JPH06345644A - 自己免疫性疾患治療剤 - Google Patents
自己免疫性疾患治療剤Info
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- JPH06345644A JPH06345644A JP16648393A JP16648393A JPH06345644A JP H06345644 A JPH06345644 A JP H06345644A JP 16648393 A JP16648393 A JP 16648393A JP 16648393 A JP16648393 A JP 16648393A JP H06345644 A JPH06345644 A JP H06345644A
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- Japan
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- therapeutic agent
- chloroform
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- diisoglyceride
- autoimmune diseases
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の一般式で表される１，３−ジイソグリ
セライドを有効成分とする自己免疫性疾患治療剤。 【化１】 【効果】 １，３−ジイソグリセライドを有効成分とす
る自己免疫性疾患治療剤は従来の自己免疫性疾患の治療
剤に比べ優れた治療効果を有する。
セライドを有効成分とする自己免疫性疾患治療剤。 【化１】 【効果】 １，３−ジイソグリセライドを有効成分とす
る自己免疫性疾患治療剤は従来の自己免疫性疾患の治療
剤に比べ優れた治療効果を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、自己免疫性疾患治療剤
に関するものであり、詳しくは慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデス、慢性腎炎などに優れた治療効果を
有する自己免疫性疾患の治療剤に関するものである。
に関するものであり、詳しくは慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデス、慢性腎炎などに優れた治療効果を
有する自己免疫性疾患の治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】免疫抑制剤としては、非自己性の異物に
対して自己細胞が免疫反応を開始することを抑制する免
疫抑制剤と、自己の細胞に対して、自己の細胞が免疫反
応を開始することを抑制する免疫抑制剤とに大別するこ
とができ、後者の作用を有するものを、特に自己免疫性
疾患治療剤ということができる。慢性関節リウマチ、全
身性エリテマトーデス、慢性腎炎などは自己免疫性疾患
であり、その症状としては関節炎、発熱、顔面の蝶形紅
斑、腎炎、神経症状などがある。その病因はいまだ明ら
かではないが、先天的な遺伝子の欠損や後天的な遺伝的
の変異やウイルスの感染などにより、自己の細胞または
組織に対して反応するリンパ球が生じ、免疫反応が開始
され、末端の組織において炎症反応や組織破壊が引き起
こされるものと考えられている。このような自己免疫性
疾患治療剤としては金剤やＤ−ペニシラミン、ロベンザ
リットなどの免疫調節剤やシクロスポリンＡなどの免疫
抑制剤、抗炎症剤などが知られている。
対して自己細胞が免疫反応を開始することを抑制する免
疫抑制剤と、自己の細胞に対して、自己の細胞が免疫反
応を開始することを抑制する免疫抑制剤とに大別するこ
とができ、後者の作用を有するものを、特に自己免疫性
疾患治療剤ということができる。慢性関節リウマチ、全
身性エリテマトーデス、慢性腎炎などは自己免疫性疾患
であり、その症状としては関節炎、発熱、顔面の蝶形紅
斑、腎炎、神経症状などがある。その病因はいまだ明ら
かではないが、先天的な遺伝子の欠損や後天的な遺伝的
の変異やウイルスの感染などにより、自己の細胞または
組織に対して反応するリンパ球が生じ、免疫反応が開始
され、末端の組織において炎症反応や組織破壊が引き起
こされるものと考えられている。このような自己免疫性
疾患治療剤としては金剤やＤ−ペニシラミン、ロベンザ
リットなどの免疫調節剤やシクロスポリンＡなどの免疫
抑制剤、抗炎症剤などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来、上記薬剤を免疫
抑制剤として用いた場合、その治療効果が不十分であっ
たり、副作用などの点で必ずしも満足できるものではな
かった。特に自己免疫性疾患の治療に用いた場合、その
治療効果、副作用の点で満足できるものはなかった。本
発明は、優れた治療効果を有する自己免疫性疾患治療剤
を提供することを目的とするものである。
抑制剤として用いた場合、その治療効果が不十分であっ
たり、副作用などの点で必ずしも満足できるものではな
かった。特に自己免疫性疾患の治療に用いた場合、その
治療効果、副作用の点で満足できるものはなかった。本
発明は、優れた治療効果を有する自己免疫性疾患治療剤
を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、自己免疫
性疾患の治療効果が高くかつ副作用の少ない薬剤を見い
だすべく鋭意検討をおこなったところ、１，３−ジイソ
グリセライドが自己免疫性疾患に対して有効であること
を見いだし、本発明を完成するに至った。
性疾患の治療効果が高くかつ副作用の少ない薬剤を見い
だすべく鋭意検討をおこなったところ、１，３−ジイソ
グリセライドが自己免疫性疾患に対して有効であること
を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、下記の一般式で表さ
れる１，３−ジイソグリセライドを有効成分とする自己
免疫性疾患治療剤を要旨とするものである。
れる１，３−ジイソグリセライドを有効成分とする自己
免疫性疾患治療剤を要旨とするものである。
【０００６】
【化２】
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
自己免疫性疾患治療剤の有効成分は上記の一般式で表さ
れる１，３−ジイソグリセライドである。上記の式にお
いて、Ｒ3 、Ｒ4 で表される炭素数１３〜１９の分岐ア
ルキル鎖としてはイソトリデシル基，イソテトラデシル
基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘ
プタデシル基、イソオクタデシル基、イソノナデシル基
などがあげられる。
自己免疫性疾患治療剤の有効成分は上記の一般式で表さ
れる１，３−ジイソグリセライドである。上記の式にお
いて、Ｒ3 、Ｒ4 で表される炭素数１３〜１９の分岐ア
ルキル鎖としてはイソトリデシル基，イソテトラデシル
基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘ
プタデシル基、イソオクタデシル基、イソノナデシル基
などがあげられる。
【０００８】具体的な化合物としては１，３−ジイソテ
トラデカノイン、１，３−ジイソペンタデカノイン、
１，３−ジイソヘキサデカノイン、１，３−ジイソヘプ
タデカノイン、１，３−ジイソオクタデカノイン、１，
３−ジイソノナデカノイン、１，３−ジイソエイコサノ
インなどである。
トラデカノイン、１，３−ジイソペンタデカノイン、
１，３−ジイソヘキサデカノイン、１，３−ジイソヘプ
タデカノイン、１，３−ジイソオクタデカノイン、１，
３−ジイソノナデカノイン、１，３−ジイソエイコサノ
インなどである。
【０００９】本発明の自己免疫性疾患治療剤の有効成分
である１，３−ジイソグリセライドは微生物を培養する
ことにより得ることができる。その詳細は特願平４−７
３５１１号に「免疫抑制剤」として記載されており、公
知の方法に基づいて製造することができる。
である１，３−ジイソグリセライドは微生物を培養する
ことにより得ることができる。その詳細は特願平４−７
３５１１号に「免疫抑制剤」として記載されており、公
知の方法に基づいて製造することができる。
【００１０】さらに、本発明の自己免疫性疾患治療剤を
有機合成によって得る方法としては、以下の様な公知の
方法に基づいて製造することができる。すなわち、イソ
脂肪酸を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2 ）と反応させ、イソ
脂肪酸クロライドを得る。次にピリジンなどの溶媒中で
１，３−ジイソヒドロキシアセトンにイソ脂肪酸クロラ
イドを加えて反応させてから、ＮａＢＨ4 で還元したも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の
方法により分離精製することができる。
有機合成によって得る方法としては、以下の様な公知の
方法に基づいて製造することができる。すなわち、イソ
脂肪酸を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2 ）と反応させ、イソ
脂肪酸クロライドを得る。次にピリジンなどの溶媒中で
１，３−ジイソヒドロキシアセトンにイソ脂肪酸クロラ
イドを加えて反応させてから、ＮａＢＨ4 で還元したも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の
方法により分離精製することができる。
【００１１】本発明の１，３−ジイソグリセライドは、
種々の形態で患者に投与できる。例えば、錠剤、ペレッ
ト剤、カプセル剤、座剤、液剤、乳剤、懸濁剤などの形
態が使用できる。これらの形態を用いる場合、安定剤、
賦形剤、着色剤、芳香剤及び甘味剤のような補助剤を用
いることができる。安定剤としては二酸化炭素、窒素、
亜硫酸ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、アスコルビン
酸、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェノール、Ｅ
ＤＴＡなどを用いることができる。賦形剤としては乳
糖、デンプン、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マン
ニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カ
ルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、カン
ゾウ末、カンゾウ末エキス、乾燥酵母、酵母エキス、精
製ラノリン、ゲンチアナ末、ゲンチアナエキス、マルツ
エキス、グリセリンなどを用いることができる。また、
投与方法としては静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの
方法が可能である。
種々の形態で患者に投与できる。例えば、錠剤、ペレッ
ト剤、カプセル剤、座剤、液剤、乳剤、懸濁剤などの形
態が使用できる。これらの形態を用いる場合、安定剤、
賦形剤、着色剤、芳香剤及び甘味剤のような補助剤を用
いることができる。安定剤としては二酸化炭素、窒素、
亜硫酸ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、アスコルビン
酸、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェノール、Ｅ
ＤＴＡなどを用いることができる。賦形剤としては乳
糖、デンプン、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マン
ニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カ
ルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、カン
ゾウ末、カンゾウ末エキス、乾燥酵母、酵母エキス、精
製ラノリン、ゲンチアナ末、ゲンチアナエキス、マルツ
エキス、グリセリンなどを用いることができる。また、
投与方法としては静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの
方法が可能である。
【００１２】投与量としては体重１Ｋｇあたり０．０１
ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜５０ｍ
ｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇが適当であ
るが、患者の症状、病状の進行程度などにより適宜最適
投与量を選ぶ必要がある。
ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜５０ｍ
ｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇが適当であ
るが、患者の症状、病状の進行程度などにより適宜最適
投与量を選ぶ必要がある。
【００１３】
【実施例】以下、実施例によりさらに具体的に説明す
る。 実施例１ １，３−ジイソペンタデカノインの製造 イソペンタデカン酸（LARODAN FINE CHEMICALS社製）４
８．４ｇと塩化チオニル２３．６ｇの混合物を１１０℃
で２時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧して除去
し、続いて蒸留を行い、イソパルミチルクロライド４
７．２ｇを得た。ジヒドロキシアセトン（Sigma 社製）
７．０ｇを窒素ガスの存在下、室温で３００ｍｌのクロ
ロホルムによく攪はんした。４４ｇのイソパルミトイル
クロライドを１５ｍｌのピリジンに溶解し、上記のジヒ
ドロキシアセトン−クロロホルム液を加えた。これらの
混合液を３時間攪はんし、純水を加えて分層させた。水
層はクロロホルムで２回再抽出し、これらの回収したク
ロロホルム層を濃縮、乾固させた。得られた乾固物をメ
チレンクロライド−エーテル溶液で再結晶させ、１，３
−ジヒドロキシプロパン−２−オン １，３−ジイソパ
ルミテート３７ｇを収率８４％で得た。
る。 実施例１ １，３−ジイソペンタデカノインの製造 イソペンタデカン酸（LARODAN FINE CHEMICALS社製）４
８．４ｇと塩化チオニル２３．６ｇの混合物を１１０℃
で２時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧して除去
し、続いて蒸留を行い、イソパルミチルクロライド４
７．２ｇを得た。ジヒドロキシアセトン（Sigma 社製）
７．０ｇを窒素ガスの存在下、室温で３００ｍｌのクロ
ロホルムによく攪はんした。４４ｇのイソパルミトイル
クロライドを１５ｍｌのピリジンに溶解し、上記のジヒ
ドロキシアセトン−クロロホルム液を加えた。これらの
混合液を３時間攪はんし、純水を加えて分層させた。水
層はクロロホルムで２回再抽出し、これらの回収したク
ロロホルム層を濃縮、乾固させた。得られた乾固物をメ
チレンクロライド−エーテル溶液で再結晶させ、１，３
−ジヒドロキシプロパン−２−オン １，３−ジイソパ
ルミテート３７ｇを収率８４％で得た。
【００１４】上記の方法で得た１，３−ジヒドロキシプ
ロパン−２−オン １，３−ジイソパルミテート１０ｇ
をテトラヒドロフラン２５０ｍｌとベンゼン５０ｍｌの
混合液に溶解し、氷上で５℃に保ち、攪はんしながらな
がら１５ｍｌの純水を少しずつ添加し、乳白色の懸濁液
を得た。１ｇのＮａＢＨ4 をこの懸濁液に加え、４０分
間還元させた。得られた液を濃縮乾固し、乾固物をクロ
ロホルムにより、再結晶させ、１，３−ジイソペンタデ
カノイン１０ｇを収率９９％で得た。
ロパン−２−オン １，３−ジイソパルミテート１０ｇ
をテトラヒドロフラン２５０ｍｌとベンゼン５０ｍｌの
混合液に溶解し、氷上で５℃に保ち、攪はんしながらな
がら１５ｍｌの純水を少しずつ添加し、乳白色の懸濁液
を得た。１ｇのＮａＢＨ4 をこの懸濁液に加え、４０分
間還元させた。得られた液を濃縮乾固し、乾固物をクロ
ロホルムにより、再結晶させ、１，３−ジイソペンタデ
カノイン１０ｇを収率９９％で得た。
【００１５】実施例２ 自己マウスリンパ球混合反応
（ＡＭＬＲ）の抑制活性 応答細胞の調製 自己免疫性疾患の中で慢性関節性リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、慢性腎炎のモデルマウスであるＭＲＬ／
ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの６週齢から腸間膜リン
パ節を摘出し、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地
を用いて均一な細胞浮遊液を得て、溶血処理を行ったあ
と１×１０8 ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように再び培地に
懸濁した。この液を細胞液１ｍｌあたり０．３〜０．４
ｇのナイロンウールカラムに通し、回収したＴ細胞を２
×１０7 ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように上記培地に懸濁
させ、これを応答細胞とした。
（ＡＭＬＲ）の抑制活性 応答細胞の調製 自己免疫性疾患の中で慢性関節性リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、慢性腎炎のモデルマウスであるＭＲＬ／
ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの６週齢から腸間膜リン
パ節を摘出し、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地
を用いて均一な細胞浮遊液を得て、溶血処理を行ったあ
と１×１０8 ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように再び培地に
懸濁した。この液を細胞液１ｍｌあたり０．３〜０．４
ｇのナイロンウールカラムに通し、回収したＴ細胞を２
×１０7 ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように上記培地に懸濁
させ、これを応答細胞とした。
【００１６】刺激細胞の調製 同一マウスの脾臓を摘出し溶血処理後、１×１０7 ｃｅ
ｌｌｓ／ｍｌになるように上記培地に懸濁し、それをＤ
ｉｓｈにて１時間、３７℃の５％ＣＯ2 インキュベータ
ー内でインキュベートした。Ｄｉｓｈの上清を除去後、
０．０２％ＥＤＴＡ−ＰＢＳを加え、ラバーポリスマン
にて付着細胞を回収し、マイトマイシンＣを加えて３０
分間インキュベートした。インキュベート後、ＨＢＳＳ
で十分に洗浄してから６×１０6 ｃｅｌｌｓ／ｍｌにな
るよう上記培地に懸濁し、刺激細胞とした。
ｌｌｓ／ｍｌになるように上記培地に懸濁し、それをＤ
ｉｓｈにて１時間、３７℃の５％ＣＯ2 インキュベータ
ー内でインキュベートした。Ｄｉｓｈの上清を除去後、
０．０２％ＥＤＴＡ−ＰＢＳを加え、ラバーポリスマン
にて付着細胞を回収し、マイトマイシンＣを加えて３０
分間インキュベートした。インキュベート後、ＨＢＳＳ
で十分に洗浄してから６×１０6 ｃｅｌｌｓ／ｍｌにな
るよう上記培地に懸濁し、刺激細胞とした。
【００１７】ＡＭＬＲアッセイ法 各細胞液および上記培地を５０μｌづつ９６穴マイクロ
タイタープレートの各ｗｅｌｌに分注し、各濃度のロベ
ンザリット、１，３−ジイソペンタデカノイン（上記培
地に溶解したもの）を３ｗｅｌｌづつ５０μｌ加え、全
量を２００μｌとした。そののち５日間培養し、トリチ
ウムチミジンを加えて１６時間インキュベートし、セル
ハーベスターによりグラスフィルター上に集め、液体シ
ンチレーションカウンターでβ線量を測定した。
タイタープレートの各ｗｅｌｌに分注し、各濃度のロベ
ンザリット、１，３−ジイソペンタデカノイン（上記培
地に溶解したもの）を３ｗｅｌｌづつ５０μｌ加え、全
量を２００μｌとした。そののち５日間培養し、トリチ
ウムチミジンを加えて１６時間インキュベートし、セル
ハーベスターによりグラスフィルター上に集め、液体シ
ンチレーションカウンターでβ線量を測定した。
【００１８】その結果、１，３−ジイソペンタデカノイ
ンは１０ｎｇ／ｍｌで２０％、１μｇ／ｍｌで４１％の
ＡＭＬＲ抑制活性を示した。一方、ロベンザリットは１
μｇ／ｍｌ以下では全く活性を示さず、１０μｇ／ｍｌ
で２９％のＡＭＬＲ抑制活性を示した。これらのことか
ら１，３−ジイソペンタデカノインは１μｇ／ｍｌ以下
の低濃度において優れた薬効を示すことが明きらかであ
る。
ンは１０ｎｇ／ｍｌで２０％、１μｇ／ｍｌで４１％の
ＡＭＬＲ抑制活性を示した。一方、ロベンザリットは１
μｇ／ｍｌ以下では全く活性を示さず、１０μｇ／ｍｌ
で２９％のＡＭＬＲ抑制活性を示した。これらのことか
ら１，３−ジイソペンタデカノインは１μｇ／ｍｌ以下
の低濃度において優れた薬効を示すことが明きらかであ
る。
【００１９】実施例３ １，３−ジイソペンタデカノイン ５ｍｇ ブドウ糖 １００ｍｇ 生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブレンフィルターでろ過後再び除菌
ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射薬とした。
ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射薬とした。
【００２０】実施例４ １，３−ジイソペンタデカノイン ５０ｇ 乳糖 ９３５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
末をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填しカ
プセル剤を調製した。
末をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填しカ
プセル剤を調製した。
【００２１】
【発明の効果】本発明の自己免疫性疾患治療剤は従来の
自己免疫性疾患の治療剤に比べ優れた治療効果を有す
る。
自己免疫性疾患の治療剤に比べ優れた治療効果を有す
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式で表される１，３−ジイソ
グリセライドを有効成分とする自己免疫性疾患治療剤。 【化１】 - 【請求項２】 自己免疫性疾患が慢性関節リウマチ、全
身性エリテマトーデスまたは慢性腎炎である請求項１記
載の自己免疫性疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16648393A JPH06345644A (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | 自己免疫性疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16648393A JPH06345644A (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | 自己免疫性疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345644A true JPH06345644A (ja) | 1994-12-20 |
Family
ID=15832239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16648393A Pending JPH06345644A (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | 自己免疫性疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06345644A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000513023A (ja) * | 1997-05-20 | 2000-10-03 | フーマファーム アーゲー | フマル酸誘導体の使用 |
| EP1480595A2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-12-01 | YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT Co. LTD. | Use of esters of long-chain fatty acids for treatment of autoimmune diseases |
| US8399514B2 (en) | 2007-02-08 | 2013-03-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment for multiple sclerosis |
| US8980832B2 (en) | 2003-09-09 | 2015-03-17 | Biogen Idec International Gmbh | Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
-
1993
- 1993-06-10 JP JP16648393A patent/JPH06345644A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000513023A (ja) * | 1997-05-20 | 2000-10-03 | フーマファーム アーゲー | フマル酸誘導体の使用 |
| EP1480595A2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-12-01 | YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT Co. LTD. | Use of esters of long-chain fatty acids for treatment of autoimmune diseases |
| EP1480595A4 (en) * | 2001-04-11 | 2005-05-11 | Yeda Res & Dev | USE OF LONG-CHAIN FATTY ACID ESTERS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES |
| US8980832B2 (en) | 2003-09-09 | 2015-03-17 | Biogen Idec International Gmbh | Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| US8399514B2 (en) | 2007-02-08 | 2013-03-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment for multiple sclerosis |
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