JPH062737B2 - フェノール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
フェノール誘導体及びその製造方法Info
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- JPH062737B2 JPH062737B2 JP60089146A JP8914685A JPH062737B2 JP H062737 B2 JPH062737 B2 JP H062737B2 JP 60089146 A JP60089146 A JP 60089146A JP 8914685 A JP8914685 A JP 8914685A JP H062737 B2 JPH062737 B2 JP H062737B2
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗エストロゲン作用を有するフェノール誘導
体及びその製造方法に関する。
体及びその製造方法に関する。
従来の技術 種々のアンチエストロゲンは今や公知である。このよう
な２種類の化合物、タモキシフエン（tamoxifen）及び
クロミフエン（clomiphene）は市販されており、かつそ
の他の化合物、例えばナフオキシジン（nafoxidine）、
トリオキシフエン（trioxifene）及びCl６２８及びＬＹ
１１７０１８のコードナンバーを有する多数の化合の
は、臨床試験用の被検物であつた。また、多数のエスト
ロゲン性化合物も公知であり、かつ特に一般式： （式中、ｎは０又は１でありかつＲは水素原子又はアル
キル基である）で示される、アミド官能基を有するヘキ
ソエステロールをベースとするエストロゲンは、“ジヤ
ーナル・オブ・メデシナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、１９８２年、第２５巻、１３
００〜１３０７頁に記載されている。
な２種類の化合物、タモキシフエン（tamoxifen）及び
クロミフエン（clomiphene）は市販されており、かつそ
の他の化合物、例えばナフオキシジン（nafoxidine）、
トリオキシフエン（trioxifene）及びCl６２８及びＬＹ
１１７０１８のコードナンバーを有する多数の化合の
は、臨床試験用の被検物であつた。また、多数のエスト
ロゲン性化合物も公知であり、かつ特に一般式： （式中、ｎは０又は１でありかつＲは水素原子又はアル
キル基である）で示される、アミド官能基を有するヘキ
ソエステロールをベースとするエストロゲンは、“ジヤ
ーナル・オブ・メデシナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、１９８２年、第２５巻、１３
００〜１３０７頁に記載されている。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、抗エストロゲン作用を有する新規のフ
エノール誘導体を見い出すことであった。
エノール誘導体を見い出すことであった。
問題点を解決するための手段 ところで、ヘキソエステロール核をベースとするが、但
し延長されたアルキレン鎖によつて核から分離されたア
ミド又はその他の官能基を有する特殊なフエノール誘導
体が有効な抗エストロゲン作用を有することが判明し
た。
し延長されたアルキレン鎖によつて核から分離されたア
ミド又はその他の官能基を有する特殊なフエノール誘導
体が有効な抗エストロゲン作用を有することが判明し
た。
本発明によれば、式： ＮＵ−Ａ−Ｘ−Ｒ1 ［式中、ＮＵは一般式： で示されるビス−フェノール核であり、上記式中Ｒ13及
びＲ33のそれぞれは式：Ｒ3Ｏ−を有し、該式中それぞ
れＲ3は同じか又は異なっていてもよく、水素原子、又
それぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル基、ア
ルカノイル基、又はアロイル基であり、かつＲ23とＲ43
のそれぞれは水素原子であり、 Ｒ4とＲ14は同じか又は異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、 Ｒ5とＲ6は一緒に−CH2−又は−CH2CH 2−を形成し、か
つＲ15は水素原子であり、 かつ芳香族環Ｂ及びＣはそれぞれ１個以上のハロゲン原
子、又は２個までの炭素原子を有するアルキル置換基を
有していてもよく、 Ａは式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− を有し、該式中、ＮＵに結合したＡ1はアルキレン基又
はアルケニレン基でありかつＡ21は直接結合又はアルキ
レン基、アルケニレン基又はシクロアルキレン基であ
り、この場合Ａ1とＡ21は一緒に計２〜１０個の炭素原
子を有し、かつＹ3はピラゾリレン基、チアゾリレン
基、１，３，４−チアジアゾリレン基、１，３，４−オ
キサジアゾリレン基、ピペリジンジイル基又は１，４−
ピペラジンイルであり、これらは１個以上のハロゲン原
子、オキソ基、又は２個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルコキシ基を有していてもよく、 Ｒ1はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、 かつＸは−CONR2−，−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−で
あり、該式中Ｒ2は水素原子、又は６個までの炭素原子
を有するアルキル基である］で示されるフェノール誘導
体又は該誘導体の適当な塩が提供される。
びＲ33のそれぞれは式：Ｒ3Ｏ−を有し、該式中それぞ
れＲ3は同じか又は異なっていてもよく、水素原子、又
それぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル基、ア
ルカノイル基、又はアロイル基であり、かつＲ23とＲ43
のそれぞれは水素原子であり、 Ｒ4とＲ14は同じか又は異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、 Ｒ5とＲ6は一緒に−CH2−又は−CH2CH 2−を形成し、か
つＲ15は水素原子であり、 かつ芳香族環Ｂ及びＣはそれぞれ１個以上のハロゲン原
子、又は２個までの炭素原子を有するアルキル置換基を
有していてもよく、 Ａは式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− を有し、該式中、ＮＵに結合したＡ1はアルキレン基又
はアルケニレン基でありかつＡ21は直接結合又はアルキ
レン基、アルケニレン基又はシクロアルキレン基であ
り、この場合Ａ1とＡ21は一緒に計２〜１０個の炭素原
子を有し、かつＹ3はピラゾリレン基、チアゾリレン
基、１，３，４−チアジアゾリレン基、１，３，４−オ
キサジアゾリレン基、ピペリジンジイル基又は１，４−
ピペラジンイルであり、これらは１個以上のハロゲン原
子、オキソ基、又は２個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルコキシ基を有していてもよく、 Ｒ1はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、 かつＸは−CONR2−，−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−で
あり、該式中Ｒ2は水素原子、又は６個までの炭素原子
を有するアルキル基である］で示されるフェノール誘導
体又は該誘導体の適当な塩が提供される。
環Ｂ及びＣ、又は複素環式基−Ｙ3−中の１個以上の任
意のハロゲン又はアルキル置換基が表す適当なものは、
例えばフロオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又
はエチルである。
意のハロゲン又はアルキル置換基が表す適当なものは、
例えばフロオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又
はエチルである。
有利なＲ23又はＲ43は水素原子であり、かつＲ13及びＲ
33は式：Ｒ3Ｏ−を有する。
33は式：Ｒ3Ｏ−を有する。
Ｒ3がアルカノイル又はアロイルを表す場合の適当な基
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピバロイル、デカノイル、又はベンゾイルである。
Ｒ3は有利には水素原子、又はそれぞれ５個までの炭素
原子を有するアルカノイル、特に水素原子である。
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピバロイル、デカノイル、又はベンゾイルである。
Ｒ3は有利には水素原子、又はそれぞれ５個までの炭素
原子を有するアルカノイル、特に水素原子である。
Ｒ3，Ｒ4又はＲ14がアルキルである場合の適当な基は、
例えばメチル又はエチルである。Ｒ4は有利には水素原
子でありかつＲ14は有利には水素又はメチルである。
例えばメチル又はエチルである。Ｒ4は有利には水素原
子でありかつＲ14は有利には水素又はメチルである。
基−Ａ−が表す適当な基は、式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− で表される基であり、上記式中Ａ1はそれぞれ２〜９個
の炭素原子を有する直鎖状アルキレン又はアルケニレ
ン、特に３〜６個の炭素原子を有するアルキレンであ
り、−Ｙ3−は複素環でありかつＡ21は直接結合、メチ
レン、エチレン、トリメチレン又はビニレン、特に、エ
チレンである。
の炭素原子を有する直鎖状アルキレン又はアルケニレ
ン、特に３〜６個の炭素原子を有するアルキレンであ
り、−Ｙ3−は複素環でありかつＡ21は直接結合、メチ
レン、エチレン、トリメチレン又はビニレン、特に、エ
チレンである。
Ｙ3は前記に定義したものを表し、かつＹ3中の適当なア
ルコキシ基は、例えばメトキシ又はエトキシである。
ルコキシ基は、例えばメトキシ又はエトキシである。
Ｒ1がアルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表す
場合の適当な基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、
イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、２，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチ
ル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ウンデシル、アリ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
場合の適当な基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、
イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、２，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチ
ル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ウンデシル、アリ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
Ｒ1がアリール又はアリールアルキルである場合の適当
な基は、例えばフェニル、ｏ−エチルフェニル、ｐ−ク
ロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−シアノフェニ
ル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、
ベンジル、α−メチルベンジル、ｐ−クロロベンジル、
ｐ−メチルベンジンル、３，４−ジクロロベンジル、ｐ
−シアノベンジル、ｐ−メチルチオベンジル、ｐ−トリ
フルオロメチルベンジルフェネチル、ｐ−フルオロフェ
ネチル、ｐ−クロロフェネチルである。
な基は、例えばフェニル、ｏ−エチルフェニル、ｐ−ク
ロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−シアノフェニ
ル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、
ベンジル、α−メチルベンジル、ｐ−クロロベンジル、
ｐ−メチルベンジンル、３，４−ジクロロベンジル、ｐ
−シアノベンジル、ｐ−メチルチオベンジル、ｐ−トリ
フルオロメチルベンジルフェネチル、ｐ−フルオロフェ
ネチル、ｐ−クロロフェネチルである。
Ｒ1がハロゲノアルキルである場合の適当な基は、例え
ば２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロエ
チル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロフェニル又
は１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオ
ロヘキシルである。
ば２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタフルオロエ
チル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロフェニル又
は１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオ
ロヘキシルである。
Ｒ2がアルキル基である場合の適当な基は、例えばメチ
ル、エチル、又はｎ−ブチルである。
ル、エチル、又はｎ−ブチルである。
適当な塩は、塩基性官能基を有するフェノール誘導体の
酸付加塩である。適当な酸付加塩は例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩又は酒石酸塩で
ある。
酸付加塩である。適当な酸付加塩は例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩又は酒石酸塩で
ある。
もう１つの適当な塩は、カルボキシ官能基を有するフェ
ノール誘導体、例えばＲ3がカルボキシアルカノイルで
ある化合物の塩基付加塩である。適当な塩基付加塩は、
例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム又はシクロ
ヘキシルアミン塩である。
ノール誘導体、例えばＲ3がカルボキシアルカノイルで
ある化合物の塩基付加塩である。適当な塩基付加塩は、
例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム又はシクロ
ヘキシルアミン塩である。
本発明による有利なフェノール誘導体は、Ｒ3置換基と
Ｒ15が全て水素原子であり、Ｒ4が水素原子であり、か
つＲ14が水素原子、メチル又はエチルであるか又はＲ4
とＲ14が一緒に結合されており、Ｒ5が水素原子であり
かつＲ6がメチル、エチル又はｎ−プロピルであるか、
又はＲ5とＲ6が一緒に−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を
形成し、−Ａ−が式： −（ＣＨ2）p−Ｙ3−（ＣＨ2）q− を有し、該式中ｐが２〜９の整数であり、ｑは０〜３の
整数であり、かつＹ3がピラゾール−１，４−イレン、
１，３，４−オキサジアゾール−２，５−イレン、ピペ
リジン−１，４−ジイル又は１，４−ピペラジン−１，
４−ジイルであり、 Ｒ1がそれぞれ４〜１０個の炭素原子を有するアルキル
基又はフルオロアルキル基、又はフェニル基又はクロロ
フェニル基、又はフェニル、トリル、ハロゲノフェニル
又はトリフルオロメチルフェニル置換基を有する１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｘが−ＣＯＮＲ2−，−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−で
あり、上記式中、Ｒ2は水素原子又は３個までの炭素原
子を有するアルキル基であり、 かつ環Ｃが任意に１個又は２個のメチル置換基を有して
いてもよい前記式で示されるものである。
Ｒ15が全て水素原子であり、Ｒ4が水素原子であり、か
つＲ14が水素原子、メチル又はエチルであるか又はＲ4
とＲ14が一緒に結合されており、Ｒ5が水素原子であり
かつＲ6がメチル、エチル又はｎ−プロピルであるか、
又はＲ5とＲ6が一緒に−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を
形成し、−Ａ−が式： −（ＣＨ2）p−Ｙ3−（ＣＨ2）q− を有し、該式中ｐが２〜９の整数であり、ｑは０〜３の
整数であり、かつＹ3がピラゾール−１，４−イレン、
１，３，４−オキサジアゾール−２，５−イレン、ピペ
リジン−１，４−ジイル又は１，４−ピペラジン−１，
４−ジイルであり、 Ｒ1がそれぞれ４〜１０個の炭素原子を有するアルキル
基又はフルオロアルキル基、又はフェニル基又はクロロ
フェニル基、又はフェニル、トリル、ハロゲノフェニル
又はトリフルオロメチルフェニル置換基を有する１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｘが−ＣＯＮＲ2−，−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−で
あり、上記式中、Ｒ2は水素原子又は３個までの炭素原
子を有するアルキル基であり、 かつ環Ｃが任意に１個又は２個のメチル置換基を有して
いてもよい前記式で示されるものである。
本発明による特に有利なフエノール誘導体は、複素環式
基Ｙ3内の炭素原子を除き、２つの基Ａ及びＲ1中の炭素
原子の数の和がＲ1中にフエニル基が存在しない場合に
１１〜１３であり、かつＲ1中にフエニル基が存在する
場合に、１３〜１５である前記式を有する。
基Ｙ3内の炭素原子を除き、２つの基Ａ及びＲ1中の炭素
原子の数の和がＲ1中にフエニル基が存在しない場合に
１１〜１３であり、かつＲ1中にフエニル基が存在する
場合に、１３〜１５である前記式を有する。
本発明による特に有利なフエノール誘導体は、NUが６−
ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニルナフト−１−
イルでありかつＡ−が -(CH2)5-Y3-(CH2)2-であるか又は NUが１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−ｐ−ヒドロキシフエニルナフチル−１−イル（１R
S，２RS又は１RS，２RS異性体のいずれか）、又は１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−１−イル（１
RS，２RS又は１RS，２RS異性体のいずれか）でありかつ
Ａが-(CH2)4-Y3-(CH2)2-又は-(CH2)4-Y3-(CH2)3-である
か又は NUが（１RS，２RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロ
キシフエニルインダン−１−イル又は（１RS，２RS）−
５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メ
チルインダン−１−イルでありかつＡが-(CH2)4-Y5-(CH
2)2-であり、 -Y3-がピラゾール−１，４−イレン、１，３，４−オキ
サジアゾール−２，５−イレン、ピペリジン−１，４−
ジイル又は１，４−ピペラジン−１，４−ジイルであ
り、 かつＸＲ1が-CONR1Ｒ2であり、該式中Ｒ2が水素原子又
はメチルでありかつＲ1がｎ−ブチル、１Ｈ，１Ｈ−ヘ
プタフルオロブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルで
あるか又はＸＲ1が-SR1、-SOR1又は-SO2R1であり、該式
中Ｒ1がｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４，４，５，
５，５−ペンタ−フルオロペンチル又は１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシルである
式を有する。
ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフェニルナフト−１−
イルでありかつＡ−が -(CH2)5-Y3-(CH2)2-であるか又は NUが１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−ｐ−ヒドロキシフエニルナフチル−１−イル（１R
S，２RS又は１RS，２RS異性体のいずれか）、又は１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−１−イル（１
RS，２RS又は１RS，２RS異性体のいずれか）でありかつ
Ａが-(CH2)4-Y3-(CH2)2-又は-(CH2)4-Y3-(CH2)3-である
か又は NUが（１RS，２RS）−５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロ
キシフエニルインダン−１−イル又は（１RS，２RS）−
５−ヒドロキシ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メ
チルインダン−１−イルでありかつＡが-(CH2)4-Y5-(CH
2)2-であり、 -Y3-がピラゾール−１，４−イレン、１，３，４−オキ
サジアゾール−２，５−イレン、ピペリジン−１，４−
ジイル又は１，４−ピペラジン−１，４−ジイルであ
り、 かつＸＲ1が-CONR1Ｒ2であり、該式中Ｒ2が水素原子又
はメチルでありかつＲ1がｎ−ブチル、１Ｈ，１Ｈ−ヘ
プタフルオロブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルで
あるか又はＸＲ1が-SR1、-SOR1又は-SO2R1であり、該式
中Ｒ1がｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４，４，５，
５，５−ペンタ−フルオロペンチル又は１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシルである
式を有する。
NUが表わす最も有利なものは、（１RS，２RS）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−１−イルであ
りかつＹ3が表わす最も有利なものはピラゾール−１，
４−イレンである。
２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−１−イルであ
りかつＹ3が表わす最も有利なものはピラゾール−１，
４−イレンである。
本発明の特殊な誘導体は以下の実施例に記載されてい
る。それらのうちで特に有利な化合物は、（１RS，２R
S）−１−｛４−〔４−（２−ｎ−ヘキシルチオエチ
ル）ピラゾール−１−イル〕−ブチル｝−２−ｐ−ヒド
ロキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−６−オール又はその相応するヘキシルス
ルフイニル誘導体、及び相応する４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチルチオ誘導体及び相応する４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフイニル
誘導体である。
る。それらのうちで特に有利な化合物は、（１RS，２R
S）−１−｛４−〔４−（２−ｎ−ヘキシルチオエチ
ル）ピラゾール−１−イル〕−ブチル｝−２−ｐ−ヒド
ロキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−６−オール又はその相応するヘキシルス
ルフイニル誘導体、及び相応する４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチルチオ誘導体及び相応する４，
４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフイニル
誘導体である。
Ｘが式：-CONR2-、-CSNR2-又は-SO2NR2-を有する、本発
明のフエノール誘導体の有利な製法は、式： NU1-A-Z1 （式中、Ａは前記のものを表わし、NU1はヒドロキシル
基が保護されていることを除いて、ＮＵに関して記載し
たものを表わし、かつＺ1はカルボン酸から誘導される
活性化された基を表わす〕で示される化合物を式： HNR1R2 （式中、R1及びR2は前記のものを表わす）で示されるア
ミンと反応させ、次いでNU1中の保護基を常法によつて
除去することにより成る。適当な活性化された基Z1は、
例えば混合無水物、例えば酸とイソブチルクロロホルメ
ートのようなクロロホルメートと反応させることによつ
て形成される無水物である。
明のフエノール誘導体の有利な製法は、式： NU1-A-Z1 （式中、Ａは前記のものを表わし、NU1はヒドロキシル
基が保護されていることを除いて、ＮＵに関して記載し
たものを表わし、かつＺ1はカルボン酸から誘導される
活性化された基を表わす〕で示される化合物を式： HNR1R2 （式中、R1及びR2は前記のものを表わす）で示されるア
ミンと反応させ、次いでNU1中の保護基を常法によつて
除去することにより成る。適当な活性化された基Z1は、
例えば混合無水物、例えば酸とイソブチルクロロホルメ
ートのようなクロロホルメートと反応させることによつ
て形成される無水物である。
NU1中の適当な保護基は、例えばアルキル又はアラルキ
ルエーテル、例えばメチル又はベンジルエーテル、又は
ヒドロキシ官能基の両者を有する、テトラヒドロピラニ
ルエーテルである。メチルエーテルが有利であり、かつ
メチル基は有利に三臭化硼素で除去される。
ルエーテル、例えばメチル又はベンジルエーテル、又は
ヒドロキシ官能基の両者を有する、テトラヒドロピラニ
ルエーテルである。メチルエーテルが有利であり、かつ
メチル基は有利に三臭化硼素で除去される。
Ｘが式：-CO-を有する、本発明のフエノール誘導体の有
利な製法は、式： NU1-A-COOH （式中、NU1及びＡは前記のものを表わす）で示される
酸を式： R1-M （式中、R1は前記のものを表わしかつＭは金属原子、例
えばリチウム原子を表わす）で示されるオルガノ金属化
合物と反応させ、次いでNU1中の保護基を常法で除去す
ることより成る。
利な製法は、式： NU1-A-COOH （式中、NU1及びＡは前記のものを表わす）で示される
酸を式： R1-M （式中、R1は前記のものを表わしかつＭは金属原子、例
えばリチウム原子を表わす）で示されるオルガノ金属化
合物と反応させ、次いでNU1中の保護基を常法で除去す
ることより成る。
Ｘが式：-S-を有する、本発明のフエノール誘導体の有
利な製法は、式： NU1-A-Z2 （式中、NU1及びＡは前記のものを表わしかつZ2は置換
可能な基を表わす）で示される化合物を式： R1SH （式中、R1は前記のものを表わす）で示される化合物と
反応させ、次いでNU1中の保護基を常法で除去すること
より成る。
利な製法は、式： NU1-A-Z2 （式中、NU1及びＡは前記のものを表わしかつZ2は置換
可能な基を表わす）で示される化合物を式： R1SH （式中、R1は前記のものを表わす）で示される化合物と
反応させ、次いでNU1中の保護基を常法で除去すること
より成る。
Z2が表わす適当なものは、例えばハロゲン原子、例えば
臭素原子、又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基で
ある。
臭素原子、又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基で
ある。
前記方法の全てにおいて使用するための出発物質は、常
法により核NU1上で側鎖-A-COOH又は-A2-CH2OHを合成す
ることにより得ることができる。このような合成を実施
するための詳細な方法は以下の実施例に記載されている
が、但し一般的に表現すれば、式： Z2-A-COOR7又はZ2-A2-CHOSi(CH3)2C(CH3)3又はHC≡C-A
22-CH2OSi(CH3)2C(CH3)3 （上記式中、A及びZ2は前記のものを表わし、A2は-A2CH
2がＡと同じものを表わすようなものを表わし、A22は-C
H2CH2A22CH2-がＡと同じものを表わすようなものを表わ
し、かつR7は水素原子、又は６個までの炭素原子を有す
るアルキル基である）で示される化合物を、式： NU2H又はNU1-A3-CHO （式中、NU1は前記のものを表わしかつA3は直接結合又
はアルキレン基である）で示される化合物、又は該化合
物に転化することのできる化合物、又は式： （式中、R7は前記のものを表わしかつA4はアルキレン又
は変性されたアルキレン基である）で示されるジエチル
ホスホネート又は式： (C6H5)3P+CH2-A4-COOR7 Br- （式中、R7及びA4は前記のものを表わす）で示されるト
リフエニルホスホニウムプロミドと反応させて、式： NU1-A3-CH=CH-A4-COOR7 （式中、NU1、A3、 A4及びR7は前記のものを表わす）
で示される化合物を得ることができる。該化合物は、Ａ
がオレフイン系二重結合を含有する本発明のフエノール
誘導体を得るために直接使用することができ、又は式中 -A3-(CH2)2-A4-が前記と同じものを表わす、本発明のフ
エノール誘導体を製造するための出発物質を得るために
還元することができる。
法により核NU1上で側鎖-A-COOH又は-A2-CH2OHを合成す
ることにより得ることができる。このような合成を実施
するための詳細な方法は以下の実施例に記載されている
が、但し一般的に表現すれば、式： Z2-A-COOR7又はZ2-A2-CHOSi(CH3)2C(CH3)3又はHC≡C-A
22-CH2OSi(CH3)2C(CH3)3 （上記式中、A及びZ2は前記のものを表わし、A2は-A2CH
2がＡと同じものを表わすようなものを表わし、A22は-C
H2CH2A22CH2-がＡと同じものを表わすようなものを表わ
し、かつR7は水素原子、又は６個までの炭素原子を有す
るアルキル基である）で示される化合物を、式： NU2H又はNU1-A3-CHO （式中、NU1は前記のものを表わしかつA3は直接結合又
はアルキレン基である）で示される化合物、又は該化合
物に転化することのできる化合物、又は式： （式中、R7は前記のものを表わしかつA4はアルキレン又
は変性されたアルキレン基である）で示されるジエチル
ホスホネート又は式： (C6H5)3P+CH2-A4-COOR7 Br- （式中、R7及びA4は前記のものを表わす）で示されるト
リフエニルホスホニウムプロミドと反応させて、式： NU1-A3-CH=CH-A4-COOR7 （式中、NU1、A3、 A4及びR7は前記のものを表わす）
で示される化合物を得ることができる。該化合物は、Ａ
がオレフイン系二重結合を含有する本発明のフエノール
誘導体を得るために直接使用することができ、又は式中 -A3-(CH2)2-A4-が前記と同じものを表わす、本発明のフ
エノール誘導体を製造するための出発物質を得るために
還元することができる。
式： NU1-A2-CH2OH （式中、NU1及びA2は前記のものを表わす）で示される
中間体は、前記の第１又は第２の本発明方法のための出
発物質を提供する式： NU1-A2-COOH で示される相応するカルボ酸に酸化することができ、又
はハロゲン化試薬又はスルホニル化剤と反応させること
により、前記の第３の本発明方法のための出発物質を提
供する式： NU1-A2-CHZ2 で示される化合物に転化することができる。
中間体は、前記の第１又は第２の本発明方法のための出
発物質を提供する式： NU1-A2-COOH で示される相応するカルボ酸に酸化することができ、又
はハロゲン化試薬又はスルホニル化剤と反応させること
により、前記の第３の本発明方法のための出発物質を提
供する式： NU1-A2-CHZ2 で示される化合物に転化することができる。
前記の第４の本発明方法のための出発物質は、前記の第
３の本発明方法を使用し、但し式： R1SHのチオールの代りに式：R12NHのアミンを使用する
ことにより得ることができる。
３の本発明方法を使用し、但し式： R1SHのチオールの代りに式：R12NHのアミンを使用する
ことにより得ることができる。
本発明のフエノール誘導体の特に有利な製法は、式： NU-A1-Z2又はNU1-A1-Z2 （式中、NU、NU1、A1及びZ2は前記のものを表わす）で
示される化合物を式： H-Y3-A21-X-R1 （式中、R1、Ｘ、A21及びY3は前記のものを表わしかつ
Ｈ原子は化合物NU-A1-Z2又はNU1-A1-Z2と反応すること
ができるように-Y3-内に位置する）で示される化合物と
反応させ、次いで、NU1中の保護基を常法で除去するこ
とより成る。
示される化合物を式： H-Y3-A21-X-R1 （式中、R1、Ｘ、A21及びY3は前記のものを表わしかつ
Ｈ原子は化合物NU-A1-Z2又はNU1-A1-Z2と反応すること
ができるように-Y3-内に位置する）で示される化合物と
反応させ、次いで、NU1中の保護基を常法で除去するこ
とより成る。
置換基R3が水素原子以外のものである、本発明のフエノ
ール誘導体は、置換基R3が水素原子である相応する化合
物から、通常のエーテル化又はエステル化によつて得る
ことができ、かつこれらはまた逆に相応するヒドロキシ
化合物を製造するために使用することができる。
ール誘導体は、置換基R3が水素原子である相応する化合
物から、通常のエーテル化又はエステル化によつて得る
ことができ、かつこれらはまた逆に相応するヒドロキシ
化合物を製造するために使用することができる。
-X-が-CSNH-又は-NHCS-である、本発明のフエノール誘
導体は、Ｘが-CONH-又は-NHCO-である相応する化合物
を、２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジスルフ
イドと反応させることにより得ることができる。
導体は、Ｘが-CONH-又は-NHCO-である相応する化合物
を、２，４−ビス−（４−メトキシフエニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジスルフ
イドと反応させることにより得ることができる。
Ｘが-SO-又は-SO2-である、本発明のフエノール誘導体
は、Ｘが-S-である相応する化合物の酸化により得るこ
とができる。該酸化のための条件は、所望の生成物が得
られるように選択すべきである。例えばメタ過沃素酸ナ
トリウム水溶液は硫黄原子を酸化してスルフイニルに
し、かつクロロホルム溶液中のｍ−クロロ過安息香酸は
硫黄原子を酸化してスルホニルにする。
は、Ｘが-S-である相応する化合物の酸化により得るこ
とができる。該酸化のための条件は、所望の生成物が得
られるように選択すべきである。例えばメタ過沃素酸ナ
トリウム水溶液は硫黄原子を酸化してスルフイニルに
し、かつクロロホルム溶液中のｍ−クロロ過安息香酸は
硫黄原子を酸化してスルホニルにする。
R5とR6が-CH2CH2-を形成しかつR4とR14の両者が水素原
子であるか又はR4とR14が、CR4-CR14がオレフイン系二
重結合であるように一緒に結合されている、本発明のフ
エノール誘導体は、常法で、例えば２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで芳香族化す
ることになり、-CR4-CR14-と-R5-R6-両者が-CH=CH-であ
るフエノール誘導体（すなわち、ナフタリン誘導体）に
転化することができる。
子であるか又はR4とR14が、CR4-CR14がオレフイン系二
重結合であるように一緒に結合されている、本発明のフ
エノール誘導体は、常法で、例えば２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで芳香族化す
ることになり、-CR4-CR14-と-R5-R6-両者が-CH=CH-であ
るフエノール誘導体（すなわち、ナフタリン誘導体）に
転化することができる。
作用 前記のように、本発明のフエノール誘導体は抗エストロ
ゲン作用を有する。このことはラツトにエストラジオー
ルベンゾエートを投与することにより誘発させた未熟の
雌のラツトの子宮の重量増加に対する拮抗作用によつて
確認することができる。従つて、本発明のフエノール誘
導及びエストラジオールベンゾエートを上記のようなラ
ツトに３日間同時投与した場合、本発明のフエノール誘
導体を伴わずにエストラジオールベンゾエートを投与す
ることによつて誘発される子宮重量の実質的増加よりも
少ない増加が観察される。
ゲン作用を有する。このことはラツトにエストラジオー
ルベンゾエートを投与することにより誘発させた未熟の
雌のラツトの子宮の重量増加に対する拮抗作用によつて
確認することができる。従つて、本発明のフエノール誘
導及びエストラジオールベンゾエートを上記のようなラ
ツトに３日間同時投与した場合、本発明のフエノール誘
導体を伴わずにエストラジオールベンゾエートを投与す
ることによつて誘発される子宮重量の実質的増加よりも
少ない増加が観察される。
特に、本発明の有利なフエノール誘導体は、公知の抗エ
ストロゲン剤のタモキシフエン及びクロミフエンとは異
なり、部分的働筋効果を生じない用量で抗エストロゲン
作用を生じる。有利なフエノールをエストラジオールベ
ンゾエートと一緒に前記のようなラツトに同時に投与す
ると、適量で子宮重量増加は全く観察されない。
ストロゲン剤のタモキシフエン及びクロミフエンとは異
なり、部分的働筋効果を生じない用量で抗エストロゲン
作用を生じる。有利なフエノールをエストラジオールベ
ンゾエートと一緒に前記のようなラツトに同時に投与す
ると、適量で子宮重量増加は全く観察されない。
前記の薬理学的特性を有する化合物は、タモキシフエン
が有用とされる同じ条件の治療において、特に無排卵不
妊症の治療及び乳腺腫瘍の治療において重要である。ま
た、月経不順の治療においても有効である。
が有用とされる同じ条件の治療において、特に無排卵不
妊症の治療及び乳腺腫瘍の治療において重要である。ま
た、月経不順の治療においても有効である。
温血動物において抗エストロゲン作用を生ぜしめるため
に使用する場合には、典型的な１日当り用量は、経口又
は注射投与において0.1〜２５mg／Kgである。ヒトの場
合には、５〜１２５０mg／日の経口投与に相当する。本
発明のフエノール誘導体は、最も好ましくはヒトに対し
て医薬相成内の形で投与される。
に使用する場合には、典型的な１日当り用量は、経口又
は注射投与において0.1〜２５mg／Kgである。ヒトの場
合には、５〜１２５０mg／日の経口投与に相当する。本
発明のフエノール誘導体は、最も好ましくはヒトに対し
て医薬相成内の形で投与される。
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明のフエノール
誘導体と、製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤とか
ら成る医薬組成物が提供される。
誘導体と、製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤とか
ら成る医薬組成物が提供される。
該組成物は経口又は非経口的投与のため適当な形であつ
てよい。錠剤又はカプセルが特に経口投与のために好ま
しい形でありかつこのような組成物は常法によつて製造
することができかつ常用の賦形剤を含有する。従つて、
錠剤は希釈剤、例えばマンニツトール又はトウモロコシ
スターチ、崩壊剤、例えばアルギン剤、結合剤例えばメ
チルセルロース、及び潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムを含有する。
てよい。錠剤又はカプセルが特に経口投与のために好ま
しい形でありかつこのような組成物は常法によつて製造
することができかつ常用の賦形剤を含有する。従つて、
錠剤は希釈剤、例えばマンニツトール又はトウモロコシ
スターチ、崩壊剤、例えばアルギン剤、結合剤例えばメ
チルセルロース、及び潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムを含有する。
該組成物は、本発明のフエノール誘導体の他に、ホルモ
ン作用を抑制又は拮抗する１種以上の別の物質、例えば
フルタミド、抗プロゲステーション剤、又はアロマター
ゼ抑制剤例えばアミノグルテチミドを含有することがで
きる。
ン作用を抑制又は拮抗する１種以上の別の物質、例えば
フルタミド、抗プロゲステーション剤、又はアロマター
ゼ抑制剤例えばアミノグルテチミドを含有することがで
きる。
経口投与のための組成物は、好ましくは本発明のフエノ
ール誘導体５〜５００mgを含有する。
ール誘導体５〜５００mgを含有する。
実施例 次に実施例により本発明を説明するが、但し本発明を限
定するものではない。
定するものではない。
例１ ジメチルホルムアミド２ml中の４−（２−ヘキシルチオ
エチル）ピラゾール０．２１２ｇの溶液をジメチルホル
ムアミド１０mlの水素化ナトリウム０．４８ｇ（油状物
を石油エーテルで洗浄した鉱油中の５０％の分散液）の
撹拌懸濁液に加えかつ該混合物を実験室温度で１時間撹
拌した。ジメチルホルムアミド１０ml中の１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（４−メシルオキシブチル）−
６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル
ナフタリン０．４３２ｇの溶液を加しかつ該混合物を実
験室温度で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水
溶液３０mlを加えかつ該混合物を塩化メチレン夫々２０
mlで３回抽出した。合した抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固
しかつその残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点６
０〜８０℃）と酢酸エチルの３：１v/v混合物を使用し
たシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて
精製した。
エチル）ピラゾール０．２１２ｇの溶液をジメチルホル
ムアミド１０mlの水素化ナトリウム０．４８ｇ（油状物
を石油エーテルで洗浄した鉱油中の５０％の分散液）の
撹拌懸濁液に加えかつ該混合物を実験室温度で１時間撹
拌した。ジメチルホルムアミド１０ml中の１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（４−メシルオキシブチル）−
６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル
ナフタリン０．４３２ｇの溶液を加しかつ該混合物を実
験室温度で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水
溶液３０mlを加えかつ該混合物を塩化メチレン夫々２０
mlで３回抽出した。合した抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固
しかつその残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点６
０〜８０℃）と酢酸エチルの３：１v/v混合物を使用し
たシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて
精製した。
塩化メチレン３ml中の三臭化硼素０．４ｇの溶液を、ア
ルゴン雰囲気下で−７０℃に冷却した塩化メチレン１０
ml中の前記のようにして得られた（１ＲＳ，２ＲＳ）−
１−｛４−〔４−（２−ヘキシルチオエチル）−ピラゾ
ール−１−イル〕ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−
メチルナフタリンの撹拌溶液に加えかつ該混合物を実験
室温に高めかつ次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０
ml中に注入した。該混合物を塩化メチレン夫々１０mlで
３回抽出しかつ合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ
蒸発乾固した。該残留物を溶離剤として塩化メチレン及
び酢酸エチルの６：１v/v混合物を使用したシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。こ
うして、油状物として（１ＲＳ，１ＲＳ）−１−｛４−
〔４−（２−ヘキシルチオエチル）−ピラゾール−１−
イル〕ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−６−オー
ルが得られ、この構造はプロトン磁気共鳴及び質量分析
により確認された。
ルゴン雰囲気下で−７０℃に冷却した塩化メチレン１０
ml中の前記のようにして得られた（１ＲＳ，２ＲＳ）−
１−｛４−〔４−（２−ヘキシルチオエチル）−ピラゾ
ール−１−イル〕ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−
メチルナフタリンの撹拌溶液に加えかつ該混合物を実験
室温に高めかつ次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０
ml中に注入した。該混合物を塩化メチレン夫々１０mlで
３回抽出しかつ合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ
蒸発乾固した。該残留物を溶離剤として塩化メチレン及
び酢酸エチルの６：１v/v混合物を使用したシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。こ
うして、油状物として（１ＲＳ，１ＲＳ）−１−｛４−
〔４−（２−ヘキシルチオエチル）−ピラゾール−１−
イル〕ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−６−オー
ルが得られ、この構造はプロトン磁気共鳴及び質量分析
により確認された。
出発物質として使用した４−（２−ヘキシルチオエチ
ル）ピラゾールは以下のようにして得られた： ヘキサンチオール１．１４ｇをジメチルホルムアミド１
０ml中の水素化ナトリウム０．４８ｇ（鉱油中の５０％
の分散液、これから油は石油エーテルで洗浄した）の撹
拌懸濁液に加えかつ該混合物を実験室温度で１時間撹拌
した。ジメチルホルムアミド１０ml中の４−（２−クロ
ロエチル）ピラゾール塩酸塩０．８３５ｇ〔“ジヤーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー
（Journal of the American Chemical Society）”、１
９５３、７５、４０４８〕の溶液を加えかつ該混合液を
実験室温度で１６時間撹拌した。水３０mlを加えかつ該
混合物を酢酸エチル夫々２０mlで３回抽出した。合した
抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固しかつ該残留物を溶離剤と
して酢酸エチルとトルエンの１：１v/v混合物を使用し
たシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて
精製した。こうして、４−（２−ヘキシルチオエチル）
ピラゾールが得られた。
ル）ピラゾールは以下のようにして得られた： ヘキサンチオール１．１４ｇをジメチルホルムアミド１
０ml中の水素化ナトリウム０．４８ｇ（鉱油中の５０％
の分散液、これから油は石油エーテルで洗浄した）の撹
拌懸濁液に加えかつ該混合物を実験室温度で１時間撹拌
した。ジメチルホルムアミド１０ml中の４−（２−クロ
ロエチル）ピラゾール塩酸塩０．８３５ｇ〔“ジヤーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー
（Journal of the American Chemical Society）”、１
９５３、７５、４０４８〕の溶液を加えかつ該混合液を
実験室温度で１６時間撹拌した。水３０mlを加えかつ該
混合物を酢酸エチル夫々２０mlで３回抽出した。合した
抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固しかつ該残留物を溶離剤と
して酢酸エチルとトルエンの１：１v/v混合物を使用し
たシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて
精製した。こうして、４−（２−ヘキシルチオエチル）
ピラゾールが得られた。
出発物質として使用した（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（４−メチルオキシブチ
ル）−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−
メチルナフタリンは以下のようにして得られた。
３，４−テトラヒドロ−１−（４−メチルオキシブチ
ル）−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−
メチルナフタリンは以下のようにして得られた。
塩化メチレン１５ml中のオキシ塩化燐０．２mlの溶液
を、０℃に冷却した塩化メチレン１２０ml中のブト−３
−イン−１−オール５２．５ｇ及び１Ｈ−３，４−ジヒ
ドロピラン６４ｇの撹拌溶液に徐々に加え、かつ該混合
物を上記温度で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル１
２０mlを加えかつ該混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液夫々５０mlで２回かつ塩化ナトリウム飽和水溶液５０
mlで１回洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。更に、該残
留物をアルミナカラムを通したクロマトグラフイーによ
つて精製した。こうして、ブト−３−イン−１−イルテ
トラヒドロピラン−２−イルエーテルが得られた。
を、０℃に冷却した塩化メチレン１２０ml中のブト−３
−イン−１−オール５２．５ｇ及び１Ｈ−３，４−ジヒ
ドロピラン６４ｇの撹拌溶液に徐々に加え、かつ該混合
物を上記温度で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル１
２０mlを加えかつ該混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液夫々５０mlで２回かつ塩化ナトリウム飽和水溶液５０
mlで１回洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。更に、該残
留物をアルミナカラムを通したクロマトグラフイーによ
つて精製した。こうして、ブト−３−イン−１−イルテ
トラヒドロピラン−２−イルエーテルが得られた。
テトラヒドロフラン２００ml中の３，４−ジヒドロ−６
−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニルナフタリン−１
（２Ｈ）−オン１４．４ｇの溶液を、アルゴン雰囲気下
で−６０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のリチウム
ジイソプロピルアミドの撹拌溶液〔ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６モル溶液３１ml）及びテトラヒドロ
フラン５０ml中のジイソプロピルアミン５．１ｇ（水酸
化カリウムから新たに蒸留）の溶液から製造〕に加え
た。該混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、沃化メチル
７ｇを加えかつ該混合物を実験室温度で１２時間撹拌し
かつ次いで塩化アンモニウム飽和水溶液６００ml中に注
入した。該混合物を酢酸エチル夫々１００mlで３回抽出
しかつ合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固
した。該残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点６０
〜８０℃）及び酢酸エチルの９：１v/v混合物を使用し
たシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて
精製した。こうして３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチルナフタリン−１
（２Ｈ）−オン（融点７６〜７８℃）が得られた。
−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニルナフタリン−１
（２Ｈ）−オン１４．４ｇの溶液を、アルゴン雰囲気下
で−６０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のリチウム
ジイソプロピルアミドの撹拌溶液〔ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６モル溶液３１ml）及びテトラヒドロ
フラン５０ml中のジイソプロピルアミン５．１ｇ（水酸
化カリウムから新たに蒸留）の溶液から製造〕に加え
た。該混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、沃化メチル
７ｇを加えかつ該混合物を実験室温度で１２時間撹拌し
かつ次いで塩化アンモニウム飽和水溶液６００ml中に注
入した。該混合物を酢酸エチル夫々１００mlで３回抽出
しかつ合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固
した。該残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点６０
〜８０℃）及び酢酸エチルの９：１v/v混合物を使用し
たシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて
精製した。こうして３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチルナフタリン−１
（２Ｈ）−オン（融点７６〜７８℃）が得られた。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６ ５モル溶
液）４０mlを、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン２００ml中のブト−３−イン−１−イル
テトラヒドロピラン−２−イル１１ｇの撹拌溶液に滴加
しかつテトラヒドロフラン１００ml中の上記ナフタリン
オン９ｇの溶液を加えた。該混合物を実験室温度で２時
間撹拌しかつ次いで氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶
液３００ml中に注入した。該混合物を酢酸エチル夫々１
００mlで３回抽出しかつ合した抽出物を水で洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾固した。該残留物を石油エーテル（沸点
６０〜８０℃）と一緒に撹拌しかつ該混合物を濾過し
た。こうして、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１−
（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブト−３−
イン−１−イル）ナフト−１−オールが得られた。
液）４０mlを、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン２００ml中のブト−３−イン−１−イル
テトラヒドロピラン−２−イル１１ｇの撹拌溶液に滴加
しかつテトラヒドロフラン１００ml中の上記ナフタリン
オン９ｇの溶液を加えた。該混合物を実験室温度で２時
間撹拌しかつ次いで氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶
液３００ml中に注入した。該混合物を酢酸エチル夫々１
００mlで３回抽出しかつ合した抽出物を水で洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾固した。該残留物を石油エーテル（沸点
６０〜８０℃）と一緒に撹拌しかつ該混合物を濾過し
た。こうして、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１−
（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブト−３−
イン−１−イル）ナフト−１−オールが得られた。
酢酸エチル２５０ml中の上記ナフトール１０ｇの溶液を
水素雰囲気下で１０％パラジウム・オン・木炭触媒３ｇ
の存在下に９０分間撹拌した。該混合物を濾過し、新し
い触媒３ｇを瀘液に加えかつ該混合物を水素雰囲気中で
９０分間撹拌しかつ次いで濾過した。瀘液を蒸発乾固し
かつ該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸エチルの
１０：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーよつて精製した。こうして、油状物
として（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−
メチル−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブ
チル）ナフタリンが得られた。
水素雰囲気下で１０％パラジウム・オン・木炭触媒３ｇ
の存在下に９０分間撹拌した。該混合物を濾過し、新し
い触媒３ｇを瀘液に加えかつ該混合物を水素雰囲気中で
９０分間撹拌しかつ次いで濾過した。瀘液を蒸発乾固し
かつ該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸エチルの
１０：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーよつて精製した。こうして、油状物
として（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−
メチル−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブ
チル）ナフタリンが得られた。
エタノール２００ml中の上記化合物６．８ｇの撹拌溶液
中に２Ｎ塩酸水溶液５０mlを加え、かつ該混合物を撹拌
しかつ還流下に２時間加熱し、冷却しかつ蒸発乾固し
た。該残留物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液１００mlを
加え、かつ該混合物を酢酸エチル夫々１００mlで３回抽
した。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸留乾固
しかつ該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸エチル
の５：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーによつて精製した。こうして、油状
物として４−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−６−メトキシ−２
−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−１−イル〕ブタン−１−オール
が得られた。
中に２Ｎ塩酸水溶液５０mlを加え、かつ該混合物を撹拌
しかつ還流下に２時間加熱し、冷却しかつ蒸発乾固し
た。該残留物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液１００mlを
加え、かつ該混合物を酢酸エチル夫々１００mlで３回抽
した。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸留乾固
しかつ該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸エチル
の５：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーによつて精製した。こうして、油状
物として４−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）−６−メトキシ−２
−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−１−イル〕ブタン−１−オール
が得られた。
塩化メチレン１０ml中の上記フタノール０．５ｇの溶液
を５℃に冷却しかつピリジン０．０９ｇ及びメタンスル
ホニルクロリド（塩化メシル）０．２１ｇを順次に加え
た。該混合物を室温まで加温しかつ１６時間撹拌した。
２Ｎ塩酸水溶液１５mlを加え、該混合物を塩化メチレン
夫々１５mlで３回抽出しかつ合した抽出物を乾燥しかつ
蒸発乾固した。該残留分を溶離剤としてのトルエン及び
酢酸エチルの１０：１v/v混合物を使用したシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフイーにより精製した。こう
して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−（４−メシルオキシブチル）−６−メトキシ
−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチルナフタリンが
得られた。
を５℃に冷却しかつピリジン０．０９ｇ及びメタンスル
ホニルクロリド（塩化メシル）０．２１ｇを順次に加え
た。該混合物を室温まで加温しかつ１６時間撹拌した。
２Ｎ塩酸水溶液１５mlを加え、該混合物を塩化メチレン
夫々１５mlで３回抽出しかつ合した抽出物を乾燥しかつ
蒸発乾固した。該残留分を溶離剤としてのトルエン及び
酢酸エチルの１０：１v/v混合物を使用したシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフイーにより精製した。こう
して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−（４−メシルオキシブチル）−６−メトキシ
−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチルナフタリンが
得られた。
例２ 水２ml中のメタ過沃素酸ナトリウム０．１ｇの溶液を、
メタノール４ml及びテトラヒドロフラン４mlの混合物中
の（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−ヘキシ
ルチオエチル）ピラゾール−１−イル〕ブチル｝−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロキシフエニ
ル−２−メチルナフト−６−オール（例１） ０．２３ｇの撹拌溶液に加えかつ該混合物を実験室温度
で１６時間撹拌し、水２０mlで希釈しかつ塩化メチレン
夫々１０mlで３回抽出した。合した抽出物を乾燥しかつ
蒸発乾固しかつ該残留物を溶離剤として酢酸エチル及び
エタノールの４９：１v/v混合物を使用したシリカゲル
上でのクロマトグラフイーによつて精製した。こうし
て、油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４
−（２−ヘキシルスルフイニルエチル）ピラゾール−１
−イル〕ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−６−オ
ールが得られた。
メタノール４ml及びテトラヒドロフラン４mlの混合物中
の（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−ヘキシ
ルチオエチル）ピラゾール−１−イル〕ブチル｝−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロキシフエニ
ル−２−メチルナフト−６−オール（例１） ０．２３ｇの撹拌溶液に加えかつ該混合物を実験室温度
で１６時間撹拌し、水２０mlで希釈しかつ塩化メチレン
夫々１０mlで３回抽出した。合した抽出物を乾燥しかつ
蒸発乾固しかつ該残留物を溶離剤として酢酸エチル及び
エタノールの４９：１v/v混合物を使用したシリカゲル
上でのクロマトグラフイーによつて精製した。こうし
て、油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４
−（２−ヘキシルスルフイニルエチル）ピラゾール−１
−イル〕ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチルナフト−６−オ
ールが得られた。
例３ 例１の第１パラグラフに記載した方法を繰返した、但し
相応するヘキシルチオエチルピラゾールの代りに出発物
質として４−〔２−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，
３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシルチオ）エチル〕−ピラゾ
ールを使用した。得られた生成物を例１の第２のパラグ
ラフに記載と同様に三臭化硼素で脱メチル化し、かつこ
の反応の生成物を例２に記載と同様にメタ過沃素酸ナト
リウムで酸化した。こうして油状物として順次に、 （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−｛１Ｈ，
１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシ
ルチオ｝エチル）ピラゾール−１−イル〕ブチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−ｐ
−メトキシフエニル−２−メチルナフタリン、 （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−｛１Ｈ，
１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシ
ルチオ｝エチル）ピラゾール−１−イル〕ブチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロキシフ
エニル−２−メチルナフト−６−オール及び （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−｛１Ｈ，
１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシ
ルスルフイニル｝エチル）ピラゾール−１−イル〕ブチ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロ
キシフエニル−２−メチルナフト−６−オールが得ら
れ、これらの全ての構造はプロトン磁気共鳴及び質量分
析によつて確認された。
相応するヘキシルチオエチルピラゾールの代りに出発物
質として４−〔２−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，
３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシルチオ）エチル〕−ピラゾ
ールを使用した。得られた生成物を例１の第２のパラグ
ラフに記載と同様に三臭化硼素で脱メチル化し、かつこ
の反応の生成物を例２に記載と同様にメタ過沃素酸ナト
リウムで酸化した。こうして油状物として順次に、 （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−｛１Ｈ，
１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシ
ルチオ｝エチル）ピラゾール−１−イル〕ブチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−ｐ
−メトキシフエニル−２−メチルナフタリン、 （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−｛１Ｈ，
１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシ
ルチオ｝エチル）ピラゾール−１−イル〕ブチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロキシフ
エニル−２−メチルナフト−６−オール及び （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−〔４−（２−｛１Ｈ，
１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシ
ルスルフイニル｝エチル）ピラゾール−１−イル〕ブチ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロ
キシフエニル−２−メチルナフト−６−オールが得ら
れ、これらの全ての構造はプロトン磁気共鳴及び質量分
析によつて確認された。
ピラゾールの出発物質は、例１の第３パラグラフ記載と
同様な方法により、但しヘキサンチオール及び水素化ナ
トリウムの代りにＳ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３
Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシル）イソチオウロニウ
ムｐ−トルエンスルホネート及び水酸化ナトリウム水溶
液を出発物質として使用することにより得られた。
同様な方法により、但しヘキサンチオール及び水素化ナ
トリウムの代りにＳ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３
Ｈ，３Ｈ−ヘプタフルオロヘキシル）イソチオウロニウ
ムｐ−トルエンスルホネート及び水酸化ナトリウム水溶
液を出発物質として使用することにより得られた。
例４ トルエン２５ml中のＮ1−｛５−〔（１ＲＳ，２ＲＳ）
−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イル〕
−バレリル｝−Ｎ2−（３−ヘキシルチオプロピオニ
ル）ヒドラジン０．２ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸
０．０５ｇの溶液をデイーン・アンド・スターク（Dean
and Stark）水分離装置中で還流下に３時間加熱し、冷
却し、順次に水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ蒸発乾固し
た。該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸エチル
３：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフイーによつて精製した。
−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イル〕
−バレリル｝−Ｎ2−（３−ヘキシルチオプロピオニ
ル）ヒドラジン０．２ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸
０．０５ｇの溶液をデイーン・アンド・スターク（Dean
and Stark）水分離装置中で還流下に３時間加熱し、冷
却し、順次に水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ蒸発乾固し
た。該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸エチル
３：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフイーによつて精製した。
塩化メチレン１ml中の三臭化硼素の１モル溶液を、アル
ゴン雰囲気下で−７０℃に冷却した、塩化メチレン１５
ml中の前記のようにして得られた（１RS，２RS）−１−
｛４−〔５−（２−ヘキシルチオエチル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル〕ブチル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−ｐ−メトキ
シフエニル−２−メチルナフタリンの撹拌溶液に加えか
つ該混合物を実験温度まで加温し、次いで重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液中に注入した。相が分離しかつ水相を塩
化メチレンで抽出した。合した塩化メチレンを水で洗浄
しかつ次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
しかつ蒸発乾固した。該残留物を溶離剤としてトルエン
及び酢酸エチルの３：１v/v混合物を使用したシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフイーにより精製した。こ
うして、油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−
〔５−（２−ヒドロキシルチオエチル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル〕ブチル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−
メチルナフト−６−オールが得られ、この構造はプロト
ン磁気共鳴及び質量分析により確認された。
ゴン雰囲気下で−７０℃に冷却した、塩化メチレン１５
ml中の前記のようにして得られた（１RS，２RS）−１−
｛４−〔５−（２−ヘキシルチオエチル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル〕ブチル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−２−ｐ−メトキ
シフエニル−２−メチルナフタリンの撹拌溶液に加えか
つ該混合物を実験温度まで加温し、次いで重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液中に注入した。相が分離しかつ水相を塩
化メチレンで抽出した。合した塩化メチレンを水で洗浄
しかつ次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
しかつ蒸発乾固した。該残留物を溶離剤としてトルエン
及び酢酸エチルの３：１v/v混合物を使用したシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフイーにより精製した。こ
うして、油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−｛４−
〔５−（２−ヒドロキシルチオエチル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル〕ブチル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−
メチルナフト−６−オールが得られ、この構造はプロト
ン磁気共鳴及び質量分析により確認された。
出発物質として使用したＮ1−｛５−〔（１RS，２RS）
−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕
バレリル｝−Ｎ2−（３−ヘキシルチオプロピオニル）
ヒドラジンは以下のようにして得られた。
−６−メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕
バレリル｝−Ｎ2−（３−ヘキシルチオプロピオニル）
ヒドラジンは以下のようにして得られた。
（１RS，２RS）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
（４−メシルオキシブチル）−６−メトキシ−２−ｐ−
メトキシフエニル−２−メチルナフタリン（例１）１．
７３ｇ、シアン化カリウム０．４ｇ及びジメチルスルホ
キシド１３mlの混合物をアルゴン雰囲気下で９０°で５
時間撹拌しかつ次いで塩化ナトリウム飽和水溶液中に注
入しかつ該混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を
乾燥しかつ蒸発乾固しかつこうして残留物２．５ｇとし
て得られた５−〔（１RS，２RS）−６−メトキシ−２−
ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−１−イル〕バレロニトリル及び粉
末化した水酸化カリウム２．５ｇの、エタン−１，２−
ジオール２５ml及び水２．５mlの混合物中の溶液を１８
０℃で３1/2時間加熱しかつ次いで氷及び水の混合物に
加えた。該混合物をジエチルエーテルで洗浄しかつ水相
を３Ｎ塩酸水溶液で酸性化しかつジエチルエーテルで抽
出した。該抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固しかつこうして
残留分として得られた５−〔（１RS，２RS）−６−メト
キシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕バレリン
酸０．４５７ｇ、塩化オキサリル０．１５ml、ジメチル
ホルムアミド１．０１ml及び塩化メチレン２０mlの混合
物を実験室温度で２時間撹拌しかつ次いで蒸発乾固し
た。こうして得られた残留分の塩化メチレン１０ml中の
溶液を塩化メチレン１５ml中の３−ヘキシルチオプロピ
オノヒドラジド０．２４２ｇ及びトリエチルアミン０．
１５mlの撹拌溶液に加えかつ該混合物を実験室温度に１
時間保つた。該反応混合物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸
発乾固しかつ該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸
エチルの１：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム
上でのクロマトグラフイーによつて精製した。こうし
て、油状物としてＮ1−｛５−〔（１RS，２RS）−６−
メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕バレ
リル｝−Ｎ2−（３−ヘキシルチオプロピオニル）ヒド
ラジンが得られた。
（４−メシルオキシブチル）−６−メトキシ−２−ｐ−
メトキシフエニル−２−メチルナフタリン（例１）１．
７３ｇ、シアン化カリウム０．４ｇ及びジメチルスルホ
キシド１３mlの混合物をアルゴン雰囲気下で９０°で５
時間撹拌しかつ次いで塩化ナトリウム飽和水溶液中に注
入しかつ該混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を
乾燥しかつ蒸発乾固しかつこうして残留物２．５ｇとし
て得られた５−〔（１RS，２RS）−６−メトキシ−２−
ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−１−イル〕バレロニトリル及び粉
末化した水酸化カリウム２．５ｇの、エタン−１，２−
ジオール２５ml及び水２．５mlの混合物中の溶液を１８
０℃で３1/2時間加熱しかつ次いで氷及び水の混合物に
加えた。該混合物をジエチルエーテルで洗浄しかつ水相
を３Ｎ塩酸水溶液で酸性化しかつジエチルエーテルで抽
出した。該抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固しかつこうして
残留分として得られた５−〔（１RS，２RS）−６−メト
キシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕バレリン
酸０．４５７ｇ、塩化オキサリル０．１５ml、ジメチル
ホルムアミド１．０１ml及び塩化メチレン２０mlの混合
物を実験室温度で２時間撹拌しかつ次いで蒸発乾固し
た。こうして得られた残留分の塩化メチレン１０ml中の
溶液を塩化メチレン１５ml中の３−ヘキシルチオプロピ
オノヒドラジド０．２４２ｇ及びトリエチルアミン０．
１５mlの撹拌溶液に加えかつ該混合物を実験室温度に１
時間保つた。該反応混合物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸
発乾固しかつ該残留物を溶離剤としてトルエン及び酢酸
エチルの１：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム
上でのクロマトグラフイーによつて精製した。こうし
て、油状物としてＮ1−｛５−〔（１RS，２RS）−６−
メトキシ−２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕バレ
リル｝−Ｎ2−（３−ヘキシルチオプロピオニル）ヒド
ラジンが得られた。
出発物質として使用した３−ヘキシルチオプロピオノヒ
ドラジドは以下のようにして得られた。
ドラジドは以下のようにして得られた。
ヘキサンチオール２１．１mlを熱いイソプロパノール２
００ml中の３−ブロモプロピオン酸１５．３ｇの溶液と
水３０ml中の水酸化ナトリウム１０ｇの溶液の撹拌混合
物に滴加しかつ該反応混合物を還流下に２４時間加熱
し、次いで減圧下に蒸発乾固した。該残留物を２Ｎ塩酸
水溶液で酸性化しかつ石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）で３回抽出した。該抽出物を合し、水で３回及び塩
化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、乾燥しかつ蒸発
乾固した。該残留物をジエチルエーテル中に溶かしかつ
該溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。該塩
基性水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、酸性化しかつ
ジエチルエーテルで３回抽出した。合したジエチルエー
テル抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。
００ml中の３−ブロモプロピオン酸１５．３ｇの溶液と
水３０ml中の水酸化ナトリウム１０ｇの溶液の撹拌混合
物に滴加しかつ該反応混合物を還流下に２４時間加熱
し、次いで減圧下に蒸発乾固した。該残留物を２Ｎ塩酸
水溶液で酸性化しかつ石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）で３回抽出した。該抽出物を合し、水で３回及び塩
化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、乾燥しかつ蒸発
乾固した。該残留物をジエチルエーテル中に溶かしかつ
該溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。該塩
基性水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、酸性化しかつ
ジエチルエーテルで３回抽出した。合したジエチルエー
テル抽出物を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。
こうして得られた３−ヘキシルチオプロピオン酸及び濃
硫酸０．１mlのエタノール中の溶液を還流下に１７時間
加熱しかつ次いで蒸発乾固した。該残留物のジエチルエ
ーテル中の溶液を水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固し
た。
硫酸０．１mlのエタノール中の溶液を還流下に１７時間
加熱しかつ次いで蒸発乾固した。該残留物のジエチルエ
ーテル中の溶液を水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固し
た。
こうして残留物として得られたエチル３−ヘキシルチオ
プロピオネート４．０ｇ及びヒドラジン水和物１mlのメ
タノール２５ml中の溶液を還流下して２時間加熱し、次
いで蒸発乾固した。該残留物を石油エーテル（沸点６０
〜８０℃）で洗浄しかつ乾燥した。こうして３−ヘキシ
ルチオプロピオノヒドラジドが得られ、該化合物を精製
せずに使用した。
プロピオネート４．０ｇ及びヒドラジン水和物１mlのメ
タノール２５ml中の溶液を還流下して２時間加熱し、次
いで蒸発乾固した。該残留物を石油エーテル（沸点６０
〜８０℃）で洗浄しかつ乾燥した。こうして３−ヘキシ
ルチオプロピオノヒドラジドが得られ、該化合物を精製
せずに使用した。
例５ （１RS，２RS）−１−（４−ブロモブチル）−２−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナト−６−オール０．２５ｇ、４−（２−ペ
ンチルチオエチル）ピペラジン臭酸塩0.1０５ｇ、炭酸
水素ナトリウム0.１６ｇ及びエタノール５mlの混合物を
還流下に１７時間加熱し、次いで蒸発乾固した。該残留
物を溶離剤として塩化メチレンとメタノールの１９：１
v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上でのクロマト
グラフイーによつて精製した。こうして得られた（１R
S，２RS）−１−｛４−〔４−（２−ペチルチオエチ
ル）−ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−２−メチル−
２−ｐ−ヒドロキシフエニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−６−オール０．１１ｇ及びメタ過沃素酸
ナトリウム０．０４ｇのメタノール５mlと水０．５mlの
混合物中の溶液を実験室温度で１７時間撹拌し、次いで
蒸発乾固し、かつ該残留固体を溶離剤として塩化メチレ
ンとメタノールの９：１v/v混合物を使用したシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。
こうして、油状物として（１RS，２RS）−１−｛４−
〔４−（２−ペンチルスフイニルエチル）ピペラジン−
１−イル〕−ブチル｝−２−メチル−２−ｐ−ヒドロキ
シフエニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６
−オールが得られ、この構造はプロトン磁気共鳴及び質
量分析によつて確認された。
ヒドロキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナト−６−オール０．２５ｇ、４−（２−ペ
ンチルチオエチル）ピペラジン臭酸塩0.1０５ｇ、炭酸
水素ナトリウム0.１６ｇ及びエタノール５mlの混合物を
還流下に１７時間加熱し、次いで蒸発乾固した。該残留
物を溶離剤として塩化メチレンとメタノールの１９：１
v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上でのクロマト
グラフイーによつて精製した。こうして得られた（１R
S，２RS）−１−｛４−〔４−（２−ペチルチオエチ
ル）−ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−２−メチル−
２−ｐ−ヒドロキシフエニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−６−オール０．１１ｇ及びメタ過沃素酸
ナトリウム０．０４ｇのメタノール５mlと水０．５mlの
混合物中の溶液を実験室温度で１７時間撹拌し、次いで
蒸発乾固し、かつ該残留固体を溶離剤として塩化メチレ
ンとメタノールの９：１v/v混合物を使用したシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。
こうして、油状物として（１RS，２RS）−１−｛４−
〔４−（２−ペンチルスフイニルエチル）ピペラジン−
１−イル〕−ブチル｝−２−メチル−２−ｐ−ヒドロキ
シフエニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６
−オールが得られ、この構造はプロトン磁気共鳴及び質
量分析によつて確認された。
出発物質として使用した（１RS，２RS）−１−（４−ブ
ロモブチル）−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−オール
は以下のようにして得られた。
ロモブチル）−２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−オール
は以下のようにして得られた。
塩化メチレン２７．６mlの三臭化硼素の１モル溶液を、
アルゴン雰囲気下で−６０℃に冷却した塩化メチレン３
０ml中の（１RS，２RS）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−（４−メシルオキシブチル）−６−メトキシ−
２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチルナフタリン（例
１）２．３ｇの撹拌溶液に加え、かつ該混合物を実験室
温度に加温し、次いで氷冷水中に注入した。該混合物を
酢酸エチルで抽出しかつ該抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固
した。該残留物を溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの
９：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフイーによつて精製した。このようにして、
別々に１−（４−ブロモブチル）−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−６−オールの（１RS，２RS）異性と（１RS，２
RS）異性体が得られた。
アルゴン雰囲気下で−６０℃に冷却した塩化メチレン３
０ml中の（１RS，２RS）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−（４−メシルオキシブチル）−６−メトキシ−
２−ｐ−メトキシフエニル−２−メチルナフタリン（例
１）２．３ｇの撹拌溶液に加え、かつ該混合物を実験室
温度に加温し、次いで氷冷水中に注入した。該混合物を
酢酸エチルで抽出しかつ該抽出物を乾燥しかつ蒸発乾固
した。該残留物を溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの
９：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフイーによつて精製した。このようにして、
別々に１−（４−ブロモブチル）−２−ｐ−ヒドロキシ
フエニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−６−オールの（１RS，２RS）異性と（１RS，２
RS）異性体が得られた。
出発物質として使用した４−（２−ペンチルチオエチ
ル）ピペラジン臭酸塩は以下のようにして得られた。
ル）ピペラジン臭酸塩は以下のようにして得られた。
１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン１１．０ｇと
２−ブロモエタノール６．３ｇ、炭酸水素ナトリウム
４．２ｇ及びエタノール１００mlの混合物を還流下に１
６時間加熱し、次いで蒸発乾固しかつ該残留物を溶離剤
としての塩化メチレンとメタノールの９：１v/v混合物
を使用したシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイー
によつて精製した。
２−ブロモエタノール６．３ｇ、炭酸水素ナトリウム
４．２ｇ及びエタノール１００mlの混合物を還流下に１
６時間加熱し、次いで蒸発乾固しかつ該残留物を溶離剤
としての塩化メチレンとメタノールの９：１v/v混合物
を使用したシリカゲルカラム上でのクロマトグラフイー
によつて精製した。
こうして得られた２−（４−ベンジルオキシカルボニル
ピペラジン−１−イル）−エタノール１０．０ｇのピリ
ジン１００ml中の溶液を５℃でｐ−トルエンスルホニル
クロリド１４．５ｇで処理しかつ該混合物を上記温度で
１７時間保ち、次いで氷冷水中に注入した。該混合物を
酢酸エチルで抽出しかつ該抽出物を水、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。
該油状残留物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜
８０℃）の混合物と一緒に撹拌しかつ溶剤をデカントし
た。
ピペラジン−１−イル）−エタノール１０．０ｇのピリ
ジン１００ml中の溶液を５℃でｐ−トルエンスルホニル
クロリド１４．５ｇで処理しかつ該混合物を上記温度で
１７時間保ち、次いで氷冷水中に注入した。該混合物を
酢酸エチルで抽出しかつ該抽出物を水、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。
該油状残留物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜
８０℃）の混合物と一緒に撹拌しかつ溶剤をデカントし
た。
こうして得られた２−（４−ベンジルオキシカルボニル
ピペラジン−１−イル）エチルｐ−トルエンスルホネー
ト１．６ｇをアルゴン雰囲気下でペンタチオール０．３
８ｇ、水素化ナトリウム（油中の５０％分散液）０．１
７８ｇ及びジメチルホルムアミド１０mlの撹拌混合物に
加え、かつ該混合物を実験室温度で１７時間撹拌し、次
いで蒸発乾固した。該残留物に水を加えかつ該混合物を
酢酸エチルで抽出した。該抽出物を水で、次いで塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ蒸発乾固した。該残
留物を溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。
ピペラジン−１−イル）エチルｐ−トルエンスルホネー
ト１．６ｇをアルゴン雰囲気下でペンタチオール０．３
８ｇ、水素化ナトリウム（油中の５０％分散液）０．１
７８ｇ及びジメチルホルムアミド１０mlの撹拌混合物に
加え、かつ該混合物を実験室温度で１７時間撹拌し、次
いで蒸発乾固した。該残留物に水を加えかつ該混合物を
酢酸エチルで抽出した。該抽出物を水で、次いで塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ蒸発乾固した。該残
留物を溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。
こうして得られた１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−ペンチルチオエチル）ピペラジンの、酢酸３ml中
の臭化水素４８％v/v溶液中の溶液を実験室温で１７時
間撹拌しかつ次いで蒸発乾固した。該残留物をジエチル
エーテルと撹拌しかつ溶剤をデカントした。こうして、
残留物として４−（２−ペンチルチオエチル）−ピペラ
ジン臭酸塩が得られた。
（２−ペンチルチオエチル）ピペラジンの、酢酸３ml中
の臭化水素４８％v/v溶液中の溶液を実験室温で１７時
間撹拌しかつ次いで蒸発乾固した。該残留物をジエチル
エーテルと撹拌しかつ溶剤をデカントした。こうして、
残留物として４−（２−ペンチルチオエチル）−ピペラ
ジン臭酸塩が得られた。
例 ６ 例５に記載の方法を、１−（４−ブロモブチル）２−ｐ
−ヒドロキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−６−オールの適当な（１RS，２R
S）又は（１RS，２RS）異性体及び適当な環式アミンを
出発物質として使用して繰返した。こうして、油状物と
して以下の表に記載の化合物が得られ、これらの全ての
構造はプロトン磁気共鳴及び質量分析によつて確認され
た。
−ヒドロキシフエニル−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−６−オールの適当な（１RS，２R
S）又は（１RS，２RS）異性体及び適当な環式アミンを
出発物質として使用して繰返した。こうして、油状物と
して以下の表に記載の化合物が得られ、これらの全ての
構造はプロトン磁気共鳴及び質量分析によつて確認され
た。
環式アミン出発物質は以下のようにして得られた。
４−〔２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
チルスルフイニル）エチル〕ピペラジン臭酸塩は、Ｓ−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）イソ
チオウロニウムｐ−トルエンスルホネート及び水酸化ナ
トリウム水溶液を、ペンタチオール及び水素化ナトリウ
ムの代りに出発物質として使用して例５に記載の方法に
より得られた。
チルスルフイニル）エチル〕ピペラジン臭酸塩は、Ｓ−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）イソ
チオウロニウムｐ−トルエンスルホネート及び水酸化ナ
トリウム水溶液を、ペンタチオール及び水素化ナトリウ
ムの代りに出発物質として使用して例５に記載の方法に
より得られた。
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−
イル）−ブチルアミドは以下のようにして得られた。
イル）−ブチルアミドは以下のようにして得られた。
１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン０．４４ｇ、
エチル４−ブロモブチレート０．３９ｇ、炭酸水素ナト
リウム０．１６８ｇ及びエタノール５mlの混合物を還流
下に１７時間加熱し、次いで蒸発乾固した。該残留物を
溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフイーによつて精製した。こうして得
られたエチル４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジン−１−イル）ブチレート０．３９６ｇと、水１ml
中の水酸化カリウム0.067ｇの溶液の混合物を均質な溶
液が得られるまでエタノールで希釈しかつ該溶液を還流
下に１時間加熱しかつ次いで蒸発乾固した。該残留物の
水中の酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液で中和しか
つ蒸発乾固した。該残留物をメタノールで抽出しかつ該
メタノール溶液を蒸発乾固した。こうして、油状物とし
て４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１
−イル）酪酸が得られた。
エチル４−ブロモブチレート０．３９ｇ、炭酸水素ナト
リウム０．１６８ｇ及びエタノール５mlの混合物を還流
下に１７時間加熱し、次いで蒸発乾固した。該残留物を
溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフイーによつて精製した。こうして得
られたエチル４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジン−１−イル）ブチレート０．３９６ｇと、水１ml
中の水酸化カリウム0.067ｇの溶液の混合物を均質な溶
液が得られるまでエタノールで希釈しかつ該溶液を還流
下に１時間加熱しかつ次いで蒸発乾固した。該残留物の
水中の酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液で中和しか
つ蒸発乾固した。該残留物をメタノールで抽出しかつ該
メタノール溶液を蒸発乾固した。こうして、油状物とし
て４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１
−イル）酪酸が得られた。
この酪酸４．６ｇ及び塩化オキサリル３．９mlの塩化メ
チレン１３ml中の溶液を、ガスの発生が完了するまで実
験室温度で撹拌した。該混合物を蒸発乾固しかつ該残留
物の塩化メチレン中の溶液に５℃でＮ−ｎ−ブチル−Ｎ
−メチルアミン１５mlを加えた。該混合物を実験室温度
で１７時間保ちかつ次いで蒸発乾固した。該残留物をジ
エチルエーテルと一緒に撹拌し、該混合物を濾過しかつ
瀘液を蒸発乾固した。該残留物を溶離剤として酢酸エチ
ルとメタノール９：１v/v混合物を使用したシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。
チレン１３ml中の溶液を、ガスの発生が完了するまで実
験室温度で撹拌した。該混合物を蒸発乾固しかつ該残留
物の塩化メチレン中の溶液に５℃でＮ−ｎ−ブチル−Ｎ
−メチルアミン１５mlを加えた。該混合物を実験室温度
で１７時間保ちかつ次いで蒸発乾固した。該残留物をジ
エチルエーテルと一緒に撹拌し、該混合物を濾過しかつ
瀘液を蒸発乾固した。該残留物を溶離剤として酢酸エチ
ルとメタノール９：１v/v混合物を使用したシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフイーによつて精製した。
こうして得られたＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−
（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド０．１８７ｇ、１０％パラジウム・オ
ン・木炭触媒０．１ｇ及びエタノール５mlの混合物を実
験室温度で水素雰囲気下に２２時間撹拌し、次いで濾過
しかつ濾液を蒸発乾固した。こうして、油状物としてＮ
−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミドが得られた。
（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド０．１８７ｇ、１０％パラジウム・オ
ン・木炭触媒０．１ｇ及びエタノール５mlの混合物を実
験室温度で水素雰囲気下に２２時間撹拌し、次いで濾過
しかつ濾液を蒸発乾固した。こうして、油状物としてＮ
−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミドが得られた。
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−
イル）ブチルアミドは以下のようにして得られた。
イル）ブチルアミドは以下のようにして得られた。
４−（ピリジ−４−イル）酪酸塩酸塩３．３ｇ、塩化オ
キサリル４ml及び塩化オキサリル４ml及び塩化メチレン
３０mlの混合物を実験室温度でガスの発生が止まるまで
撹拌し、かつ次いで蒸発乾固した。該残留物の塩化メチ
レン３０ml中の溶液に５℃で、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メ
チルアミン１０mlを加えかつ該混合物を実験室温度で１
７時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾固した。該残留物を溶離剤としての塩化
メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用したシリ
カゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて精製し
た。
キサリル４ml及び塩化オキサリル４ml及び塩化メチレン
３０mlの混合物を実験室温度でガスの発生が止まるまで
撹拌し、かつ次いで蒸発乾固した。該残留物の塩化メチ
レン３０ml中の溶液に５℃で、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メ
チルアミン１０mlを加えかつ該混合物を実験室温度で１
７時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾固した。該残留物を溶離剤としての塩化
メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用したシリ
カゲルカラム上でのクロマトグラフイーによつて精製し
た。
こうして得られたＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−ピ
リジ−４−イルブチルアミド２．２ｇ、酸化白金０．２
ｇ及び酢酸５０mlの混合物を水素雰囲気下で６０p.s.i.
の圧力で６０℃で１７時間加熱しかつ次いで蒸発乾固し
た。該残留物を溶離剤として塩化メチレンとメタノール
の４：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーによつて精製した。こうして、油状
物としてＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−（ピペリジ
ン−４−イル）ブチルアミドが得られた。
リジ−４−イルブチルアミド２．２ｇ、酸化白金０．２
ｇ及び酢酸５０mlの混合物を水素雰囲気下で６０p.s.i.
の圧力で６０℃で１７時間加熱しかつ次いで蒸発乾固し
た。該残留物を溶離剤として塩化メチレンとメタノール
の４：１v/v混合物を使用したシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーによつて精製した。こうして、油状
物としてＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−（ピペリジ
ン−４−イル）ブチルアミドが得られた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/54 9165−4Ｃ 231/12 231/14 231/44 271/10 285/12 285/125 295/14 Ａ 295/22 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＫ 9360−4Ｃ 31/415 9360−4Ｃ 31/445 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】式： ＮＵ−Ａ−Ｘ−Ｒ1 ［式中、ＮＵは一般式： で示されるビス−フェノール核であり、上記式中Ｒ13及
びＲ33のそれぞれは式：Ｒ3Ｏ−を有し、該式中それぞ
れＲ3は同じか又は異なっていてもよく、水素原子、又
それぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル基、ア
ルカノイル基、又はアロイル基であり、かつＲ23とＲ43
のそれぞれは水素原子であり、 Ｒ4とＲ14は同じか又は異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、 Ｒ5とＲ6は一緒に−CH2−又は−CH2CH2−を形成し、か
つＲ15は水素原子であり、 かつ芳香族環Ｂ及びＣはそれぞれ１個以上のハロゲン原
子、又は２個までの炭素原子を有するアルキル置換基を
有していてもよく、 Ａは式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− を有し、該式中、ＮＵに結合したＡ1はアルキレン基又
はアルケニレン基でありかつＡ 21は直接結合又はアルキ
レン基、アルケニレン基又はシクロアルキレン基であ
り、この場合Ａ1とＡ21は一緒に計２〜１０個の炭素原
子を有し、かつＹ3はピラゾリレン基、チアゾリレン
基、１，３，４−チアジアゾリレン基、１，３，４−オ
キサジアゾリレン基、ピペリジンジイル基又は１，４−
ピペラジンイルであり、これらは１個以上のハロゲン原
子、オキソ基、又は２個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルコキシ基を有していてもよく、 Ｒ1はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、 かつＸは−CONR2−，−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−で
あり、該式中Ｒ2は水素原子、又は６個までの炭素原子
を有するアルキル基である］で示されるフェノール誘導
体又は該誘導体の適当な塩。 - 【請求項２】式： ＮＵ−Ａ−Ｘ−Ｒ1 ［式中、ＮＵは一般式： で示されるビス−フェノール核であり、上記式中Ｒ13及
びＲ33のそれぞれは式：Ｒ3Ｏ−を有し、該式中それぞ
れＲ3は同じか又は異なっていてもよく、水素原子、又
それぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル基、ア
ルカノイル基、又はアロイル基であり、かつＲ23とＲ43
のそれぞれは水素原子であり、 Ｒ4とＲ14は同じか又は異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、 Ｒ5とＲ6は一緒に−CH2−又は−CH2CH2−を形成し、か
つＲ15は水素原子であり、 かつ芳香族環Ｂ及びＣはそれぞれ１個以上のハロゲン原
子、又は２個までの炭素原子を有するアルキル置換基を
有していてもよく、 Ａは式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− を有し、該式中、ＮＵに結合したＡ1はアルキレン基又
はアルケニレン基でありかつＡ 21は直接結合又はアルキ
レン基、アルケニレン基又はシクロアルキレン基であ
り、この場合Ａ1とＡ21は一緒に計２〜１０個の炭素原
子を有し、かつＹ3はピラゾリレン基、チアゾリレン
基、１，３，４−チアジアゾリレン基、１，３，４−オ
キサジアゾリレン基、ピペリジンジイル基又は１，４−
ピペラジンイルであり、これらは１個以上のハロゲン原
子、オキソ基、又は２個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルコキシ基を有していてもよく、 Ｒ1はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、 かつＸは−CONR2−であり、該式中Ｒ2は水素原子、又は
６個までの炭素原子を有するアルキル基である］で示さ
れるフェノール誘導体を製造する方法において、式： ＮＵ1−Ａ−Ｚ1 ［式中、Ａは前記のものを表わし、ＮＵ1はヒドロキシ
ル基が保護されていることを除いて、ＮＵに関して記載
したものを表わし、かつＺ1はカルボン酸から誘導され
る活性化された基を表わす］で示される化合物を式： ＨＮＲ1Ｒ2 ［式中、Ｒ1及びＲ2は前記のものを表わす］で示される
アミンと反応させ、次いで上記ＮＵ1中の保護基を常法
によって除去し、かつ次いで ｉ）置換基Ｒ3が水素原子以外の置換基であるフェノー
ル誘導体は、置換基Ｒ3が水素原子である相応する化合
物から通常のエーテル化又はエステル化法によって製造
することを特徴とするフェノール誘導体の製造方法。 - 【請求項３】式： ＮＵ−Ａ−Ｘ−Ｒ1 ［式中、ＮＵは一般式： で示されるビス−フェノール核であり、上記式中Ｒ13及
びＲ33のそれぞれは式：Ｒ3Ｏ−を有し、該式中それぞ
れＲ3は同じか又は異なっていてもよく、水素原子、又
それぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル基、ア
ルカノイル基、又はアロイル基であり、かつＲ23とＲ43
のそれぞれは水素原子であり、 Ｒ4とＲ14は同じか又は異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、 Ｒ5とＲ6は一緒に−CH2−又は−CH2CH2−を形成し、か
つＲ15は水素原子であり、 かつ芳香族環Ｂ及びＣはそれぞれ１個以上のハロゲン原
子、又は２個までの炭素原子を有するアルキル置換基を
有していてもよく、 Ａは式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− を有し、該式中、ＮＵに結合したＡ1はアルキレン基又
はアルケニレン基でありかつＡ 21は直接結合又はアルキ
レン基、アルケニレン基又はシクロアルキレン基であ
り、この場合Ａ1とＡ21は一緒に計２〜１０個の炭素原
子を有し、かつＹ3はピラゾリレン基、チアゾリレン
基、１，３，４−チアジアゾリレン基、１，３，４−オ
キサジアゾリレン基、ピペリジンジイル基又は１，４−
ピペラジンイルであり、これらは１個以上のハロゲン原
子、オキソ基、又は２個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルコキシ基を有していてもよく、 Ｒ1はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、 かつＸは−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−であり、該式
中Ｒ2は水素原子、又は６個までの炭素原子を有するア
ルキル基である］で示されるフェノール誘導体を製造す
る方法において、式： ＮＵ1−Ａ−Ｚ2 ［式中、Ａは前記のものを表わし、ＮＵ1はヒドロキシ
ル基が保護されていることを除いて、ＮＵに関して記載
したものを表わし、かつＺ2は置換可能な基を表わす］
で示される化合物を式： Ｒ1ＳＨ ［式中、Ｒ1は前記のものを表わす］で示される化合物
と反応させ、次いで上記ＮＵ1中の保護基を常法によっ
て除去し、かつ次いで ｉ）置換基Ｒ3が水素原子以外の置換基であるフェノー
ル誘導体は、置換基Ｒ3が水素原子である相応する化合
物から通常のエーテル化又はエステル化法によって製造
する、又は ii）Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ2−であるフェノール誘導
体は、Ｘが−Ｓ−である相応する化合物の酸化によって
製造することを特徴とするフェノール誘導体の製造方
法。 - 【請求項４】式： ＮＵ−Ａ−Ｘ−Ｒ1 ［式中、ＮＵは一般式： で示されるビス−フェノール核であり、上記式中Ｒ13及
びＲ33のそれぞれは式：Ｒ3Ｏ−を有し、該式中それぞ
れＲ3は同じか又は異なっていてもよく、水素原子、又
それぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル基、ア
ルカノイル基、又はアロイル基であり、かつＲ23とＲ43
のそれぞれは水素原子であり、 Ｒ4とＲ14は同じか又は異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、 Ｒ5とＲ6は一緒に−CH2−又は−CH2CH2−を形成し、か
つＲ15は水素原子であり、 かつ芳香族環Ｂ及びＣはそれぞれ１個以上のハロゲン原
子、又は２個までの炭素原子を有するアルキル置換基を
有していてもよく、 Ａは式： −Ａ1−Ｙ3−Ａ21− を有し、該式中、ＮＵに結合したＡ1はアルキレン基又
はアルケニレン基でありかつＡ 21は直接結合又はアルキ
レン基、アルケニレン基又はシクロアルキレン基であ
り、この場合Ａ1とＡ21は一緒に計２〜１０個の炭素原
子を有し、かつＹ3はピラゾリレン基、チアゾリレン
基、１，３，４−チアジアゾリレン基、１，３，４−オ
キサジアゾリレン基、ピペリジンジイル基又は１，４−
ピペラジンイルであり、これらは１個以上のハロゲン原
子、オキソ基、又は２個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルコキシ基を有していてもよく、 Ｒ1はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、 かつＸは−CONR2−，−Ｓ−，−ＳＯ−又は−ＳＯ2−で
あり、該式中Ｒ2は水素原子、又は６個までの炭素原子
を有するアルキル基である］で示されるフェノール誘導
体又は該誘導体を製造する方法において、式： ＮＵ−Ａ1−Ｚ2又はＮＵ1−Ａ1−Ｚ2 ［式中、ＮＵ、Ａ1は前記のものを表わし、ＮＵ1はヒド
ロキシル基が保護されていることを除いて、ＮＵに関し
て記載したものを表わし、かつＺ2は置換可能な基を表
わす］で示される化合物を式： Ｈ−Ｙ3−Ａ21−Ｘ−Ｒ1 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ａ21及びＹ3は前記のものを表わし、
かつ水素原子は化合物： ＮＵ−Ａ1−Ｚ2又はＮＵ1−Ａ1−Ｚ2と反応することが
できるような−Ｙ3−内の位置に存在する］で示される
化合物と反応させ、次いで上記ＮＵ1中の保護基を常法
によって除去し、かつ次いで、 ｉ）置換基Ｒ3が水素原子以外の置換基であるフェノー
ル誘導体は、置換基Ｒ3が水素原子である相応する化合
物から通常のエーテル化又はエステル化法によって製造
し、又は ii）Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ2−であるフェノール誘導
体は、Ｘが−Ｓ−である相応する化合物の酸化によって
製造することを特徴とするフェノール誘導体の製造方
法。
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-
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