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JPH06279317A - Ａ型肝炎（ｈａｖ）の抗原およびワクチンの製造方法 - Google Patents

Ａ型肝炎（ｈａｖ）の抗原およびワクチンの製造方法

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JPH06279317A
JPH06279317A JP5280500A JP28050093A JPH06279317A JP H06279317 A JPH06279317 A JP H06279317A JP 5280500 A JP5280500 A JP 5280500A JP 28050093 A JP28050093 A JP 28050093A JP H06279317 A JPH06279317 A JP H06279317A
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PASUTOUULE MERIYU SERIYUMU E BUAKUSAN SA
Sanofi Pasteur SA
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Pasutouule Meriyu Seriyumu E B
PASUTOUULE MERIYU SERIYUMU E BUAKUSAN SA
Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 コンピテント細胞でＨＡＶウィルスを増殖さ
せ、感染細胞を溶解し、上澄みを回収し、アニオン交換
体を用いたクロマトグラフィーとゲル濾過とで精製する
Ａ型肝炎（ＨＡＶ）の抗原およびワクチンの製造方法。 【構成】 精製操作を界面活性剤の存在下で行い、クロ
マトグラフィーをウィルス粒子またはウィルスのカプシ
ドを保持し、それを後で溶出させるの担体を用いて行
う。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＡ型肝炎ウィルス(virus
de l'heparite、ＨＡＶ）の抗原およびワクチンの新規
な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ａ型肝炎に対して有効なワクチンの製造
方法は既に公知であるが、工業的規模でのＨＡＶウィル
スの培養およびピコルナウィルス(picornavirus)のカプ
シドの抗原の精製には進歩が求められている。ＨＡＶウ
ィルスの初期の部分的精製法は極めてコストがかかる
か、ワクチン製造には不十分であるということが分かっ
ている。それを解決するために、欧州特許第ＥＰ−Ａ−
302,692 号では予め溶解させたＨＡＶウィルスを増殖さ
せて得られた細胞を有機溶媒で抽出し、それとポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）での沈澱とを組み合せること
を提案している。必要な場合には、ウィルスのカプシド
を通過させるアニオン交換体を担体としたクロマトグラ
フィーに抽出物をさらに通し、その後にゲル濾過するこ
ともできる。この方法は界面活性剤を全く使用しないと
いう利点がある。
【０００３】欧州特許ＥＰ−Ａ−468,702 号では、ウィ
ルスのカプシドを保持し、それを後で溶出させることが
できるアニオン交換体を担体とした第２のクロマトグラ
フィーを上記の方法と組み合わせ、溶出液をゲル濾過し
ている。しかし、これらの方法は複雑で、しかも、有機
溶媒を必要とするという欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
法の上記欠点を克服したＡ型肝炎の抗原およびワクチン
の新規な製造方法を提案することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、コンピテント
細胞(celles competentes)でＨＡＶウィルスを増殖さ
せ、感染細胞を溶解(lyse)、好ましくは超音波で溶解
し、上澄みを回収し、陰イオン交換体の担体でのクロマ
トグラフィーとゲル濾過とによって精製する工程を含む
Ａ型肝炎の抗原およびワクチンの製造方法において、上
記の精製操作を界面活性剤、好ましくはトゥイン80(Twe
en 80)を用いて行い、クロマトグラフィー操作をウィル
ス粒子(virions) またはウィルスのカプシドを保持し、
それを後で溶出させる条件で行うことを特徴とした方法
を提供する。
【０００６】
【作用】本発明で界面活性剤を存在させるのは、ウィル
ス粒子またはカプシドの吸着現象を防ぐためである。ト
ゥイン80 (Tween 80)(sorbitan mono 9 octadecanoate)
が顕著に有効であることが分かっており、その濃度は
0.001〜５％、特に 0.1％にするのが好ましい。当然な
がら、トゥイン80と同等な機能を有する界面活性剤を使
用することは本発明に含まれる。
【０００７】本発明に従って界面活性剤を用いることに
よって、従来法での抽出段階を省略することができ、し
かも、細胞溶解後の上澄みを単に濾過した後にイオン交
換クロマトグラフィーを１回行えば済む。イオン交換ク
ロマトグラフィーではウィルスのカプシドは保持され、
蛋白系の不純物および核酸系の不純物は溶出液中に除去
される担体を用いる。抗原性キャプシッドは後で溶出に
よって容易に回収することができる。
【０００８】クロマトグラフィーの担体として好ましい
のは、ＤＥＡＥ スフェロデックス(Sepracor IBF DEAE
Spherodex LS 参照番号61002)であるが、例えばファル
マシア(Pharmacia) 社製のＤＥＡＥ セファロース等を
用いることもできる。クロマトグラフィー用カラムは界
面活性剤、特にトゥイン80 (Tween 80) を含む緩衝液を
用いて平衡化するのが好ましい。同様に溶出液に界面活
性剤を入れることもできる。クロマトグラフィー後に溶
出液を濃縮する、特に限外濾過で濃縮するのが好まし
い。溶出液、好ましくは濃縮した溶出液をゲル濾過、好
ましくは界面活性剤の存在下でセファロース(Sepharos
e) ６Ｂ ＣＬを用いてゲル濾過する。得られたウィルス
の画分を再度濃縮し、通常の方法で不活化する。以下、
本発明の実施例を説明するが、本発明が下記の実施例に
限定されるものではない。
【０００９】
【実施例】
１．細胞培養 用Ｌた細胞はＭＲＣ５系統のヒトの二倍体細胞である。
作業用バンク(banquedetravail)は第16継代のもので構
成されている。作業用バンクの入ったアンプルを解凍
し、子牛胎児の血清（ＳＶＦ）を含む細胞培養液を入れ
た培養フラスコＦ75 cm2に移し、この培養容器を37℃の
恒温器に入れる。培養容器中で細胞が層を形成したとこ
ろでトリプシン処理を行う。培養容器から培養液を除去
し、細胞層をＰＢＳ溶液で洗浄し、トリプシンの希釈溶
液で細胞を容器から剥がし、再度、細胞培養液を導入
し、細胞を培養液に懸濁させる。得られた細胞懸濁液を
新しい培養容器に分配する。その後、第18継代から第38
継代まで容器を次第に大きくして培養を行う。例えば第
18継代の75cm2のフラスコから第38継代のマルチトレー
(multitrays)ＣＦ40容器まで、途中の継代では増加する
処理量に応じた通常の培養容器を用いながら、植え継ぎ
する。第38継代を37℃で24時間培養後した後、容器ＣＦ
40から培養液を吸引除去し、子牛胎児の血清と0.01〜１
の感染多重度が得られる量のＡ型肝炎ウィルスを含む細
胞培養液とで構成される接種源を添加する。各ＣＦ容器
にこの培養液８リットルを入れる。その後、各ＣＦ40容
器を恒温器（温度35℃）に入れ、８日培養後に培養液を
５％の子牛血清を含む液養液に代え、16日後にＳＶＦを
含まない培養液に代え、21日間ウィルスを培養する。21
日培養後にウィルスを回収する。
【００１０】３．粗生成物の回収物 回収の当日、ＣＦ40容器を注意深く検査して感染の不確
実なＣＦ40容器は取り除く。培養液の上澄みを除去し、
細胞層を２リットルのＰＢＳを用いて２回リンスする。
その後、細胞の層を 2,000mlのトリプシン−ＥＤＴＡ溶
液でリンスする。ＣＦ40容器を５分間、温度35℃の恒温
器に入れる。各ＣＦ容器に pH7.5の20mMリン酸緩衝液
1,000mlを入れ、ＣＦ容器を振って培養の表面から細胞
を全て剥がし、細胞懸濁液を回収する。その後、１リッ
トルのリン酸緩衝液を用いて２回、ＣＦ容器をリンスす
る。回収された細胞懸濁液（12個のＣＦ容器から約40リ
ットルが得られる）をホモジナイズし、 0.5〜10ml／秒
の供給量でインキュベーションタンク内で 20KHzの周波
数で連続的に超音波処理する。処理後、2,000t／分の低
速で30分間、細胞懸濁液を遠心分離する。得られた上澄
みが粗生成物である。
【００１１】４．界面活性剤添加 参照用を採取した後に、最終濃度が 0.1％となるように
粗生成物の容器にトゥイン80(Tween 80)溶液を注入す
る。溶液を攪拌しながら一夜４℃に保つ。次いで、デュ
ラポア(Durapore) 0.45 ミクロン型および 0.2ミクロン
型の濾紙を用いて回収物を濾過する。得られた溶液が濾
過回収物である。
【００１２】５．クロマトグラフィー ＤＥＡＥスフェロデックスゲルを 0.1Ｎの塩酸を用いて
カラムに入れ、pH7.5の20mMのリン酸緩衝液、２％のホ
ルマリンを含む２ｇ／リットルの塩化ナトリウム溶液、
さらに１Ｍの塩化ナトリウム溶液を通過させてカラムを
準備する。カラムの平衡化とクロマトグラフィーとを行
うために、pH7.5 のリン酸緩衝液(20mM リン酸、0.1 ％
トゥイン80) とを流してpHおよび浸透圧濃度を完全に平
衡させ、浸透圧濃度が280mOsm を越えないように試料を
通す。次に、pH 7.5のリン酸緩衝液（20mMリン酸、 0.5
Ｍ塩化ナトリウム、0.1 ％トゥイン80) を流す。この操
作でウィルスが溶出する。流速は45cm／時程度にする。
【００１３】６．濃縮 セルロースエステル製のサルトリウス ウルトラスター
(Sartorius ULTRASART) IIカセット（カット点10,000ダ
ルトン）を備えたペリコン(Pellicon)型限外濾過セルで
使用した。装置一式、カセット、モジュール、配管を過
酸化水素水の５％溶液を用いて殺菌する。装置一式を p
H7.5のリン酸緩衝液（20mMリン酸、0.1 ％トゥイン80)
20リットを用いてリンスする。ＤＥＡＥスフェロデック
スカラムから溶出したウィルスを含有するpH7.5 のリン
酸緩衝液（20mMリン酸、0.5 Ｍ塩化ナトリウム、0.1 ％
トゥイン80）画分を濃縮する。メンプレンスをリンスし
た後の最終液量を１リットルに調節する。
【００１４】７．ゲル濾過 ファルマシア(Pharmacia) 社製のカラムＫ215/100 に2
6.5リットルのセファロース(Sepharose) ６Ｂ ＣＬを
充填したものを使用する。ゲルの高さは73cmである。カ
ラム装置一式、配管、検出器をホルマリン２％と塩化ナ
トリウム２％とを含む溶液を 1.7リットル／時の流速で
流して殺菌する。pH 7.5のリン酸緩衝液（20mMリン酸、
0.1 ％トゥイン80）を流速 2.7リットル／時で48時間流
し、カラムをリンスし、平衡化する。濃縮したウィルス
を重力でカラムに添加する。pH 7.5のリン酸緩衝液（20
mMリン酸、0.1 ％トゥイン80）を流速 2.7リットル／時
で流して精製する。
【００１５】８．最終濃縮 上記濃縮操作に類似の条件で、ゲル濾過カラムから得ら
れたウィルス画分を濃縮する。リンス後の最終液量を
2.5リットルに調節する。濃縮されたウィルスをデュラ
ポア(Durapore) 0.2ミクロンの膜を通して濾過すると、
精製回収物が得られる。
【００１６】９．不活化 １／4000のホルマリンを用いて37℃で14日間不活化を行
う。
【００１７】10．ワクチン調製 ワクチンは精製、不活化され、水酸化アルミニウムに吸
着された回収物から製造する。製法は従来法で行う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレン フランソン フランス国 69690 ベッスネー ラ グ ラン クロワ ア ブリュロール（番地な し)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コンピテント細胞でＨＡＶウィルスを増
    殖し、感染細胞を溶解し、上澄みを回収し、アニオン交
    換体担体でのクロマトグラフィーとゲル濾過とによって
    精製するＡ型肝炎の抗原およびワクチンの製造方法にお
    いて、 精製操作を界面活性剤の存在下で行い、クロマトグラフ
    ィー操作をウィルス粒子またはウィルスのカプシドを保
    持し、それを後で溶出する条件下で行うことを特徴とす
    る方法。
  2. 【請求項２】 界面活性剤としてトゥイン80(Tween 80)
    を用いる請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 界面活性剤の濃度を 0.001〜５％にする
    請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 【請求項４】 細胞を超音波で溶解する請求項１〜３の
    いずれか一項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 アニオン交換体を用いたクロマトグラフ
    ィーにおいて、界面活性剤を含む緩衝液を流し、その後
    に、同じ界面活性剤を含む溶出液を用いて溶出する請求
    項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 界面活性剤を含む緩衝液を用いて平衡化
    したカラムでゲル濾過を行う請求項１〜５のいずれか一
    項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 クロマトグラフィーとゲル濾過との間に
    濃縮操作を行う請求項１〜６のいずれか一項に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 ゲル濾過後に最終的な濃縮を行い、その
    後に抗原を不活化する請求項１〜７のいずれか一項に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 細胞を溶解させる超音波の周波数が20,0
    00Hzオーダーである請求項１〜８のいずれか一項に記載
    の方法。
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