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JPH06279307A - 静脈内投与用シクロスポリン含有製剤とその製造方法 - Google Patents

静脈内投与用シクロスポリン含有製剤とその製造方法

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JPH06279307A
JPH06279307A JP5139515A JP13951593A JPH06279307A JP H06279307 A JPH06279307 A JP H06279307A JP 5139515 A JP5139515 A JP 5139515A JP 13951593 A JP13951593 A JP 13951593A JP H06279307 A JPH06279307 A JP H06279307A
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cyclosporin
oil
phosphatidylcholine
cyclosporine
weight
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アルコールもポリ（オキシエチレン）−４０
−キャスターオイルも含まず、これらによる副作用を生
じない静脈内投与用シクロスポリン含有製剤及びその製
造方法を提供する。 【構成】 １種類または数種類のシクロスポリン、１種
類または数種類の天然油、３−ｓｎ−ホスファチジルコ
リンおよび／またはホスファチジルエタノールアミン、
および水を含有する製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シクロスポリン（ｃｙ
ｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）を含む新製剤、本製剤の製造方
法、本製剤の静脈内投与による使用方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】シクロスポリンは、下等真菌から産生さ
れる環式オリゴペプチドで、バーゼルのサンドスＡＧの
科学者によって発見された。特にシクロスポリンＡまた
はシクロスポリンＢは、臓器移植において、免疫抑制剤
として使用されている。更に、シクロスポリン誘導体
「ＳＤＥ ＩＭＭ １２５」、Ｄ−セリン−８−シクロ
スポリンのヒドロキシエチル誘導体が、好まれて使用さ
れている。他の疾患への適用例として、糖尿病、乾癬等
があり、それ以外にも多くの自己免疫疾患（例えば、慢
性関節リウマチ、内因性ブドウ膜炎、その他）が報告さ
れている。最も有名なシクロスポリンは、シクロスポリ
ンＡ（化学式：Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１０１２）である。
【０００３】シクロスポリンＡは、シリカゲルのカラム
クロマトグラフィーによって真菌から白色無定型粉末と
して得られ、アセトンから１４８℃〜１５１℃の融点の
白色針状の結晶を形成する。シクロスポリンＡ以外に、
シクロスポリンＡからシクロスポリンＺまでの多くの他
のシクロスポリンが知られている（Ｒｏｍｐｐｓ Ｃｈ
ｅｍｉｅ Ｌｅｘｉｋｏｎ、第９版、８４１ページ〜８
４３ページ）。
【０００４】シクロスポリンの半合成誘導体が知られて
おり、本発明により用いられる。これらは、化学的に互
いに非常に近似している物質で、一部メチル化された１
１のアミノ酸の環式ポリペプチドでできている。シクロ
スポリンは、アルコール、エーテル、アセトン、塩素化
炭化水素、天然油（脂肪酸のトリグリセリド）に可溶で
ある。
【０００５】シクロスポリンＡは、経口投与用溶液とし
て記載、市販されており、植物油とアルコールの混合物
に溶解されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｍａ
ｒｔｉｎｄａｌｅ、第２９版、米国薬局方ＸＸＩＩ、６
１９）。
【０００６】経口投与の他に、特に、臓器移植直後に
は、経口投与が不可能なため、シクロスポリンＡの静脈
内投与も特に重要である。シクロスポリンは水性媒質に
は溶けないので、アルコールとポリ（オキシエチレン）
−４０−キャスターオイルの混合物に溶解されており、
投与前に食塩水またはブドウ糖溶液で希釈され、ゆっく
りと静脈内に注入される。
【０００７】注射用シクロスポリン濃縮液は、米国薬局
方ＸＸＩＩ、６１９に記載されており、適当な植物油と
アルコールの混合物に溶解された滅菌シクロスポリン溶
液でなくてはならない。この供給形態は、注射に不適当
であるばかりでなく、致命的となる事もある。もしもあ
る油がこの形態で注射されると、重篤な塞栓症がただち
に起こる事があるからである。
【０００８】従って、静脈内投与可能なシクロスポリン
Ａは、サンディミュン（Ｒ）（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ
（Ｒ））注入用濃縮液として市販されている前述のアル
コールとポリ（オキシエチレン）−４０−キャスターオ
イルの濃縮液の形態だけが市販されている。シクロスポ
リンＡを溶解するために使用されている補助薬のアルコ
ールとポリ（オキシエチレン）−４０−キャスターオイ
ルは理想的でないばかりでなく、危険でもある。アルコ
ールを含有しているため、肝臓病、アルコール中毒、癲
癇、脳損傷の患者、妊婦、小児に対し、特に危険であ
る。注射および注入液中のポリ（オキシエチレン）−４
０−キャスターオイルは、特にアレルギー疾患に罹りや
すい人、またはポリ（オキシエチレン）−４０−キャス
ターオイルを含む薬剤を少し前に既に注射または注入に
よって投与されていた人に、過敏症を引き起こす事があ
る。ポリ（オキシエチレン）−４０−キャスターオイル
の投与によって、血圧低下、口唇および爪甲が青くなる
循環障害、呼吸困難、一時的な皮膚の発赤を伴う潮紅等
の徴候が現れる事がある。これらの反応は、時間および
程度に差があり、致命的な状態を引き起こす事もある。
更に、リポ蛋白分画パターンの病的状態への移行を伴う
血中脂質の増加、血液の流動性の障害、赤血球の凝集能
の障害が長期投与の場合には発生する事がある（Ｔｅｃ
ｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓａｎ
ｄｉｍｍｕｎ（Ｒ）、注射および注入液中のポリ（オキ
シエチレン）−４０−キャスターオイルを使用する場合
の注意、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ａｐｏｔｈｅｋｅｒｚｅｉ
ｔｕｎｇ １２５、７６９（１９８５）、Ｐｈａｒｍａ
ｋｏｐｏｅｉａ Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、第２９版（１
９８９）、６１４−６１９）。ポリ（オキシエチレン）
−４０−キャスターオイル（例、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
（Ｒ）ＥＬ）は、３５モルのエチレンオキシドと１モル
のキャスターオイルを反応させて生成される非イオン性
乳化剤である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは、天然油に
よって覆われておらず、逆に、水溶性である。
【０００９】従って、アルコールもポリ（オキシエチレ
ン）−４０−キャスターオイルも含まず、なお治療効果
を十分に発揮できる量を含み、かつ投与が十分可能で、
上述の副作用を伴わずに投与できるシクロスポリン含有
注射液または注入液が利用できるようにする事は非常に
重要である。
【００１０】これらの問題は１０年以上も前から知られ
ていたが、多大な努力にもかかわらず、これまで適当な
静脈内投与用シクロスポリン含有注射液または注入液の
利用に成功した者はない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
コールもポリ（オキシエチレン）−４０−キャスターオ
イルも含まず、静脈内投与に適したシクロスポリン含有
製剤を供給する事に関するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明に従って、１種類
ないし数種類のシクロスポリン、１種類以上の天然油、
３−ｓｎ−ホスファチジルコリンおよび／またはホスフ
ァチジルエタノールアミン、水を含むシクロスポリン含
有製剤を供給する事によって、本目的が達成される。
【００１３】従って、本発明によるシクロスポリン含有
注射液または注入液の製造により、上述の問題は驚くべ
き解決を見るのである。この製剤は、天然トリグリセリ
ドと水と３−ｓｎ−ホスファチジルコリンの静脈内投与
可能な混合物中に、治療効果が十分な濃度のシクロスポ
リンが含まれている。更に非常に驚くべき利点として、
投与に耐えられない補助剤のアルコールとポリ（オキシ
エチレン）−４０−キャスターオイルが含まれていない
上に、本発明による製剤によって、治療効果も増大して
いる点である。従って、シクロスポリンの投与量を減少
させる事が可能となり、副作用の頻度と重篤度も低下す
る事になるのである。この事は、本発明による供給形態
において、脂肪粒子の微小球中にシクロスポリンが溶解
され、その中に取り入れられたシクロスポリンを含む脂
肪粒子が、シクロスポリンの奏効部位、リンパ球に、不
可欠な程度まで直接到達するという事によって、説明す
る事ができる。その部位に限り、その瞬間まで完全な状
態を保っていた脂肪粒子の微小球は分解するのであろ
う。そこで、シクロスポリンは、その奏効部位に向かっ
て直接、完全に遊離されるが、一方、これとは反対に、
以前の通例の供給形態では全身に非特異的に分布され
る。シクロスポリンは、糖尿病、慢性関節リウマチ、乾
癬、その他の自己免疫疾患等の多くの可能な適用範囲で
効果を発揮するであろう。しかし、投与量依存性の副作
用により、その適用には限界がある。本発明によるシク
ロスポリン含有製剤を、直接、そして目標を定めた形態
で、実際の「奏効部位」、つまり免疫系まで運ぶ事がで
きるため、その適用の可能性は著しく増大する。
【００１４】本発明による静脈内投与用製剤は、治療投
与量の１種類または数種類のシクロスポリン、薬理学的
に投与可能な油、３−ｓｎ−ホスファチジルコリンと、
場合によっては遊離脂肪酸のアルカリ塩と、混合物を等
張にするための物質、例えばグリセリン、および／また
はソルビトールおよび／またはキシリトールを含んでい
る。
【００１５】非経口栄養用の静脈内投与可能な脂肪乳化
剤とその製造法は、過去に報告されている（例えば、Ｄ
Ｅ−ＰＳ １ ２４９ ４５４、ＧＢ−ＰＳ ２ ４０
６６２１、ＤＥ−ＯＳ ３ ７２１ １３７、ＥＰ ０
７１ ９９５、ＤＥ−ＯＳ３０３２ ３００）。天然油
と、乳化剤としてホスファチジルコリンを用いる脂肪乳
化剤の製造法は、これらの報告に説明されている。
【００１６】これらの脂肪乳化剤は水中油滴型乳化剤
で、個々の脂肪小滴の大きさが４ミクロン以下であるた
め、塞栓症の危険性を伴わずにこれらの乳化剤を注入す
る事ができる。
【００１７】油として、大豆油および／またはサフラワ
ー油および／またはＭＴＣ油（中鎖トリグリセリド含有
−ココナツ油）が使用され、ホスファチジルコリンは、
大豆レシチンまたは好ましくは卵黄レシチンの形で使用
される。油は、水溶液中に乳化され、その後、混合物
を、粒子サイズ４ミクロン以下の乳化剤にホモジナイズ
する（ＤＥ−ＰＳ １ ３４９ ４５４）。
【００１８】シクロスポリンは天然油に溶けるため、そ
の様な脂肪乳化剤（商品名：Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ
（Ｒ），Ｌｉｐｏｖｅｎ｛ｓ（Ｒ），Ｌｏｐｏｓｙｎ
（Ｒ））に結晶シクロスポリンを加えて単に溶解する事
が当然と考えられた。しかし、十分攪拌しても、シクロ
スポリンの殆ど大部分は不溶性の結晶の形で存在するの
で、これは成功しなかった。これは、シクロスポリンが
脂質の膜を通過できないという事実に疑いもなく起因す
るものである。すなわち、脂肪乳化剤の脂肪小滴に「シ
クロスポリンを附加する」事は不可能である。従って、
治療には不十分な濃度の全く不完全な濃度のシクロスポ
リンと溶液中の固体の粒子が得られてしまい、これは患
者に静脈内投与されると致命的な可能性もある。シクロ
スポリン含有濃縮液中に含まれる補助剤のアルコールと
ポリ（オキシエチレン）−４０−キャスターオイルが有
害である事は以前から知られているが、これまでのとこ
ろその問題の解決に成功した者はない。
【００１９】今、本発明により、アルコールとポリ（オ
キシエチレン）−４０−キャスターオイルを含まない静
脈内投与可能なシクロスポリンを、天然の薬理学的に投
与可能な油、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン、水の混
合液中に乳化したシクロスポリン乳化剤の形で、生産す
る事が驚くべき事に可能となった。決定的な事は、第一
に、シクロスポリンが使用した油に完全に溶解し、それ
から、望ましくは卵黄レシチンの形で３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリンによって乳化され、得られた混合物が平
均４ミクロン以下の粒子、望ましくは平均０．２〜０．
７μｍの粒子サイズの乳化剤にホモジナイズされる事で
ある。
【００２０】それに続く滅菌処理後に、治療に適用でき
る濃度のシクロスポリンを含む安定した注射液または注
入液が得られる。
【００２１】天然および合成シクロスポリン、例えば、
公知のシクロスポリンＡからＺを、シクロスポリンとし
て使用する事ができるが、シクロスポリンＡとシクロス
ポリンＧおよびシクロスポリン誘導体ＳＤＺ ＩＭＭ
１２５が望ましい。
【００２２】大豆油、サフラワー油（サフラワー種子
油）、ココナツ油（ＭＴＣ油）、魚油、コーン油、オリ
ーブ油等を天然油として使用することができる。大豆油
が望ましい。使用する油は、できるだけ過酸化物を含ん
ではならない。以前の報告より公知のポリ（オキシエチ
レン）−４０−キャスターオイルは、合成誘導体で、本
発明に使用する事はできない。
【００２３】使用されるシクロスポリン、例えばシクロ
スポリンＡが、最初に油、例えば大豆油に溶解される。
油中のシクロスポリン濃度は一般に０．２〜７．０重量
％であり、１〜５重量％が望ましい。溶解はシクロスポ
リンを油中に混合、撹拌する公知の方法で行われる。酸
化を防止するため、酸素が存在しないように注意しなく
てはならない。
【００２４】酸素を含まない水が、シクロスポリンを含
む油性溶液に加えられ、３−ｓｎ−ホスファチジルコリ
ンが、望ましくは卵黄レシチンおよび／または大豆レシ
チンの形で、乳化剤として加えられる。一般に、油１０
０重量部に対し、４〜２０重量部の３−ｓｎ−ホスファ
チジルコリンが加えられる。
【００２５】６０〜８５重量％の３−ｓｎ−ホスファチ
ジルコリンを含む卵黄レシチンが特に望ましい。３−ｓ
ｎ−ホスファチジルコリンは、一部水素添加されていて
もよい。
【００２６】部分的に水素添加された３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリンまたは水素添加された３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリンの３−ｓｎ−ホスファチジルコリン供給
源として、卵黄レシチンおよび／または大豆レシチンが
望ましく、特に卵黄レシチンが望ましい。３−ｓｎ−ホ
スファチジルコリンおよび／または部分的に水素添加さ
れた３−ｓｎ−ホスファチジルコリンおよび／または水
素添加された３−ｓｎ−ホスファチジルコリンを６０重
量％以上含有するレシチンが特に適している。
【００２７】必要な場合には、ｐＨ値を５〜９に調製
し、乳化とその後のホモジナイゼーションを促進するた
めに、６〜２６個の炭素原子を有する遊離脂肪酸のアル
カリ塩も加える事ができる。パルミチン酸、パルミトレ
イン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リ
ノレン酸のナトリウム塩またはカリウム塩が特に望まし
い。
【００２８】シクロスポリン、天然油、３−ｓｎ−ホス
ファチジルコリン、水、場合によっては遊離脂肪酸のア
ルカリ塩を含む混合物が、油の含有量が総重量の５〜４
０％になるまで、水で希釈される。
【００２９】激しく攪拌する事によって、望ましくはＵ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて、粗エマルジョンが生
成される。
【００３０】溶液を確実に等張にするために、対応する
量のグリセリンおよび／またはソルビトールおよび／ま
たはキシリトールを加える事ができる。
【００３１】この粗エマルジョンを、全ての粒子サイズ
が４ミクロン以下、望ましくは全粒子の９８％について
１．５ミクロン以下のエマルジョンが得られるまで、１
００〜５００バールの高圧ホモジナイザー内で数回ホモ
ジナイズする。
【００３２】その後、水を加え、エマルジョンを目的の
濃度に希釈する。それから、エマルジョンを瓶またはア
ンプル等の適当な容器に充填し、加熱滅菌する。
【００３３】静脈内投与可能な形態の製剤に含まれるシ
クロスポリンは、完全に溶解した形で、供給される事が
通例であり、望ましい。油の中に溶解しているシクロス
ポリンは、脂肪粒子の内部に含まれており、油は実質上
リン脂質（３−ｓｎ−ホスファチジルコリン）から成る
外被によって取り囲まれている。製造過程のシクロスポ
リンは非常に濃度が高いため、シクロスポリンの一部だ
けが溶解した形態で存在するが、一部は脂肪粒子の内側
に固体として存在する。しかし、この様なシクロスポリ
ンも使用する事は可能である。固体のシクロスポリン
は、脂肪粒子を取り囲んでいる外被を通過する事ができ
ないため、固体のシクロスポリンも注入が可能となる。
【００３４】図１に、シクロスポリンを含む本発明によ
る脂肪粒子の構造が図示されている。
【００３５】このような形態の薬剤が、次のような本発
明の方法により製造される。すなわち、本発明により使
用される油を、約５０〜７０℃に加熱し、次にこの高い
温度で溶液が殆ど飽和状態になるまで、シクロスポリン
を加える。そして、このような本発明の製造方法によ
り、静脈内投与用製剤が製造される。
【００３６】最初に使用されるシクロスポリンの一部
は、室温または低温で長期間保存すると、沈澱する事が
ある。しかし、この沈澱した微小結晶のシクロスポリン
は、脂肪粒子の中にとどまり、固体結晶として、水相の
中に入る事はない。従って、本発明による高濃度の薬品
製剤を製造する事ができ、これは特に、使用前に希釈し
て用いる濃縮液として適している。
【００３７】以下の具体例の実施例は、本発明による混
合物とその製造方法を詳細に記述したものである。しか
し、本発明はこれに限定されない。
【００３８】
【実施例】
（実施例１）１０．０ｋｇの対寒冷処理を行った大豆油
（中性のｐＨ値、過酸化物を含まない）に窒素ガスを通
し、攪拌しながら約５０℃に加熱し、更に窒素ガスを通
す。対寒冷処理を行った大豆油とは、使用前に−１０℃
以下に冷却し、不溶性部分を冷却した状態で沈澱させ、
それを濾過して取り除いたものである。ここで、この大
豆油に、４００ｇのシクロスポリンＡを加え、攪拌して
溶解する。２．５ｋｇのグリセリンと１０ Ｌの水を第
二の容器に入れる。混合物の酸素含有量が０．５ｍｇ／
Ｌ以下になるまで、窒素ガスを通す。
【００３９】約８０％の３−ｓｎ−ホスファチジルコリ
ンと約１２％のホスファチジルエタノールアミン（セフ
ァリン）を含む１．２ｋｇの卵黄レシチン（ヨウ素数６
０〜７０）と４０ｇのオレイン酸ナトリウムを加える。
約５０℃でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて激しく攪
拌し、粗エマルジョンを製造する。ここで、シクロスポ
リンＡを溶解した大豆油を、孔サイズが約５０ミクロン
の耐脂質性で防菌性のフィルターを通して第二の容器に
移し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて約５０℃で更
に１０分間激しく攪拌する。ｐＨ値をチェックする。ｐ
Ｈ値は５〜９でなくてはならず、７．０〜８．５である
事が望ましい。そうでない場合は、少量のオレイン酸ナ
トリウムを更に加える事ができる。得られた粗エマルジ
ョンを特殊鋼フィルター（孔のサイズが５〜５０ミクロ
ン）を通して濾過し、続いて３つのピストンを装着した
２段階の高圧ホモジナイザーでホモジナイズする（第１
段階は１００バール、第２段階は４００バール）。必要
なホモジナイゼーション圧は、油滴の汚染と沈着を避け
るために粗エマルジョンではなく、注射用水で上げる。
【００４０】目的の粒子サイズが得られるまで、ホモジ
ナイゼーション過程を繰り返す。４ミクロン以上の粒子
が存在してはならない。粒子の直径は平均０．２〜０．
６ミクロンである。十分に使用可能な粒子サイズにする
ために、一般にホモジナイゼーション過程を４回繰り返
す必要がある。各ホモジナイゼーション過程の後に、エ
マルジョンを３０℃〜５０℃に冷却しなくてはならな
い。エマルジョンを５７Ｌの酸素を含まない注射用水に
加える。酸素含有量が０．５ｍｇ／Ｌ以下になるまで、
再度窒素ガスを通す。
【００４１】４００バールで、追加用水として１８．５
Ｌの注射用水をホモジナイザーに通してから、前述の総
容量に加える。酸素含有量が０．５ｍｇ／Ｌ以下になる
まで、バッチ全体に続けて窒素ガスを通す。ガラス瓶に
充填する前に、平均孔サイズが５ミクロンの特殊鋼フィ
ルターを通して濾過を行う。濾過圧は、エマルジョンが
破壊するのを防ぐため、０．２バールを超えてはならな
い。粒子サイズと粒子の分布は、顕微鏡下またはＣｏｕ
ｌｔｅｒカウンターで決定される。
【００４２】
【表１】
【００４３】エマルジョンを１００ｍＬのガラス瓶に充
填する。充填前に、瓶に窒素ガスを通す。使用する窒素
をマイナス２０℃〜３０℃に冷却すると、窒素ガスが瓶
の底まで下がり易くなるため有利である。エマルジョン
を瓶に充填している間も、続けて瓶にガスを通さなくて
はならない。得られたエマルジョンを１２１℃で２０分
間加熱滅菌する。所謂ローテーション式オートクレーブ
を使用するのが有利である。ローテーション式オートク
レーブの中で、瓶は滅菌中に高い所をゆっくりと回転す
る。これによって、充填と冷却に必要な時間が削減さ
れ、粒子サイズの変化を予防できる。１００ｍＬ当たり
４００ｍｇのシクロスポリンＡを含む滅菌済の静脈注射
可能なエマルジョンが得られる。滅菌後の粒子の分布は
以下の通りである。
【００４４】
【表２】
【００４５】この方法で得られる滅菌エマルジョンは、
２〜６時間の間にゆっくりと患者に注入する事が可能
で、合計４００ｍｇのシクロスポリンＡが治療に最適な
最大投与量として注入される。注入液は１００ｍＬ当た
り以下を含有する。
【００４６】
【表３】
【００４７】（実施例２）大豆油の代わりに１８％のエ
イコサペンタノン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉ
ｃ ａｃｉｄ）と１２％のドコサヘキサン酸（ｄｏｃｏ
ｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｓｉｄ）を含む魚油濃縮液
を用いて実施例１の過程を繰り返す。１００ｍＬ当たり
以下の組成の静脈内投与用製剤が得られる。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】（実施例３）実施例１に準じた過程を繰り
返すが、２５０ｇのシクロスポリンＡを１０ｋｇの大豆
油に量り入れる。１００ｍＬ当たり以下の組成の静脈内
投与用製剤は、注射用水を加えて１００ｍＬとする。
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】（実施例４）実施例１において使用される
卵黄レシチンの代わりに、３−ｓｎ−ホスファチジルコ
リン含有量が約７０％、セファリン含有量が約２０％の
卵黄レシチンを用いて、実施例１を繰り返す。４０ｍｇ
のオレイン酸ナトリウムの代わりに、５０ｍｇのオレイ
ン酸ナトリウムを使用する。１００ｍＬ当たり以下の組
成の静脈内投与用製剤が得られる。
【００５４】
【表８】
【００５５】
【表９】
【００５６】（実施例５）卵黄レシチンの代わりに、ヨ
ウ素数３５の（実施例１におけるヨウ素数は６０〜７
０）約８０％の部分的に水素添加された３−ｓｎ−ホス
ファチジルコリンを含む部分的に水素添加された卵黄レ
シチンと５０ｇのオレイン酸ナトリウムを用いて、実施
例１を繰り返す。１００ｍＬ当たり以下の組成の静脈内
投与用製剤が得られる。
【００５７】
【表１０】
【００５８】
【表１１】
【００５９】（実施例６）卵黄レシチンの代わりに、約
７５％の３−ｓｎ−ホスファチジルコリンを含む大豆レ
シチンを用いて、実施例１を繰り返す。
【００６０】（実施例７）１０．０ｋｇの対寒冷処理を
行った大豆油に窒素ガスを通し、攪拌しながら約５０℃
〜６０℃に加熱する。大豆油中の遊離脂肪酸の定量によ
って、遊離脂肪酸含有量は２．５ｍｅｑ／Ｌであった。
ｐＨ値は約３．５〜４．５である。
【００６１】５００ｇのシクロスポリンＡを加え、攪拌
しながら溶解する。１０Ｌの注射用水と２．５ｋｇのグ
リセリン、約７５％の３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
を含む１．０ｋｇの卵黄レシチンを約５０℃の温度で加
える。激しく攪拌して、粗エマルジョンを生成する。攪
拌は、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いるのが望まし
い。１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ値を
７．５〜８．５に調節する。
【００６２】得られた粗エマルジョンを孔サイズ約３０
ミクロンの特殊鋼のフィルターを通して濾過する。続い
て、３つのピストンを装着した２段階の高圧ホモジナイ
ザーでホモジナイズする（第１段階は１００バール、第
２段階は４５０バール）。必要なホモジナイゼーション
圧は、注射用水を用いて上げる。３０℃〜６０℃で、ホ
モジナイゼーション過程を全部で４回繰り返す。
【００６３】１０Ｌの注射用水をエマルジョンに加え、
酸素含有量が０．５ｍｇ／Ｌ以下になるまで、撹拌しな
がら窒素ガスを通す。この時点で、４５０バールで、追
加用水として６．５Ｌの注射用水をホモジナイザーに通
し、総容量に加える。酸素含有量が０．５ｍｇ／Ｌ以下
になるまで、窒素ガスを通す。平均孔サイズが５ミクロ
ンの特殊鋼フィルターを通して濾過を行う。濾過圧が、
０．２バールを超えない様に注意しなくてはならない。
【００６４】エマルジョンを２０ｍＬのアンプルに充填
し、１２０℃で２０分間滅菌する。粒子サイズの検査に
よって、以下の分布が示された。
【００６５】
【表１２】
【００６６】得られた静脈内投与用製剤は、アンプル
（２０ｍＬ）当たり２５０ｍｇのシクロスポリンＡを含
有している。投与前に、アンプルの中身を市販の１０％
脂肪エマルジョンに、１：５〜１：１０の比率で加えて
希釈してから、それをゆっくりと注入する。
【００６７】（実施例８）５００ｇのシクロスポリンＡ
に代わり、２５０ｇのシクロスポリンＡと２５０ｇのシ
クロスポリンＧを用いて、実施例７を繰り返す。そこで
は、２０ｍＬのアンプルは、１２５ｍｇのシクロスポリ
ンＡと１２５ｍｇのシクロスポリンＧを含有する。
【００６８】（実施例９）シクロスポリン含有製剤は、
シクロスポリンＡに代わり、１５０ｇのＳＤＺＩＭＭ
１２５、Ｄ−セリン−８−シクロスポリンのヒドロキシ
エチル誘導体を用いて、実施例１に記載されているよう
に製造する。ＳＤＺ ＩＭＭ １２５の生産法と構造
は、Ｇ．Ｂａｕｍａｎｎ等、Ｔｒａｎｓｏｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、ｖｏｌ．２４、Ｎ
ｏ．４、補遺２（１９９２）、４３−４８ページおよび
Ｐ．Ｃ．Ｈｉｅｓｔａｎｄ等、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ
ｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、ｖｏｌ．２４、Ｎ
ｏ．４、補遺２、３１−３８ページ（１９９２）に述べ
られている。１００ｍＬのエマルジョン当たり既述のシ
クロスポリン誘導体１５０ｍｇを含む静脈内投与が可能
な滅菌エマルジョンが得られる。
【００６９】
【発明の効果】本発明により、アルコールもポリ（オキ
シエチレン）−４０−キャスターオイルも含まず、静脈
内投与に適したシクロスポリン含有製剤を供給すること
が可能となった。アルコールを含まないため、肝臓病患
者等への危険性がなく、ポリ（オキシエチレン）−４０
−キャスターオイルを含まないため、過敏症等を引き起
こすおそれもない。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるシクロスポリンを含む脂肪粒子の
概略図である。
【符号の説明】
１ 外被（ホスフォリピッド＝３−ｓｎ−ホスファチジ
ルコリン） ２ シクロスポリン微小結晶 ３ 油の中に溶解しているシクロスポリン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/24 Ｈ 7433−4Ｃ 47/44 Ｇ 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｋ 7/64 8318−4Ｈ

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１種類または数種類のシクロスポリン、１
    種類または数種類の天然油、３−ｓｎ−ホスファチジル
    コリンおよび／またはホスファチジルエタノールアミ
    ン、水を含有することを特徴とするシクロスポリン含有
    製剤。
  2. 【請求項２】更に薬理学的に投与可能な遊離脂肪酸およ
    び／または遊離脂肪酸のアルカリ塩を含有することを特
    徴とする請求項１記載のシクロスポリン含有製剤。
  3. 【請求項３】シクロスポリンが、天然および／または合
    成シクロスポリンおよび／またはシクロスポリン誘導体
    で、望ましくはシクロスポリンＡおよび／またはシクロ
    スポリンＧおよび／またはシクロスポリン誘導体ＳＤＺ
    ＩＭＭ １２５であることを特徴とする請求項１また
    は２記載のシクロスポリン含有製剤。
  4. 【請求項４】３−ｓｎ−ホスファチジルコリン含有物質
    の形で、上記３−ｓｎ−ホスファチジルコリンが存在す
    ることを特徴とする請求項１ないし３記載のシクロスポ
    リン含有製剤。
  5. 【請求項５】３−ｓｎ−ホスファチジルコリン含有物質
    が、卵黄レシチンまたは大豆レシチン（大豆ホスファチ
    ド）であることを特徴とする請求項１ないし４記載のシ
    クロスポリン含有製剤。
  6. 【請求項６】使用される上記３−ｓｎ−ホスファチジル
    コリンが、部分的に水素添加されているか、または完全
    に水素添加されていることを特徴とする請求項１ないし
    ５記載のシクロスポリン含有製剤。
  7. 【請求項７】上記部分的に水素添加されている３−ｓｎ
    −ホスファチジルコリンが、部分的に水素添加されてい
    る大豆レシチン、または部分的に水素添加されている卵
    黄レシチンの形で使用されることを特徴とする請求項１
    ないし６記載のシクロスポリン含有製剤。
  8. 【請求項８】卵黄レシチンが少なくとも６０重量％、望
    ましくは６０〜８５重量％の３−ｓｎ−ホスファチジル
    コリンを含んでいることを特徴とする請求項１ないし７
    記載のシクロスポリン含有製剤。
  9. 【請求項９】製剤中の３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
    含有量が、０．３〜４重量％、望ましくは０．６〜２．
    ４重量％であることを特徴とする請求項１ないし８記載
    のシクロスポリン含有製剤。
  10. 【請求項１０】製剤中の３−ｓｎ−ホスファチジルコリ
    ン含有物質の含有量が、０．６〜６．５重量％、望まし
    くは１〜４重量％であることを特徴とする請求項１ない
    し９記載のシクロスポリン含有製剤。
  11. 【請求項１１】上記天然油として、大豆油および／また
    はサフラワー油および／または中鎖トリグリセリド（例
    えばココナツ油）および／またはコーン油および／また
    は小麦胚芽油および／またはヒマワリ油および／または
    オリーブ油および／または魚油を使用していることを特
    徴とする請求項１ないし１０記載のシクロスポリン含有
    製剤。
  12. 【請求項１２】上記天然油が殆ど過酸化物を含まないこ
    とを特徴とする請求項１ないし１１記載のシクロスポリ
    ン含有製剤。
  13. 【請求項１３】油中のシクロスポリン濃度が０．２〜
    ７．０重量％、望ましくは１〜５％重量であることを特
    徴とする請求項１ないし１２記載のシクロスポリン含有
    製剤。
  14. 【請求項１４】上記製剤中、天然油が５〜４０重量％、
    望ましくは１０〜３０重量％存在することを特徴とする
    請求項１ないし１３記載のシクロスポリン含有製剤。
  15. 【請求項１５】望ましくは炭素原子が６〜２６個の、飽
    和および／または不飽和脂肪酸および／またはそのアル
    カリ塩を、薬理学的に投与可能な遊離脂肪酸として含有
    することを特徴とする請求項１ないし１４記載のシクロ
    スポリン含有製剤。
  16. 【請求項１６】薬理学的投与可能な遊離脂肪酸として、
    パルミチン酸および／またはパルミトレイン酸および／
    またはリノール酸および／またはリノレン酸および／ま
    たはそのアルカリ塩を使用することを特徴とする請求項
    １ないし１５記載のシクロスポリン含有製剤。
  17. 【請求項１７】遊離脂肪酸および／またはそのアルカリ
    塩の含有量が、０．０１〜０．１５重量％、望ましくは
    ０．０２〜０．０６重量％であることを特徴とする請求
    項１ないし１６記載のシクロスポリン含有製剤。
  18. 【請求項１８】上記製剤中の水分含有量が６０〜９５重
    量％、望ましくは７０〜９０重量％であることを特徴と
    する請求項１ないし１７記載のシクロスポリン含有製
    剤。
  19. 【請求項１９】上記製剤を等張にするのに適した量のグ
    リセリンを製剤が更に含んでいることを特徴とする請求
    項１ないし１８記載のシクロスポリン含有製剤。
  20. 【請求項２０】上記天然油の中に溶解しているシクロス
    ポリンが、天然油からなる脂肪粒子の内部に含まれてお
    り、該脂肪粒子が３−ｓｎ−ホスファチジルコリンおよ
    び／またはホスファチジルエタノールアミンの外被によ
    って取り囲まれ、水中に乳化していることを特徴とする
    請求項１ないし１９記載のシクロスポリン含有製剤。
  21. 【請求項２１】それ自体は公知の方法で、シクロスポリ
    ンを天然油に溶解し、続いて３−ｓｎ−ホスファチジル
    コリンおよび／またはホスファチジルエタノールアミン
    と水を用いて乳化することを特徴とする、請求項１ない
    し２０記載のシクロスポリン含有製剤の製造方法。
  22. 【請求項２２】乳化前にシクロスポリンを完全に天然油
    に溶解させ、続いて３−ｓｎ−ホスファチジルコリンお
    よび／または遊離脂肪酸および／またはそのアルカリ塩
    水溶液を用いて水中で乳化して粗エマルジョンを製造
    し、続いて混合物をエマルジョンにホモジナイズして、
    望ましくは粒子サイズが４ミクロン以下、特に１．５ミ
    クロン以下のエマルジョンを製造することを特徴とす
    る、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】シクロスポリン、天然油、３−ｓｎ−ホ
    スファチジルコリンおよび水の混合物が既に０．０１〜
    ０．１５重量％の遊離天然脂肪酸および／またはそのア
    ルカリ塩を含んでおり、乳化前にアルカリ液により、こ
    の混合物のｐＨ値が５〜１０、望ましくは７〜９に調整
    されていることを特徴とする、請求項２１または２２記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】エマルジョンのｐＨ値を５〜１０、望ま
    しくは７．０〜９．０に調整するために、脂肪酸および
    ／またはそのアルカリ塩を使用することを特徴とする、
    請求項２１ないし２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】実質的に酸素を含まない溶液が、上記製
    剤の製造に使用されることを特徴とする、請求項２１な
    いし２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】更に、薬理学的に投与可能な飽和および
    ／または不飽和脂肪酸および／または脂肪酸のアルカリ
    塩が使用されることを特徴とする、請求項２１ないし２
    ５記載の方法。
  27. 【請求項２７】上記製剤を等張にするのに適した量のグ
    リセリンが更に使用されることを特徴とする、請求項２
    １ないし２６記載の方法。
  28. 【請求項２８】第一に徹底的な攪拌によって粗エマルジ
    ョンが製造され、続いて最終的な乳化が、１００〜５０
    ０バールの圧力で高圧ホモジナイザー中で行われること
    を特徴とする、請求項２１ないし２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】上記高圧ホモジナイザーが少なくとも３
    つのピストンを装着していることを特徴とする、請求項
    ２１ないし２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】上記製剤の滅菌処理が、回転式オートク
    レーブ内で加熱滅菌により行われることを特徴とする、
    請求項２１ないし２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】上記製剤を静脈内投与により使用するこ
    とを特徴とする、請求項１ないし２０記載の製剤の使
    用。
  32. 【請求項３２】上記製剤を静脈内注射および／または注
    入により使用することを特徴とする、請求項１ないし２
    ０記載の製剤の使用。
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