JPH06298647A - 作用物質の放出が調節された、フルピルチン又はその生理学的に認容性の塩を含有する医薬製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 作用物質の放出が調節された、フルピルチン
を含有する医薬製剤。 【構成】 フルピルチン１重量部に対して、徐放成分
０．００１〜２０部を使用し、フルピルチンの放出速度
が１時間当り５〜３００ｍｇである、作用物質の放出が
調節された、フルピルチンを含有する医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放成分の使用下で、
作用物質の放出が調節された、フルピルチンを含有する
医薬製剤に関し、この際、フルピルチン１重量部（塩基
に対して）に対して、徐放成分０．００１〜２０部であ
り、かつフルピルチンは、その生理学的に認容性の塩の
形で存在していてもよく、かつ、場合により、速かに放
出されるフルピルチン又はその塩の成分の添加下で、フ
ルピルチンの放出速度は、１時間当り５及び３００ｍｇ
の間である。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、作用
物質フルピルチンを有する固体医薬製剤及びその製法を
得ることであり、この際、フルピルチンの鎮静性（Ｓｅ
ｄｉｅｒｅｎｄｅ）副作用は、ほとんど、もしくは、全
く抑制されている。更に、鎮痛剤による治療を必要とす
る患者に、もはやそんなに屡々服用されるべきではない
処方剤を使用することが有用である。まさに、強い痛み
を有する患者、例えば腫瘍患者こそ、比較的まれな薬剤
投与並びに特に夜間の痛みにおける比較的長い作用時間
が有利である。更に、１日に使用する作用物質の量を減
らすことによって、身体、特に肝臓の負担が減らされ
る。

【０００３】

【課題を解決するための手段】この課題は、慣用の助剤
及び添加剤及び徐放成分を含有する、作用物質の放出が
調節された、医薬製剤によって解決され、これは、作用
物質フルピルチンもしくはその生理学的に認容性の塩が
調節放出され、かつ塩基に対して、フルピルチン１重量
部の量において、徐放成分０．００１〜２０重量部が存
在していて、かつ放出はフルピルチン５〜３００ｍｇ、
例えば１０〜１００ｍｇ、又は同様に２０〜６０ｍｇ／
時であることを特徴とする。

【０００４】作用物質の放出が調節された、この医薬製
剤を、付加的な量のフルピルチン又はその生理学的に認
容性の塩と、組合せることもでき、この際、この付加的
な量は、徐放出成分の添加なしで処方され、かつ速か
に、すなわち１０〜２０分間以内に、放出される。この
付加的な量は、初期相と見られ、これは、全投与形の速
かな作用発現を保証する。従って、この種の投与形で、
鎮痛剤（Ｓｃｈｍｅｒｚｍｉｔｔｅｌ）にとって望まし
い、速かに効きはじめ、かつ長く持続する作用が達成さ
れうる。初期相フルピルチン分と調節放出されるフルピ
ルチン分との割合は、この場合には、例えば２：１〜
１：９（各々重量割合）である。

【０００５】フルピルチンが塩の形で存在する場合に
は、塩基に対する前記のフルピルチン量は、より高い塩
の分子量によって、相応して高まる。本明細書中におい
て、「フルピルチン」なる記載の際の、量の記載は、常
に、塩基に対してであり、かつ塩が存在する際には、高
められた分子量に相応して換算すべきである。

【０００６】この課題は、慣用の助剤及び添加剤への作
用物質の加入による、作用物質の放出が調節された医薬
製剤を製造する方法をも包含し、この方法は、調節して
放出すべき作用物質として、フルピルチンもしくはその
生理学的に認容性の塩を、徐放成分０．００１〜２０重
量部に対して、フルピルチン１重量部（塩基に対して）
の割合で、使用し、かつ放出速度をフルピルチン５〜３
００ｍｇ／時に調整することを特徴とする。

【０００７】本発明の有利な実施態様を、従属請求項に
記載してある。作用物質フルピルチンを、作用物質を比
較的に長い時間に渡って放出する投与形にする（及びそ
れで作用物質の‘徐放’を実施する）場合には、この投
与形で治療された患者に、副作用である疲労を、もはや
認めない。

【０００８】従って、本発明の目的物は、作用物質フル
ピルチンもしくはフルピルチンの生理学的に認容性の塩
を調節して放出する固体の投与形である。好適な塩は、
例えば塩化物、マレイン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩であ
る。

【０００９】本発明のもう１つの目的は、作用物質フル
ピルチンもしくはフルピルチンの生理学的に認容された
塩を調節して放出する投与形の製法である。

【００１０】前記の範囲におけるフルピルチンの放出速
度の測定は、ｐＨ−値１又は６．８の水溶液中で実施さ
れる。ｐＨ−値の調整は、酸の添加により、又は慣用の
緩衝液、例えば燐酸塩緩衝液の添加によって、行なわれ
る。この方法は、 ＵＳＰ ＸＸＩＩ、１、Ｊａｎｕａｒ
１９９０、１５７８−１５７９頁に記載されている。

【００１１】投与形として、例えば次のものが使用され
る：錠剤、被膜錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼ
ラチンカプセル剤、ペレット、顆粒、糖衣錠坐剤、マイ
クロカプセル剤、水性又は油性の懸濁液、油性溶液。

【００１２】本発明による製剤は、次のようにして得る
ことができる： １． 生理学的に認容性の陽イオン交換体へのフルピル
チンの結合。そのような陽イオン交換体として、例え
ば、次のものを使用することができる：交換可能なプロ
トン、酸残基：ＣＯＯ~、を有するアクリル−及びメタ
クリル樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６４
（登録商標）交換可能なＮａ、酸残基：ＳＯ₃~を有する
ポリスチロール樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ
Ｐ−６９。

【００１３】イオン交換体とは、酸性イオン交換体のこ
とである。最大比フルピルチン：イオン交換体は、約
１：１であり、最小比は、イオン交換体樹脂８００部に
対して、作用物質約１重量部である。殊に、作用物質１
重量部に対して、イオン交換体１〜４００重量部、極め
て特にイオン交換体１〜１００重量部を使用する。

【００１４】フルピルチンのこの結合は、フルピルチン
溶液を、イオン交換体の層を通してカラム中に流すか、
又はイオン交換体をフルピルチンの溶液中に懸濁させ、
撹拌後に濾過し、かつ洗浄することによって、行なわれ
る。負荷したイオン交換体を、約５０℃までの温度で乾
燥させる。殊に、負荷したイオン交換粒子に、更に、例
えば米国特許（ＵＳ−Ａ）第４２２１７７６号明細書に
記載されているように、包衣を施こす。付加的な包衣の
利点は、作用物質の放出が包衣材料の選択によって変化
し、かつ影響されることにある。包衣を施された負荷イ
オン交換体粒子の乾燥を、７０℃〜９０℃の熱気で行な
うことができる。負荷イオン交換体粒子を硬質ゼラチン
カプセル中に充填するか、又は水及び粘稠剤、矯味−及
び安定化−、及び保存剤により、懸濁液として、投与形
として、製造することができる。

【００１５】２． 次の物質よりなる被覆での、作用物
質粒子、顆粒−又はペレット粒子又はフルピルチンを含
有する錠剤の包衣（この際これらの包衣物質を混合して
使用することもできる：ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート又は−アセテートスクシネート；セル
ロース−、澱粉−、並びにポリビニルアセテートフタレ
ート；カルボキシメチルセルロース；ポリビニルアセテ
ート；メチルセルロース−フタレート、メチルセルロー
ス−スクシネート、メチルセルロース−フタレートスク
シネート並びにメチルセルロース−フタル酸半エステ
ル；ゼイン；エチルセルロース並びにエチルセルロース
−スクシネート；シエラック；グルテン；エチルカルボ
キシエチルセルロース；エタクリレート−無水マレイン
酸−コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテ
ル−コポリマー；スチロール−マレイン酸−コポリマ
ー；２−エチル−ヘキシル−アクリレート−無水マレイ
ン酸；クロトン酸−ビニルアセテート−コポリマー；グ
ルタミン酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カル
ボキシメチルエチルセルローズグリセリンモノオクタノ
エート；セルロースアセテートスクシネート；ポリアル
ギニン；脂肪、油、臘、脂肪アルコール；メタクリル酸
及びメタクリル酸エステルよりなる陰イオン性ポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｓ）；トリメチルアンモニウムメタクリレートを少量
含有するアクリル−及びメタクリル酸エステルよりなる
コポリマー（Ｅｕｄｒａgｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａgｉｔ
ＲＳ）、アクリル酸、メタクリル酸並びにそのエステ
ルよりなるコポリマー（遊離カルボキシル基対エステル
基の比、例えば１：１）（Ｅｕｄｒａｉｔ Ｌ３０
Ｄ）、アクリル酸エチル−及びメタクリル酸メチルエス
テルよりなるコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０
Ｄ）。

【００１６】前記の物質は、付加的に慣用の軟化剤（例
えば、ジブチルセバケート、クエン酸−及び酒石酸エス
テル、グリセリン及びグリセリンエステル、フタル酸エ
ステル及び同様の物質）、更に、水溶性物質の添加物、
例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセテートよ
りなるコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを含有して良い。固
形物質、例えば滑石及び／又はステアリン酸マグネシウ
ムを包衣中に添加することも可能である。

【００１７】丸粒剤、顆粒剤又は錠剤は、有機酸（例え
ば、クエン酸、酒石酸、マレイン、フマル−、アスコル
ビン酸）の添加物を加入含有することもできる。

【００１８】包衣は、有機溶剤又は水中の前記物質の溶
液又は懸濁液の噴霧により行なわれ、この際、その加工
可能性を最適にするために、更に他の助剤、例えば界面
活性物質、顔料が添加されている。

【００１９】噴霧は、例えば糖衣釜中で、又は穿孔釜中
で、又は空気懸濁法（Ｌｕｆｔｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ
ｖｅｒｆａｈｒｅｎ）（例えば平面渦動層装置（Ｇｌａ
ｔｔ Ｗｉｒｂｅｌｓｃｈｉｃｈｔａｎｌａｇｅ）ＷＬ
ＳＤ５）中に行なわれる。包衣は、前記の物質の水性分
散液の凝固により、作用物質を分散液と混合させ、かつ
水を乾燥によって除去することによって、同様に行なわ
れ得る。

【００２０】被覆された作用物質粒子及び被覆された顆
粒を圧搾して錠剤にすることができ、被覆されたペレッ
トを硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、又は他の物
質の添加後に、圧搾して、錠剤にすることができる。

【００２１】作用物質粒子又は作用物質粒子を含有する
顆粒の被覆の際に、通例、ペレットにおけるより多量の
被覆物質を使用し、それというのも被覆されなければな
らない表面は、ペレットにおけるよりも実際に大きいか
らである。

【００２２】作用物質１重量部に対して、被覆物質０．
００１〜２０重量部を使用してよい。作用物質１部及び
被覆物質０．００５〜１０重量部の重量比が有利であ
り、作用物質１重量部当り、被覆物質０．００１〜５重
量部が極めて特に有利である。被覆物質の塗布は、高め
られた温度で、殊に気流中で、給気温度、例えば７０〜
９０℃、排気温度、例えば４０℃まで行なわれる。

【００２３】３． フルピルチン及び１種又は数種の浸
透活性物質（例えばマンニット、ソルビット）を含有す
る圧搾縮物、錠剤、顆粒を、例えば酢酸セルロース７０
〜９０重量％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
（３０〜１０重量％）よりなる半透膜で包衣すること。

【００２４】浸透活性物質としては、更に次のものがこ
れに該当する：外側液体に対する浸透圧勾配を半透膜壁
を経て生じさせる有機及び無機化合物又は可溶性物質。
浸透作用を有する試剤又は浸透作用を有する化合物は、
硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウ
ム、塩化リチウム、硫酸カリウム、燐酸水素カリウム、
尿素、サッカロース及び同様のものを包含する。他の浸
透作用を有する試剤は、米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３８
５４７７０号明細書、同第４０７７４０７号明細書及び
同第４２３５２３６号明細書から公知である。

【００２５】浸透及び逆浸透のためのポリマーとして公
知である半透性物質として、例えば次のものが重要であ
る：セルロース−アシレート、セルロース−ジアシレー
ト、セルロース−トリアシレート、セルロース−アセテ
ート、セルロース−ジアセテート、セルロース−トリア
セテート、β−グルカン−アセテート、アセトアルデヒ
ド−ジメチル−アセテート、セルロース−アセテート−
エチル−カルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、ス
ルホン化ポリスチロール、セルロース−アセテート−フ
タレート、セルロース−アセテートメチル−カルバメー
ト、セルロース−アセテート−スクシネート、セルロー
ス−アセテート−ジメチルアミノアセテート、セルロー
ス−アセテート−クロルアセテート、セルロース−ジパ
ルミテート、セルロース−ジオクタノエート、セルロー
ス−ジカプリレート、セルロース−ジペンタネート、セ
ルロース−アセテート−バレレート、セルロース−アセ
テート−ｐ−トルオールスルネート、セルロース−アセ
テート−ブチレート、エチルセルロース、米国特許（Ｕ
Ｓ−）第３１７３８７６号明細書、同第３２７６５８６
号明細書、同第３５４１００５号明細書、同第３５４１
００６号明細書及び同第３５４６１４２号明細書中に示
されているような、ポリカチオン及びポリアニオンの共
沈によって生成された選択的透性ポリマー。半透膜での
この種の包衣は、例えば西ドイツ国特許（ＤＥ−Ａ）第
３３１００８１号明細書又は西ドイツ国特許（ＤＥ−
Ａ）第３３１００９６号明細書によっても行なわれ得
る。

【００２６】浸透活性物質の割合は、フルピルチン１重
量部に対して、１〜２０重量部、殊に２〜６、極めて特
別に有利に４〜５重量部であってよい。包衣物質は、半
透膜が５０〜５００μｍ、殊に１００〜３００μｍの厚
さであるような量で、塗布される。

【００２７】作用物質及び浸透活性物質の加工処理は、
室温及び８０℃の間で行なわれてよい。放出率の調整の
ために、例えば７０〜９０℃の給気温度で乾燥させる。

【００２８】半透膜は、場合により、もう１つの微孔性
層を含有してよく、もしくは微孔性物質が加えられてい
てよい（これについては、西ドイツ国特許公開公報第３
３１００８１号明細書、例えば７〜１７頁参照）。

【００２９】微孔性層の製造に適している物質は、例え
ば炭酸の直鎖ポリエステルよりなるポリカルボネート
（その中でカルボネート基はポリマー鎖中で繰り返され
る）、ジヒドロキシ芳香族化合物、例えばビスフェノー
ルのホスゲン化によって製造されている微孔性物質、微
孔性ポリ塩化ビニル、微孔性ポリアミド、例えばポリヘ
キサメチル−アジピン酸アミド、ポリ塩化ビニル及びア
クリルニトリルから生成されているものを含む微孔性モ
ダクリル−ポリマー、微孔性スチロール−アクリルモノ
マー及びそのコポリマー、直鎖中のジフェニルレンスル
ホンを特徴とする多孔性ポリスルホン、ハロゲン化無水
物又はアルキレンポリオール、ポリアルキルスルフィ
ド、フェノール性ポリマー、ポリエステルとの無水物、
水に対する透過性が増して、かつ生物学的液性を有する
置換された無水グルコース単位を有する微孔性多糖類、
非対称の多孔性ポリマー、網状化オレフインポリマー、
低減された密度を有する疎水性又は親水性の微孔性ホモ
ポリマー、コポリマー又はインターポリマー（Ｉｎｔｅ
ｒｐｏｌｙｍｅｒ）並びに米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３
５９５７５２号明細書、同第３６４３１７８号明細書、
同第３６５４０６６号明細書、同第３７０９７７４号明
細書、同第３７１８５３２号明細書、同第３８０３６０
１号明細書、同第３８５２２２ ４号明細書、同第３８
５２３８８号明細及び同第３８５３６０１号明細書中；
英国特許（ＧＢ−ＰＳ）第１１２６８４９号明細書中及
びＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｂａｎｄ
７１、４２７Ｆ、２２５７３Ｆ、１ ９６９中に記載さ
れている物質を包含する。

【００３０】微孔性層の製造のための他の微孔性物質
は、ポリウレタン、網状化の連鎖延長化のポリウレタ
ン、ポリイミド、ポリベンズイミダゾール、コロジオ
ン、再生蛋白質、半固体の網状化ポリビニル−ピロリド
ン、高分子電解質ゾル中への多価陽イオンの拡散によっ
て製造されている微孔性物質、ポリスチロールの微孔性
誘導体、例えばナトリウムポリスチロール−スルホネー
ト、ポリビニルベンジル−トリメチル−アンモニウム−
クロリドン、微孔性のセルロース−アシレートを包含
し、かつ同様の微孔性ポリマーは、米国特許（ＵＳ−Ｐ
Ｓ）第３５２４７５３号明細書、同第３５６５２５９号
明細書、同第３２７６５８９号明細書、同第３５４１０
５５号明細書、同第３５４１００６号明細書、同第３５
４６１４２号明細書、同第３６１５０２４号明細書、同
第３６４６１７８号明細書及び同第３８５２２２４号明
細書から公知である。

【００３１】微孔性層の製造に適した孔形成体は、固体
及び孔形成性の液体を包含する。この際使用されるよう
な孔形成体という表現は、微細通路を形成する物質も包
含し、かつ孔形成体の除去により両種になりうる。孔形
成性液体という表現は、本明細書の範囲では、半固体
の、及び粘性の液体を包含する。孔形成体は、無機又は
有機であってよく、かつ層形成ポリマーは、一般に、孔
形成体５〜７０重量％、特に２０〜５０重量％を含有す
る。固体並びに液体のための孔形成体という表現は、適
用環境中に存在する液体を通って、微孔性膜の突出部か
ら溶出され、抽出され又は浸出され得る（有効な開口小
胞状の微孔性層の形成下に）物質を包含する。孔形成性
固体は、粒度約０．１〜２００μｍを有し、かつアルカ
リ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化
ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び同様のも
のを包含する。有機化合物、例えば、糖を含むサッカリ
ド、サッカロース、グルコース、フルクトース、マンニ
ット、マンノース、ガラクトース、ソルビット及び同様
のもの。可溶性ポリマー、例えばカーボワックス、カー
ボポール及び同様のものも使用することができる。孔形
成体は、更に、ジオール、ポリオール、多価アルコー
ル、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ
（α−ｗ）−アルキレンジオール及び同様のものを包含
する。

【００３２】４． フルピルチンもしくはフルピルチン
塩の包埋又は次の物質又はこれらの物質の混合物への結
合： − 消化性脂肪、例えば飽和脂肪酸Ｃ₈Ｈ₁₆Ｏ₂〜Ｃ₁₈Ｈ
₃₆Ｏ₂のトリグリセリド及びその混合物、落花生油及び
硬化落花生油、ヒマシ油及び硬化ヒマシ油、オリーブ
油、ゴマ油、綿実油及び硬化綿実油、トウモロコシ油、
小麦胚芽油、ヒマワリ種子油、タラ肝油、パルミチン−
及びステアリン酸とグリセリンとのモノー、ジー、トリ
エステルの混合物、グリセリントリオレエート、ジグリ
コールステアレート、ステアリン酸、脂肪酸の金属塩、
特に脂肪酸のアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸
マグネシウム。

【００３３】− 非消化性脂肪もしくは脂肪様物質、例
えば脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜２２個のＣ−原
子、特に１０〜１８個のＣ−原子）と１価の脂肪族アル
コール（１〜２０個のＣ−原子）とのエステル、カリウ
ム臘、蜜臘、鎖長Ｃ₈Ｈ₁₇ＯＨ〜Ｃ₃₀Ｈ₆₁ＯＨ、特にＣ
₁₂Ｈ₂₅ＯＨ〜Ｃ₂₄Ｈ₄₉ＯＨの脂肪アルコール（直鎖又は
分枝鎖）。

【００３４】− ポリマー、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリ塩化ビニオル、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ：登録商標）；メタクリル酸及びメタクリル酸エス
テルよりなる陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、トリメチルアンモニウム
メタクリレートとのアクリル−及びメタクリル酸エステ
ル−コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＬＲ 、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳ）、アクリル酸エチル−及びメタクリル
酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｎ
Ｅ ３０ Ｄ）、並びにアクリル酸、メタクリル酸並びに
そのエステルよりなる（遊離カルボキシル基対エステル
基の比１：１）コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ ３
０ Ｄ）、ポリエチレン、ポリグリコール酸、ポリヒド
ロキシ酪酸、ポリ乳酸、乳酸及びグリコール酸よりなる
コポリマー（製造者：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅ
ｌｈｅｉｍ）、乳酸及び酸化エチレンよりなるコポリマ
ー、グリコール酸及び酸化エチレンよりなるコポリマ
ー、乳酸及びヒドロキシ酪酸よりなるコポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース−フタレート又はアセ
テートスクシネート；アセルロースアセテートフタレー
ト、澱粉アセテートフタレート、並びにポリビニルアセ
テート；カルボキシメチルセルロース；メチルセルロー
ス−フタレート、−スクシネート、−フタレートスクシ
ネート、メチルセルロース−フタル酸半エステル；ゼイ
ン；エチルセルロース；シエラック、グルテン；エチル
カルボキシエチルセルロース；エタクリレート−無水マ
レイン酸−コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチル
エステル−コポリマー；スチーロル−マレイン酸−コポ
リマー；２−エチルヘキシル−アクリレート−無水マレ
イン酸；クロトン酸−酢酸ビニル−コポリマー；グリタ
ミン酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキ
シメチルセルロース−グリセリンモノオクタノエート；
セルロースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；
網状化アルギネート；網状化ゼラチン； − 膨潤物質、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ＝メ
チルセルロースのプロピレングリコールエーテル）、ア
ルギン酸及びその塩（Ｎａ−、Ｃａ−塩、同様にアルギ
ン酸ナトリウム及びカルシウム塩、例えばＣａＨＰＯ₄
よりなる混合物）、澱粉、カルボキシメチル澱粉、カル
ボキシメチルセルロース及びその塩（例えば、Ｎａ−
塩）、ガラクトマンナン、アラビアゴム、カラヤゴム、
ガッチゴム、寒天、カラジーン、キサンタンゴム、グア
ーゴム及びその誘導体イナゴマメ種子粉（Ｊｏｈａｎｎ
ｉｓｂｒｏｔｋｅｒｎｍｅｈｌ）、プロピレングリコー
ルアルギネート、ペクチン、トラガント。

【００３５】この徐放成分の場合には、フルピルチン１
重量部に対して、徐放成分０．００１〜２０重量部、殊
に０．５〜１０重量部、極めて特に有利に１．０〜５重
量部を使用する。この製剤の製造は、１８℃〜８０℃の
温度で行なわれる。

【００３６】この投与形の製造は次のようにして行なわ
れ得る： ａ） フルピルチン又はその塩を、前記の脂肪又は脂肪
様物質又はその混合物中に、同様に前記物質の溶融下
で、溶解又は分散させ、かつ引続いて、再冷却し、粉砕
し、場合により他の物質、例えば前記の水溶性又は水に
膨潤可能な物質を添加し、かつ打錠することによる。溶
融物の冷却及び粉砕は、溶融物を冷水中に分散させる
か、又は噴霧硬化させることによって、１工程にまとめ
ることもできる。徐放化剤として前記の油を使用する場
合には、フルピルチン、もしくはその塩を、油中にとか
すか、又は懸濁させ、かつ、場合により、アルミニウム
モノステアレート２％までの添加後に、アンプル中に充
填し、かつ次に殺菌するか、又は、場合により、矯味剤
及び／又は沈殿抑制剤、例えば高分散性二酸化珪素（例
えばＡｅｒｏｓｉｌ登録商標）の添加後に、均一化し、
かつビンに充填する。

【００３７】ｂ） フルピルチン又はその塩を、前記の
脂肪、ポリマー又は膨潤物質又はこれらの物質の混合物
と、同様に熱の適用下で、混合させ、かつ場合により他
の助剤の添加後に、混合物を打錠するか、又は丸剤に成
形することによる。

【００３８】ｃ） フルピルチン又はその塩を、水又は
有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトン又
はイソプロパノール中の前記の脂肪又はポリマーの溶液
と混合し、場合により賦形物質、例えばセルロースと混
合し、かつ続いて溶剤を蒸発させ、かつ得られる作用物
質包入物を他の助剤と混合し、かつ成形体、例えば錠剤
又は丸剤に加工することによる。

【００３９】ｄ） フルピルチン又はその塩及び前記の
膨潤物質からなる混合物を、有機溶剤、例えばエタノー
ル、酢酸エチル、アセトン又はイソプロパノールで、場
合により結合剤、例えばポリビニルピロリドン、又はポ
リビニルピロリドン及びポリビニルアセテートからなる
コポリマーの添加下で、湿潤させ、得られる混合物を顆
粒化させ、次いで乾燥させ、場合により他の助剤を添加
し、かつ混合物を打錠することによる。

【００４０】ｅ） フルピルチン又はその塩を、分子量
２００〜１５００のポリエチレングリコール中の天然−
又は合成樹脂、例えばシエラック又はポリ酢酸ビニルの
溶液と混合し、場合により他の助剤、例えばステアレー
ト又は膨潤物質を添加し、かつ得られる塊状物質を軟−
又は硬ゼラチンカプセル中に填めることによる。

【００４１】医薬製剤の製造は、自体公知の方法で、極
めて一般的に行なわれ、その際、徐放成分のほかに、公
知で常用の製薬学的助剤並びに他の常用の賦形−及び希
釈剤を使用することができ、この際徐放成分として挙げ
られた助剤は、更に他の機能も発揮することができ、例
えば離型剤として、又は砕解剤として作用する。この種
の賦形−及び助剤として、例えば、次の文献個所で、薬
剤用、化粧品用及び隣接分野のための助剤として推奨さ
れている、もしくは示されている物質が重要である：Ｕ
ｌｌｍａｎｎｓ Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ
ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４巻（１９
５３年）、１〜３９頁；Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５２巻（１
９６３年）、９１８頁ｕ．ｆ．、Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃ
ｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｎｄ、Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ
ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎ
ｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．、
２号、１９６１年、７２頁ｕ．ｆｆ．；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．
Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓ
ｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓ
ｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂ
ｉｅｔｅ、３版、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌ
ｅｎｄｏｒｆ ｉｎｎ Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ。

【００４２】常用の助剤、賦形剤及び希釈剤の例は、ゼ
ラチン、天然糖、例えばショ糖、又は乳糖、レシチン、
ペクチン、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉）並びに澱粉
誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘
導体、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビヤゴ
ム、アルギン酸、チロース、滑石、石松子、珪酸（例え
ばコロイド状）、レブロース、トラガント、塩化ナトリ
ウム、ステアレート、１２〜２２個のＣ−原子を有す
る、特に飽和された脂肪酸のマグネシウム−及びカルシ
ウム塩（例えばステアレート）、平均分子量２００〜２
００００、殊に２００〜５０００、特に２００〜１００
０を有するポリエチレングリコール、又はその混合物及
び／又は、ビニルピロリドンからなるポリマー及び／又
はビニルピロリドン及び酢酸ビニルからなるコポリマー
である、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜２２個のＣ
−原子、特に１０〜１８個のＣ−原子）と、１価の脂肪
族アルコール（１〜２０個のＣ−原子）又は多価アルコ
ール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリ
コール、ペンタエリスリット、ソルビット、マンニット
等（これらは場合によりエーテル化されてよい）とのエ
ステル、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリン
ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂−アルコールとのポリグリコールエーテル、ジメ
チルアセトアミド、ラクタミド、ラクテート、炭酸エチ
ル、シリコン（特に平均粘度のポリジメチルシロキサ
ン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウ
ム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アラビヤゴ
ム、アルギン酸、ステアレート、脂肪及び同様に作用す
る物質。

【００４３】投与形は、更に界面活性物質を含有するこ
とができる。例として、次のものが挙げられる：アルカ
リ石鹸、例えば高級脂肪酸のアルカリ金属塩（例えば、
パルミチン酸−Ｎａ、ステアリン酸−Ｎａ）又はその誘
導体（例えばＮａ−リシノレエート硫酸エステル）；高
級脂肪アルコールと硫酸又はクロルスルホン酸との反応
により生成し、かつ例えばナトリウム塩として使用され
る硫酸化（ｓｕｌｆｕｒｉｅｔｅ）化合物又はスルホン
化（ｓｕｌｆｏｎｉｅｒｔｅ）化合物（例えばラウリル
硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫
酸ナトリウム、セチルスルホン酸ナトリウム）；胆汁酸
の塩；サポニン；４級アンモニウム化合物；ソルビタン
の部分脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン
の部分脂肪酸エステル及び脂肪酸エステル；ポリオキシ
エチレンのソルビトールエーテル；ポリオキシエチレン
の脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンの脂肪アルコー
ルエーテル；サッカロースの脂肪酸エステル；ポリグリ
セロールの脂肪酸エステル；蛋白質；レシチン。

【００４４】特に圧縮錠剤（Ｋｏｍｐｒｉｍａｔｅ）を
製造すべき場合には、投与形は、セルロースを含有して
よい。そのようなものとして、次のものが重要である：
精製セルロース（例えばＥｌｃｅｍａ：登録商標として
市販）又は、例えばＡｖｉｃｅｌ：登録商標という名ま
えで市販されているような微晶質セルロース。しかし、
結合剤機能を有する他の充填剤、例えば隣酸水素カルシ
ウム、乳糖、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱
粉、変性澱粉、例えばＳｔａｒｃｈ ＳＴ １５００／
Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、グルコース、マンニット、サッカ
ロースを使用することもできる。更に投与形は、沈殿抑
制剤、例えば表面積５０〜５００ｍ²／ｇ、特に１００
〜４００ｍ²／ｇ（ＢＥＴ−法により測定）を有する高
分散珪酸を含有することができる。これは例えばＡｅｒ
ｏｓｉｌ（登録商標）の名まえで市販で得られる。

【００４５】更に投与形中の離型剤の使用が重要であり
うる。そのようなものとして、次のものが挙げられる：
滑石又はシリコン化（ｓｉｌｉｋｏｎｉｓｉｅｒｔｅ
ｒ）滑石、ステアリン酸カルシウム及び−マグネシウ
ム、ステアリン酸、パラフィン、硬化脂肪及び油、シリ
コン油エマルジョン。

【００４６】他の助剤として、分解作用をするもの（い
わゆる砕解剤）、例えば網状化ポリビニルピロリドン、
ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びウルトラアミロペ
クチン（Ｕｌｔｒａａｍｙｌｏｐｅｋｔｉｎ）も重要で
ある。

【００４７】溶液及び懸濁液の製造のために例えば水又
は生理学的に認容性の有機溶剤、例えばエタノール、
１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール及びそ
の誘導体が重要である。注射可能な溶液又は懸濁液のた
めに、例えば非毒性の腸管外で認容性の希釈剤又は溶
剤、例えば水、１，３−ブタンジオール、エタノール、
１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール（水、
リンゲル液、等張食塩溶液と混合して）が重要である。

【００４８】更に、安定剤、色料、酸化防止剤及び錯化
剤（例えばエチレンジアミノテトラ酢酸）及び同様のも
のの添加並びに酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン
酸、フマル酸の添加が可能である。

【００４９】酸化防止剤として、例えばメタ重亜硫酸ナ
トリウム（Ｎａｔｒｉｕｍｍｅｔｈａｂｉｓｕｌｆｉ
ｔ）、システイン、アスコルビン酸及びそのエステル
（例えば、−パルミテート）、フラボノイド、没食子
酸、没食子酸−アルキルエステル、ブチルヒドロキシア
ニソール、ノルジヒドログアヤレット酸（Ｎｏｒｄｉｈ
ｙｄｒｏｇｕａｊａｒｅｔｓａｅｕｒｅ）、トコフエロ
ール並びにトコフエロール＋協力剤（重金属を錯化によ
って結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、
クエン酸、燐酸）を使用する。

【００５０】保存剤として、例えばソルビン酸、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステル（例えば低級アルキルエステ
ル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソ
ブチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベン
ゼントニウム及びホルマリン誘導体が重要である。

【００５１】助剤のための可塑剤として、次のものが重
要でありうる：クエン−及び酒石酸エステル（アセチル
トリエチル−、アセチル−トリブチル−、トリブチル
−、トリエチル−シトレート）；グリセリン及びグリセ
リンエステル（グリセリンジアセテート、−トリアセテ
ート、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）；フタル
酸エステル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジ
メチル−、ジプロピル−、Ｄ−（２−メトキシ−又はエ
トキシエチル）−フタレート、エチルフタリル−及びブ
チルフタリルエチル−及びブチルグリコレート）；アル
コール（プロピレングリコール、異なる鎖長のポリエチ
レングリコール）、アジペート（ジエチル−、ジ（１−
メトキシ−又はエトキシエチル）アジペート）；ベンゾ
フェノン；ジエチル−及びジブチルセバセート、−スク
シネート、−タルトレート；ジエチレングリコールジプ
ロピオネート；エチレングリコールジアセテート、−ジ
ブチレート、−ジプロピオネート；トリブチルホスフェ
ート、トリブチリン；ポリエチレングリコールソルビタ
ンモノオレエート；ソリビタンモノオレエート。

【００５２】徐放成分もしくは被覆物質の塗布のため
に、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテ
ル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤の群からなる溶剤
を使用することができ、殊に、アセトン、ジアセトンア
ルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチル
ケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、エチル
−グリコール−モノエチル−エーテル、エチレン−グリ
コール−モノエチルアセテート、メチレンジクロリド、
エチル−ジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭
素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロルエタ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘ
キサン、シクロオクタン、ベンゾール、トルオール、ナ
フタ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル、水及びその混合
物、例えば、アセトン及び水、アセトン及びメタノー
ル、アセトン及びエチルアルコール、メチレンジクロリ
ド及びメタノール及びエチレンジクロリド及びメタノー
ル並びにその混合物である。これらの溶剤は、被覆工過
の経過中に再び除去される。本発明による投与形は、製
法に関係なく、それが作用物質フルピルチン又はその生
理学的に認容性の塩を、１時間当り５〜３００ｍｇの放
出速度で、体液に放出させる、もしくはそれに移行させ
ることを特徴とする。

【００５３】配量表示は、常に、塩基としてのフルピル
チンに関する；フルピルチンの塩が使用される場合は、
すなわちモル重量に相応して換算しなければならない。

【００５４】本発明による製剤中のフルピルチンの含量
は、 １０ｍｇ−３０００ｍｇ、殊に ２０ｍｇ−２０００ｍｇ ５０ｍｇ−１５００ｍｇである。

【００５５】前記の一回量を、１日に１〜５回、殊に１
〜３回、特に１〜２回使用することができる。

【００５６】一般に、１時間当り、錠剤又はカプセルか
らのフルピルチン２０〜３０ｍｇの放出速度を目的とす
る。

【００５７】

【実施例】

例 １ フルピルチンマレエート２００ｍｇを有する錠剤 フルピルチンマレエート４０．０ｋｇを、ポリアクリル
酸（市販名：Ｃａｒｂｏｐｏｌ登録商標９３４、Ｇｏｏ
ｄｒｉｃｈ）３０．０ｋｇ、微晶質セルロース１８ｋ
ｇ、乳糖−一水和物５ｋｇ及びクエン酸５ｋｇと混合す
る。混合物を精製水３０．０ｋｇで十分に湿潤させる。
塊状物を相対湿度２０〜３０％に乾燥させた後に、混合
物を粉砕し、かつメッシュ巾０．８ｍｍの篩を通して篩
分した。引続いて、微晶質セルロース７．０ｋｇ、乳糖
−水和物３．４ｋｇ、高分散性二酸化珪素０．６ｋｇ及
びステアリン酸マグネシウム１．０ｋｇを添加混合す
る。混合物を、重量５５０ｍｇ、直径１０ｍｍ及び湾曲
半径８ｍｍの錠剤に打錠する。

【００５８】錠剤は、場合により、胃液に可溶性の、又
は胃液に浸透性の薄被膜を施こされてよい。

【００５９】１個の錠剤は、フルピルチンマレエート２
００ｍｇを含有する。放出を、ＵＳＰ ＸＸＩＩの装置
２を用いて測定する（放出媒体０．１Ｎ ＨＣｌ又は燐
酸塩−緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍｌ、パドルの回転
速度：９０ＵｐＭ）。それは次の通りである： 例 ２ ラッカー塗布されたペレット形のフルピルチンマレエー
ト２００ｍｇを有するカプセル剤 フルピルチンマレエート１０００ｇを、高分散性の二酸
化珪素２０ｇと混合する。粉末混合物を、直径０．６〜
０．８５ｍｍの中性ペレット（Ｎｅｕｔｒａｌｐｅｌｌ
ｅｔｓ）１０００ｇ上に塗布する。このために、中性ペ
レットを、エタノール（９６％）９００ｇ中の、メタク
リル酸及びメタクリル酸メチルを基礎とする陰イオン特
性を有するコポリマー（市販名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ
１００／Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔ
ａｄｔ）５０ｇ並びにシエラック５０ｇの溶液の一部
で、９６％湿潤させ、かつ引続いて粉末混合物を塗布す
る。乾燥後に、この作業工程を、粉末混合物が完全に塗
布されてしまうまで、なんども繰り返えす。

【００６０】更に加工するために、ペレット直径０．８
〜１．２５ｍｍの画分を使用する。

【００６１】そうして製造されたペレット４００ｇに、
エタノール（９６％）１４．４ｇ中の、メタクリル酸及
びメタクリル酸メチルを基礎とする陰イオン特性を有す
るコポリマー（市販名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００／
Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）
０．８ｇ及びシェラック０．８ｇからなる溶液及び滑石
１６ｇを、前記の方法により、塗布する。

【００６２】得られるペレットを硬質ゼラチンカプセル
中に４４２．７ｍｇまで充填する。１個のカプセルは、
フルピルチンマレエート２００ｍｇを含有する。

【００６３】放出を、例１におけるように測定する。そ
れは次のようである： 例 ３ フルピルチンマレエート２００ｍｇを含有し、そのうち
７０ｍｇが速かに放出され、かつ１３０ｍｇが徐放され
る硬質セラチンカプセル剤 フルピルチンマレエート４７０ｇを、精製水１１０ｇ中
のコポリビドン（Ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎ）（市販名：
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４／ＢＡＳＦ）９ｇからなる
溶液で湿潤させる。顆粒化可能な塊状物が生成するまで
の量の水で後湿潤させる。この塊状物をメッシュ巾３ｍ
ｍの篩を通して圧搾し、引続いて乾燥させる。メッシュ
巾１ｍｍの篩を通す篩分後に、顆粒を、ステアリン酸マ
グネシウム５ｇ及び高分散性の二酸化珪素２．５ｇと混
合し、硬質ゼラチンカプセル中７２．５ｍｇまで充填す
る。付加的に、この硬質ゼラチンカプセル中に、例２か
らのペレット２８７．８ｍｇを充填する。

【００６４】例 ４ フルピルチンマレエート１００ｍｇを含有し、そのうち
５０ｍｇが速かに放出され、かつ５０ｍｇが徐放される
２層錠剤 フルピルチンマレエート１０ｋｇを、燐酸水素カルシウ
ム１０ｋｇと混合し、かつ精製水８ｋｇ中のポリビニル
ピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５／ＢＡＳＦ）１ｋｇ
の水溶液で湿潤させる。顆粒化可能な塊状物が生じるま
での量の水で、後湿潤させる。塊状物をメッシュ巾３ｍ
ｍの篩に通し、かつ乾燥させる。メッシュ巾１ｍｍの篩
を通した後に、トウモロコシ澱粉６．９５ｋｇ、微晶質
セルロース５ｋｇ、高分散性の二酸化珪素０．２５ｋｇ
及びステアリン酸マグネシウム０．６ｋｇを添加混合す
る。

【００６５】得られる混合物を、例１で得られる圧縮混
合物と一緒に、総重量３０６．５ｍｇの２層錠剤に打錠
する。この２層錠剤では、１層は、前記で得られる混合
物１６９ｍｇからなり、地層は、例１で得られる圧縮混
合物１３７．５ｍｇから成る。従って、２層錠剤は、フ
ルピルチンマレエート１００ｍｇ（そのうち５０ｍｇは
速かに放出され、かつ５０ｍｇは徐放される）を含有す
る。

【００６６】２層錠剤は、常法により、胃液に可溶性又
は胃液に浸透性の薄被膜を施こされ得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルムート ヘトヒェ ドイツ連邦共和国 ディーツェンバッハ マーティンシュトラーセ 23 (72)発明者 ヘルムート モンベルガー ドイツ連邦共和国 マーブルク イン デ ア ヴァン 56 (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ミヒャエル ロビシュ ドイツ連邦共和国 オーバー−ラムシュタ ット フライヘア フォン シュタイン シュトラーセ 29アー

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 徐放成分の使用下で、作用物質の放出が
   調節された、フルピルチン又はその生理学的に認容性の
   塩を含有する医薬製剤において、フルピルチン１重量部
   （塩基に対して）に対して、徐放成分０．００１〜２０
   部であり、かつフルピルチンは、その生理学的に認容性
   の塩の形で存在しても良く、かつｐＨ１．０及び／又は
   ｐＨ６．８の試験水溶液中で装置２を用いる ＵＳＰＸ
   ＸＩＩの方法により測定された、フルピルチンの放出速
   度は、１時間当り５及び３００ｍｇの間である、作用物
   質の放出が調節された、フルピルチンを含有する医薬製
   剤。
2. 【請求項２】 作用物質フルピルチン又はその生理学的
   に認容性の塩は、場合により他の慣用の助剤及び添加剤
   の添加下で、調節された放出のために、 ａ） １種又は数種の徐放成分で包被されているか、又
   は ｂ） 陽イオン交換体に結合されているか、又は、 ｃ） １種又は数種の浸透圧的に活性の物質が加えら
   れ、かつ１つの穴があけられている、半透性の膜で包被
   されているか、又は ｄ） 消化性脂肪、非消化性脂肪もしくは脂肪様物質、
   ポリマー又は膨潤物質の群よりなる１種又は数種の物質
   中に包埋されている、 請求項１に記載の医薬製剤。
3. 【請求項３】 経口使用のための投与形は、フルピルチ
   ン−作用物質５０〜６００ｍｇ、腸管外使用のために
   は、５０〜５００ｍｇ、及び皮膚使用のためには、５〜
   ５０００ｍｇを含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】 作用物質の放出が調節された、作用物質
   フルピルチンを含有する医薬製剤を製造するために、フ
   ルピルチン（この際フルピルチンはその生理学的に認容
   性の塩の形で存在してもよい）１重量部（塩基に対し
   て）を、徐放成分０．００１〜２０重量部及び場合によ
   り他の慣用の製薬学的な助剤及び添加剤と共に加工し、
   かつｐＨ１．０及び／又はｐＨ６．８の検査水溶液中で
   装置２を用いる ＵＳＰ ＸＸＩＩの方法により測定し
   て、フルピルチン５〜３００ｍｇ／時の放出速度に調節
   することを特徴とする医薬製剤の製法。
5. 【請求項５】 作用物質フルピルチン又はその生理学的
   に認容性を ａ） １種又は数種の徐放成分で包被するか、又は ｂ） 陽イオン交換体に結合させるか、又は ｃ） １種又は数種の浸透活性物質を加えかつ半透膜で
   包被する（この際膜に１つの穴をあける）か、又は ｄ） 消化性脂肪、非消化性脂肪もしくは脂肪様物質、
   ポリマー又は膨潤物質の群よりなる１種又は数種の物質
   中に包埋し、 この際、前記の作業法の際に付加的に、更に他の慣用の
   助剤及び添加剤を併用することもできることを特徴とす
   る、請求項４に記載の医薬製剤の製法。
6. 【請求項６】 経口使用のための投与形は、フルピルチ
   ン−作用物質５０〜６００ｍｇ、腸管外使用のために
   は、５０〜５００ｍｇ及び皮膚使用には、５〜５０００
   ｍｇを含有する、請求項４又は５に記載の医薬製剤の製
   法。
7. 【請求項７】 請求項４に記載の方法により製造され
   た、作用物質の放出が調節された一部分のほかに、作用
   物質の放出が即時である一部分が存在する（この際作用
   物質の放出が調節された一部分と、作用物質の放出が即
   時である一部分との間の有効物質の含量における割合
   は、１〜２及び９〜１の間である）フルピルチン又はそ
   の生理学的に認容性の塩を含有する医薬製剤。
8. 【請求項８】 請求項４に記載の方法により製造され
   た、作用物質の放出が調節された一部分のほかに、作用
   物質の放出が即時である一部分が存在し、この際作用物
   質の放出が調節された部分と、作用物質の放出が即時で
   ある部分との間の有効物質の含量における割合は、１対
   ２と９対１の間にある、請求項７に記載の医薬組成剤の
   製法。