JPH06340655A - チオキサンテノン抗腫瘍薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗腫瘍薬として１−〔〔（ジアルキルアミ
ノ）アルキル〕アミノ〕−４−置換−チオキサンテン−
９−オンを提供する。 【構成】 右記一般式で示される化合物、又は医薬的に
許容されるそれらの酸付加塩あるいはそれらの溶媒和
物、ならびに当該化合物、医薬的に許容されるそれらの
酸付加塩あるいはそれらの溶媒和物を含む哺乳動物の腫
瘍を治療するための薬剤。 ［式中、ｎは２もしくは３；Ｒ^１，Ｒ^２は低級アルキル
基；Ｒ^８は水素、ヒドロキシ等；Ｑは−ＣＨ_２ＮＨ
Ｒ^３，−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^７，−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ
^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７等；Ｒ^３は水素、低級アルキル；Ｒ^４
は水素、低級アルキル、フェニル；Ｒ^７は低級アルキ
ル、フェニル；である］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規１−〔〔（ジアル
キルアミノ）アルキル〕アミノ〕−４−置換−チオキサ
ンテン−９−オン、該チオキサンテノンを含有する医薬
組成物、チオキサンテノンによる腫瘍の治療方法並びに
チオキサンテノンを含有する組成物による哺乳動物の癌
の治療方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Nabih 及びElsheikh〔J. Pharm. Sci. 5
4, 1672-1673 (1965) 〕には、１−〔〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕チオキサンテン−９−オンが開示されている。
この化合物の用途については何も示されていない。Coll
ins 及びRosi, 米国特許第 3,745,172号明細書には、抗
真菌薬及び抗菌薬の合成における中間体として、次式

【０００３】

【化２】

【０００４】のものが開示されており、そして駆虫薬及
び抗菌薬として、次式

【化３】 のものが開示されている。

【０００５】Rosi及びPeruzotti ，米国特許第 3,312,5
98号明細書には、用途については何も示されていない
が、発酵の副生成物として１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソ−９Ｈ−チオキサン
テン−４−カルボン酸が開示されている。

【０００６】Blanz 及びFrench〔J. Med. Chem. 6, 185
-191 (1963) 〕には、ルカントンに関連した一連のチオ
キサンテノンの合成、並びに白血病及び２種の固形腫瘍
に対する該化合物の試験結果が開示されている。開示さ
れた化合物の中には、次式のものがある。

【０００７】

【化４】 （上式中、Ｒは、メチル、メトキシ及びエトキシであ
る。）

【０００８】Yarinsky及びFreele〔Journal of Tropica
l Medicine and Hygiene 73, 23-27(1970) には、抗住
血吸虫薬として次式のものが開示されている。

【化５】

【０００９】Palmer他〔J. Med. Chem. 31, 707-712 (1
988)〕には、試験管内でマウス白血病細胞（L1210 ）に
対して試験され、そして生体内のP388白血病細胞に対し
て試験され、有望な抗腫瘍薬として追跡する価値はあり
そうもないと認められたＮ−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カ
ルボキサミド一塩酸塩が開示されている。

【００１０】1985年９月３日に発行されたArcher，米国
特許第 4,539,412号明細書には、次式の化合物が開示さ
れている。

【化６】

【００１１】上式中、Ｘ＝Ｓである場合には、Ｒ¹ 及び
Ｒ² は、別個に、低級アルキルの１つより選ばれ、そし
てピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラ
ジニル及びＮ−置換ピペラジニルの１つを形成するよう
に連帯的に選ばれ、そしてＲ³ は、Ｈもしくはヒドロキ
シである。

【００１２】上式中、Ｘ＝Ｏである場合には、Ｒ¹ 及び
Ｒ² は、別個に、低級アルキルの１つより選ばれ、そし
てピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラ
ジニル及びＮ−置換ピペラジニルの１つを形成するよう
に連帯的に選ばれ、そしてＲ³ は、ヒドロキシである。
これらの化合物は、抗腫瘍薬として有用であると言及さ
れている。

【００１３】Archer他〔J. Med. Chem. 31, 254-260 (1
988)〕には、下記一般式の化合物類、並びに抗腫瘍活性
及び／又は抗住血吸虫活性についてのこれらの化合物の
試験結果が開示されている。

【化７】

【００１４】上式中、Ｒ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝
ＣＨ₂ ＯＨ（実施例１）；Ｒ＝ＣＨ₃，Ｒ′＝ＯＨ，
Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＨ（実施例２）；Ｒ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ′＝
Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＣＯＮＨＣＨ₃ （実施例４）；Ｒ＝
ＣＨ₃ ，Ｒ′＝ＯＨ，Ｒ″＝ＣＨ ₂ ＯＣＯＮＨＣＨ
₃ （実施例５）；Ｒ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ
₂ ＯＣＯＮＨＣ₆ Ｈ₅ （実施例２３）；Ｒ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，
Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＣＯＮＨＣ₃ Ｈ₇ （実施例２
４）；Ｒ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＣＯＮ
ＨＣ₄ Ｈ₉ （実施例２５）；Ｒ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ′＝Ｈ，
Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＣＯＯＣＨ₃ （実施例２６）；Ｒ＝Ｃ₂
Ｈ₅ ，Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ （実施例２
７）；又はＲ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ₂ ＯＣ
ＯＣ₆ Ｈ₃ （ＮＯ ₂ ）₂ （実施例２８）である。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、腫
瘍の大きさを低減するのに有効であり、従って、哺乳動
物の腫瘍及び癌の治療に有用である。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉの化合
物、又は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩あるいは
それらの溶媒和物に関する。

【００１７】

【化８】

【００１８】上式中、（１）ｎが、２もしくは３であ
り、Ｒ¹ 及びＲ² が、独立して低級アルキルであり、Ｑ
が、ＣＨ₂ ＮＨＲ³ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、Ｃ
Ｈ₂ ＮＨＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
⁵ Ｒ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｃ
₂ Ｈ₅ ）ＣＨＯ、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級
アルキル）₂ 、ＣＨ ₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、
ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁴ ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であり、Ｒ
³ が、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ⁴ が、水
素、低級アルキルもしくはＡｒであり、Ｒ⁵ が、水素、
低級アルキルもしくはＡｒであり、Ｒ⁶ が、水素もしく
は低級アルキルであり、Ｒ⁷ が、低級アルキルもしくは
Ａｒであり、Ｒ⁸ が、ヒドロキシであり、Ａｒが、フェ
ニル、又はメチル、メトキシル、ヒドロキシ、ハロゲン
もしくはニトロで置換されたフェニルであり、そしてＲ
⁹ 及びＲ¹⁰が、独立して低級アルキルであるか、又は
（２）Ｑが、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、ＣＨ＝Ｎ−
Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁷ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）
₂ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ
⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であ
り、Ｒ⁸ が、水素、低級アルキル、低級アルコキシもし
くはヒドロキシであり、Ａｒが、ヒドロキシで置換され
たフェニルであり、そしてＲ⁴ 、Ｒ⁵ もしくはＲ⁷ のう
ち１つ以上のものがＡｒであることを条件として、ｎ、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が、上記（１）
で定義のとおりであるか、あるいは、（３）Ｑが、ＣＨ
₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷ から
なる群より選ばれる残基であり、Ｒ⁸ が、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはヒドロキシであり、そ
してｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ａｒ、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰
が、上記（１）で定義のとおりである。これらの化合物
は、哺乳動物の腫瘍の治療に有用である。

【００１９】本明細書で用いられる低級アルキルは、４
つ以下の炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状もしくは
環状炭化水素を表す。ハロゲンは、臭素、塩素もしくは
フッ素を表す。低級アルコキシなる語は、１つ〜約４つ
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
オキシ置換基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ及びｓｅｃ−ブトキシな
どを意味する。

【００２０】更に本発明は、式Ｉの化合物と共に医薬的
に許容される賦形剤もしくは希釈剤を含む、哺乳動物の
腫瘍及び癌の治療用組成物に関する。更に本発明は、式
Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺
乳動物の腫瘍及び癌を治療するために式Ｉの化合物を使
用する方法に関する。更に本発明は、式Ｉの化合物と共
に医薬的に許容される賦形剤もしくは希釈剤を含む組成
物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物の
腫瘍及び癌を治療するために式Ｉの化合物を使用する方
法に関する。

【００２１】

【具体的な態様】本発明の化合物の合成は、概略図Ａ，
Ｂ及びＣに示されるように概説される。

【００２２】

【化９】

【００２３】

【化１０】

【００２４】式III の化合物（Ｑが−ＣＨ＝Ｎ−Ａｒで
ある式Ｉの化合物）は、式IIのアルデヒドと、約１当量
の適当なアニリンとを、不活性共沸溶媒、好ましくはキ
シレンもしくはトルエン中で加熱還流することにより合
成できる。式IVの化合物は、式IIのアルデヒドから、溶
媒として、ホルムアミド、Ｎ−アルキルホルムアミドも
しくはＮ−Ａｒ−ホルムアミド中、約５〜約17当量の蟻
酸の存在下、 150〜185 ℃で加熱することにより製造で
きる。条件はロイカルト反応について当該技術分野で周
知である。次いで式Ｖの化合物が、ホルムアミドの酸性
加水分解により得られる。

【００２５】式VIの化合物（Ｑが−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｓ
Ｏ₂ Ｒ⁷ である式Ｉの化合物）は、わずかに過剰の低級
アルキルスルホニルを用いて、又はアリールスルホニル
クロリドを用いて、（ａ）適当な溶媒、好ましくはピリ
ジン中、０℃〜50℃で、又は（ｂ）適当な溶媒、例え
ば、ジクロロメタン中、過剰の塩基、例えば、トリエチ
ルアミンの存在下、約０℃〜ほぼ室温の範囲内の温度
で、アミンＶをスルホニル化することにより合成でき
る。

【００２６】あるいは、式VIの化合物（式中、Ｒ⁴ は、
低級アルキルである）は、上記のようにアミンＶ（式
中、Ｒ⁴ は、水素である）をスルホニル化し、次いで得
られたスルホナミドVI（Ｒ⁴ は、水素である）を、適当
な溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中、過剰の塩基、好ましくは水素
化ナトリウムで処理し、続いて約０℃〜用いられる溶媒
の沸点までの範囲内の温度で、過剰の適当な低級アルキ
ルハロゲン化物で処理することにより合成できる。

【００２７】式IXのカルボキサミドは、アルデヒドII
と、５〜６倍過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩とを、任
意に補助溶剤を含有するピリジン中で反応せしめ、続い
てオキシム（VII)を過剰の無水酢酸で処理し、そして不
活性な高沸点溶媒、例えば、キシレン中で加熱すること
により脱水し、最後に濃硫酸中でニトリル（VIII）を部
分的に加水分解することにより合成できる。この場合に
は、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が水素以外のものであることが望まし
く、16％アルコール性KOH 中でアミドIXを更に加水分解
すると対応する酸が得られ、そしてその酸を当該技術分
野で周知の方法を用いて適当なアミンと縮合させてもよ
い。

【００２８】式Ｘの化合物（ＱがＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁷ である式Ｉの化合物）は、適当な溶媒、好ま
しくは、ピリジン中、任意に補助溶剤、好ましくはジク
ロロメタンの存在下、約０℃〜約50℃の範囲内の温度
で、アミンＶを、過剰の低級アルキル酸塩化物、又はア
リール酸塩化物でアシル化することにより合成できる。

【００２９】式XIの化合物（ＱがＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ
（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）₂ である式Ｉの化合物）
は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、過剰の塩
基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、約０℃〜約
50℃の範囲内の温度で、アミンＶを、過剰の適当なジ低
級アルキルホスホロクロリデートで処理することにより
合成できる。

【００３０】

【化１１】

【００３１】式XII の化合物（ＱがＣＨ₂ Ｎ＝ＣＨＮ
（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）である式Ｉの化合物）は、約60℃の温
度で、式Ｖのアミンを、過剰の式（ＭｅＯ）₂ ＣＨＮ
（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）のジメチルアセタールで処理すること
により合成できる。式XIIIの化合物（ＱがＣＨ₂ Ｎ（Ｒ
⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ である式Ｉの化合物）は、適当な溶
媒、好ましくはジクロロメタン中のアミンＶを、適当な
溶媒、好ましくはトルエン中に式ＣＦ₃ Ｃ（Ｏ）Ｘ（式
中、Ｘは、ハロゲンである）のトリフルオロアセチルハ
ロゲン化物、好ましくはトリフルオロアセチルクロリド
を含む過剰な溶液で、約０℃の温度で処理することによ
り合成できる。

【００３２】式XIV の化合物（ＱがＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
（Ｏ）ＯＲ⁷ である式Ｉの化合物）は、過剰の塩基、好
ましくはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例え
ば、ジクロロメタンもしくはクロロホルム中、約０℃〜
ほぼ室温の範囲内の温度で、アミンＶを、過剰の式Ｒ⁷
ＯＣ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲンであり、好ましく
は塩素である）の適当なハロホルメートで処理すること
により合成できる。

【００３３】アルデヒドIIは、米国特許第 3,711,512号
明細書の方法により、又は本明細書の実施例に後述され
る方法により得られるアルコールを、米国特許第 3,29
4,803号明細書に開示された方法によりＭｎＯ₂ 酸化せ
しめることにより入手可能である。伝統的であり且つ化
学技術分野の人々に周知である簡単な化学的変換が、本
発明の化合物の官能基について有効な変化をもたらすた
めに使用できる。例えば、低級アルキルアリールエーテ
ルの脱アルキル化は、対応するフェノール誘導体を提供
する。

【００３４】式Ｉの化合物は、遊離塩基型及び酸付加塩
型の両方の型で有用であり、そして両方とも、本発明の
範囲内である。酸付加塩は、或る場合では使用に際して
より都合の良い形であり、実際に塩を使用する場合に
は、本質的に、塩基型を使用する場合の量に対するもの
になる。酸付加塩を製造するのに使用できる酸として
は、好ましくは、遊離塩基と結合したときに、医薬的に
許容される塩、即ち、遊離塩基に固有な有益な性質がア
ニオンに起因する副作用により損なわれないように、塩
のアニオンが塩の医薬的な用量で動物の器官に対して比
較的無害である塩を生成するものが挙げられる。本発明
の実施に際して、塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩を形
成することは都合が良い。しかしながら、本発明の範囲
内の別の適当な医薬的に許容される塩は、別の無機酸及
び有機酸より誘導されるものである。塩基性化合物の酸
付加塩は、適当な酸を含有する水性アルコール溶液に遊
離塩基を溶解させ、そしてその溶液を蒸発させて塩を単
離することにより、又は遊離塩基と酸とを有機溶媒中で
反応させることにより製造され、後者の場合には、塩を
直接分離するか、それを第２有機溶媒を用いて沈殿させ
るか、又は溶液を濃縮することにより塩を入手できる。
塩基性化合物の医薬的に許容される塩は好ましいとはい
え、全ての酸付加塩が本発明の範囲内である。例えば、
精製もしくは同定の目的でのみ塩が形成されるとき、又
はそれが、イオン交換方法により医薬的に許容される塩
を製造する際に中間体として用いられるときのように、
特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望されると
しても、全ての酸付加塩が遊離塩基型の供給源として有
用である。

【００３５】本発明の化合物の構造は、合成モードによ
り、そして元素分析、並びに赤外、紫外及び核磁気共鳴
分光法により確立された。反応経過並びに生成物の同一
性及び均質性は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又
は気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）により評定した。
融点は℃で提供し、それらは未補正である。出発物質は
市販のものであるか、又は当該技術分野で周知の方法に
より調製してもよい。

【００３６】

【実施例】実施例１ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−（Ｎ−フェニルホルムイミドイル）チオキサンテン−
９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ＝Ｎ−Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ
⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） トルエン（ 100mL）中に１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４
−カルボキシアルデヒド（17.7ｇ，50ミリモル）及びア
ニリン（15.1ｇ， 150ミリモル）を含む混合物を、ディ
ーンスタークトラップ（Dean-Stark trap ）を用いて８
時間還流した。クロロホルム／ヘキサン／イソプロピル
アミン 10:10:2 を用いたアルミナでのＴＬＣは、反応
が完了したことを示した。トルエンを蒸留し、アニリン
（25mL）を添加し、そして混合物を４時間還流した。キ
シレン（50mL）を添加し、そして反応混合物を再度３時
間還流した。溶媒及び過剰のアニリンを真空中で除去
し、そして残渣をベンゼンから再結晶すると、粗生成物
（19.9ｇ）が得られた。これをヘキサン（約 1.5Ｌ）か
ら再結晶すると、生成物（15.8ｇ，86％），m.p. 125-1
26℃，が得られた。

【００３７】実施例２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ホルムアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ；Ｒ⁸
＝Ｈ；ｎ＝２） １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９
−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
（35.4ｇ， 0.1モル）、ホルムアミド（ 420mL）及び蟻
酸（50mL，１モル）の溶液を、 160℃で１時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、水（２Ｌ）に注ぎ入れ、そし
て35％水酸化ナトリウム溶液（約50mL）で塩基性にし
た。ゴム状の沈殿を濾取し、そして真空中で乾燥させ
た。乾燥した沈殿を熱酢酸エチル（約 1.5Ｌ）に溶解
し、木炭で処理し、そして冷却して再結晶した。生成物
を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させると、
生成物（29.0ｇ，75％），m.p. 154-155℃，が得られ
た。

【００３８】実施例３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−メチルホルムアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁴ ＝Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝
２） 実施例２の方法と類似の方法により、１−〔〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサ
ンテン−４−カルボキシアルデヒド（35.4ｇ，0.1モ
ル）、Ｎ−メチルホルムアミド（ 394ｇ）及び蟻酸（50
mL）から、Ｎ−メチルホルムアミド（24.6ｇ）を調製し
た。生成物をアセトン（ 150mL）から再結晶すると、m.
p. 127-130℃のものが得られた。

【００３９】実施例４ ４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨ₂ ；Ｒ⁸ ＝
Ｈ；ｎ＝２） ２Ｎ塩酸（ 240mL）中に実施例２のホルムアミド（24.4
ｇ，64ミリモル）を含む溶液を、蒸気浴で１時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、35％水性水酸化ナトリ
ウムを用いて塩基性にし、そして得られた黄色の沈殿を
濾取した。生成物をベンゼンに溶解し、木炭で処理し、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして共
沸して痕跡量の水を除去した。乾燥した残渣をメタノー
ルから再結晶し、そしてエーテル性塩酸の添加により単
離した。得られた固体をメタノールから数回再結晶する
と、二塩酸塩として生成物（10.6ｇ）m.p. 270-272℃，
が得られた。

【００４０】実施例５ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（メチルアミノ）メチル〕チオキサンテン−９−オ
ン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨ₃ ；Ｒ⁸
＝Ｈ；ｎ＝２） 実施例４の方法と厳密に類似する方法により、実施例３
のＮ−メチルホルムアミド（14.6ｇ，37ミリモル）及び
２Ｎ塩酸（ 150mL）から、二塩酸塩半水化物としてメチ
ルアミン（10.5ｇ）が得られた。生成物は 241〜243 ℃
で融解した。

【００４１】実施例６ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
メタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｃ
Ｈ₃ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） ピリジン（ 100mL）中に実施例４のアミンの遊離塩基
（ 10.65ｇ，30ミリモル）を含む溶液を、氷浴中で冷却
し、そしてメタンスルホニルクロリド（４ｇ，35ミリモ
ル）を一度に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、
水酸化ナトリウム（２ｇ）を含有する水（ 750mL）に注
ぎ入れた。暗黄色の沈殿を採取し、水で洗浄し、そして
真空中で一晩乾燥させた。濾液に過剰の水酸化ナトリウ
ムを添加して得られた固体を濾過すると第２の収穫物が
得られた。乾燥させた後に合わせた沈殿をベンゼンから
再結晶すると、メタンスルホナミド（ 6.4ｇ），m.p. 1
69-170℃，が得られた。

【００４２】実施例７ １−〔〔２′−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−
９−オキソチオキサンテン−４−カルボキサミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＯＮＨ₂ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；
ｎ＝２） ピリジン（ 400mL）及びエタノール（ 400mL）中に１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オ
キソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド（74
ｇ，0.23モル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（74ｇ，
1.06モル）を含む懸濁液を 0.5時間還流し、そして水
（70mL）を添加すると均質な溶液が得られた。その溶液
を更に２時間加熱し、そして室温で14時間放置した。得
られた結晶状のオキシムは、定量的収量で濾取された。
m.p. 215-218℃。

【００４３】オキシム（ 123ｇ）を無水酢酸（ 180mL）
中、蒸気浴で一時的に温めると溶液が得られた。その溶
液を冷却し、エーテル中 1.8Ｍ ＨＣｌ（ 100mL）を添
加し、そして得られた懸濁液をエーテル（ 500mL）で希
釈した。懸濁液を０℃で14時間置き、そして濾過した。
残渣（ 123ｇ，m.p. 109-112℃）をキシレン（ 250mL）
でスラリーにし、そして20分間還流した。混合物を冷却
し、そしてニトリル（71.3ｇ）を濾取した。m.p. 265
℃。

【００４４】ニトリル（10ｇ）を濃Ｈ₂ ＳＯ₄ （ 200m
L）中室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃ＮＨ₄ Ｏ
Ｈで中和し、そして残渣を濾取した。残渣を温ＥｔＯＡ
ｃ／ＥｔＯＨ中で熟成し、濾過し、そして生成物を冷却
溶液から結晶化した。m.p. 241-243℃。それをエタノー
ルに溶解し、そしてエタノール中１当量のＨＣｌを添加
した。アミド塩酸塩（６ｇ）が得られた。m.p. 271-272
℃。

【００４５】実施例８ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
Ｎ−メチルメタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）ＳＯ
₂ ＣＨ₃ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） ＴＨＦ（60mL）中に実施例６のメタンスルホナミド（
1.5ｇ， 3.5ミリモル）を含む溶液を氷浴中０℃に冷却
し、ＮａＨ（0.16ｇ， 4.0ミリモル）を添加した。反応
混合物を室温まで温めて、10分間攪拌し、次いでヨウ化
メチル（0.25mL，4.0ミリモル）を添加した。反応混合
物を室温で24時間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去し
た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりク
ロロホルム（ 100％）次いで１％イソプロピルアミン／
クロロホルムで溶離させて精製すると、黄色粉末として
Ｎ−メチルメタンスルホナミド（1.15ｇ，74％），m.p.
175-177℃が得られた。また遊離塩基をメタノール中の
メタンスルホン酸で処理すると、メタンスルホン酸塩，
m.p. 194-195.5℃（以下本明細書では実施例８ａと表示
される）が得られた。

【００４６】実施例９ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
フェニルスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｐｈ；
Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 実施例６に記載された方法と実質的に同様の方法に従っ
て、実施例４のアミンの遊離塩基（2.54ｇ，7.15ミリモ
ル）、ピリジン（50mL）及びベンゼンスルホニルクロリ
ド（ 1.1mL，8.62ミリモル）から生成物を得て、続いて
メタンスルホン酸のメタノール溶液で処理すると、メタ
ンスルホン酸塩としてフェニルスルホナミド（ 2.4ｇ，
57％）が得られた。生成物をエタノールから再結晶し
た。

【００４７】実施例１０ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
アセトアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
₃ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 実施例６に記載された方法と実質的に同様の方法に従っ
て、実施例４のアミンの遊離塩基（4.15ｇ，11.7ミリモ
ル）、ピリジン（60mL）及び塩化アセチル（0.82mL， 1
1.53ミリモル）からオレンジ色の固体としてアセトアミ
ド（ 2.3ｇ，52％）が得られた。生成物をアセトンから
再結晶すると、 182-183℃で融解した。

【００４８】実施例１１ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ベンズアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣ（Ｏ）Ｐ
ｈ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 実施例６に記載された方法と実質的に同様の方法に従っ
て、実施例４のアミンの遊離塩基（1.17ｇ，3.29ミリモ
ル）、ピリジン（25mL）及び塩化ベンゾイル（0.42mL，
3.62ミリモル）から黄色の粉末としてベンズアミド（1.
02ｇ，68％）が得られた。生成物を、シリカでのカラム
クロマトグラフィーによりクロロホルム（ 100％）〜１
％イソプロピルアミン／クロロホルムを用いて溶離さ
せ、続いて酢酸エチルから再結晶することにより精製し
た。生成物は 161-163℃で溶解した。

【００４９】実施例１２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕ジエチ
ル〕ホスホラミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｅｔ）₂ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） ０℃の実施例４のアミンの遊離塩基（2.28ｇ，6.41ミリ
モル）、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（50mL）及びトリエチルアミン
（２mL）の溶液を、ジエチルホスホロクロリデート（
1.0mL， 6.9ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃
で２時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。真空中
で溶媒を除去し、そして残渣を、シリカでのカラムクロ
マトグラフィーにより、酢酸エチル（ 100％）、次いで
５％メタノール／酢酸エチル、最後にメタノール／イソ
プロピルアミン／酢酸エチル（5/5/90）で溶離させるこ
とにより精製すると、黄色固体としてジエチルホスホラ
ミド（2.28ｇ，72％）が得られた。m.p. 108-110℃（酢
酸エチルから再結晶したとき）。

【００５０】実施例１３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−エチルホルムアミド （IV：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁴ ＝Ｅｔ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝
２） １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９
−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
（ 2.0ｇ， 5.6ミリモル）、Ｎ−エチルホルムアミド
（24.0mL）及び蟻酸（ 3.0mL，79.5ミリモル）の溶液
を、 170℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水
中に注ぎ入れ、10％水酸化ナトリウムを用いて塩基性に
した。固体が得られ、それを濾取し、水で洗浄した。固
形残渣を取り出してクロロホルム／水に入れ、有機層を
分離し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ を用いて乾燥させた。真空
中で溶媒を除去し、そして残渣をラジアルクロマトグラ
フィーによりイソプロピルアミン／メタノール／酢酸エ
チル（0.5/1/98.5) を用いて溶離することにより精製す
ると、オレンジ色の固体としてＮ−エチルホルムアミド
（1.32ｇ, 57％）が得られた。m.p. 75-77℃。

【００５１】実施例１４ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（エチルアミノ）メチル〕チオキサンテン−９−オ
ン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣ₂ Ｈ₅ ；Ｒ
⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 実施例４に記載された方法と実質的に同様の方法に従っ
て、実施例１３のＮ−エチルホルムアミド（ 1.3ｇ，
3.2ミリモル）及び２Ｎ塩酸（10.8mL）から二塩酸塩と
してエチルアミン（1.29ｇ，92％）が得られた。生成物
をエタノール／テトラヒドロフランより再結晶すると、
それは 160℃で溶解（分解）した。

【００５２】実施例１５ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−（ジメチルアミノメチレンアミノメチル）チオキサン
テン−９−オン三塩酸塩 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ＝ＣＨＮ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ホルムアミド（３ｇ）を２Ｎ ＨＣｌ（50mL）で希釈
し、そして溶液を蒸気浴で90分間加熱した。混合物を冷
却し、35％水酸化ナトリウム溶液でpH10まで塩基性に
し、そしてクロロホルム中に抽出した。有機層を分離
し、Ｋ₂ ＣＯ₃ を介して濾過し、真空中で濃縮し、そし
て得られた粗生成物をジメチルホルムアミドジメチルア
セタールと60℃で一晩反応させた。過剰のＤＭＦ−ジメ
チルアセタールを真空中で除去し、そして所望のタイト
ルの化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；クロロホルム／ｉＰｒＮＨ₂／ＭｅＯＨ（98:1:
1））により精製した。この生成物を 2.5Ｍ ＨＣｌ／
ＥｔＯＨ（ 100mL）に溶解し、氷浴中で冷却し、濾過
し、そして乾燥させると、オレンジ色の固体として１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−
（ジメチルアミノメチレンアミノメチル）チオキサンテ
ン−９−オン三塩酸塩（2.38ｇ），m.p. 258-260℃，が
得られた。

【００５３】実施例１６ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
トリフルオロアセトアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ
₃ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） ０℃で塩化メチレン（80mL）中に４−（アミノメチル）
−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チ
オキサンテン−９−オン（2.91ｇ，8.19ミリモル）を含
む溶液を、トリフルオロアセチルクロリド（0.61Ｍトル
エン溶液を 14.75mL， 9.0ミリモル）で処理し、そして
反応混合物を０℃で90分間攪拌した。混合物を真空中で
濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ（ 100％），次いで２％イソ
プロピルアミン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、次いで酢酸エチ
ルより再結晶することによって精製すると、遊離塩基と
して生成物（2.52ｇ，68％），m.p. 189-190℃が得られ
た（実施例１６）。遊離塩基をメタノールに溶解し、そ
してメタンスルホン酸（0.55ｇ，5.72ミリモル）で処理
するとメタンスルホン酸塩が得られ、それをアセトンか
ら再結晶するとm.p. 152-154℃であった（実施例１６
ａ）。

【００５４】実施例１７ （ａ）ＤＭＳＯ（ 500mL）中にチオソリサイクル酸（th
iosolicyclic acid)（ 50.14ｇ, 0.33モル）及び酢酸第
二銅（ 5.0ｇ）を含む混合物を、還流し、そして炭酸カ
リウム（54.3ｇ）を少しずつ添加した。次いで３−ブロ
モクロロベンゼン（42mL，0.36モル）をシリンジを介し
て添加し、そして混合物を３時間還流した。反応混合物
を水へ注ぎ入れ、木炭で処理し、そしてセライトを介し
て濾過した。濾液を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、そして
形成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして真空中60℃
で乾燥させると２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕安
息香酸（75.01ｇ，86％）が得られた。

【００５５】（ｂ）０℃で攪拌した濃Ｈ₂ ＳＯ₄ の溶液
に、２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕安息香酸（ 7
5.00ｇ，0.28モル）を１時間に渡って少しずつ添加し
た。混合物を２時間攪拌し、水（ 2.5Ｌ）中に濃ＮＨ₄
ＯＨ（ 500mL）を含む溶液に注ぎ入れ、そして形成した
沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして真空中60℃で乾燥さ
せると、１−クロロチオキサンテン−９−オン及び３−
クロロチオキサンテン−９−オンの混合物（65.9ｇ，95
％）が得られた。

【００５６】（ｃ）１−クロロチオキサンテン−９−オ
ン及び３−クロロチオキサンテン−９−オンの混合物
（ 14.01ｇ，56.8ミリモル）、ピリジン（20mL）及びジ
エチルアミノプロピルアミン（5.13ｇ，39.4ミリモル）
の混合物を反応が終わるまで還流した。熱源を取り除
き、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を取り出してク
ロロホルムにいれ、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより、未反応の３−クロロ異性体を除去するた
めにクロロホルムで溶離し、次いで５％イソプロピルア
ミン／クロロホルムで溶離させて精製すると、オレンジ
色のゴム状物として１−〔〔３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン（5.10ｇ，
54％）が得られた。

【００５７】（ｄ）１−〔〔３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン（5.10ｇ，
15.0ミリモル）、ホルマリン（ 160mL）及び５Ｎ酢酸
（ 0.8mL）の混合物を90℃で16時間加熱し、更に５Ｎ酢
酸（0.20mL）を添加し、続いてホルマリン（50mL）を添
加し、そして混合物を90℃で約57時間加熱した。混合物
を水で希釈し、５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、クロロホ
ルムで抽出した。有機層をＮａ ₂ ＳＯ₄ を用いて乾燥さ
せ、そしてシリカのカラムを通過させて２％メタノール
／クロロホルムで溶離し、次いでイソプロピルアミン／
メタノール／クロロホルム（2/2/96）で溶離すると、オ
レンジ色／茶色のゴム状物として１−〔〔３−（ジエチ
ルアミノ）プロピル〕アミノ〕−４−（ヒドロキシメチ
ル）チオキサンテン−９−オン（3.82ｇ，69％）が得ら
れた。

【００５８】（ｅ）１−〔〔３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−カ
ルボキシアルデヒド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝３） １−〔〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕アミノ〕−
４−（ヒドロキシメチル）チオキサンテン−９−オン
（3.82ｇ）、トルエン（60mL）及び酸化マグネシウム
（ 7.5ｇ）の混合物を、 6.5時間還流した。混合物を室
温まで冷却し、セライトを介して濾過し、そして濾液を
真空中で濃縮すると、茶色の油状物として１−〔〔３−
（ジエチルアミノ）プロピル〕アミノ〕−９−オキソチ
オキサンテン−４−カルボキシアルデヒド（ 3.3ｇ，87
％）が得られた。

【００５９】（ｆ）１−〔〔３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕−４−（メチルアミノメチル）チオキ
サンテン−９−オン二塩酸塩・３／２水和物 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＭｅ；Ｒ⁸ ＝
Ｈ；ｎ＝３） Ｎ−メチルホルムアミド（50mL）中に１−〔〔３−（ジ
エチルアミノ）プロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキ
サンテン−４−カルボキシアルデヒド（ 3.3ｇ，8.96ミ
リモル）及び蟻酸（３ｇ）を含む溶液を２時間還流し
た。混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５mL）で塩基
性にし、そしてクロロホルム中に抽出した（ 150mL×
３）。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空
中で濃縮し、そして粗油状物を３Ｎ水性ＨＣｌ溶液（50
mL）に溶解し、そして蒸気浴上で３時間加熱した。前記
混合物を冷却し、35％ＮａＯＨ（30mL）で塩基性にし、
そしてクロロホルム中に抽出し（ 150mL×３）、有機層
を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして真空中で濃
縮すると茶色の油状物が得られた。茶色の油状物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ト
リエチルアミン／Ｅｔ ₂ Ｏ，次いで５％Ｅｔ₃ Ｎ／Ｅｔ
ＯＡｃ，次いでトリエチルアミン／メタノール／ＥｔＯ
Ａｃ（5:5:90) ）により精製すると、透明なオレンジ色
のゴム状物として１−〔〔３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル〕アミノ〕−４−（メチルアミノメチル）チオキサ
ンテン−９−オン（ 1.1ｇ）が得られた。前記ゴム状物
を６ＮＨＣｌ（エーテル溶液）で処理することにより対
応する二塩酸塩に変換すると、黄色の粉末として二塩酸
塩・３／２水和物（1.04ｇ），m.p. 222-224℃が得られ
た。

【００６０】実施例１８ （ａ）１−クロロチオキサンテン−９−オン及び３−ク
ロロチオキサンテン−９−オン（20ｇ）、ピリジン（40
mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（11mL）の
混合物を約22時間還流し、次いで溶媒を真空中で除去し
た。残渣を、３回の同様の実験操作から得られた粗生成
物（3.51ｇ）と合わせ、そして混合物をシリカでのカラ
ムクロマトグラフィーによりクロロホルムで、次いで１
％イソプロピルアミン／クロロホルムで、そして最後に
２％イソプロピルアミン／クロロホルムで溶離させて精
製すると、１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕ア
ミノ〕チオキサンテン−９−オン（13.4ｇ）が得られ
た。

【００６１】（ｂ）１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン（13ｇ， 0.0
44モル）、37％ホルマリン（ 390mL）及び５Ｎ酢酸（
6.5mL）の混合物を 100℃で 8.5時間加熱し、週末の間
放置し、次いで 100℃で更に数時間加熱した。混合物を
氷水に注ぎ入れ、35％ＮａＯＨで塩基性にし、そしてク
ロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ 用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮した。
残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、連
続的に、25％ＣＨＣｌ₃ ／ヘキサン，50％ＣＨＣｌ₃ ／
ヘキサン，75％ＣＨＣｌ ₃ ／ヘキサン， 100％ＣＨＣｌ
₃ ， 0.5％イソプロピルアミン／クロロホルム，１％イ
ソプロピルアミン／クロロホルム，２％イソプロピルア
ミン／クロロホルム，次いで２％イソプロピルアミン／
２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ で溶離させて精製すると、１
−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−
（ヒドロキシメチル）チオキサンテン−９−オン（ 9.2
ｇ，64％）が得られた。

【００６２】（ｃ）トルエン（ 322mL）中に１−〔〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−（ヒドロ
キシメチル）チオキサンテン−９−オン（ 9.2ｇ， 0.0
28モル）を含む混合物を約60℃で加熱し、次いで酸化マ
ンガン（ＭｎＯ₂ ，16ｇ）を添加し、そして混合物を60
℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、そして濾液を真
空中で濃縮すると、１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−カル
ボキシアルデヒド（式II：（Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｒ
⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２）（ 7.9ｇ，87％）が得られた。

【００６３】（ｄ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−
４−イル〕メチル〕ホルムアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ；Ｒ⁸
＝Ｈ；ｎ＝２） １−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９
−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
（4.75ｇ）、ホルムアミド（66.5mL）及び蟻酸（7.6m
L）の混合物を、 170℃で４時間加熱した。混合物を氷
水（ 250mL）に注ぎ入れ、35％ＮａＯＨを用いて塩基性
にし、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を水（×
２）で洗浄し、次いでブライン（×１）で洗浄し、そし
てＮａ₂ ＳＯ ₄ を用いて溶媒を乾燥させ、真空中で濃縮
すると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕
メチル〕ホルムアミド（ 6.2ｇ）が得られた。

【００６４】（ｅ）４−（アミノメチル）−１−〔〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチ
オキサンテン−９−オン・二塩酸塩・１／２水和物 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨ₂ ；Ｒ⁸ ＝
Ｈ；ｎ＝２） Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ホルムアミド（ 6.2ｇ）及び２Ｎ ＨＣｌ（52mL）の混
合物を 100℃で 1.5〜２時間加熱した。反応混合物を氷
水に注ぎ入れ、35％ＮａＯＨを用いて塩基性にし、そし
てクロロホルムで抽出した。有機層を水（×２）で洗浄
し、次いでブライン（×１）で洗浄し、そしてＮａ₂ Ｓ
Ｏ₄ を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、
次いで 0.5％トリエチルアミン／ＥｔＯＡｃ、次いで２
％トリエチルアミン／ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨＣｌ₃ ／
１〜２％イソプロピルアミン、そして最後にＣＨＣｌ₃
／１〜２％イソプロピルアミン／２％ＭｅＯＨで溶離さ
せて精製すると、遊離塩基として生成物（ 3.3ｇ，58
％）が得られた。遊離塩基（1.25ｇ）の一部をメタノー
ルに溶解し、そしてＭｅＯＨ（６mL）中に濃ＨＣｌ（
3.3mL）を含む溶液で処理すると、二塩酸塩・１／２水
和物（ 1.2ｇ），m.p. 213℃（分解）が得られた。

【００６５】（ｆ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−
４−イル〕メチル〕メタンスルホナミド・メタンスルホ
ン酸塩 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｍｅ；
Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 窒素下で、乾燥ピリジン（30mL）に入れた４−（アミノ
メチル）−１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕ア
ミノ〕チオキサンテン−９−オン（２ｇ，６ミリモル）
を、溶解するまで室温で攪拌した。溶液を氷浴で冷却
し、そして冷ピリジン中のメタンスルホニルクロリド
（0.52mL， 6.7ミリモル）を滴下し、混合物を室温で１
時間攪拌した。水酸化ナトリウム（0.51ｇ）を含有する
水（ 500mL）中に反応混合物を注ぎ入れ、クロロホルム
中に抽出し、有機層を水（×２）で洗浄し、ブラインで
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣
（ 2.5ｇ）をエーテル中で攪拌し、濾過し、そして乾燥
させると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イ
ル〕メチル〕メタンスルホナミド（２ｇ），m.p. 126-1
27℃が得られた。遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、そして
メタンスルホン酸（0.48ｇ）で処理すると、メタンスル
ホン酸塩として生成物（2.0ｇ，67％），m.p. 168℃
（分解），が得られた。

【００６６】実施例１９ （ａ）実施例１７（ｃ）に記載された方法と同様の方法
に従って、１−クロロチオキサンテン−９−オン及び３
−クロロチオキサンテン−９−オン（ 15.15ｇ，61.4ミ
リモル）、ピリジン（20mL）及びジメチルアミノプロピ
ルアミン（6.01ｇ，58.7ミリモル）の混合物から、１−
〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕アミノ〕チオキ
サンテン−９−オン（6.83ｇ）を調製した。

【００６７】（ｂ）実施例１７（ｄ）に記載された方法
と同様の方法に従って、１−〔〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン（
6.8ｇ，21.8ミリモル）、ホルマリン（ 175mL）及び氷
酢酸（0.75mL）から、１−〔〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕アミノ〕−４−（ヒドロキシメチル）チオキ
サンテン−９−オン（6.74ｇ，90％）が得られた。

【００６８】（ｃ）実施例１７（ｅ）に記載された方法
と同様の方法に従って、１−〔〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕−４−（ヒドロキシメチル）チ
オキサンテン−９−オン（ 6.7ｇ）、トルエン（80mL）
及びＭｎＯ₂ （ 12.15ｇ）から、１−〔〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサン
テン−４−カルボキシアルデヒド（式II：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝
Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝３）（ 4.2ｇ）が得られた。生成
物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、Ｃ
ＨＣｌ₃ （ 100％）〜１％イソプロピルアミン／ＣＨＣ
ｌ₃ で溶離して精製した。

【００６９】（ｄ）Ｎ−メチルホルムアミド（50mL）、
蟻酸（ 5.2ｇ）及び１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−カ
ルボキシアルデヒド（4.14ｇ， 12.16ミリモル）の混合
物を３時間還流した。混合物を水（250mL）で希釈し、3
5％ＮａＯＨを用いて塩基性にし、そしてＣＨＣｌ₃ で
抽出した（ 150mL×３）。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ を用い
て乾燥させ、シリカのプラグを通過させて、ＣＨＣｌ₃
（ 100％）、次いで２％イソプロピルアミン／ＣＨＣｌ
₃ で溶離させると、Ｎ−〔〔１−〔〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン
−４−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド（式I
V：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｒ⁴ ＝Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝
３）（3.93ｇ，84％）が得られた。

【００７０】（ｅ）１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕チ
オキサンテン−９−オン・二塩酸塩・一水和物 （Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＭｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；
ｎ＝３） ３Ｎ ＨＣｌ（40mL）中にＮ−メチルホルムアミド（3.
83ｇ，10ミリモル）を含む溶液を蒸気浴で４時間加熱
し、35％ＮａＯＨ溶液を用いて中性にし、そして氷上で
１時間冷却した。液層をデカンテーションし、そして粗
生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルを介して濾
過すると（クロロホルム，１％イソプロピルアミン／ク
ロロホルム）、オレンジ色のゴム状物として所望のアミ
ン（2.38ｇ）が得られた。生成物をＭｅＯＨに溶解して
濃ＨＣｌで処理することにより、対応する塩酸塩に変換
すると、二塩酸塩・一水和物（0.98ｇ），m.p. 228-229
℃，が得られた。

【００７１】実施例２０ （ａ）１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアル
デヒド（4.75ｇ，0.15モル）、Ｎ−メチルホルムアミド
（48mL）及び蟻酸（ 3.9mL）の混合物を 170℃で 4.5時
間加熱し、次いで室温で約64時間放置した。反応混合物
を水（ 250mL）中に注ぎ入れ、35％ＮａＯＨを用いて塩
基性にし、ＣＨＣｌ₃ （×３）で抽出した。有機層を分
離し、水（×２）で洗浄し、ブライン（×１）で洗浄
し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ を用いて乾燥させた。真空中で
溶媒を除去すると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−
４−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド（式IV：
Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｒ⁴ ＝Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２）
（5.75ｇ）が得られた。

【００７２】（ｂ）１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕チオ
キサンテン−９−オン・二塩酸塩・５／４水和物 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＭｅ；Ｒ⁸ ＝
Ｈ；ｎ＝２） 実施例１９（ｅ）に記載された方法と同様の方法に従っ
て、対応する実施例２０（ａ）の対応するＮ−メチルホ
ルムアミド（ 5.7ｇ，15.4ミリモル）及び２ＮＨＣｌ
（50mL）から得られた遊離塩基を、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム，次いで
0.5％イソプロピルアミン／クロロホルム，次いで１％
イソプロピルアミン／クロロホルム）により精製するこ
とにより、１−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕ア
ミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕チオキサンテ
ン−９−オン（ 1.8ｇ）が得られた。遊離塩基をメタノ
ール中の濃ＨＣｌで処理することにより、対応する二塩
酸塩・５／４水和物に変換すると、生成物（ 1.8ｇ，30
％），m.p. 177（分解），が得られた。

【００７３】実施例２１ （ａ）蟻酸（ 3.6ｇ）を含有するホルムアミド（50mL）
中に１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアル
デヒド（ 3.6ｇ， 10.57ミリモル）を含む溶液を 1.5時
間還流し、次いで室温で一晩放置した。反応混合物を水
（ 400mL）で希釈し、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３mL）を用
いて塩基性にし、30分間急速に攪拌し、そして沈殿した
固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させると、黄色
の粉末としてＮ−〔〔１−〔〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−
イル〕メチル〕ホルムアミド（式Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍ
ｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝３）（ 3.1
ｇ, 79％）が得られた。

【００７４】（ｂ）３Ｎ ＨＣｌ（40mL）中に実施例２
１（ａ）のホルムアミド（2.98ｇ, 8.07ミリモル）を含
む溶液を蒸気浴上で４時間加熱し、室温まで冷却し、氷
で冷却し、そして５Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてpH８まで
塩基性にした。得られた不均質な混合物をクロロホルム
（ 100mL×５）中に抽出し、そして有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてシリカゲルのパッドを介して濾過
すると（最初に５％トリエチルアミン／エーテル，次い
で１〜５％イソプロピルアミン／クロロホルム）、明黄
色の油状物として４−（アミノメチル）−１−〔〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕アミノ〕チオキサンテン
−９−オン（式Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨ
₂ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝３）（ 2.3ｇ, 83％）が得られた。

【００７５】（ｃ）Ｎ−〔〔１−〔〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン
−４−イル〕メチル〕メタンスルホナミド・メタンスル
ホン酸塩・１／２水和物 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｍｅ；
Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝３） ピリジン中に実施例２１（ｂ）のアミン（ 2.2ｇ，6.44
ミリモル）を含む氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリ
ド（0.51mL，6.59ミリモル）を添加し、そして得られた
混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をクロロホルムで
希釈し、そしてシリカゲルの大プラグを通過させて５％
トリエチルアミン／ＥｔＯＡｃで溶離させると、黄色の
粉末としてＮ−〔〔１−〔〔３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イ
ル〕メチル〕メタンスルホナミド（1.32ｇ）が得られ
た。遊離塩基をメタノール（10mL）に溶解し、そしてメ
タノール中のメタンスルホン酸（0.31ｇ，１当量）で処
理すると、オレンジ色の固体としてメタンスルホン酸塩
・１／２水和物（1.38ｇ），m.p.＞ 107℃，が得られ
た。

【００７６】実施例２２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−メチルエタンスルホナミド・メタンスルホン酸塩 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）ＳＯ
₂ Ｅｔ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 塩化メチレン（45mL）中に１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕チオキサンテン−９−オン（実施例５に記載された
方法により調製した）（2.03ｇ，5.49ミリモル）及びト
リエチルアミンを含む溶液を０℃に冷却し、そしてエタ
ンスルホニルクロリド（0.74ｇ，5.76ミリモル）で処理
した。０℃で15分間置いた後、反応混合物を室温で72時
間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、そしてシリカゲルのパッドを通過させる
ことにより精製すると（クロロホルム，次いで１％トリ
エチルアミン／クロロホルム）、Ｎ−〔〔１−〔〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオ
キサンテン−４−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルエタンス
ルホナミド（2.43ｇ, 96％）が得られた。スルホナミド
を酢酸エチルから再結晶し、そしてイソプロパノール中
のメタンスルホン酸で処理すると、メタンスルホン酸塩
として生成物，m.p. 159-161℃が得られた。

【００７７】実施例２３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
（ｐ−メトキシ）ベンゼンスルホナミド・メタンスルホ
ン酸塩 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｃ₆ Ｈ
₄ −ｐ−ＯＭｅ；Ｒ⁸＝Ｈ；ｎ＝２） トリエチルアミン（ 1.5mL）を含有するクロロホルム
（30mL）中に４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−
オン（実施例４に記載された方法により調製した）（1.
40ｇ，3.94ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、そし
てＰ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（0.83ｇ，
4.02ミリモル）で処理した。０℃で10分間置いた後、反
応混合物を室温で２時間攪拌した。クロロホルムを真空
中で除去し、残渣をトリエチルアミン（１mL）を含有す
る塩化メチレン（ 100mL）に溶解し、そして更なるＰ−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド（0.85ｇ）で処理
して室温で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を
シリカゲルのパッドを通過させることにより精製すると
（１％トリエチルアミン／クロロホルム）、Ｎ−〔〔１
−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−
オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕（ｐ−メト
キシ）ベンゼンスルホナミド（1.57ｇ）が得られた。ス
ルホナミドを、イソプロパノール／酢酸イソプロピル／
メタノール中のメタンスルホン酸（ 0.3ｇ）で処理する
と、メタンスルホン酸塩（1.07ｇ），m.p. 133-137℃，
が得られた。

【００７８】実施例２４ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
エタンスルホナミド・メタンスルホン酸塩 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｅｔ；
Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） ピリジン（30mL）中に４−（アミノメチル）−１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−チオキ
サンテン−９−オン（実施例４に記載された方法により
調製した）（ 2.5ｇ）を含む溶液を氷浴中で15分間冷却
し、そしてピリジン（５mL）中のエタンスルホニルクロ
リド（0.95ｇ）を速やかに滴下し、そして反応混合物を
室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ（0.75ｇ）を含有する
水（75mL）中に混合物を注ぎ入れ、クロロホルム中に抽
出し、有機層を水（×２）で洗浄し、ブラインで洗浄
し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。混合物
を真空中で濃縮し、そして残渣をエーテル中で攪拌し、
そして乾燥させると（40℃／0.1mm ) 、Ｎ−〔〔１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オ
キソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕エタンスルホ
ナミド（ 1.7ｇ），m.p. 105℃（分解），が得られた。
スルホナミドを、メタノール中のメタンスルホン酸で処
理すると、メタンスルホン酸塩（1.61ｇ，42％），m.p.
135℃（分解），が得られた。

【００７９】実施例２５ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−エチルメタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ（Ｅｔ）ＳＯ₂
Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 塩化メチレン（30mL）中に１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（エチルアミノ）メチ
ル〕チオキサンテン−９−オン（実施例１４に記載され
た方法により調製した）（2.10ｇ，5.48ミリモル）を含
む溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（２m
L）及びメタンスルホニルクロリド（ 0.7mL）で処理
し、そして反応混合物を室温で６時間攪拌した。真空中
で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、そして
溶液をシリカゲルのパッドを通過させることにより精製
した（クロロホルムで溶離させ、続いて２％トリエチル
アミン／クロロホルムで溶離させた）。単離した黄色の
固体を酢酸エチルから再結晶し、そして乾燥させると、
黄色の粉末としてＮ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４
−イル〕メチル〕−Ｎ−エチルメタンスルホナミド（1.
11ｇ，44％),m.p. 172-176℃，が得られた。

【００８０】実施例２６ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−３，４−ジクロロベンゼンスルホナミド・メタンスル
ホン酸塩・１／２水和物 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｃ₆ Ｈ
₃ −３，４−ジクロロ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 乾燥ピリジン（35mL）中に３，４−ジクロロベンゼンス
ルホニルクロリド（1.84ｇ， 7.5ミリモル）を含む溶液
に、４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン（実
施例４に記載の方法により調製した）（ 2.5ｇ，７ミリ
モル）を窒素下で添加し、そして反応混合物を室温で15
分間攪拌し、次いで約72時間放置した。ＮａＯＨ（0.75
ｇ）を含有する水（75mL）中に反応混合物を注ぎ入れ、
そしてクロロホルム中に抽出した。有機層を水（×２）
及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて
乾燥させた。真空中でクロロホルムを除去し、そして残
渣をエタノールから再結晶すると、Ｎ−〔〔１−〔〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチ
オキサンテン−４−イル〕メチル〕−３，４−ジクロロ
ベンゼンスルホナミド（1.24ｇ），m.p.95℃（分解），
が得られた。遊離塩基をメタノールに溶解し、そしてメ
タノール中のメタンスルホン酸で処理すると、メタンス
ルホン酸塩・１／２水和物，m.p.55℃（分解），が得ら
れた。

【００８１】実施例２７ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−２−フルオロベンゼンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｃ₆ Ｈ
₄ −２−Ｆ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） トリエチルアミン（１mL）を含有する塩化メチレン（25
mL）中に４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン
（実施例４に記載の方法により調製した）（1.36ｇ，3.
83ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、そしてフルオ
ロベンゼンスルホニルクロリド（0.84ｇ，4.32ミリモ
ル）で処理し、そして反応混合物を数時間攪拌した。真
空中で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、そ
してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：クロ
ロホルム続いて１％トリエチルアミン／クロロホルム）
により精製した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物
を酢酸エチルから再結晶すると、オレンジ色の粉末とし
てＮ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ア
ミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチ
ル〕−２−フルオロベンゼンスルホナミド（1.08ｇ，55
％），m.p. 125-127℃，が得られた。

【００８２】実施例２８ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−プロピルメタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ（Ｃ₃ Ｈ₇ ）Ｓ
Ｏ₂ Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 鉱油への水素化ナトリウムの60％分散物（ 0.2ｇ）由来
の油状物を、ペンタンと共にすりつぶして（×４）取り
除いた。窒素下で攪拌しながら水素化ナトリウムに乾燥
ＤＭＦ（40mL）を添加し、次いで窒素下で攪拌しながら
反応混合物にＮ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イ
ル〕メチル〕メタンスルホナミド（実施例６）（２ｇ）
を添加し、そして反応混合物を50℃で２時間加熱した。
この混合物を氷浴中で15分間冷却し、少量のＤＭＦ中の
ヨウ化プロピル（0.87ｇ）を添加し、そして反応混合物
を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（35mL）と共に
攪拌し、濾過し、そして残渣を水で洗浄し、そして乾燥
（50℃／ 0.1mm／Ｐ₂ Ｏ₅ ）させると、Ｎ−〔〔１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オ
キソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピ
ルメタンスルホナミド（2.17ｇ），m.p. 142-143℃，が
得られた。

【００８３】実施例２９ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−メチルベンゼンスルホナミド・メタンスルホン酸
塩 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ₂
Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 塩化メチレン（ 100mL）中に１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕チオキサンテン−９−オン（実施例５に記載の方法
により調製した）（5.32ｇ，14.4ミリモル）を含む溶液
を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（５mL）及び
ベンゼンスルホニルクロリド（２mL， 15.67ミリモル）
で処理し、そして反応混合物を２時間攪拌した。混合物
を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのパッドを
通過させることにより精製すると（クロロホルムで溶離
させ、続いて１／２％〜１％イソプロピルアミン／クロ
ロホルムで溶離させた）、黄色のゴム状物（6.24ｇ）が
得られた。生成物を酢酸エチルに溶解し、そして真空中
で溶媒を除去すると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン
−４−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホナミ
ド（6.06ｇ，83％）が得られた。スルホナミド（ 2.5
ｇ）をイソプロパノールに懸濁し、そしてメタンスルホ
ン酸（0.51ｇ）で処理すると、メタンスルホン酸塩（2.
63ｇ），m.p. 171-174℃，が得られた。

【００８４】実施例３０ （ａ）酢酸（１Ｌ）中にｍ−アニス酸（ 250ｇ，1.67モ
ル）を含む混合物に、臭素（85mL）を添加し、次いで水
（１Ｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、氷浴中で冷
却し、そして沈殿した生成物を濾取し、そして水で洗浄
すると、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（ 305.7
ｇ，79％），m.p. 154-156℃，が得られた。

【００８５】（ｂ）３−クロロチオフェノール（20ｇ，
0.138モル）、酢酸第二銅（ 1.8ｇ）及びＤＭＦ（ 200
mL）の混合物に、Ｋ₂ ＣＯ₃ （23ｇ）を添加した。混合
物を 150℃で15〜20分間加熱し、次いで２−ブロモ−５
−メトキシ安息香酸（35.8ｇ， 0.155モル）を少しずつ
添加した。混合物を一晩加熱し、水（ 600mL）中に注ぎ
入れ、濾過し、そして濾液を木炭で処理し、濾過し、そ
してＨＣｌで希釈した。得られた沈澱を濾取し、水で洗
浄し、そして真空中50℃でＰ₂ Ｏ₅ を用いて乾燥させる
と、２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕−５−メトキ
シ安息香酸（27.6ｇ）が得られた。

【００８６】（ｃ）窒素下で冷却した硫酸（89mL）に、
２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕−５−メトキシ安
息香酸（27ｇ 0.092モル）を 1.5〜２時間かけて少しず
つ添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、濃ＮＨ₄
ＯＨ（ 218mL）及び氷を含有する水（ 900mL）中に注ぎ
入れた。沈殿した固体を濾取し、そして50℃で真空中Ｐ
₂ Ｏ ₅ を用いて乾燥させると、１−クロロ−７−メトキ
シチオキサンテン−９−オン及び３−クロロ−７−メト
キシチオキサンテン−９−オンの混合物（21ｇ，42％）
が得られた。

【００８７】（ｄ）１−クロロ−７−メトキシチオキサ
ンテン−９−オン及び３−クロロ−７−メトキシチオキ
サンテン−９−オンの混合物（20.7ｇ）、ピリジン（69
mL）及びジエチルアミノエチルアミン（16.1ｇ， 0.138
モル）の混合物を 115℃でＮ₂ 下20時間加熱した。真空
中で溶媒を除去し、そして残渣をシリカでのカラムクロ
マトグラフィーによりＣＨＣｌ₃ （ 100％）で溶離さ
せ、次いで１％イソプロピルアミン／クロロホルムで溶
離させて精製すると、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕アミノ〕−７−メトキシチオキサンテン−９−
オン（ 11.22ｇ）が得られた。

【００８８】（ｅ）１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−７−メトキシチオキサンテン−９−オ
ン（11.2ｇ， 0.031モル）、37％ホルムアミド（ 277m
L）及び５Ｎ酢酸（ 4.6mL）の混合物を 100℃で３時間
加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして濾液を
氷水（ 600mL）に注ぎ入れ、そして35％ＮａＯＨを用い
て塩基性にした。混合物をクロロホルム（×３）で抽出
し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ を用いて乾
燥した。真空中で溶媒を除去し、そして残渣をシリカで
のカラムクロマトグラフィーにより25％ＣＨＣｌ₃ ／ヘ
キサンで、次いで50％ＣＨＣｌ₃ ／ヘキサンで、次いで
75％ＣＨＣｌ₃ ／ヘキサンで、次いで 0.5％イソプロピ
ルアミン／ＣＨＣｌ₃ で溶離させて精製すると、１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−
（ヒドロキシメチル）−７−メトキシチオキサンテン−
９−オン（ 8.8ｇ，73％）が得られた。

【００８９】（ｆ）トルエン（ 268mL）中に１−〔〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−（ヒドロ
キシメチル）−７−メトキシチオキサンテン−９−オン
（ 8.8ｇ，0.023モル）を含む溶液を、窒素下60℃で加
熱し、次いでＭｎＯ₂ （13.2ｇ）を添加した。混合物を
一晩攪拌し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する
と、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕
−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテン−４−カル
ボキシアルデヒド（式II：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁸ ＝７
−ＯＣＨ₃ ；ｎ＝２）（7.05ｇ，81％）が得られた。

【００９０】（ｇ）Ｎ−メチルホルムアミド（25.5mL）
中に１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕
−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテン−４−カル
ボキシアルデヒド（３ｇ， 7.8ミリモル）及び蟻酸（
1.5mL）を含む溶液を、 170℃で８時間窒素下で攪拌し
ながら加熱した。反応混合物を氷／水（ 160mL）中に注
ぎ入れ、35％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、そして
クロロホルム中に抽出した（×３）。有機層を水で洗浄
し（×２）、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させて、真空中で溶媒を除去すると、所望
のＮ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ア
ミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテン−４
−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド（式IV：Ｒ
¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁴ ＝Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝７−ＯＣＨ₃ ；ｎ
＝２）（３ｇ，89.9％）が得られた。

【００９１】（ｈ）１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−７
−メトキシチオキサンテン−９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＭｅ；Ｒ⁸ ＝
７−ＯＭｅ；ｎ＝２） ２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（24mL）中に実施例３０（ｇ）のＮ
−メチルホルムアミド（ 3.0ｇ）を含むものを 100℃で
２時間窒素下で攪拌しながら加熱した。上記混合物を冷
却し、氷／水（ 125mL）中に注ぎ入れ、35％ＮａＯＨ溶
液を用いて塩基性にし、そしてクロロホルム中に抽出
し、水で洗浄し（×２）、次いでブラインで洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、真空中で
濃縮すると粗生成物（ 3.1ｇ）が得られた。生成物をエ
ーテル中ですり潰し、そして濾液を幾つかのフラッシュ
クロマトグラフィーカラムにかけることにより精製する
と（シリカゲル；50％ヘキサン／クロロホルムで、次い
でクロロホルムで、次いで0.25〜0.5 ％イソプロピルア
ミン／クロロホルムで溶離させ（カラム１）；クロロホ
ルムで、次いで１％イソプロピルアミン／１％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ₃ で溶離させ（カラム２）；そしてＣＨＣｌ
₃ で、次いで 0.5％イソプロピルアミン／ＣＨＣｌ₃ で
溶離させる（カラム３））、１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕−７−メトキシチオキサンテン−９−オン（ 0.746
ｇ）が得られた。

【００９２】実施例３１ （ａ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテ
ン−４−イル〕メチル〕ホルムアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ；Ｒ⁸
＝７−ＯＣＨ₃ ；ｎ＝２） １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７
−メトキシ−９−オキソチオキサンテン−４−カルボキ
シアルデヒド（ 3.6ｇ，0.0094モル）、ホルムアミド
（48mL）及び蟻酸（６mL）の混合物を、 170℃Ｎ₂ 下で
８時間加熱した。混合物を氷／水中に注ぎ入れ、35％Ｎ
ａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、そしてクロロホルムで
抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し（×２）、そし
てブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ を用いて乾燥させ
て、真空中で濃縮すると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オ
キソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕ホルムアミド
（3.88ｇ）が得られた。

【００９３】（ｂ）４−（アミノメチル）−１−〔〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−メトキシ
チオキサンテン−９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨ₂ ；Ｒ⁸ ＝７
−ＯＣＨ₃ ；ｎ＝２） 実施例３１（ａ）のホルムアミド（3.88ｇ）及び２Ｎ
ＨＣｌ（32mL）の混合物を 100℃で２時間窒素下で攪拌
しながら加熱した。上記混合物を冷却し、水中に注ぎ入
れ、10％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、そしてクロ
ロホルム中に抽出し、水で洗浄し、次いでブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、
真空中で濃縮すると粗生成物（ 3.6ｇ）が得られた。生
成物をクロロホルムに溶解し、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／クロロホルム
（50：50）で、次いでヘキサン／クロロホルム（50：5
0）中１％イソプロピルアミンで溶離させる）により精
製すると、所望の生成物（1.75ｇ）が得られた。

【００９４】（ｃ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチ
オキサンテン−４−イル〕メチル〕メタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｍｅ；
Ｒ⁸ ＝７−ＯＭｅ；ｎ＝２） 窒素下で攪拌しながら氷浴中で冷却したピリジン（22.5
mL）中に実施例３１（ｂ）のアミン（1.75ｇ，0.0045モ
ル）を含む溶液に、少容量のピリジン中のメタンスルホ
ニルクロリド（0.39mL， 0.005モル）を滴下し、そして
得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＯＨ
（0.38ｇ）を含有する水（ 375mL）中に注ぎ入れ、クロ
ロホルム中に抽出し、そして有機層を水及びブラインで
洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、真空中で溶媒を除去し、そして真空中で残渣を
乾燥させると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオ
キサンテン−４−イル〕メチル〕メタンスルホナミド
（1.61ｇ，77％），m.p. 144℃（分解），が得られた。

【００９５】実施例３２ （ａ）３−クロロチオフェノール（20ｇ， 0.138モ
ル）、酢酸第二銅（1.75ｇ）及びＤＭＦ（ 199mL）の混
合物に、Ｎ₂ 下でＫ₂ ＣＯ₃ （23ｇ）を少しずつ添加し
た。混合物を 150℃に加熱し、次いで２，５−ジブロモ
安息香酸（43.5ｇ）を添加した。混合物を一晩加熱し、
水（ 600mL）中に注ぎ入れ、濾過し、そして濾液を木炭
で処理し、もう一度濾過した。濾液を濃ＨＣｌで酸性に
し、ＣＨＣｌ₃ で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、
そしてＮａ₂ ＳＯ₄ を用いて乾燥させた。真空中で溶媒
を除去すると、２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕−
５−ブロモ安息香酸（28.9ｇ）が得られた。

【００９６】（ｂ）２−〔（３−クロロフェニル）チ
オ〕−５−ブロモ安息香酸（28.4ｇ）及び濃硫酸（80m
L）の混合物を、０℃で攪拌し、次いで室温で一晩攪拌
した。濃ＮＨ₄ＯＨ（ 199mL）を含有する氷水（ 850m
L）中に注ぎ入れ、そして沈殿した生成物を濾取し、そ
して真空中50℃で乾燥させると、１−クロロ−７−ブロ
モチオキサンテン−９−オン及び３−クロロ−７−ブロ
モチオキサンテン−９−オンの混合物（15.0ｇ）が得ら
れた。

【００９７】（ｃ）１−クロロ−７−ブロモチオキサン
テン−９−オン及び３−クロロ−７−ブロモチオキサン
テン−９−オン（13.6ｇ）、ピリジン（ 108mL）及び
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（16.3mL）の混合物
を 115℃で20時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そ
して残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより
ＣＨＣｌ₃ （ 100％）で溶離させ、次いで１％イソプロ
ピルアミン／ＣＨＣｌ₃ で溶離させて精製すると、１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−ブ
ロモチオキサンテン−９−オン（ 9.3ｇ）が得られた。

【００９８】（ｄ）１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−７−ブロモチオキサンテン−９−オン
（ 9.3ｇ，22.9ミリモル）、37％ホルムアルデヒド溶液
（ 203mL）及び５Ｎ酢酸溶液（ 3.4mL）の混合物を窒素
下 100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、そし
て形成した固体を濾過により除去した。濾液を水で希釈
し、35％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、そしてクロ
ロホルム中に抽出た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空中で溶媒を除去
すると、油状物（10ｇ）が得られた。上記油状物を塩化
メチレンに入れてそれを濾過し、真空中で溶媒を濃縮
し、そして粗ヒドロキシメチル類似体をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル；
25％クロロホルム／ヘキサンで、次いでクロロホルム／
ヘキサン（１：１）で、次いで25％クロロホルム／ヘキ
サンで、次いでＣＨＣｌ₃ （ 100％）で、次いで 0.5〜
１％イソプロピルアミン／クロロホルムで溶離させ
る）、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−４−（ヒドロキシメチル）−７−ブロモチオキサ
ンテン−９−オン（ 3.2ｇ）が得られた。

【００９９】（ｅ）１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−７−ブロモ−９−オキソチオキサンテ
ン−４−カルボキシアルデヒド （II：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁸ ＝７−Ｂｒ；ｎ＝２） トルエン（85mL）中に実施例３２（ｄ）のアルコール
（ 3.2ｇ，7.34ミリモル）及びＭｎＯ₂ （ 4.3ｇ）を含
む混合物を、窒素下60℃で１時間加熱した。混合物を濾
過し、ＣＨＣｌ₃ で洗浄し、そして合わせた濾液を真空
中で濃縮すると、黄色固体（３ｇ）が得られた。黄色固
体をエーテル中ですり潰し、濾過し、そして乾燥させる
と、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕
−７−ブロモ−９−オキソチオキサンテン−４−カルボ
キシアルデヒド（ 2.7ｇ，94.3％），m.p. 145-146℃，
が得られた。

【０１００】（ｆ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−７−ブロモ−９−オキソチオ
キサンテン−４−イル〕メチル〕ホルムアミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ；Ｒ⁸
＝７−Ｂｒ；ｎ＝２） １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７
−ブロモ−９−オキソチオキサンテン−４−カルボキシ
アルデヒド（ 2.7ｇ， 6.2ミリモル）、ホルムアミド
（31.7mL）及び蟻酸（ 3.6mL）を含む混合物を、窒素下
170℃で８時間攪拌しながら加熱し、そして混合物を室
温で72時間放置した。混合物を氷／水（ 150mL）中に注
ぎ入れ、35％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、そして
固形生成物を濾過し、そして水で洗浄した。固形生成物
をクロロホルムに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させて、真空中で溶媒を濃縮する
と、黄色／オレンジ色固体として所望のホルムアミド
（2.85ｇ），m.p. 132℃（分解），が得られた。

【０１０１】（ｇ）１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−（アミノメチル）−７−ブロモチ
オキサンテン−９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨ₂ ；Ｒ⁸ ＝７
−Ｂｒ；ｎ＝２） ２Ｎ ＨＣｌ溶液（26mL）中に上記ホルムアミド（実施
例３２（ｆ））（2.85ｇ， 6.6ミリモル））を含む混合
物を窒素下 100℃で２時間加熱し、そして混合物を室温
で一晩放置した。反応混合物を氷／水（ 200mL）中に注
ぎ入れ、35％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、そして
クロロホルム中に抽出した。有機層を水及びブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、真空中で
濃縮すると暗色の油状物（2.67ｇ）が得られた。暗色の
油状物をフラッシュクロマトグラフィーカラムにかける
ことにより精製すると（シリカゲル；1250mLのヘキサン
／クロロホルム（１：１）で、次いでヘキサン／クロロ
ホルム（１：１）中１％イソプロピルアミンで溶離させ
る）、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−４−（アミノメチル）−７−ブロモチオキサンテ
ン−９−オン（1.87ｇ，70％），m.p. 79-82℃，が得ら
れた。

【０１０２】実施例３３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−７−ブロモ−９−オキソチオキサンテン−４−イ
ル〕メチル〕メタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｍｅ；
Ｒ⁸ ＝７−Ｂｒ；ｎ＝２） 窒素下で乾燥ピリジン（11.5mL）中に１−〔〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−（アミノメチ
ル）−７−ブロモチオキサンテン−９−オン（１ｇ，
2.3ミリモル）を含む溶液を、氷浴中で15分間攪拌し、
そして冷却したピリジン中のメタンスルホニルクロリド
（ 0.2mL， 2.6ミリモル）を滴下し、そして混合物を室
温で攪拌した。反応混合物を水（ 200mL）中に注ぎ入
れ、氷／水中の水酸化ナトリウム（0.19ｇ）を添加し、
そしてクロロホルム中に抽出した。有機層を水（×２）
及びブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そ
して残渣をエーテル中で攪拌し、濾過し、そして乾燥さ
せると、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−７−ブロモ−９−オキソチオキサンテン
−４−イル〕メチル〕メタンスルホナミド（1.02ｇ），
m.p. 134-139℃，が得られた。

【０１０３】実施例３４ メチル＝Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕
メチル〕カルバメート （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＯＯＭｅ；
Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） ０℃に冷却したトリエチルアミン（５mL）を含有する塩
化メチレン（50mL）中に４−（アミノメチル）−１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサ
ンテン−９−オン（2.94ｇ，8.27ミリモル）を含む溶液
に、クロロ蟻酸メチル（ 0.7mL，9.06ミリモル）を添加
し、そして混合物を 2.5時間攪拌した。真空中で溶媒を
除去し、残渣をクロロホルム中に懸濁させ、それをフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム
で、次いで１％イソプロピルアミン／クロロホルムで溶
離させる）により精製すると、黄色固体としてメチル＝
Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
カルバメート，m.p. 129-131℃，が得られた。

【０１０４】実施例３５ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（メチルアミノ）メチル〕−７−ヒドロキシチオキ
サンテン−９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＭｅ；Ｒ⁸ ＝
７−ＯＨ；ｎ＝２） 48％ＨＢｒ溶液（10mL）中に１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕−７−メトキシチオキサンテン−９−オン（ 1.6
ｇ，４ミリモル）（実施例３０（ｈ）に記載された方法
により調製）を含む溶液を、 110℃で５時間加熱した。
冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを用いて中
和し、そしてクロロホルム中に抽出した（ 100mL×
３）。水もしくはクロロホルム中で単離可能な暗色ゴム
状物をメタノールに溶解し、そしてクロロホルム溶液と
合わせた。真空中で溶媒を濃縮すると、暗いオレンジ色
の固体（1.67ｇ）が得られた。オレンジ色の固形生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；イソプ
ロピルアミン／メタノール／クロロホルム（1:1:98）で
溶離させ、続いて第２シリカ・カラムを用いてイソプロ
ピルアミン／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ （2:2:96）で溶離さ
せる）により精製すると、１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕−７−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン（0.56
ｇ，36％），m.p. 167-169℃，が得られた。

【０１０５】実施例３６ メチル＝Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテ
ン−４−イル〕メチル〕カルバメート （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＯＯＭｅ；
Ｒ⁸ ＝７−ＯＭｅ；ｎ＝２） ０℃に冷却したトリエチルアミン（２mL）を含有するク
ロロホルム（40mL）中に４−（アミノメチル）−１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−メ
トキシチオキサンテン−９−オン（1.55ｇ）を含む溶液
に、クロロ蟻酸メチル（0.45mL）を添加し、そして混合
物を室温で数時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；クロ
ロホルムで、次いでクロロホルム／ヘキサン（１：１）
中１％トリエチルアミンで溶離させる）により精製する
と、メチル＝Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサ
ンテン−４−イル〕メチル〕カルバメート（ 1.2ｇ）が
得られ、それを酢酸エチルから再結晶すると、明黄色固
体（0.79ｇ），m.p. 131-132℃，が得られた。

【０１０６】実施例３７ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−７−ヒドロキシ−９−オキソチオキサンテン−４
−イル〕メチル〕メタンスルホナミド・３／４水和物 （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｃ
Ｈ₃ ；Ｒ⁸ ＝７−ＯＨ；ｎ＝２） −78℃で乾燥ＣＨ₂ ＣＨ₂ （45mL）中にＮ−〔〔１−
〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−メ
トキシ−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチ
ル〕メタンスルホナミド（ 0.5ｇ）を含む溶液に、ＣＨ
₂ Ｃｌ₂ （1.75mL）中１Ｎ ＢＢｒ₃ を添加した。混合
物を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで35％ＮａＯＨ
（８mL）を含有する氷水（ 250mL）中に反応混合物を注
ぎ入れた。混合物を希ＨＣｌを用いて酸性にし、次いで
固体Ｎａ₂ ＣＯ₃ を用いて塩基性にし、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そ
してＮａ ₂ ＳＯ₄ を用いて乾燥させ、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより
５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶離させて精製する
と、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕−７−ヒドロキシ−９−オキソチオキサンテン
−４−イル〕メチル〕メタンスルホナミド・３／４水和
物（0.28ｇ，58％），m.p.78℃（分解），が得られた。

【０１０７】実施例３８ ４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−６−メチルチオキサンテン−９
−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨ₂ ；Ｒ⁸ ＝６
−ＣＨ₃ ；ｎ＝２） 実施例３０，（ａ）〜（ｆ）に記載された方法と同様の
方法に従うが、（ａ）の３−メトキシ安息香酸の代わり
に４−メチル安息香酸を使用すると、１−〔〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕アミノ〕−６−メチル−９−オ
キソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒドが製造
できると考えられる。更に、実施例３１，（ａ）〜
（ｂ）に記載された方法と同様の方法に従って、後者を
４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−６−メチルチオキサンテン−９
−オンに変換できると考えられる。

【０１０８】実施例３９−４１ 実施例３４に記載された方法と同様の方法に従うが、必
要に応じて４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オ
ンの代わりに式Ｖの適当なアミンを使用すると、以下の
式Ｉの化合物が製造できると考えられる。

【０１０９】

【化１２】

【０１１０】実施例４２ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（メチルアミノ）メチル〕−６−メチルチオキサン
テン−９−オン （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＣＨ₃ ；Ｒ⁸
＝６−ＣＨ₃ ；ｎ＝２） 実施例３０，（ｇ）〜（ｈ）に記載された方法と同様の
方法に従うが、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテ
ン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに１−〔〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−６−メチル−９
−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒドを
使用すると、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−６−メチ
ルチオキサンテン−９−オンが製造できると考えられ
る。

【０１１１】実施例４３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−６−メチル−９−オキソチオキサンテン−４−イ
ル〕メチル〕メタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｃ
Ｈ₃ ；Ｒ⁸ ＝６−ＣＨ₃ ；ｎ＝２） 実施例６に記載された方法と同様の方法に従って、Ｎ−
〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕
−６−メチル−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕
メチル〕メタンスルホナミドが、４−（アミノメチル）
−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−
６−メチルチオキサンテン−９−オン、ピリジン及びメ
タンスルホニルクロリドから製造できると考えられる。

【０１１２】実施例４４ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテン−４−
イル〕メチル〕フェニルスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｐｈ；
Ｒ⁸ ＝７−ＣＨ₃ Ｏ；ｎ＝２） 実施例３１，（ｃ）に記載された方法と同様の方法に従
って、Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテ
ン−４−イル〕メチル〕フェニルスルホナミドが、４−
（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−７−メトキシチオキサンテン−９−オ
ン、ピリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから製造
できると考えられる。

【０１１３】実施例４５ （ａ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕
メチル〕−Ｎ−フェニルホルムアミド （IV：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁴ ＝Ｐｈ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝
２） １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９
−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
（3.40ｇ，9.59ミリモル）、ホルムアニリド（31ｇ）及
び蟻酸（３mL）を含む混合物を 160℃で２時間加熱し
た。混合物を冷却し、水（ 200mL）中に注ぎ入れ、そし
てエーテル（ 150mL×３）で抽出した。水性層を５Ｎ
ＮａＯＨを用いて塩基性にし、ＣＨＣｌ₃ （ 150mL×
３）で抽出し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ を用いて合わせた有
機抽出液を乾燥させ、フロリシル（florisil）を介して
濾過してＣＨＣｌ₃ （ 100％）で、次いで５％イソプロ
ピルアミン／ＣＨＣｌ₃ で溶離させた。真空中で溶媒を
除去して、得られた残渣をシリカでのカラムクロマトグ
ラフィーにより 0.5〜１％イソプロピルアミン／ＣＨＣ
ｌ ₃ で溶離させて精製し、次いでベンゼン／ヘキサンか
ら再結晶すると（×２）、所望の生成物（1.88ｇ）が得
られた。

【０１１４】（ｂ）１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−〔（フェニルアミノ）メチル〕チ
オキサンテン−９−オン （Ｖ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｒ⁴ ＝Ｐｈ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝
２） 実施例４５（ａ）のＮ−フェニルホルムアミド（1.70
ｇ，3.70ミリモル）及び３Ｎ ＨＣｌ（ 100mL）を含む
混合物を、蒸気浴上で１時間加熱した。混合物を冷却
し、５Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性にし、ＣＨＣｌ
₃ （ 100mL×３）で抽出し、そしてＮａ₂ ＳＯ₄ を用い
て合わせた有機抽出液を乾燥させ、そして真空中で濃縮
した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによ
りエーテル（ 100％）で、次いで５％イソプロピルアミ
ン／エーテルで溶離させ、続いて第２シリカカラムを用
いて１％イソプロピルアミン／エーテルで溶離させて精
製すると、所望の生成物（0.80ｇ），m.p. 133-135℃，
が得られた。

【０１１５】（ｃ）Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−
４−イル〕メチル〕−Ｎ−フェニルメタンスルホナミド （Ｉ：Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｅｔ；Ｑ＝ＣＨ₂ Ｎ（Ｐｈ）ＳＯ₂
Ｍｅ；Ｒ⁸ ＝Ｈ；ｎ＝２） 実施例２２に記載された方法と同様の方法に従って、Ｎ
−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−フェニルメタンスルホナミドが、実施例４５
（ｂ）の１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−４−〔（フェニルアミノ）メチル〕チオキサンテ
ン−９−オン、メタンスルホニルクロリド、塩化メチレ
ン及びトリエチルアミンから製造できると考えられる。

【０１１６】式Ｉの別の種が、実施例１〜１４のものと
類似の方法で、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−カルボ
キシアルデヒドの代わりに、適当な１−〔〔２−（ジア
ルキルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサ
ンテン−４−カルボキシアルデヒドもしくは１−〔〔３
−（ジアルキルアミノ）プロピル〕アミノ〕−９−オキ
ソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒドを用い
て、又は実施例１５〜４５のものと類似の方法で、適当
な１−〔〔（ジアルキルアミノ）アルキル〕アミノ〕−
９−オキソチオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
を利用して製造できると考えられる。多くのアルデヒド
及びそれらの前駆体が、米国特許第 3,294,803号明細書
に開示されており、それらは引用することにより本明細
書中に組み入れられる。

【０１１７】

【発明の効果】本発明の代表的な実施例を、以下の方法
に従ってマウスの抗腫瘍活性について試験した。動物を
プールし、１２−ゲージ・トロカールにより30〜60mgの
腫瘍断片を皮下移植し、そして再びプールした後に種々
の治療群及び対照群へ非選択的に分配した。初期段階の
治療については、腫瘍移植後１〜５日以内の細胞数が比
較的少ない（細胞数10⁷ 〜10⁸ 個）間に化学療法を開始
した。進行段階の治療については、腫瘍が比較的大きく
（大きさ 200〜300 mg）なるまで化学療法を遅らせた。
300mgの腫瘍は総細胞数およそ３×10⁸ 個の細胞を含
む。所定の進行段階試験の範囲内の腫瘍は、90％の動物
について 2.5倍の大きさの範囲内であった。腫瘍を週に
１回（より急速に成長する腫瘍については週に２回）カ
リパスで測定した。マウスの腫瘍が1500mgに到達したと
き（即ち、それらが動物に苦痛を生じさせる前に）、マ
ウスを犠牲にした。腫瘍重量を二次元測定値から算出し
た。

【０１１８】対照群の腫瘍の大きさ（群の中央値）がお
よそ 700〜1200mgに到達したときに、治療群及び対照群
を測定した。各群の腫瘍重量の中央値（ゼロを含む）を
求めた。Ｔ／Ｃ値（治療した腫瘍の重量／対照の腫瘍の
重量）（パーセント）は、抗腫瘍活性の指標である。Ｔ
／Ｃ値が42％であるかそれ以下であるときには、癌療法
部門の薬物評価分岐（Drug Evaluation Branch of the
Division of Cancer Treatment）（ＮＣＩ）により充分
な抗腫瘍活性を有すると考えられる。Ｔ／Ｃ値が＜10％
であるときには、かなり有意義な抗腫瘍活性を示すと考
えられる。最低体重減少量（群の平均値）が20％を越え
るとき又は薬物死が20％を越えるときは、度を越えた毒
性用量を示すと考えられる。膵臓の管の腺癌（pancreat
ic ductal adenocarcinoma）＃０３についての結果を第
１表に示し、結腸の腺癌（colon adenocarcinoma）＃３
８についての結果を第２表に示す。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】

【表２】

【０１２１】

【表３】

【０１２２】実施例５の化合物を、第３表に示されるよ
うに幾つかの別の腫瘍に対して静脈内注入により試験す
ると、結腸の腺癌（colon adenocarcinoma）＃３８に対
しては 300mg/kg （p.o.（経口投与））で活性であっ
た。実施例６の化合物を、第４表に示されるように幾つ
かの別の腫瘍に対してボーラス（bolus)静脈内注入によ
り試験した。実施例８（ａ）の化合物を、第５表に示さ
れるように多くの腫瘍に対して試験した。実施例３６の
化合物を、第６表に示されるように多くの腫瘍に対して
試験した。本発明の代表的な化合物を、第７表に示され
るように乳房の腺癌（Mammary Adenocarcinoma）１６／
Ｃ／ＲＰに対して試験した。本発明の代表的な化合物
を、第８表に示されるようにＰ３８８／アドリアマイシ
ン耐性白血病細胞に対して試験した。

【０１２３】

【表４】

【０１２４】

【表５】

【０１２５】

【表６】

【０１２６】

【表７】

【０１２７】

【表８】

【０１２８】

【表９】

【０１２９】

【表１０】

【０１３０】本発明の医薬組成物は、本明細書ではまと
めて担体と称される１つ以上の非毒性で生理学的に許容
される担体、添加剤もしくはビヒクルと共に、非経口的
注射用の、固形状もしくは液状の経口投与用の、並びに
直腸もしくは局所投与用などの組成物に処方される１つ
以上の本発明の化合物を含む。これらの組成物は、ヒト
及び動物に対して、経口的に、直腸的に、非経口的に
（静脈内、筋肉内もしくは皮下）、槽内的に、膣内的
に、腹腔内的に、局所的に（散剤、軟膏剤もしくは滴
剤）、又はバッカルもしくは鼻用スプレーとして適用で
きる。

【０１３１】非経口注射に適する組成物としては、生理
学的に許容される滅菌水性もしくは非水性の水剤、分散
剤、懸濁剤又は乳剤、及び滅菌注射用水剤もしくは分散
剤へ戻して用いる滅菌散剤が挙げられる。適当な水性及
び非水性の担体、希釈剤、溶剤もしくはビヒクルとして
は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール及びグリセロールなど）、
それらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）
並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エ
チルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチン
を初めとするコーティング剤の使用により、分散剤の場
合には要求される粒子径の維持により、そして界面活性
剤の使用により維持できる。

【０１３２】またこれらの組成物は、添加剤、例えば、
保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散化剤を含有してもよ
い。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌薬及び抗真菌
薬、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノー
ル及びソルビン酸などにより確保できる。また、等張化
剤、例えば、糖類及び塩化ナトリウムなどを包含するこ
とが望ましい。注射可能な剤形の医薬品の吸収の延長
は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウ
ム及びゼラチンの使用により生ぜしめることができる。

【０１３３】所望であれば、より有効に分布させるため
に、徐放性又はターゲティッド・デリバリー・システ
ム、例えば、ポリマー・マトリックス、リポソーム及び
ミクロスフェアに化合物を組み入れることができる。そ
れらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によ
り、又は使用直前に滅菌水もしくはある種の別の注射可
能な滅菌媒体に溶解せしめることができる滅菌固形組成
物の形で滅菌剤を組み入れることにより、滅菌可能であ
る。

【０１３４】経口投与用の固形剤の剤形としては、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そ
のような固形剤では、活性化合物が、少なくとも１つの
不活性で慣例の賦形剤（もしくは担体）、例えば、クエ
ン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、又は
（ａ）増量剤（fillers or extenders）、例えば、デン
プン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及びケイ
酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギネート類、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、ショ糖及びアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、
グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、カンテン、炭酸
カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、
アルギン酸、ある種のケイ酸複合体及び炭酸ナトリウ
ム、（ｅ）溶解リターダー（solution retarders）、例
えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級
アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルア
ルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸
着薬、例えば、カオリン及びベントナイト、並びに
（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはそれらの混合
物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には、
それらの薬剤が緩衝剤を含んでもよい。

【０１３５】組成物中の活性化合物のパーセンテージ及
び腫瘍もしくは癌の治療方法は、適当な用量が得られる
ように変更できる。特定の患者に投与される用量は、適
用経路、治療期間、患者の体形及び健康状態、活性成分
の効能及びそれに対する患者の反応を基準として用い
て、臨床医の判断により変化可能である。従って活性成
分の有効な用量は、すべての基準を考慮した上で患者に
代わって臨床医の最良の判断によって容易に決定でき
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート ブルーノ パーニ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19508, バーズボロ，ケイトリン ドライブ 26, ルーラル デリバリー ５ (72)発明者 ジョセフ ウィリアム ギルズ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425, スプリングス，チェスター，ウェザーイル レーン 30

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 （１）ｎが、２もしくは３であり、 Ｒ¹ 及びＲ² が、独立して低級アルキルであり、 Ｑが、ＣＨ₂ ＮＨＲ³ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、
   ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ Ｒ
   ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｃ₂ Ｈ
   ₅ ）ＣＨＯ、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アル
   キル）₂ 、ＣＨ ₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、ＣＨ
   ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であり、 Ｒ³ が、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ⁴ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁵ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁶ が、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ⁷ が、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁸ が、ヒドロキシであり、 Ａｒが、フェニル、又はメチル、メトキシル、ヒドロキ
   シ、ハロゲンもしくはニトロで置換されたフェニルであ
   り、そしてＲ⁹ 及びＲ¹⁰が、独立して低級アルキルであ
   るか、又は （２）Ｑが、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、ＣＨ＝Ｎ−
   Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）
   Ｒ⁷ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）
   ₂ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ
   ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であ
   り、 Ｒ⁸ が、水素、低級アルキル、低級アルコキシもしくは
   ヒドロキシであり、 Ａｒが、ヒドロキシで置換されたフェニルであり、そし
   てＲ⁴ 、Ｒ⁵ もしくはＲ⁷ のうち１つ以上のものがＡｒ
   であることを条件として、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、
   Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が、上記（１）で定義のとおりであ
   るか、あるいは、 （３）Ｑが、ＣＨ₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、Ｃ
   Ｈ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であり、 Ｒ⁸ が、水素、低級アルキル、低級アルコキシもしくは
   ヒドロキシであり、そしてｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、
   Ｒ⁷ 、Ａｒ、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰が、上記（１）で定義のとお
   りである）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの
   酸付加塩あるいはそれらの溶媒和物。
2. 【請求項２】 ｎが、２もしくは３であり、 Ｒ¹ 及びＲ² が、独立して低級アルキルであり、 Ｑが、ＣＨ₂ ＮＨＲ³ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、
   ＣＨ₂ ＮＨＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ Ｒ
   ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｃ₂ Ｈ
   ₅ ）ＣＨＯ、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アル
   キル）₂ 、ＣＨ ₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、ＣＨ
   ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であり、 Ｒ³ が、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ⁴ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁵ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁶ が、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ⁷ が、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁸ が、ヒドロキシであり、 Ａｒが、フェニルであるか、又はメチル、メトキシル、
   ヒドロキシ、ハロゲンもしくはニトロで置換されたフェ
   ニルであり、そしてＲ⁹ 及びＲ¹⁰が、独立して低級アル
   キルである請求項１記載の化合物、又は医薬的に許容さ
   れるそれらの酸付加塩あるいはそれらの溶媒和物。
3. 【請求項３】 Ｑが、ＣＨ₂ ＮＨＲ³ 、ＣＨ₂ Ｎ
   （Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、ＣＨ ₂ ＮＨＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ａ
   ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ⁷ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）ＣＨＯ及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）
   Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）₂ からなる群より選ばれ
   る残基であり、そしてＲ⁴ が、水素もしくは低級アルキ
   ルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒが、フェニルであるか、又はメチ
   ル、メトキシル、ハロゲンもしくはニトロで置換された
   フェニルである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎが、２であり、Ｒ¹ 及びＲ² が、両方
   ともエチルであり、Ｒ³ が、水素もしくはメチルであ
   り、そしてＲ⁷ が、低級アルキルである請求項４記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
   ル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル）−７−
   ヒドロキシチオキサンテン−９−オン及びＮ−〔〔１−
   （２−ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−７−ヒドロ
   キシ−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
   メタンスルホナミドからなる群より選ばれる請求項５記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎが、２もしくは３であり、 Ｒ¹ 及びＲ² が、独立して低級アルキルであり、 Ｑが、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ、
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 、
   ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）₂ 、Ｃ
   Ｈ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃ 及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であり、 Ｒ⁴ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁵ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁶ が、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ⁷ が、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁸ が、水素、低級アルキル、低級アルコキシもしくは
   ヒドロキシであり、そしてＡｒが、ヒドロキシで置換さ
   れたフェニルであり、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ もしくはＲ⁷ のうち１つ以上のものがＡｒで
   あることを条件とする請求項１記載の化合物、又は医薬
   的に許容されるそれらの酸付加塩あるいはそれらの溶媒
   和物。
8. 【請求項８】 ｎが、２もしくは３であり、 Ｒ¹ 及びＲ² が、独立して低級アルキルであり、 Ｑが、ＣＨ₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、ＣＨ₂ Ｎ
   （Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ ₃ 及びＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ⁷ からなる群より選ばれる残基であり、 Ｒ⁴ が、水素、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁷ が、低級アルキルもしくはＡｒであり、 Ｒ⁸ が、水素、低級アルキル、低級アルコキシもしくは
   ヒドロキシであり、 Ａｒが、フェニルであるか、又はメチル、メトキシル、
   ヒドロキシ、ハロゲンもしくはニトロで置換されたフェ
   ニルであり、そしてＲ⁹ 及びＲ¹⁰が、独立して低級アル
   キルである請求項１記載の化合物、又は医薬的に許容さ
   れるそれらの酸付加塩あるいはそれらの溶媒和物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁸ が、水素、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシであり、Ｒ⁴ が、水素であり、そしてＡｒ
   が、フェニルであるか、又はメチル、メトキシル、ハロ
   ゲンもしくはニトロで置換されたフェニルである請求項
   ８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ｎが、２であり、Ｒ¹ 及びＲ² が、両
    方ともエチルであり、Ｒ³ が、水素もしくはメチルであ
    り、そしてＲ⁸ が、水素もしくはメトキシルである請求
    項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｑが、ＣＨ₂ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁹ ）
    （Ｒ¹⁰）であり、そしてＲ⁹ 及びＲ¹⁰が、両方ともメチ
    ルである請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｑが、ＣＨ₂ ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁷ であ
    る請求項１０記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁷ が、低級アルキルである請求項１
    ２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 メチル＝Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエ
    チルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサン
    テン−４−イル〕メチル〕カルバメート及びメチル＝Ｎ
    −〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
    ノ〕−７−メトキシ−９−オキソチオキサンテン−４−
    イル〕メチル〕カルバメートからなる群より選ばれる請
    求項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれか一項に記載
    された化合物及び医薬的に許容される担体もしくは希釈
    剤を含む医薬組成物。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１４のいずれか一項に記載
    された化合物を用いて調製した哺乳動物の腫瘍を治療す
    るための薬剤。
17. 【請求項１７】 請求項１５記載の組成物を用いて調製
    した哺乳動物の癌を治療するための薬剤。