JPH06345761A - 結晶性β−ラクタム一水和物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ロラカルベフの結晶性一水和物を製造するた
めの新規方法を提供する。 【構成】 結晶性一水和物以外の形態にあるロラカルベ
フを約３０℃〜約６０℃の温度の水中で混合することか
らなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバセファロスポリン
の結晶性一水和物を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術とその課題】式（Ｉ)：

【化２】 で示されるβ-ラクタム抗生物質はロラカルベフ(loraca
rbef)として知られている強力な経口活性抗生物質であ
る。この抗生物質については例えばJ.Hashimotoらが米
国特許第４３３５２１１号(１９８２年６月１５日発行)
に記述している。

【０００３】上記の化合物は、欧州特許公開０３１１３
６６(公開日：１９８９年４月１２日)に開示されている
結晶性一水和物型を含む様々な形態になる。この化合物
の結晶性二水和物型は１９９０年５月２３日に公開され
た欧州特許公開３６９６８６に開示されている。この化
合物の他の既知の溶媒和型はEckrichらの米国特許第４
９７７２５７号に開示されている。Eckrichらの特許に
述べられているように、ロラカルベフの結晶性一水和物
型はロラカルベフ・ビス(ＤＭＦ)溶媒和物から誘導する
ことができる。この変換の手法には、ロラカルベフ・ビ
ス(ＤＭＦ)溶媒和物を水に溶解し、塩酸を加えた後、ト
リエチルアミンを添加するという操作が含まれる。次い
で結晶性一水和物をその混合物から濾別する。この特殊
な方法は、中間体であるロラカルベフ・ビス(ＤＭＦ)溶
媒和物中に存在する残存ジメチルホルムアミドと、ロラ
カルベフ一水和物を結晶化するために使用されるトリエ
チルアミンの結晶からの除去が不十分なこと、遅い濾過
および洗浄の困難さによって妨害される。

【０００４】細かい「毛髪様」の結晶であるロラカルベ
フ結晶性一水和物がフィルター媒質上で見かけ上マット
を形成し、それが閉塞した溶媒と塩基の除去を妨害また
は制限することは既にわかっている。許容し得るレベル
のＤＮＡとトリエチルアミンを得るには、結晶を１回ま
たはそれ以上洗浄する必要があった。ロラカルベフ一水
和物は比較的水に溶解するので(約１０ｍｇ／ｍｌ)、こ
のような再スラリーが必要な場合にはかなりの収率損失
が起こる。加えて、一水和物は一般に遅い濾過性を持
つ。

【０００５】上述の困難に照らして、一水和物の製造に
酸と塩基を使用する必要がないばかりでなく、濾過の必
要性すらなく、一水和物の製造に乾燥のみを必要とする
方法が望まれている。

【０００６】

【課題を解決する手段】本発明は、式(Ｉ)：

【化３】 で示される化合物の結晶性一水和物の製造法であって、
結晶性一水和物以外の形態のロラカルベフ(例えば式
(Ｉ)で示される化合物のエタノール結晶型、アセトン結
晶型、結晶性二水和物型、アセトニトリル結晶型、メタ
ノール結晶型、プロパノール結晶型、酢酸エチル結晶
型、塩化メチレン結晶型および結晶性ビスまたはモノ
(ＤＭＦ)型など)を約３０℃〜約６０℃(好ましくは４０
℃〜５０℃)の温度の水中で混合する段階からなる方法
を提供する。変換は上記ロラカルベフ型を約９０℃〜約
１００℃の温度の飽和蒸気にさらすことによっても達成
することができる。本発明のもう１つの側面は、式(Ｉ)
で示される化合物のビス(ＤＭＦ)溶媒和物型をそれぞれ
の溶媒でスラリー化することによる上記結晶型の製造で
ある。

【０００７】所望の特性を有する結晶性一水和物の製造
法を発見するために、ロラカルベフ二水和物を水中でス
ラリー化し、酸や塩基を添加することなく、５０℃に加
熱した。最初に存在した二水和物プレートは直ちに、一
水和物に特有の小さい毛髪様の結晶に転化した。後にＸ
線データによって、この経路で実際に一水和物が得られ
たことが確認された。

【０００８】この変換がどれほど普遍的であるかを調べ
るために、ロラカルベフ・ビス(ＤＭＦ)溶媒和物結晶を
５０℃の水中でスラリー化したところ、これらも一水和
物に転化した。しかしＤＭＦは比較的高い沸点(１５３
℃)を有するので、残存ＤＭＦの問題は存在した。

【０００９】この問題はロラカルベフ二溶媒和物をはる
かに低い沸点(７８.５℃)を持つエタノール中で再スラ
リー化することによって回避された。このエタノールは
結晶に由来するジメチルホルムアミドを効果的に置換
し、ロラカルベフのエタノール結晶型を形成させる。こ
れがビス(ＤＭＦ)溶媒和物を良好な収率かつ許容し得る
品質で一水和物に変換する秘訣であることが判明した。
アセトンも同様にジメチルホルムアミドを置換する能力
を有することがわかった。この経路が良好な収率と許容
し得る生成物を与え得ることは実験によって明らかにな
った。メタノール、イソプロパノール、プロパノール、
酢酸エチル、塩化メチレンおよびアセトニトリルなどの
他の有機溶媒もこの溶媒交換に使用することができる。
溶媒の重要な特性は、それが比較的揮発性(Ｂｐ＜１０
０℃)であり、その系中で混和性であることである。

【００１０】ロラカルベフの結晶溶媒型は、式(Ｉ)で示
される化合物の結晶性ビス(ＤＭＦ）溶媒和物を溶媒で
スラリー化することによって形成され、酸や塩基を添加
する必要はない。使用する溶媒の量はＤＭＦ二溶媒和物
７ｇにつき約５０ｍｌ〜１００ｍｌであるべきだ。エタ
ノールとアセトンが事実上収率の損失を伴わずにＤＭＦ
を除去できることがわかった。

【００１１】しかし、この再スラリーまたは蒸気変換が
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)などの溶媒を含有する
中間体型に適用され、その利点が結晶性一水和物をもた
らすのに酸や塩基の使用を避けることにあるということ
を理解すべきである。したがってあらゆる形態のロラカ
ルベフをこれらの方法で使用することができ、低沸点溶
媒を伴う形態の使用が好ましい。

【００１２】約３０℃〜約６０℃(好ましくは４０℃〜
５０℃)の温度の水中でスラリー化すると、上記のロラ
カルベフ型は酸や塩基の添加を必要としないで許容し得
るロラカルベフ一水和物結晶に転化する。また上記ロラ
カルベフ型を通して約９０℃〜１００℃の温度の飽和蒸
気をパージすることによって変換を達成することもでき
る。

【００１３】二水和物は一水和物よりも効果的に水洗す
ることができるので、二水和物中間体を結晶化すること
によってジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミン
(または他の塩基)の除去とそれに続く一水和物への再ス
ラリー変換を容易することができる。

【００１４】５０℃の再スラリー変換を用いる実験を表
１に要約する。これらの実験では二水和物、ＤＭＦ二溶
媒和物から誘導されるエタノール結晶、およびＤＭＦ二
溶媒和物から誘導されるアセトン結晶を一水和物結晶に
変換した。一水和物中の残存ＤＭＦは所望の限界をわず
かに越えたが、以降の実験ではその限界より十分に低い
レベルを達成することができた。

【表１】 収率 無水有効率 関連物質 ＤＭＦ Ｈ₂Ｏ ＫＦ ％ ％ ％ ％ ％ 二水和物 ７９.２ ９８.８ ０.１１ ０.２２ ４.６ エタノール結晶 ８５.０ ９８.５ ０.１６ ０.４１ ４.３アセトン結晶 ８１.３ ９８.７ ０.１６ ０.２２ ４.６ 標準 ９５-１０５ ＜２ ＜０.１ ３.５-６.０

【００１５】水再スラリー段階は主として１つの結晶型
を別の結晶型に変換するために使用されるものであり、
必ずしも精製段階ではないので、この方法はいくつかの
さらに有利な面を有し得る。母液は従来の方法のように
酸や塩基を含有しないので、水単独の代わりに母液を再
スラリー工程に再利用することができる。これは第２収
穫結晶化の必要をなくすし、また第２収穫の収率は約８
０％でしかないので、収率の損失を減少させる。したが
って「水」という用語を使用する場合、この用語は、そ
の中に他の溶媒や混入物を含み得る水を包含する。

【００１６】これをさらに進めれば、もう１つの方法は
最終スラリーを乾燥して許容し得るロラカルベフ一水和
物生成物を得ることであろう。これは結晶性一水和物の
濾過を避けると共に、当然濾液が生成しないのであるか
ら、粉砕段階と第２収穫を避けることになる。この経路
による収率はほとんど定量的であるはずだ。従来の方法
では一水和物を沈殿させるために酸および／または塩基
を使用する。本発明の水再スラリー法では酸や塩基が必
要でないから、得られた一水和物混合物の乾燥は、沈殿
と濾過を必要とすることなく、許容し得る一水和物をも
たらすであろう。

【００１７】さらに水再スラリー変換には、医薬分野に
おいて「使用準備済」の小児科製剤を製造するために使
用し得るという可能性がある。なぜなら、乾燥と粉砕の
後では、ロラカルベフ一水和物はもはやそのような操作
前の細かい毛髪様結晶には似ておらず、したがってその
スラリーの特性は、「ミルクセーキ」のような粘稠性を
持ち、ゆっくりと分離する元来の結晶一水和物スラリー
と比較してそれほど望ましいものではないからである。
結晶性一水和物への前駆体を用い、小児科製剤法の一部
として水再スラリーを行うことによって、所望のスラリ
ー特性を保つことができるはずである。

【００１８】

【実施例】実施例１ ：結晶性一水和物 ロラカルベフ二水和物１０.０ｇ(７.７ｂｇ)をＨ₂Ｏ ７
０ｍｌ中でスラリー化し、温度を５０℃に上げた。約１
０分後、変換が完了したように見えた。そのスラリーを
２５℃に冷却し、Whatmanフィルター１を用いて７ｃｍ
ブフナーロート上で収集した。濾過は遅かった。母液を
用いてフラスコを濯ぎ、約５ｍｌのＨ₂Ｏ洗浄液を用い
た。結晶を４５℃の真空乾燥機中で終夜乾燥した。重
量：７.２９ｇ。純度：９４.３％(９８.８％無水)。Ｄ
ＭＦ：０.２２％。ＫＦ：４.６％。関連物質：０.１１
％。Ｋ⁺：０.５％。Ｃｌ^-：０.５％。収率：８９.２
％。Ｘ線分析：一水和物。

【００１９】実施例２：ロラカルベフ・エタノール結晶 ロラカルベフ・ビス(ＤＭＦ)溶媒和物(７.０ｇ，５.０
ｂｇ)を３Ａ ＥｔＯＨ５０ｍｌ中で１５分間スラリー化
した(顕微鏡下で顕著な変化は認められなかった)。What
man１フィルターを用いて５.５ｃｍブフナーロート上で
結晶を濾過した(迅速な濾過)。ＥｔＯＨ約７ｍｌで結晶
を洗浄した。その結晶を４５℃の真空乾燥機中で２時間
乾燥した。重量：５.４１ｇ。純度：９４.５％。ＤＭ
Ｆ：２.７３％。ＫＦ：０.３％。関連物質：０.１６
％。収率：１０１.４％。

【００２０】実施例３ ：エタノール結晶からロラカルベフ一水和物へ ロラカルベフ・エタノール結晶(３.５ｇ，３.３ｂｇ)を
Ｈ₂Ｏ ２５ｍｌ中でスラリー化し、５０℃に加熱した。
スラリーは濃厚になり、これを水で約４０ｍｌに希釈し
た。約３０分後、一水和物結晶が現れた。そのスラリー
をWhatman１フィルターを用いて４.２５ｃｍブフナーロ
ート上で収集した。母液を用いてフラスコを濯いだが、
洗浄液は使用しなかった。結晶を４５℃の真空乾燥機中
で約７時間乾燥した。重量：２.９４ｇ。純度：９４.３
％(９８.５％無水)。ＤＭＦ：０.４１％。ＫＦ：４.３
％。関連物質：０.１６％。収率：８３.８％。Ｘ線分
析：一水和物。

【００２１】実施例４：ロラカルベフ・アセトン結晶 ロラカルベフＤＭＦ二溶媒和物７.０ｇ(５.０ｂｇ)をア
セトン５０ｍｌ中で１５分間スラリー化した(顕微鏡下
で顕著な変化は認められなかった)。Whatman１フィルタ
ーを用いて５.５ｃｍブフナーロート上で結晶を濾過し
た(迅速な濾過)。その結晶をアセトン約７ｍｌで洗浄し
た。結晶を４５℃の真空乾燥機中で２時間乾燥した。重
量：５.６６ｇ。純度：９０.４％。ＤＭＦ：３.１５
％。ＫＦ：４.３％。関連物質：０.２３％。収率：１０
１.５％。

【００２２】実施例５ ：アセトン結晶からロラカルベフ一水和物へ ロラカルベフ・アセトン結晶(３.５ｇ，３.２ｂｇ)をＨ
₂Ｏ ４０ｍｌ中でスラリー化し、５０℃に加熱した。約
３０分後、結晶が現れた。そのスラリーをWhatman１フ
ィルターを用いて４.２５ｃｍブフナーロート上で収集
した。母液を用いてフラスコを濯いだが、洗浄液は使用
しなかった。結晶を４５℃の真空乾燥機中で約７時間乾
燥した。重量：２.６９ｇ。純度：９４.２％(９８.７％
無水)。ＤＭＦ：０.２２％。ＫＦ：４.６％。関連物
質：０.１６％。収率：８０.１％。

【００２３】実施例６：エタノール結晶の再スラリーへ
の一水和物母液の再利用 Ｉ．ロラカルベフ・エタノール結晶(２.０ｇ，１.９５
ｂｇ)をＨ₂Ｏ ３５ｍｌ中で再スラリー化し、５０℃に
加熱した。約２０分後、その物質が一水和物に転化し
た。そのスラリーをWhatman１フィルターを用いて４.２
５ｃｍブフナーロート上で収集した。その塊をＨ₂Ｏ約
５ｍｌで洗浄した。その結晶を４５℃の真空乾燥機中で
終夜乾燥した。重量：１.６１ｇ。純度：９４.６％(９
８.９％無水)。ＤＭＦ：０.００％。ＫＦ：４.３％。関
連物質：０.１４％。収率：８０.０％。

【００２４】ＩＩ．ロラカルベフ・エタノール結晶(２.
０ｇ，１.９５ｂｇ)をＩで得た母液中で再スラリー化
し、５０℃に加熱した。約２０分後、結晶が一水和物に
転化した。そのスラリーをWhatman１フィルターを用い
て４.２５ｃｍブフナーロート上で収集した。その塊を
Ｈ₂Ｏ約５ｍｌで洗浄した。結晶を４５℃の真空乾燥機
中で終夜乾燥した。重量：１.９８ｇ。純度：９４.５％
(９８.４％無水)。ＤＭＦ：０.０１％。ＫＦ：４.０
％。関連物質：０.１６％。収率：９７.６％。

【００２５】ＩＩＩ．ロラカルベフ・エタノール結晶
(２.０ｇ，１.９５ｂｇ)をＩＩで得た母液中で再スラリ
ー化し、５０℃に加熱した。約２０分後、結晶が一水和
物に転化した。そのスラリーをWhatman１を用いて４.２
５ｃｍブフナーロート上で収集した。その塊をＨ₂Ｏ約
７ｍｌで洗浄した。結晶を４５℃の真空乾燥機中で終夜
乾燥した。重量：１.９４ｇ。純度：９３.９％(９８.０
％無水)。ＤＭＦ：０.０１％。ＫＦ：４.２％。関連物
質：０.１５％。収率：９５.１％。

【００２６】ＩＶ．ロラカルベフ・エタノール結晶(２.
０ｇ，１.９５ｂｇ)をＩＩＩで得た母液中で再スラリー
化し、５０℃に加熱した。約２０分後、結晶が一水和物
に転化した。そのスラリーをWhatman１を用いて４.２５
ｃｍブフナーロート上で収集した。その塊をＨ₂Ｏ約１
０ｍｌで洗浄した。結晶を４５℃の真空乾燥機中で終夜
乾燥した。重量：２.０８ｇ。純度：９３.９％(９７.９
％無水)。ＤＭＦ：０.０２％。ＫＦ：４.１％。関連物
質：０.１８％。収率：１０１.８％。

【００２７】Ｖ．ロラカルベフ・エタノール結晶(２.０
ｇ，１.９５ｂｇ)をＩＶで得た母液中で再スラリー化
し、５０℃に加熱した。約２０分後、結晶が一水和物に
転化した。そのスラリーをWhatman１を用いて４.２５ｃ
ｍブフナーロート上で収集した。その塊をＨ₂Ｏ約５ｍ
ｌで洗浄した。結晶を４５℃の真空乾燥機中で終夜乾燥
した。重量：１.９４ｇ。純度：９３.５％(９７.７％無
水)。ＤＭＦ：０.０２％。ＫＦ：４.３％。関連物質：
０.１３％。収率：９４.６％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マービン・エマニュエル・ワイルドフュー アー アメリカ合衆国47905インディアナ州ラフ ァイエット、カンタベリー・ドライブ3575 番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 で示される化合物の結晶性一水和物を製造する方法であ
   って、（ａ）結晶性一水和物型以外の形態の式(Ｉ)で示
   される化合物を約３０℃〜約６０℃の温度の水に混合す
   るか、もしくは（ｂ）結晶性一水和物型以外の形態の式
   (Ｉ)で示される化合物を約９０℃〜約１００℃の温度の
   飽和蒸気にさらす、という段階からなる方法。
2. 【請求項２】 該形態がエタノール結晶型、アセトン結
   晶型、アセトニトリル結晶型、メタノール結晶型、プロ
   パノール結晶型、酢酸エチル結晶型もしくは塩化メチレ
   ン結晶型である請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 該化合物の結晶性ビス(ＤＭＦ)溶媒和物
   型をそれぞれの溶媒でスラリー化することによって、該
   化合物の該溶媒結晶型を形成させる段階をも含む請求項
   ２に記載の方法。