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JPH0634546A - 蛍光検出器 - Google Patents

蛍光検出器

Info

Publication number
JPH0634546A
JPH0634546A JP4212288A JP21228892A JPH0634546A JP H0634546 A JPH0634546 A JP H0634546A JP 4212288 A JP4212288 A JP 4212288A JP 21228892 A JP21228892 A JP 21228892A JP H0634546 A JPH0634546 A JP H0634546A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sample
container
fluorescence
temperature
optical fiber
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4212288A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshitami Mitoma
恵民 三苫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tosoh Corp
Original Assignee
Tosoh Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tosoh Corp filed Critical Tosoh Corp
Priority to JP4212288A priority Critical patent/JPH0634546A/ja
Priority to EP93305569A priority patent/EP0580362B1/en
Priority to DE69332365T priority patent/DE69332365T2/de
Publication of JPH0634546A publication Critical patent/JPH0634546A/ja
Priority to US09/517,666 priority patent/US6144448A/en
Pending legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G—PHYSICS
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    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
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    • G01N35/028—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations having reaction cells in the form of microtitration plates
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 少量の試料でも高感度の蛍光測定が可能であ
り、温度変化に対する追随性が良く、同時に複数の試料
について測定が行い得る蛍光検出器の提供 【構成】 試料を保持する試料容器、試料容器を保持し
保持した試料容器中の試料の温度を変化させ得る容器保
持部１、試料からの蛍光を測定するための蛍光検出器２
及び試料を蛍光励起するための励起光を発する光源３を
有する蛍光検出器２であって、光源３と容器保持部１及
び容器保持部１と蛍光検出器２は光ファイバ−５により
光学的に連結されており、光ファイバ−５は、容器保持
部１に保持された試料容器の下方向から該容器中の試料
を蛍光励起しかつ試料容器の下方向から試料が発した蛍
光を受光し得るように前記容器保持部１に設置されてい
ることを特徴とする前記装置

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は蛍光検出器に関し、詳し
くは、相互作用を持ち得る少なくとも二種類の物質間に
おける反応、例えば核酸とインタ−カレ−タ性蛍光色
素、脂質二重膜と疎水性蛍光プロ−ブ、蛋白質と蛍光色
素、有機ポリマ−と蛍光色素等の反応において、それら
物質又は相互作用した複合体の蛍光特性の変化を測定す
るための蛍光検出器に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】相互作用を持ち得る少なくとも二種類の
物質間における反応、例えば核酸とインタ−カレ−タ性
蛍光色素、脂質二重膜と疎水性蛍光プロ−ブ、蛋白質と
蛍光色素、有機ポリマ−と蛍光色素等の反応において、
それら物質又は相互作用した複合体の蛍光特性は状態に
依存して変化する。従ってこの蛍光特性の変化を測定す
れば、前記物質の相互反応の状態や形成された複合体の
量等を知ることが可能である。
【０００３】インタ−カレ−タ−性蛍光色素を共存させ
た状態で行われるポリメレ−スチェ−ンリアクション
（ＰＣＲ、例えば特願平３−３１３６１６号）等におい
ては、ＰＣＲにおける各サイクルの任意の時点、通常は
温度変化による二本鎖核酸の一本鎖核酸への分離と一本
鎖核酸間のハイブリダイズを繰り返し行う時点、におい
て蛍光特性を測定することで核酸増幅の様子（ＰＣＲに
おいては成否）を知ることができる。この操作において
は、予め設定されたプログラムに従って温度を変化させ
ることができ、かつ試料容器中の試料の蛍光特性の変化
を測定できる装置が必要となる。このような装置とし
て、従来は温度制御可能なセルホルダ−を有する分光光
度計を用いている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来の、分光光度計を
用いる蛍光特性変化の測定では、レンズやミラ−等の光
学系を用いて励起光をセルに導き、同様に蛍光を検出器
に導く方式を採用しているから、多チャンネル測定（同
時に複数の試料について測定を行うこと）を実施し難い
という課題がある。また、試料の液量によっては温度変
化に対する試料温度の追随性が悪化してしまい、相転移
に伴う化合物間の速い相互作用を測定することが難しい
という課題もある。
【０００５】追随性に関しては種々の改良が試みられて
いるが、試料容器の容量を小さくする等の方法では励起
光の光ビ−ムを絞り込む必要が生じるため、光量が減少
して測定精度が悪化する等の新たな課題が生じている。
光量の減少をカバ−するため強力な光源を使用するとい
う改良も試みられているが、この場合には装置からの廃
熱問題や蛍光検出器への熱の影響が顕著になり、高精度
で再現性のある測定結果を得ることが難しくなってしま
う。
【０００６】つい最近になって光学系に光ファイバ−を
用いた装置（Biotchenology 、10巻p413、1992年）が知
られるようになったが、この装置では試料容器上方から
試料を励起しかつ上方で試料からの蛍光を受光するた
め、試料が少量の場合、試料と光ファイバ−の端面との
間の空気相において励起光や試料からの蛍光のロスが生
じるという課題がある。これを解決するには試料容量に
合わせて試料容器を随時交換しなければならない等、操
作性が繁雑となり、なお改善されるべきである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、以上の課題
を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成するに至
った。すなわち本発明は、試料を保持する試料容器、試
料容器を保持し保持した試料容器中の試料の温度を変化
させ得る容器保持部、試料からの蛍光を測定するための
蛍光検出器及び試料を蛍光励起するための励起光を発す
る光源を有する蛍光検出器であって、光源と容器保持部
及び容器保持部と蛍光検出器は光ファイバ−により光学
的に連結されており、該光ファイバ−は、容器保持部に
保持された試料容器の下方向から該容器中の試料を蛍光
励起しかつ試料容器の下方向から試料が発した蛍光を受
光し得るように前記容器保持部に設置されていることを
特徴とする蛍光検出器である。以下本発明を詳細に説明
する。試料を保持する試料容器はいかなる形態のもので
あっても良いが、容器の底部から試料を励起し、また容
器の底部で試料からの蛍光を受光するため、少なくとも
該底部は光透過性の容器を使用する。例えばＰＣＲのよ
うに、ウイルス核酸等の感染の危険性があったり、また
二以上の試料間のわずかな汚染が重大な実験誤差を生じ
るような反応系では密封し得る反応容器を使用し、密封
した状態で検出器に供することが好ましい。密封し得る
試料容器として、市販の遠心チュ−ブ（例えばエッペン
ドルフの微量遠心チュ−ブ等）を例示できる。またその
材質に特別の制限はなく、前記した条件を満たすもので
あれば良い。
【０００８】試料容器を保持する容器保持部は、試料の
温度を変化させ得るインキュ−ベ−タ機能を有するもの
で、前記容器を保持するという機能を有していれば良
い。例えば使用する容器の形状に合わせた容器ホルダ−
のような形状や、また例えば大きな箱状に構成し、単に
その中に前記容器を静置するような構成としても良い。
【０００９】容器保持部を容器ホルダ−の形状に構成し
た場合には、試料の温度を変化させるために例えば容器
保持部自体の温度を変化させて試料容器の温度を変化さ
せ、それにより試料容器中の試料の温度を変化させるよ
うに構成できる。この例の場合、容器保持部及び試料容
器は熱伝導性の良い材料で構成することが好ましい。ま
た、容器保持部の容器と接する面であって、励起又は蛍
光受光に障害とならない位置にヒ−タ−等を設置するこ
とが例示できる。容器保持部を大きな箱状に構成した場
合にはその中にヒ−タ−を設置したり冷媒循環路を作
り、空調方式や液浴方式等によっても試料温度を変化さ
せても良い。これ以外に本発明では、試料温度を変化さ
せるために種々の方法を採用することができる。なお、
試料温度を例えば室温と室温以下の温度範囲でこれを変
化させる時には加熱する必要がないから、この場合には
冷却手段のみを設ければ良いことになる。このように、
試料温度を変化させようとする範囲を考慮したうえで容
器保持部を構成すれば良い。
【００１０】蛍光検出器は試料からの蛍光を測定できる
ものであれば良い。ここでいう蛍光とは、蛍光強度、蛍
光スペクトル等を含み、これらはフォトマルチプラ−ヤ
−や光ダイオ−ドを用いることで測定可能である。
【００１１】光源は通常のキノセンランプ、Ｄ２ラン
プ、水銀ランプ、ハロゲンランプ、放電管、レ−ザ−光
等を使用することができる。光源からの励起光を試料に
導き、試料からの蛍光を検出器に導くため、本発明では
光ファイバ−を使用する。このことは、しかしながら、
例えば光源付近において光ファイバ−に加えてレンズや
ミラ−等の通常の光学部品を使用し、これらで集めた光
を光ファイバ−に導く構成とすることを妨げるものでは
ない。
【００１２】光ファイバ−は、励起光を試料へ導くため
のものと、試料からの蛍光を蛍光検出器に導くためのも
の２系統を使用する。なお、例えばダイクロックミラ−
等を用いることで１本（１系統）の光ファイバ−で前記
２系統をまかなうことが可能になる。それぞれの系統の
光ファイバ−の一端は、それぞれ光源又は蛍光検出器に
直接、前記した光学部品を介して又時には光増幅器等を
介して連結される。一本の光ファイバ−で２系統をまか
なう場合には、一端に設けたダイクロックミラ−等で分
岐れた光を光源又は検出器に導くための補助的光学系を
付加する。光ファイバ−の他の一端は、容器保持部に保
持された試料容器の下方向から試料に励起光を照射し、
かつ、試料容器の下方向で試料からの蛍光を受光できる
ように容器保持部に設置する。例えば容器保持部がホル
ダ−の形状であれば、その凹部に貫通口を設ける等して
ファイバ−の一端を設置すれば良いが、少ない容量の試
料について高精度で再現性の良い測定を行うためには、
凹部の最深部に設置することが好ましい。
【００１３】励起光を導く光ファイバ−端と蛍光を受光
するための光ファイバ−の端は、それぞれ別個に容器保
持部に設置されていて良い。例えば励起光照射用及び蛍
光受光用ファイバ−の端が延長線上で交差するように配
置や、それぞれが平行になる配置が例示できる。本発明
において、より高感度で再現性の良い蛍光測定を行うた
めには、この２系統のファイバ−の端を接近して設置す
ることが好ましく、特に同軸２系統のファイバ−を用い
て、この端を設置することが好ましい。同軸上に２系統
のファイバ−の端を設置する場合、外側に試料からの蛍
光を受光するためのファイバ−端を、その中心に励起光
を導く光ファイバ−端を位置させると、より弱い蛍光を
受光でき、好ましい。なお、前記したように一本の光フ
ァイバ−で２系統をまかなう場合には、単に光ファイバ
−端を容器保持部に設置すれば良い。
【００１４】励起光は、通常光量が大きくなるように光
源を選択するが、励起光の照射により試料の変質等が生
じる恐れがある場合には、励起光が試料に照射されない
ように光遮断用のシャッタ−を設け、蛍光を測定しよう
とする時だけ該シャッタ−を開閉して試料が常に励起光
にさらされないようにすると良い。光遮断用シャッタ−
は、光源から容器保持部に至る光学的経路に設けるが、
最も簡単な構成としては光ファイバ−端と光源の間に可
動式の遮断板を設置し、該遮断板を蛍光測定のタイミン
グに合わせて機械的又は電気的に移動して開閉すること
が例示できる。このタイミングは、例えば容器保持部の
温度が任意の範囲となった時（すなわち容器中の試料が
前記任意の範囲となったと考えられる時）とすれば良
い。このような操作は、例えば特願平３−３１３６１６
号に開示されたＰＣＲにおける蛍光測定のように、同一
試料からの蛍光を連続的（断続的）に検出する場合等に
特に有効である。
【００１５】試料温度を変化させるための容器保持部の
温度変化は任意の温度範囲で行えば良いが、これをプロ
グラムとして記憶し、容器保持部の温度を制御する制御
部を本発明の装置に付加しても良い。制御部は、例えば
容器保持部の温度を感知するセンサ−と、前記プログラ
ムの記憶手段と、前記センサ−からの信号とプログラム
内容を比較し、容器保持部に加熱又は冷却の指示を出力
するように構成することが例示でき、この目的を達成す
るためにはマイクロコンピュ−タ−等を利用することが
できる。なおこの制御部に、本発明の検出器、光源又は
シャッタ−等を制御する機能を持たせれば、試料容器を
容器保持部にセットすると試料温度を変化させ、タイミ
ングを見計らってシャッタ−を開閉して蛍光測定を行い
得る自動蛍光検出器を実現できる。
【００１６】本発明の装置はＰＣＲに好適に使用され
る。この場合、前記した試料容器として特に密封された
ものを使用することが好ましい。ＰＣＲは試料中の核酸
を増幅する反応であるが、二次汚染防止の観点から密封
試料容器を使用する本発明の蛍光検出器は有効である。
すなわち、密封容器を使用すれば、ＰＣＲで偽陽性の原
因となる他試料由来の核酸の汚染を最小限に押さえるこ
とが可能だからである。
【００１７】通常のＰＣＲは、単一の操作で完了しない
場合が多い。これは試料の温度を変化させることで二本
鎖核酸の一本鎖核酸への分離、それぞれの一本鎖核酸へ
のプライマ−のアニ−リング及びプライマ−を起点とす
る核酸の伸長反応（この結果二本鎖核酸が出現する）を
１サイクルとして、これを繰り返すことが多いからであ
る。このためＰＣＲに好適な本発明の装置では、前記し
たシャッタ−を供えていることが好ましい。
【００１８】容器保持部の温度変化は、前記サイクルを
行うため、核酸が二本鎖で存在し得る温度（この温度範
囲は、対象核酸が二本鎖である場合には前記サイクルの
スタ−ト時、プライマ−の伸長時及び該伸長の結果二本
鎖核酸が出現するときに適用される）と一本鎖でしか存
在し得ない温度（この温度範囲は、二本鎖核酸の一本鎖
核酸への分離に適用される）の間の変化である。
【００１９】ＰＣＲにおいて試料の温度を変化させつつ
前記シャッタ−を開閉するタイミングは、核酸とインタ
−カレ−タ−性蛍光色素の反応を例に述べれば、蛍光色
素の蛍光特性自体に温度依存的変化が存在することか
ら、温度を変化させている段階で測定を行うよりも一連
の温度変化が終了し、一定温度となった段階で行うこと
が好ましい。更にこの反応では、プライマ−を起点とす
る核酸の伸長反応で蛍光色素が取り込まれ、その蛍光特
性が変化するため、ＰＣＲが良好に行われたか否かをモ
ニタ−することができる（特願平３−３１３６１６号）
が、この目的のためにも核酸が二本鎖で存在する温度範
囲が良く、しかも試料容器内の温度が一定となっている
タイミングがとくに好ましい。具体的にいえば、前記の
一サイクルが終了した時である。
【００２０】以下に本発明を図面に基づき説明する。図
１は本発明の装置の全体を示す図である。１は試料容器
を保持するための容器保持部であり、同時に複数の試料
について測定し得るように複数の容器保持用凹部と、各
凹部に光ファイバ−５を設置してある。２は蛍光検出
器、３は光源、４はシャッタ−、５は光ファイバ−、６
は制御部を示している。図１では励起光を照射するため
の光ファイバ−端面と蛍光を受光するための光ファイバ
−端面を同軸上に配置した例を示している。またこの例
では、制御部としてマイクロコンピュ−タ−を使用し、
容器保持部、蛍光検出器、光源及びシャッタ−を制御し
ている。
【００２１】制御部に記憶された温度変化プログラムに
従い容器保持部の温度を変化させて不図示の試料容器内
の試料温度を変化させる。この間、光源は点灯され又は
蛍光測定のタイミングに合わせて点灯されるように制御
される。制御部は、不図示の温度センサ−からの信号に
従い、所定のタイミングでシャッタ−を開閉して試料を
励起し、その蛍光を蛍光検出器で測定する。この装置で
は、蛍光検出器の測定結果を制御部で読み込み、後にこ
れを表示することもできる。
【００２２】図２は図１で説明した装置の容器保持部周
辺を示す図である。７は密封された試料容器、８は容器
内の試料、９は試料容器を保持するアルミニウム製容器
保持部（複数の凹部のうち、一の凹のみを示してい
る）、１０はＯリング、１１は光ファイバ−を容器保持
部に設置するネジを示している。本例では、４８本の光
ファイバ−を束ねており、うち１２本は励起光照射用
で、残り３６本を蛍光受光用としてその周囲に配置した
ものである。
【００２３】
【実施例】以下に本発明の装置及び該装置を用いた蛍光
測定を示すために実施例を記載するが、本発明はこれら
実施例に限定されるものではない。
【００２４】実施例１ 市販のＤＮＡ合成キット（GeneAmp 、商品名、宝酒造
製）及び図１、図２に示した装置を使用して、ＰＣＲに
よる核酸の増幅（９４℃で１分間の変性、５５℃で１分
間のアニ−リング、７２℃で１分間の伸長（Taq polyme
raseを使用）で一サイクル）を、インタ−カレ−タ−性
蛍光色素（ヘキスト製、３３２５８色素）存在下で３０
サイクル行った。ＰＣＲを行った反応液はキット付属の
検定用λＤＮＡ及び１組のプライマ−を用いてキットの
説明書に従って調製した。なお蛍光色素は１μｇ／ｍｌ
となるように添加した。以下に反応液の組成を示す。 λＤＮＡ（１μｇ、０．１μｇ又は０．０１μｇ／ｍｌ） １０μｌ １０×反応緩衝液 １０μｌ （塩化カリウム ０．５Ｍ） （トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０） ０．１Ｍ） （塩化マグネシウム １５ｍＭ） （ゼラチン （重量／容量） ０．０１％） インタ−カレ−タ−性蛍光色素 （最終濃度） １μｇ／ｍｌ プライマ−１及びプライマ−２ （２０μＭ） 各１μｌ （プライマ−１：λＤＮＡの7131-7155 、−鎖に相当 GATGAGTTCGTGTCCGTACAACTGG ） （プライマ−２：λＤＮＡの7607-7630 、＋鎖に相当 GGTTATCGAAATCAGCCACAGCGCC ） ｄＮＴＰ混合物 （各２．５ｍＭ） ８μｌ 水 ５９．５μｌ Ｔａｑポリメラ−ゼ （５単位／μｌ） ０．５μｌ なお、図１及び図２に示した装置において、光ファイバ
−（三菱レ−ヨン製、ス−パ−エスカ）、制御部（山武
ハネウエル製、ＤＣＰ２００）、光源（浜松ホトニクス
製、５０Ｗのキノセンランプ、光源電源も同社製モデル
Ｃ−２５７６）を用い、シャッタ−及び蛍光検出器は自
作のものを用いた。
【００２５】以上のようにして調製した、初期のλＤＮ
Ａ濃度が異なる三種類の試料について、反応溶液の２５
μｌを微量遠心チュ−ブ（バイオビック製）に分取し、
試料蒸発防止のためにその表面にミネラルオイルを重層
し、アルミニウム製ブロックに担持させ、温度を昇降さ
せてＰＣＲを行った。光源のキノセンランプからの励起
光のうち、Ｕ３５０色ガラスフィルタ−を通過した光を
レンズで集光し、光ファイバ−に導き、試料容器底部か
ら試料を照射した。試料からの蛍光は、反応容器底部で
光ファイバ−で受光し、４００−４５０ｎｍの干渉フィ
ルタ−を通過した光をフォトダイオ−ドを有する自作の
蛍光検出器で測定した。なお蛍光測定は前記した反応サ
イクルにおいて伸長反応の最後の１秒間に行った。
【００２６】その結果、図３のようなＰＣＲでの蛍光変
化が測定された。図３は、それぞれの濃度のλＤＮＡに
関するＰＣＲサイクルにおける蛍光強度を横軸に、サイ
クル数を縦軸にプロットしたものであるが、本図によれ
ば蛍光強度の立上がるサイクル数が試料濃度に依存して
いること、即ち試料中の初期ＤＮＡ量に依存して立上が
りポイントの異なる３つの曲線が得られることが分か
る。
【００２７】実施例２ 実施例１の増幅後の試料を用い、インタ−カレ−タ−性
蛍光色素の存在下、二本鎖の核酸断片（約５００塩基
対）について設定された温度（９４、７２、５５℃）と
それぞれの温度になるまでの、温度が連続的に変化して
いる状態での蛍光強度を連続的に測定した。
【００２８】その結果、図４のような蛍光変化が測定さ
れた。図４は時間を横軸に、蛍光強度を縦軸にプロット
したものである。
【００２９】実施例３ ＥｃｏＴ１４Ｉで消化したλＤＮＡの１μｇを２５μｌ
の緩衝液（５０ｍＭＮａＣｌ、１μｇ／ｍｌインタ−カ
レ−タ−性蛍光色素（ヘキスト製、３３２５８）、１０
ｍＭトリス−塩酸ｐＨ８．５）に懸濁し、容量２５μｌ
の微量遠心チュ−ブ（バイオビック製）に入れ、同軸タ
イプのファイバ−（オムロン製、Ｅ３２−ＣＣ２００）
を使用した以外は実施例２と同様の装置を用いて蛍光強
度を測定した。比較のため、前記光ファイバ−を微量遠
心チュ−ブの上部開口に固定して測定同様の測定を行っ
た。このため、遠心チュ−ブ内の試料液面と前記開口に
位置する光ファイバ−端面間は、２３ｍｍ隔てられてい
る。
【００３０】なお、前記光ファイバ−は、直径１ｍｍの
ファイバ−を中心に、その円周上に直径０．２５ｍｍの
ファイバ−が１６本位置したものであり、その中心のフ
ァイバ−を励起光照射用に、周囲のファイバ−を蛍光受
光用とした。本例では、光源に５０Ｗのキノセンランプ
を使用し、励起光はＵ−３５０フィルタ−の透過光を、
蛍光は干渉フィルタ−の透過光（４００−４５０ｎｍ）
を測定している。
【００３１】その結果、本発明の装置では２６５ｍＶの
蛍光強度が得られたのに対し、遠心チュ−ブの上部開口
に光ファイバ−を設置した場合、同試料からの蛍光強度
は２０ｍＶと約１／１３しか測定されなかった。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、光源、容器保持部（い
いかえれば試料）及び蛍光検出器が光ファイバ−で連結
されているから、熱源である光源や容器保持部が蛍光検
出器に影響を与えないようにこれらを離して設置するこ
とが可能である。しかも単一の光源から複数の試料に励
起光を導き、複数の試料の蛍光を検出器に導く、いわゆ
る多チャンネル測定も容易に実現できる。光伝導率の高
い光ファイバ−を使用すれば、励起光や蛍光のロスを防
ぎ、かつ、光ビ−ムを絞り込むことが可能となるから、
例えば少量の試料についての測定等でも高精度の蛍光測
定が可能となる。
【００３３】本発明では、試料容器の底部から励起光を
照射し、試料底部で蛍光を受光するから、試料との間の
空気層を最小限にすることが可能である。従って特に少
量の試料について蛍光測定を行う場合、高精度の測定を
可能とする。
【００３４】試料を少量にし得るということは、試料の
温度変化追随性を改善し得ることを意味しており、従来
では測定が困難であった温度依存的に相転移を起こす物
質が関与する反応、例えばインタ−カレ−タ−性蛍光色
素と核酸の反応、脂質二重巻くと疎水性蛍光プロ−ブの
反応、蛋白質と蛍光性色素の反応、有機ポリマ−と蛍光
色素の反応等、において、温度変化に伴う相転移による
化合物間の速い相互作用を蛍光特性の変化として測定で
きることを意味するものである。
【００３５】特に本発明の装置をインタ−カレ−タ−性
色素を添加するＰＣＲに使用して各サイクルの任意のタ
イミングにおける蛍光強度を測定したり又は各サイクル
を通じて蛍光変化を測定したりすれば、測定結果から核
酸増幅の過程、すなわちＰＣＲの成否を知ることも可能
となる。従って、従来電気泳動等を行って調査していた
ＰＣＲの成否も本発明で容易に知ることができるのであ
る。これは、目的核酸の初期濃度が高い場合、増幅反応
が飽和した後も気付かずにＰＣＲを続行して非特異的核
酸を増幅をしまう等の無駄を省き、更には後の核酸の同
定操作をも容易にできることを意味している。ＰＣＲに
おいて適当な波長の蛍光特性を測定するようにしてお
き、密封試料容器を使用すれば、測定に際して試料を容
器から取り出すことが不要となるから、特に二次汚染の
可能性のある試料等について疑陽性の回避の面でも多大
な効果を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の装置の構成を示す図である。
【図２】図２は、図１の装置の容器保持部付近を示す図
である。
【図３】図３は実施例１の結果を示し、各種濃度のλＤ
ＮＡに関するＰＣＲサイクルにおける蛍光強度を縦軸
に、ＰＣＲサイクル数を横軸にプロットしたものであ
る。図中、ａはＤＮＡ量が２．５ｎｇの場合を、ｂは
０．２５ｎｇの場合を、ｃは０．０２５ｎｇの場合をそ
れぞれ示す。
【図４】図４は実施例２の結果を示し、インタ−カレ−
タ−性蛍光色素存在下でＰＣＲを行った場合の蛍光強
度、蛍光強度を測定したときの試料温度を縦軸に、時間
を横軸にプロットしたものである。
【符号の説明】
１ 容器保持部 ２ 蛍光検出器 ３ 光源 ４ シャッタ− ５ 光ファイバ− ６ 制御部 ７ 試料容器 ８ 試料 ９ 容器保持部 １０ Ｏリング １１ ネジ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 試料を保持する試料容器、試料容器を保
    持し保持した試料容器中の試料の温度を変化させ得る容
    器保持部、試料からの蛍光を測定するための蛍光検出器
    及び試料を蛍光励起するための励起光を発する光源を有
    する蛍光検出器であって、光源と容器保持部及び容器保
    持部と蛍光検出器は光ファイバ−により光学的に連結さ
    れており、該光ファイバ−は、容器保持部に保持された
    試料容器の下方向から該容器中の試料を蛍光励起しかつ
    試料容器の下方向から試料が発した蛍光を受光し得るよ
    うに前記容器保持部に設置されていることを特徴とする
    前記装置。
  2. 【請求項２】 光源から容器保持部に至る、試料を蛍光
    励起するための励起光の光学的経路に、少なくとも１の
    光遮断用シャッタ−を有する請求項１の蛍光検出装置。
  3. 【請求項３】 試料容器が密封された容器である、請求
    項１又は２の蛍光検出装置。
  4. 【請求項４】 光遮断用シャッタ−が、容器保持部の温
    度変化に同調して開閉される、請求項２の蛍光検出装
    置。
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