Ｋ．ＳｏａｉらＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２年，９２７ページ）であり、
環境汚染の防止が容易である。

【００１５】上記の反応において不斉触媒またはチタニ
ウムアルコキシドの一方を使用しなかった場合は、反応
は遅くなり、また不斉収率は低いか、またはゼロであっ
た。

【００１６】このことは不斉触媒とチタニウムアルコキ
サイドが錯化合物を作って触媒作用を行っていることを
示している。即ち本発明は、炭素―酸素二重結合に有機
金属試薬をエナンチオ選択的に付加させて下記一般式
（４）

【００１７】

【化５】

【００１８】（但しＲ¹，およびＲ²，は異なった炭化水
素基を示す。また＊は不斉炭素原子を示す。）で示され
る光学活性第２級アルコールを不斉合成する方法におい
て、下記一般式（２）

【００１９】

【化６】Ｒ¹ＣＨＯ （２）

【００２０】（但しＲ¹は炭化水素基を示す。）で示さ
れるアルデヒド化合物に、下記一般式（３）

【００２１】

【化７】（Ｒ²） ₂Ｚｎ （３）

【００２２】（但し、Ｒ²は炭化水素基を示す。）で示
されるジアルキル亜鉛を、下記一般式（１）

【００２３】

【化８】

【００２４】（但しＸは硫黄原子、酸素原子のいずれか
から選ばれる。Ｒ³はアルコキシ基または炭化水素基を
示す。）で示される新規なホスホルアミド誘導体を不斉
触媒として用い、例えばチタニウムイソプロポキシドの
ようなチタニウムアルコキシドの存在下に、反応させる
ことを特徴とする、下記一般式（４）

【００２５】

【化９】

【００２６】で示される光学活性な第２級アルコールの
製造方法である。

【００２７】本発明で触媒として用いられる光学活性ホ
スホルアミドは、例えば下式のようにノルエフェドリン
とジアルキルもしくはジアルコキシクロロチオフォスフ
ェートをトリエチルアミンの存在下に反応させることに
よって容易に得られる。

【００２８】

【化１０】

【００２９】但し、Ｒ³は、アルコキシ基または炭化水
素基を示す。

【００３０】原料として用いられるアルデヒドとしては
一般式（２）で示される構造を有し、Ｒ¹は炭化水素基
を示す。

【００３１】他方の原料として用いられるジアルキル亜
鉛は一般式（３）で示される構造を有し、Ｒ²は炭化水
素基を示す。

【００３２】本発明の光学活性第２級アルコールを合成
する反応は次のように進行する。

【００３３】

【化１１】

【００３４】但し、Ｒ⁴は低級アルキル基を示す。

【００３５】本発明の製造方法例においては、原料であ
るアルデヒドに、不斉触媒、チタニウムアルコキシドを
加えたトルエン等の混合溶液にジアルキル亜鉛、例えば
ジエチル亜鉛を加え、低温下で０．２５〜５時間攪拌す
る。

【００３６】反応終了後例えば塩化アンモニウムの水溶
液を加えて反応を停止させ、抽出、乾燥等の後処理を経
て製品を得る。

【００３７】使用するアルデヒドとジアルキル亜鉛のモ
ル比は、１：１〜３の範囲で、好ましくは１：１〜２前
後である。不斉触媒量はアルデヒドに対するモル比で
０．０１〜０．３の範囲で好ましくは０．０５〜０．１
５である。

【００３８】チタニウムアルコキシドの量はアルデヒド
に対するモル比で０．５〜３の範囲で、好ましくは０．
８〜１．５である。

【００３９】

【実施例】以下実施例を挙げて説明する。

【００４０】

【実施例１】４０ミリモルの（１Ｓ，２Ｒ）―（＋）―
ノルエフェドリンおよび４０ミリモルのトリエチルアミ
ンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、３０ミ
リモルのＯ，Ｏ―ジメチルチオ燐酸クロライドを加え、
−３０℃で１５分間攪拌した。

【００４１】反応混合液にくえん酸を加えて中和した
後、ジクロロメタンで抽出を行った。抽出液を乾燥し
（硫酸ナトリウム）、減圧下で溶媒を留去した。

【００４２】残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した（溶出溶媒：ヘキサン―酢酸エチル３：
１）。

【００４３】油状の（１Ｓ、２Ｒ）―（＋）―Ｎ―ジメ
トキシフォスフィノチオイルノルエフェドリン［［α］
Ｄ２２＋１２．８°（ｃｌ．Ｏ，ＭｅＯＨ）］が収率７
９％で得られた。

【００４４】

【実施例２】実施例１で得られた（１Ｓ、２Ｒ）―
（＋）―Ｎ―ジメトキシフォスフィノチオイルノルエフ
ェドリン０．１５ミリモルをトルエン１ｍｌに溶かした
溶液に、０．８ミリモルのチタニウムテトライソプロポ
キシドを加え、混合液を２０分間還流した。

【００４５】これを−５０℃に冷却し、ジエチル亜鉛１
モルヘキサン溶液１．５ｍｌを加えて、−５０℃で２０
分間攪拌した。これにベンズアルデヒド１ｍｍｏｌを加
え、−３０℃で２．９時間攪拌した。

【００４６】飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応
を停止させた後、ジクロロメタンで抽出を行った。抽出
液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で溶媒を留去し
た。

【００４７】残留物を液体クロマトグラフィーで精製し
た［展開溶媒：ヘキサン―酢酸エチル４：１（Ｖ／
Ｖ）］。

【００４８】（Ｓ）―（−）―１―フェニル―１―プロ
パノールが収率８０％、光学収率９７％で得られた。結
果を第１表に示した。

【００４９】

【実施例３〜１３】実施例１、２において用いられた触
媒、原料の種類および量を変えて用いた実施例を、第１
表に示す。

【００５０】第１表において、反応モル比は、（２）：
（３）：（１）：チタニウムアルコキシド＝１：１．
５：０．０５：１．５（実施例３，９，１０，１１）、
＝１：１．５：０．１５：０．８（実施例２，５，６，
８）、＝１：１．５：０．１５：１．５（実施例４，
７）、＝１：１．５：０：１．５（実施例１２）、＝
１：２：０．０５：０（実施例１３）、で行った。

【００５１】光学収率はダイセル製キラルカラムを用い
て測定した。

【００５２】（２）Ｒ¹ＣＨＯの種別は次のとおりとす
る。 ２ａ Ｒ¹＝Ｐｈ ２ｂ Ｒ¹＝２−ＭｅＯＣ₆Ｈ₄ ２ｃ Ｒ¹＝ｔｒａｎｓ―ＰｈＣＨ＝ＣＨ ２ｄ Ｒ¹＝ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂ ２ｅ Ｒ¹＝ｎ―オクチル

【００５３】（３）Ｒ² ₂Ｚｎの種別は次のとおりとす
る。 Ｅｔ エチル基 Ｍｅ メチル基 （１）

【００５４】

【化１２】

【００５５】の種別は次のとおりとする。 １ａ Ｒ³＝ＯＭｅ Ｘ＝Ｓ １ｂ Ｒ³＝ＯＥｔ Ｘ＝Ｓ １ｃ Ｒ³＝ＯＥｔ Ｘ＝Ｏ １ｄ Ｒ³＝Ｍｅ Ｘ＝Ｓ

【００５６】（４）

【００５７】

【化１３】

【００５８】の種別は次のとおりとする。 ４ａ Ｒ¹＝Ｐｈ Ｒ²＝Ｍｅ ４ｂ Ｒ¹＝Ｐｈ Ｒ²＝Ｅｔ ４ｃ Ｒ¹＝２―ＭｅＯＣ₆Ｈ₄ Ｒ²＝Ｅｔ ４ｄ Ｒ¹＝ｔｒａｎｓ―ＰｈＣＨ＝ＣＨ Ｒ²＝Ｅｔ ４ｅ Ｒ¹＝ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂ Ｒ²＝Ｅｔ ４ｆ Ｒ¹＝ｎ―オクチル Ｒ²＝Ｅｔ

【００５９】実施例３は触媒添加量を実施例２の１５％
（対アルデヒド）から５％に変えた例である。

【００６０】実施例４は原料のアルキル亜鉛をジメチル
亜鉛に変えた例である。

【００６１】実施例５は原料のアルデヒドをメトキシベ
ンズアルデヒドに変えた例である。

【００６２】実施例６は原料のアルデヒドをα、β不飽
和アルデヒド（シンナマルデヒド）に変えた例である。

【００６３】実施例７は原料のアルデヒドをフェニルエ
チルアルデヒドに変えた例である。

【００６４】実施例８は原料のアルデヒドを脂肪族のノ
ニルアルデヒドに変えた例である。

【００６５】実施例９は触媒をジメトキシ誘導体からジ
エトキシ誘導体に変えた例である。

【００６６】実施例１０は触媒の硫黄分子を酸素分子に
変えた例である。

【００６７】実施例１１は触媒をジメトキシ誘導体から
ジメチル誘導体に変えた例である。

【００６８】実施例１２は不斉触媒を使用しなかった例
である。

【００６９】実施例１３はチタニウムアルコキシドを使
用しなかった例である。

【００７０】

【表１】

【００７１】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の製造方法
により、高い不斉収率により光学活性第２級アルコール
を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 31/02 8930−4Ｈ 31/13 8930−4Ｈ 33/20 8930−4Ｈ 33/22 8930−4Ｈ 41/05 43/23 Ａ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/36 9155−4Ｈ 9/44 9155−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （但しＸは硫黄原子、酸素原子のいずれかから選ばれ
   る。Ｒ³はアルコキシ基または炭化水素基を示す。＊は
   光学活性な炭素原子を示す。）で示されるホスホルアミ
   ド誘導体。
2. 【請求項２】 炭素―酸素二重結合に有機金属試薬をエ
   ナンチオ選択的に付加させて一般式（４） 【化２】 （但しＲ¹、Ｒ² は異なった炭化水素基を示す。＊は光学
   活性な炭素原子を示す。）で示される光学活性２級アル
   コールを不斉合成する方法において、一般式（２） 【化３】Ｒ¹ＣＨＯ （２） で示されるアルデヒド化合物に、一般式（３） 【化４】（Ｒ²）₂Ｚｎ （３） で示されるジアルキル亜鉛を、一般式（１）で示される
   ホスホルアミド誘導体を不斉触媒として用い、低級チタ
   ニウムアルコキシドの存在下に反応させることを特徴と
   する光学活性第２級アルコールの製造方法。