JPH06279432A

JPH06279432A - 新規な化合物および該化合物を有効成分とする抗癌剤

Info

Publication number: JPH06279432A
Application number: JP9047693A
Authority: JP
Inventors: Yukio Ogiwara; 荻原幸夫; Yoshimitsu Ogawa; 小川義光; Shoichi Nishida; 西田正一; Kunio Hosaka; 穂坂邦男
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1994-10-04

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、副作用が少なく、制癌作用の強い抗
癌剤を提供することを目的とする。【構成】本発明は、下記式I (式I中、R₁、R₂およびR₃は同じにまたは異なって、水素
原子または炭素数1〜6のアルキル基を示し、R₄は酸素原
子、硫黄原子またはNHを示す。)で表される化合物およ
びその薬学的に許容できる塩並びに式Iで表される化合
物およびその薬学的に許容できる塩を有効成分とする抗
癌剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な化合物および該
化合物を有効成分とする抗癌剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】現在、臨床に使用されている
薬物は、シクロホスファミドに代表されるアルキル化
剤、メトトレキサートに代表される葉酸拮抗物質、6-メ
ルカプトプリンに代表されるプリン拮抗物質、フルオロ
ウラシルに代表されるピリミジン拮抗物質、植物アルカ
ロイド、菌体成分、白金錯体等が挙げられる。

【０００３】しかしこれらの薬剤は、それぞれの副作
用、投与形態、投与方法の点で一長一短があり、癌の治
療に対し、満足すべき薬剤は開発されていないのが現状
である。

【０００４】そこで副作用が少なく、制癌作用の強い、
理想的な薬剤の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記式Iで表され
る化合物およびその薬学的に許容できる塩を得ることに
成功し、これらの薬理作用について検討を行った結果、
顕著な抗癌作用を示し、毒性も低く安全性の高いもので
あることが確認された。

【０００６】すなわち本発明は、下記式I (式I中、R₁、R₂およびR₃は同じにまたは異なって、水素
原子または炭素数1〜6のアルキル基を示し、R₄は酸素原
子、硫黄原子またはNHを示す。)で表される化合物およ
びその薬学的に許容できる塩(以下、本発明の化合物と
いう)ならびに本発明の化合物を有効成分とする抗癌剤
である。

【０００７】本発明の化合物は新規な化合物であり、優
れた抗癌作用、特に肝臓癌に対して優れた効果を有す
る。合成も容易に行うことができ、毒性も低いことか
ら、従来の問題点を解決することのできる化合物であ
る。

【０００８】本発明の化合物は、没食子酸(ガーリック
アシッド)を先導物質として、下記に示した方法によっ
て容易に得ることができる。

【０００９】すなわち、ガーリックアシッドの水酸基
を、例えばメトキシメチル化を行うことにより保護した
後、加水分解をしてカルボン酸にする。次にジセサモー
ル、3,4-メチレンジオキシアニリン、3,4-メチレンジオ
キシチオフェノール等と縮合を行うことにより、エステ
ル体、アミド体、チオエステル体を得、次いで脱保護反
応を行うことによって本発明の化合物を得る。

【００１０】また必要に応じて、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル等を用いた常法に従ってアルキル化を行うことに
よっても本発明の化合物を得る。

【００１１】加水分解は常法に従って行えばよいが、例
えばメタノール中、水酸化ナトリウムを反応させる。

【００１２】縮合反応においては、縮合剤としてジエチ
ルクロロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC)等が用いられ、塩基の存在下で行うのが好まし
い。塩基としては、トリエチルアミンやジメチルアミノ
ピリジン(DMAP)を適宜選択する。

【００１３】脱保護反応においては、例えば脱メトキシ
メトル化ならば塩酸酸性条件にすることにより容易にな
しうる。

【００１４】ガーリックアシッドは、例えば和光純薬工
業株式会社で市販されているものを用いてもよいが、例
えば菱実等のガーリックアシッド含有生薬から単離して
もよい[文献:薬学雑誌,106(2),183-185(1986)]。

【００１５】次に本発明の化合物が優れた抗癌作用を有
することについて、実験例を挙げて説明する。

【００１６】実験例1 本発明の化合物を20mg/mlとなるようにジメチルスルホ
キシド(DMSO)に溶解し、-4°Cで保存した。

【００１７】dRLh-84細胞は、3×10⁴cell/mlの濃度で96
-ウエルマイクロプレート(ファルコン社製)に0.1ml/wel
lずつまいた。

【００１８】24時間の前培養の後、PBSで洗浄し、20mg/
mlの本発明の化合物を4975μlの培地に25μl加え(100μ
g/ml、0.5%DMSO)、段階希釈することにより最終濃度0〜
100μg/mlの培地を調整して、それぞれ0.1ml/wellずつ
添加した。

【００１９】48時間培養後、培地にて洗浄し、培地0.1m
l/wellとMTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphe
nyltetrazolium bromide、SIGMA社製)を5mg/mlリン酸
緩衝溶液(phosphate-buffered saline)に溶解、フィル
ター滅菌したものを10μl/wellずつ添加した。

【００２０】6時間培養後、10%ドデシル硫酸ナトリウム
(sodium dodecyl sulfate、SDS)を0.1ml/wellずつ添
加し、18時間培養後、577nmと655nmにて吸光度を測定し
た(MICROPLATE READER Model450、Bio Rad社製)。な
お、培養は全て37°C、5%二酸化炭素中で行った。

【００２１】培地のみの吸光度を差し引いた0μg/mlガ
ーリックアシッドまたは本発明の化合物添加群に対する
ガーリックアシッドまたは本発明の化合物添加群の発色
の割合を算出し、ガーリックアシッドまたは本発明の化
合物の50%有効濃度(ED₅₀、μg/ml)を求めた。

【００２２】結果を表1に示した。

【００２３】表1

【００２４】上記の結果より、本発明の化合物は優れた
抗癌作用を有することが確認された。特に実施例1およ
び実施例3で得られた化合物については、先導物質であ
るガーリックアシッドに比較して2倍ないし3倍という活
性が得られた。

【００２５】つまり、本発明の化合物は、ガーリックア
シッドを原料物質として誘導されるものであるが、ガー
リックアシッドに比較して非常に高い活性を有するもの
であり、吸収の面でも問題のあったガーリックアシッド
に比較して吸収性が向上しているという利点を有する。

【００２６】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００２７】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００２８】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として10mg〜500mgを、1
日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００２９】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３０】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００３１】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００３２】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３３】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００３４】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３５】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００３６】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００３７】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として1日0.1mg 〜10
mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と
思われる。

【００３８】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００３９】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４０】次に本発明の化合物の製造の具体例を実施
例として示すが、本発明はこれにより何ら制限されるも
のではない。

【００４１】実施例1 2lナス型フラスコに没食子酸(ガーリックアシッド)50
g、無水ジメチルホルムアミド(DMF)500ml、ジイソプロ
ピルエチルアミン412mlを入れ、アルゴン置換した後、
氷冷下、メトキシメチルクロリド158mlを滴下し、室温
で終夜撹拌した。この反応液を氷水2lにあけ、希塩酸で
弱酸性(pH3-4)とした後、酢酸エチル抽出2回(1l×2)、
酢酸エチル層を5%水酸化ナトリウム及び水で1回ずつ洗
浄、乾燥(MgSO₄)、溶媒を減圧留去し、黄色油状物を得
た。

【００４２】これをメタノール500ml及び2N水酸化ナト
リウム500mlを加え、室温で1時間撹拌した。この反応液
を減圧留去(メタノールを除去)した後、酢酸エチルで一
回洗浄、水層を氷冷下、2N塩酸で弱酸性(pH4)とし、析
出する白色不溶物を濾取(水でよく洗う)、乾燥(60°C/5
mmHg)し、無色結晶61.7gを得た。これを酢酸エチルから
再結晶し、下記の理化学的性質を有する3,4,5-トリメト
キシメチル安息香酸を無色針状晶として60.8g得た。

【００４３】融点:149-151°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):2964,29
12,2828,2640,1690,1596,1502,1434,1394,1328,1304,11
94,1156,1112,1054,954,920,868,762,712,580,546 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
3:3.53(6H,s),3.63(3H,s),5.24(4H,s),5.26(2H,s),7.60
(2H,s) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):302(M⁺,2),226(16),209
(6),196(7),45(100)

【００４４】塩化カルシウム管を付した100mlナス型
フラスコに、で得た3,4,5-トリメトキシメトキシ安息
香酸4.0g、ジメチルアミノピリジン3.8g、塩化メチレン
40mlを入れた溶液に氷冷下、ジエチルクロロホスフェー
ト2.0mlを加え室温で30分間撹拌した後、セサモール1.7
4gを加え、室温で4時間撹拌した。この反応液に水を加
え、酢酸エチル抽出2回(200ml×2)、酢酸エチル層を5%
塩酸、5%水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水でそれぞれ
1回洗浄、乾燥(MgSO₄)、溶媒を減圧留去し茶色固体を得
た。これを酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶し、下記
の理化学的性質を有する3,4-メチレンジオキシフェニル
3,4,5-トリメトキシメトキシベンゾエート4.9gを無色針
状晶として得た。

【００４５】融点:79-80°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):2956,29
36,2908,2828,1728,1598,1504,1486,1444,1436,1392,13
26,1302,1218,1176,1160,1110,1044,962,950,918,878,7
92,760,700,600 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
3.53(6H,s),3.63(3H,s),5.25(2H,s),5.27(4H,s),6.00(2
H,s),6.62(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.70(1H,d,J=2.0Hz),6.
81(1H,d,J=8.3Hz),7.66(2H,s) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):422(M⁺,2),285(35),209
(84),179(14),45(100)

【００４６】100mlナス型フラスコに3,4-メチレンジ
オキシフェニル 3,4,5-トリメトキシメトキシベンゾエ
ート3.0g、35%塩酸-メタノール(1:6 Vol/Vol)30mlを入
れ、室温で2時間撹拌した。この反応液を氷水にあけ、
酢酸エチル抽出2回(150ml×2)、酢酸エチル層を飽和食
塩水で2回洗浄、乾燥(MgSO₄)、溶媒を減圧留去し白色固
体を得た。これを酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶
し、下記の理化学的性質を有する3,4-メチレンジオキシ
フェニル 3,4,5-トリヒドロキシベンゾエートを無色微
針状晶として1.95g得た。

【００４７】融点:228-230 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3500,34
20,1710,1610,1536,1492,1386,1312,1220,1168,1040,96
2,930,854,794,754 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD₃OD):
5.99(2H,s),6.60(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),6.70(1H,d,J=2.2
Hz),6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.17(2H,s)

【００４８】実施例2 塩化カルシウム管を付した200mlナス型フラスコに、
実施例1ので得た3,4,5-トリメトキシメトキシ安息香
酸4.0g、トリエチルアミン4.4ml、塩化メチレン40mlを
入れた溶液に氷冷下、ジエチルクロロホスフェート2.0m
lを加え室温で1時間撹拌した後、3,4-メチレンジオキシ
アニリン1.73gを加え、室温で終夜間撹拌した。この反
応液に水を加え、酢酸エチル抽出2回(200ml×2)、酢酸
エチル層を5%塩酸、5%水酸化ナトリウム、水、飽和食塩
水でそれぞれ1回洗浄、乾燥(MgSO₄)、溶媒を減圧留去し
白色固体を得た。これを酢酸エチル-n-ヘキサンから再
結晶し、下記の理化学的性質を有するN-(3,4-メチレン
ジオキシフェニル)-3,4,5-トリメトキシメトキシベンズ
アミド4.4gを無色針状晶として得た。

【００４９】融点:115-117°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3260,29
04,1644,1590,1530,1494,1436,1324,1220,1160,1112,10
58,922,856,764 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
3.52(6H,s),3.62(3H,s),5.21(2H,s),5.26(4H,s),5.97(2
H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.89(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.
33(1H,d,J=2.0Hz),7.33(2H,s) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):421(M⁺,30),374(23),345
(23),209(100),165(15),137(12),45(96)

【００５０】100mlナス型フラスコに、実施例2ので
得たN-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ー3,4,5-トリメ
トキシメトキシベンズアミド3.0g、35%塩酸-メタノール
(1:6 Vol/Vol)30mlを入れ、室温で2時間撹拌した。こ
の反応液を氷水にあけ、酢酸エチル抽出2回(150ml×
2)、酢酸エチル層を飽和食塩水で2回洗浄、乾燥(MgS
O₄)、溶媒を減圧留去し白色固体を得た。これを酢酸エ
チル-n-ヘキサンから再結晶し、下記の理化学的性質を
有するN-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3,4,5-トリ
ヒドロキシベンズアミド1.78gを無色微針状晶として得
た。

【００５１】融点:267-270°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3416,33
12,1668,1614,1534,1492,1450,1336,1198,1034,930,86
0,792,744 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
5.93(2H,s),6.77(1H,d,J=8.8Hz),6,93(2H,s),6.99(1H,d
d,J=8.8,2.2Hz),7.24(1H,d,J=2.2Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):289(M⁺,24),153(24),137
(100),79(28)

【００５２】実施例3 塩化カルシウム管を付した200mlナス型フラスコに、
実施例1ので得た3,4,5-トリメトキシメトキシ安息香
酸4.0g、トリエチルアミン4.4ml、塩化メチレン40mlを
入れた溶液に氷冷下、ジエチルクロロホスフェート2.0m
lを加え室温で1時間撹拌した後、3,4-メチレンジオキシ
チオフェノール1.94gを加え、室温で終夜撹拌した。こ
の反応液に水を加え、酢酸エチル抽出2回(200ml×2)、
酢酸エチル層を5%塩酸、5%水酸化ナトリウム、水、飽和
食塩水でそれぞれ1回洗浄、乾燥(MgSO₄)、溶媒を減圧留
去し白色固体を得た。これを酢酸エチル-n-ヘキサンか
ら再結晶し、下記の理化学的性質を有するS-(3,4-メチ
レンジオキシフェニル) 3,4,5-トリメトキシメトキシ
安息香酸チオエステル4.63gを無色針状晶として得た。

【００５３】融点:62-64°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):2904,16
80,1592,1500,1480,1434,1318,1240,1160,1110,1054,91
8,810,772,686 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
3.52(6H,s),3.62(3H,s),5.23(2H,s),5.26(4H,s),6.03(2
H,s),6.87(1H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,d,J=1.7Hz),6.98(1
H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.52(2H,s) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):438(M⁺,5),362(3),315
(4),285(100),241(25),209(49),165(32)

【００５４】100mlナス型フラスコに、実施例3ので
得たS-(3,4-メチレンジオキシフェニル) 3,4,5-トリメ
トキシメトキ安息香酸チオエステル3.0g、35%塩酸-メタ
ノール(1:6 Vol/Vol)30mlを入れ、室温で2時間撹拌し
た。この反応液を氷水にあけ、酢酸エチル抽出2回(150m
l×2)、酢酸エチル層を飽和食塩水で2回洗浄、乾燥(MgS
O₄)、溶媒を減圧留去し白色固体を得た。これを酢酸エ
チル-n-ヘキサンから再結晶し、下記の理化学的性質を
有する3,4-メチレンジオキシフェニル 3,4,5-トリヒド
ロキシ安息香酸チオエステル1.97gを無色微リンペン状
晶として得た。

【００５５】融点:217-220°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3340,16
44,1596,1476,1326,1238,1142,1036,1012,838,760,690,
604 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD₃OD):
6.02(2H,s),6.88(1H,d,J=7.8Hz),6.90(1H,d,J=1.7Hz),
6.95(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.06(2H,s) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):306(M⁺,5),153(100),125
(14),96(21),58(17)

【００５６】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。

【００５７】

【００５８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００５９】この錠剤一錠には、実施例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００６０】 [製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 実施例2で得られた化合物 10g 計 100g

【００６１】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【００６２】この錠剤一錠には、実施例2で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００６３】 [製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 実施例3で得られた化合物 10g 計 145g

【００６４】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００６５】この錠剤一錠には、実施例3で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００６６】

【００６７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００６８】この顆粒剤1gには、実施例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。

【００６９】 [製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g 実施例2で得られた化合物 10g 計 131.5g

【００７０】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００７１】この顆粒剤1gには、実施例2で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。

【００７２】 [製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 実施例3で得られた化合物 10g 計 100g

【００７３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。

【００７４】このカプセル剤1カプセルには、実施例3で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。

【００７５】 [製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 実施例1で得た化合物 1g 全量 100g

【００７６】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式I (式I中、R₁、R₂およびR₃は同じにまたは異なって、水素
原子または炭素数1〜6のアルキル基を示し、R₄は酸素原
子、硫黄原子またはNHを示す。)で表される化合物およ
びその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】下記式I (式I中、R₁、R₂およびR₃は同じにまたは異なって、水素
原子または炭素数1〜6のアルキル基を示し、R₄は酸素原
子、硫黄原子またはNHを示す。)で表される化合物およ
びその薬学的に許容できる塩を有効成分とする抗癌剤。【０００１】