JPH06256193A - ダナゾールの経口用持続性製剤 - Google Patents
ダナゾールの経口用持続性製剤Info
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- JPH06256193A JPH06256193A JP3017793A JP3017793A JPH06256193A JP H06256193 A JPH06256193 A JP H06256193A JP 3017793 A JP3017793 A JP 3017793A JP 3017793 A JP3017793 A JP 3017793A JP H06256193 A JPH06256193 A JP H06256193A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】子宮内膜症治療薬であるダナゾ−ルの持続性複
合顆粒製剤を提供する。 【構成】 薬効成分であるダナゾ−ルと界面活性剤とか
らなる、吸収改善した胃溶性顆粒と、その胃溶性顆粒に
腸溶性剤皮を施した腸溶性顆粒を混合してなるダナゾー
ルの持続性複合顆粒製剤。 【効果】 有効血中濃度を長時間維持することができる
ので、投与量並びに、投与回数を減らすことが可能にな
る。
合顆粒製剤を提供する。 【構成】 薬効成分であるダナゾ−ルと界面活性剤とか
らなる、吸収改善した胃溶性顆粒と、その胃溶性顆粒に
腸溶性剤皮を施した腸溶性顆粒を混合してなるダナゾー
ルの持続性複合顆粒製剤。 【効果】 有効血中濃度を長時間維持することができる
ので、投与量並びに、投与回数を減らすことが可能にな
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、初回通過効果の高いス
テロイド剤であるダナゾ−ル（化学名：１７α−プレグ
ナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］イソキ
サゾール−１７−オール）の経口投与可能な持続性製剤
に関する。
テロイド剤であるダナゾ−ル（化学名：１７α−プレグ
ナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］イソキ
サゾール−１７−オール）の経口投与可能な持続性製剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ダナゾールは、下垂体前葉でのゴナドト
ロピン分泌抑制とそれに基づく卵巣でのエストロゲン産
生低下を主な作用機序とし、もっぱら子宮内膜症治療の
経口剤として市販されている薬物であり、経口製剤とし
ての吸収性または生物学的利用率を改善する技術に関し
ては、特開昭６１−１６１３号公報、特開平０１−２８
７０９４号公報、特開平０２−４２０２０号公報、特開
平０２−２８２３３０号公報あるいは特開平０４−１４
９１３２号公報に報告がなされている。しかしながら、
何れの場合も持続性は認められていない。
ロピン分泌抑制とそれに基づく卵巣でのエストロゲン産
生低下を主な作用機序とし、もっぱら子宮内膜症治療の
経口剤として市販されている薬物であり、経口製剤とし
ての吸収性または生物学的利用率を改善する技術に関し
ては、特開昭６１−１６１３号公報、特開平０１−２８
７０９４号公報、特開平０２−４２０２０号公報、特開
平０２−２８２３３０号公報あるいは特開平０４−１４
９１３２号公報に報告がなされている。しかしながら、
何れの場合も持続性は認められていない。
【０００３】一方，持続性経口投与剤としては、マトリ
ックスを通して主薬を徐々に放出させる製剤や複放出型
の製剤が知られ、例えば、ＵＳ４７８３３３７−Ａには
浸透圧を利用した薬物放出制御製剤が記載されている。
しかしながら，ダナゾールを用いた経口用持続性製剤
は、未だ知られていない。
ックスを通して主薬を徐々に放出させる製剤や複放出型
の製剤が知られ、例えば、ＵＳ４７８３３３７−Ａには
浸透圧を利用した薬物放出制御製剤が記載されている。
しかしながら，ダナゾールを用いた経口用持続性製剤
は、未だ知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】現在、臨床で使用され
ているダナゾ−ル製剤は経口の速放錠またはカプセル剤
であり、１日量２００〜４００ｍｇで、１日に２回服用
しなければならない。また、本薬剤は作用を発現するま
で少なくとも４カ月継続して服用しなければならず、長
期間の服用による煩わしさと共に、コンプライアンスの
低下が問題となっている。
ているダナゾ−ル製剤は経口の速放錠またはカプセル剤
であり、１日量２００〜４００ｍｇで、１日に２回服用
しなければならない。また、本薬剤は作用を発現するま
で少なくとも４カ月継続して服用しなければならず、長
期間の服用による煩わしさと共に、コンプライアンスの
低下が問題となっている。
【０００５】市販のダナゾ−ル製剤（商品名：ボンゾ−
ルカプセル、東京田辺製薬株式会社）について、第１２
改正日本薬局方（一般試験法５１項、Ｂ、４５８）に準
拠した溶出試験を行ったところ、ダナゾ−ルを７５％溶
出する時間（以下、Ｔ75%という。）は３０分未満であ
り持続性を示さなかった。また、この製剤を経口投与し
た場合の生物学的半減期（Ｔ1/2）はイヌで１時間、ヒ
トで３．３時間であり、持続性は認められなかった。
ルカプセル、東京田辺製薬株式会社）について、第１２
改正日本薬局方（一般試験法５１項、Ｂ、４５８）に準
拠した溶出試験を行ったところ、ダナゾ−ルを７５％溶
出する時間（以下、Ｔ75%という。）は３０分未満であ
り持続性を示さなかった。また、この製剤を経口投与し
た場合の生物学的半減期（Ｔ1/2）はイヌで１時間、ヒ
トで３．３時間であり、持続性は認められなかった。
【０００６】ダナゾ−ルは難溶性で、初回通過効果が高
く、生物学的相対利用率はイヌで約３％と低いことか
ら、持続性を持たせるには、服用回数の増加や服用量の
増量等が考えられ、それに伴う副作用が懸念された。
く、生物学的相対利用率はイヌで約３％と低いことか
ら、持続性を持たせるには、服用回数の増加や服用量の
増量等が考えられ、それに伴う副作用が懸念された。
【０００７】従って、本発明は、子宮内膜治療薬物であ
るダナゾ−ルの経口用持続性製剤を提供することを目的
とする。
るダナゾ−ルの経口用持続性製剤を提供することを目的
とする。
【０００８】持続性製剤の具備すべき条件としては、速
放性製剤に比べて１日の服用回数が少ないこと、最高血
中濃度（以下Ｃｍａｘという。）が速放性製剤と同程度
であること、薬物の有効血中濃度を長時間維持するこ
と、生物学的利用率が高いこと、長期間保存しても物理
的化学的に安定であり放出性に変動が少ないこと、及び
服用しやすい大きさの剤形であること等が挙げられる。
放性製剤に比べて１日の服用回数が少ないこと、最高血
中濃度（以下Ｃｍａｘという。）が速放性製剤と同程度
であること、薬物の有効血中濃度を長時間維持するこ
と、生物学的利用率が高いこと、長期間保存しても物理
的化学的に安定であり放出性に変動が少ないこと、及び
服用しやすい大きさの剤形であること等が挙げられる。
【０００９】ダナゾ−ル持続性製剤を得るために、放出
が時間に依存する、例えば、マトリックス型とした場合
と、放出がｐＨの変化に依存して起こる、例えば、複合
顆粒型及び有核型を想定して検討したが、前者の場合は
ｉｎ ｖｉｔｒｏで持続性を示しても生物学的相対利用
率が低くなり，また後者の場合はその溶解性がｐＨ依存
性を示し、ｉｎ ｖｉｖｏで血中濃度の立ち上がりにラ
グタイムが認められるにもかかわらず生物学的相対利用
率が低くなり、あるいは血中濃度推移のバラツキが大き
くなり、満足できる結果は得られなかった。
が時間に依存する、例えば、マトリックス型とした場合
と、放出がｐＨの変化に依存して起こる、例えば、複合
顆粒型及び有核型を想定して検討したが、前者の場合は
ｉｎ ｖｉｔｒｏで持続性を示しても生物学的相対利用
率が低くなり，また後者の場合はその溶解性がｐＨ依存
性を示し、ｉｎ ｖｉｖｏで血中濃度の立ち上がりにラ
グタイムが認められるにもかかわらず生物学的相対利用
率が低くなり、あるいは血中濃度推移のバラツキが大き
くなり、満足できる結果は得られなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題点に鑑み、ダナゾ−ル持続性製剤について鋭意研究を
行なったところ、吸収改善したダナゾール組成物を用い
て素顆粒（胃溶性顆粒）を製造し、さらにこの顆粒に腸
溶性剤皮を施し、これらの胃溶性顆粒と腸溶性顆粒を配
合することにより調製した複合顆粒剤が、溶出試験で優
れた放出性を示し、イヌの血中動態においても良好な持
続性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
題点に鑑み、ダナゾ−ル持続性製剤について鋭意研究を
行なったところ、吸収改善したダナゾール組成物を用い
て素顆粒（胃溶性顆粒）を製造し、さらにこの顆粒に腸
溶性剤皮を施し、これらの胃溶性顆粒と腸溶性顆粒を配
合することにより調製した複合顆粒剤が、溶出試験で優
れた放出性を示し、イヌの血中動態においても良好な持
続性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】本発明の複合顆粒型持続性製剤はダナゾー
ルを５０〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜２００ｍｇ
を含み、腸溶性顆粒は素顆粒に対して腸溶性基剤を３〜
３０％含有することが好ましい。腸溶性基剤としてはオ
イドラギット（レーム・ファーマ社製：メタアクリル酸
メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチ
ルアミノエチル・コポリマー、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリ
ル酸メチル・コポリマー）、Ａｑｏａｔ（信越化学社
製：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート）またはＨＰＭＣＰ（信越化学社製：ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート）が挙げられ
る。
ルを５０〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜２００ｍｇ
を含み、腸溶性顆粒は素顆粒に対して腸溶性基剤を３〜
３０％含有することが好ましい。腸溶性基剤としてはオ
イドラギット（レーム・ファーマ社製：メタアクリル酸
メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチ
ルアミノエチル・コポリマー、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリ
ル酸メチル・コポリマー）、Ａｑｏａｔ（信越化学社
製：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート）またはＨＰＭＣＰ（信越化学社製：ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート）が挙げられ
る。
【００１２】本発明持続性製剤は，必要に応じて、胃溶
性顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ），ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の胃
溶性フィルムコーティング基剤を用いて、剤皮を施すこ
とが出来る。あるいは、胃溶性及び腸溶性剤皮に通常医
薬用に使用されている色素を添加することが出来る。更
に、本発明持続性製剤は、気密瓶中、高温・高湿の条件
で長期間保存してもダナゾールの分解物が生ぜず、放出
性も変化せず、保存安定性も良好であり、極めて優れた
ダナゾール持続性製剤である。
性顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ），ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の胃
溶性フィルムコーティング基剤を用いて、剤皮を施すこ
とが出来る。あるいは、胃溶性及び腸溶性剤皮に通常医
薬用に使用されている色素を添加することが出来る。更
に、本発明持続性製剤は、気密瓶中、高温・高湿の条件
で長期間保存してもダナゾールの分解物が生ぜず、放出
性も変化せず、保存安定性も良好であり、極めて優れた
ダナゾール持続性製剤である。
【００１３】本発明を実験例並びに実施例によって説明
する。
する。
【００１４】［方法］ １）溶出試験 第１２改正日本薬局方の溶出試験方法を準用し、溶出液
に界面活性剤を含有した０．１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ１．
２）または界面活性剤を含有したリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０又はｐＨ８．０）９００ｍｌを用い、ダナゾ−ル
として１００ｍｇまたは、２００ｍｇ相当の試料を添加
し、パドル法にて１００ｒｐｍで試験した。溶出液中の
ダナゾール量の測定は吸光度法にて行った。
に界面活性剤を含有した０．１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ１．
２）または界面活性剤を含有したリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０又はｐＨ８．０）９００ｍｌを用い、ダナゾ−ル
として１００ｍｇまたは、２００ｍｇ相当の試料を添加
し、パドル法にて１００ｒｐｍで試験した。溶出液中の
ダナゾール量の測定は吸光度法にて行った。
【００１５】２）血液中のダナゾ−ル濃度の測定 ダナゾ−ルとして１００ｍｇまたは２００ｍｇ相当をイ
ヌに経口投与して静脈から一定量採血した後、血漿中の
ダナゾ−ル量を高速液体クロマトグラフ法により微量分
析した。
ヌに経口投与して静脈から一定量採血した後、血漿中の
ダナゾ−ル量を高速液体クロマトグラフ法により微量分
析した。
【００１６】３）保存安定性 ４０℃、７５％、６箇月間保存した試料について、性
状、分解物の有無及び放出性を検討した。性状は日局の
試験方法に従って肉眼で観察した。分解物の有無の確認
は薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）を採用し、薄層板は
シリカゲルを、展開溶媒はシクロヘキサン：酢酸エチル
混液（３：２）を用いた。
状、分解物の有無及び放出性を検討した。性状は日局の
試験方法に従って肉眼で観察した。分解物の有無の確認
は薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）を採用し、薄層板は
シリカゲルを、展開溶媒はシクロヘキサン：酢酸エチル
混液（３：２）を用いた。
【００１７】［実験例１］ ダナゾール１５０ｇ，ショ
糖ステアリン酸エステル１５ｇ，カルボキシメチルセル
ロースカルシウム（製品名：ＥＣＧ５０５）２５ｇ，結
晶セルロース（製品名：アビセル）２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ
２０ｇ，乳糖２６５ｇを混合し、練合水１３０ｍｌを
添加して練合し、バスケットの穴が１ｍｍの押し出し造
粒機を用いて造粒した後、マルメライザーを用いて重質
化し、５０°で乾燥して１６〜３２メッシュの粒度の素
顆粒（胃溶性顆粒１）を得た。
糖ステアリン酸エステル１５ｇ，カルボキシメチルセル
ロースカルシウム（製品名：ＥＣＧ５０５）２５ｇ，結
晶セルロース（製品名：アビセル）２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ
２０ｇ，乳糖２６５ｇを混合し、練合水１３０ｍｌを
添加して練合し、バスケットの穴が１ｍｍの押し出し造
粒機を用いて造粒した後、マルメライザーを用いて重質
化し、５０°で乾燥して１６〜３２メッシュの粒度の素
顆粒（胃溶性顆粒１）を得た。
【００１８】［実験例２］ ダナゾール１０部をエタノ
ール４２０部に溶解した後、これを予め精製水１２００
部にショ糖ステアリン酸エステル１部を添加し、冷却し
ておいた調製液に、撹拌しながら滴下した後，この懸濁
液を噴霧乾燥し、ダナゾール組成物を得た。
ール４２０部に溶解した後、これを予め精製水１２００
部にショ糖ステアリン酸エステル１部を添加し、冷却し
ておいた調製液に、撹拌しながら滴下した後，この懸濁
液を噴霧乾燥し、ダナゾール組成物を得た。
【００１９】ダナゾール組成物１６５ｇ，ＥＣＧ５０５
２５ｇ，アビセル２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ ２０ｇ，乳糖
２６５ｇを混合し、練合水１３０ｍｌを添加して練合
し、バスケットの穴が１ｍｍの押し出し造粒機を用いて
造粒した後、マルメライザーを用いて重質化し、５０°
で乾燥して１６〜３２メッシュの粒度の素顆粒（胃溶性
顆粒２）を得た。
２５ｇ，アビセル２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ ２０ｇ，乳糖
２６５ｇを混合し、練合水１３０ｍｌを添加して練合
し、バスケットの穴が１ｍｍの押し出し造粒機を用いて
造粒した後、マルメライザーを用いて重質化し、５０°
で乾燥して１６〜３２メッシュの粒度の素顆粒（胃溶性
顆粒２）を得た。
【００２０】［実験例３］ オイドラギットＬ１００
７部，ポリエチレングリコール６０００ ０．７部，タ
ルク３．５部をエタノール７０部及び精製水１８．８部
の混合溶液に溶解し、流動造粒コーティング装置を用い
て固形分濃度として、１０％を先の胃溶性顆粒１と胃溶
性顆粒２にコーティングし、腸溶性顆粒１と腸溶性顆粒
２を得た。
７部，ポリエチレングリコール６０００ ０．７部，タ
ルク３．５部をエタノール７０部及び精製水１８．８部
の混合溶液に溶解し、流動造粒コーティング装置を用い
て固形分濃度として、１０％を先の胃溶性顆粒１と胃溶
性顆粒２にコーティングし、腸溶性顆粒１と腸溶性顆粒
２を得た。
【００２１】
【表１】
【００２２】これらの試料（表１）について溶出試験を
した結果、ｐＨ１．２の溶出試験溶液では腸溶性顆粒
１，腸溶性顆粒２からダナゾールは溶出せず，一方、胃
溶性顆粒２は、胃溶性顆粒１の溶出パターンよりはるか
に溶出速度は速くなり、溶出性が改善された（表２）。
した結果、ｐＨ１．２の溶出試験溶液では腸溶性顆粒
１，腸溶性顆粒２からダナゾールは溶出せず，一方、胃
溶性顆粒２は、胃溶性顆粒１の溶出パターンよりはるか
に溶出速度は速くなり、溶出性が改善された（表２）。
【００２３】
【表２】
【００２４】ｐＨ７における腸溶性顆粒２の溶出性は、
腸溶性顆粒１と同様、剤皮が溶解するまでラグタイムが
見られるが、腸溶性顆粒１よりはるかに溶出速度は速く
なり，溶解度も改善され，しかも、胃溶性顆粒１の溶出
速度及び溶出量に比べて、著しく改善された（表３）。
腸溶性顆粒１と同様、剤皮が溶解するまでラグタイムが
見られるが、腸溶性顆粒１よりはるかに溶出速度は速く
なり，溶解度も改善され，しかも、胃溶性顆粒１の溶出
速度及び溶出量に比べて、著しく改善された（表３）。
【００２５】
【表３】
【００２６】更に、胃溶性顆粒１，胃溶性顆粒２及び腸
溶性顆粒１，腸溶性顆粒２について、ビーグル犬に経口
投与し、血中濃度の挙動を検討した結果、胃溶性顆粒
２，腸溶性顆粒１，腸溶性顆粒２の薬物速度論的パラメ
ータは，胃溶性顆粒１よりＣｍａｘはそれぞれ２倍，
０．２倍，０．９倍、血中濃度下面積ＡＵＣは２．９
倍，０．３倍，０．９倍となり、またＴｍａｘは１．５
倍，１．９倍，１．８倍と遅くなり、胃溶性顆粒２及び
腸溶性顆粒２は良好な生物学的利用性を示し、腸溶性顆
粒１では著しく利用率が低かった（表４）。
溶性顆粒１，腸溶性顆粒２について、ビーグル犬に経口
投与し、血中濃度の挙動を検討した結果、胃溶性顆粒
２，腸溶性顆粒１，腸溶性顆粒２の薬物速度論的パラメ
ータは，胃溶性顆粒１よりＣｍａｘはそれぞれ２倍，
０．２倍，０．９倍、血中濃度下面積ＡＵＣは２．９
倍，０．３倍，０．９倍となり、またＴｍａｘは１．５
倍，１．９倍，１．８倍と遅くなり、胃溶性顆粒２及び
腸溶性顆粒２は良好な生物学的利用性を示し、腸溶性顆
粒１では著しく利用率が低かった（表４）。
【００２７】
【表４】
【００２８】このように、吸収改善された素顆粒に腸溶
性剤皮を施すことにより、通常の胃溶性顆粒と同等の生
物学的利用率が得られ、しかも、Ｔｍａｘの遅延をもた
らし、放出がｐＨ依存的に繰り返される顆粒に、初めて
なりうることを見いだした。胃溶性顆粒２及び腸溶性顆
粒２を気密瓶に入れ、保存安定性（４０℃、湿度７５
％、６か月間）を検討したところ、いずれの試料も性状
に変化が見られず、分解物も認められず（表５）、ま
た、Ｔ75%に変化が認められず、極めて安定な製剤であ
ることを確認した。
性剤皮を施すことにより、通常の胃溶性顆粒と同等の生
物学的利用率が得られ、しかも、Ｔｍａｘの遅延をもた
らし、放出がｐＨ依存的に繰り返される顆粒に、初めて
なりうることを見いだした。胃溶性顆粒２及び腸溶性顆
粒２を気密瓶に入れ、保存安定性（４０℃、湿度７５
％、６か月間）を検討したところ、いずれの試料も性状
に変化が見られず、分解物も認められず（表５）、ま
た、Ｔ75%に変化が認められず、極めて安定な製剤であ
ることを確認した。
【００２９】
【表５】
【００３０】
［実施例１］ 表１に示した胃溶性顆粒１と腸溶性顆粒
２を３：７，７：３あるいは胃溶性顆粒２と腸溶性顆粒
２を３：７，５：５，７：３の比率で混合し、複合顆粒
剤を調製した。
２を３：７，７：３あるいは胃溶性顆粒２と腸溶性顆粒
２を３：７，５：５，７：３の比率で混合し、複合顆粒
剤を調製した。
【００３１】ダナゾールとして１００ｍｇになるように
調製した各複合顆粒剤をイヌに投与し、血中濃度の挙動
を検討したところ、胃溶性顆粒１及び吸収改善した腸溶
性顆粒２を用いた複合顆粒剤の場合には持続性を示さな
いのに比べ、吸収改善した胃溶性顆粒２及び吸収改善し
た腸溶性顆粒２を用いた複合顆粒剤は持続性製剤の特徴
を示した（表６）。
調製した各複合顆粒剤をイヌに投与し、血中濃度の挙動
を検討したところ、胃溶性顆粒１及び吸収改善した腸溶
性顆粒２を用いた複合顆粒剤の場合には持続性を示さな
いのに比べ、吸収改善した胃溶性顆粒２及び吸収改善し
た腸溶性顆粒２を用いた複合顆粒剤は持続性製剤の特徴
を示した（表６）。
【００３２】
【表６】
【００３３】また、イヌの血中濃度パラメーターから本
持続性製剤複合顆粒剤では１回１００ｍｇの服用で、通
常の顆粒の２倍のＡＵＣ及び２．５倍の有効濃度維持時
間を示し、通常の持続性製剤は２００ｍｇになるところ
を、半量で済み、投与量の減量にもつながり、良好な持
続性製剤である。
持続性製剤複合顆粒剤では１回１００ｍｇの服用で、通
常の顆粒の２倍のＡＵＣ及び２．５倍の有効濃度維持時
間を示し、通常の持続性製剤は２００ｍｇになるところ
を、半量で済み、投与量の減量にもつながり、良好な持
続性製剤である。
【００３４】［実施例２］ 実験例３と同様の方法で、
胃溶性顆粒２に固形分濃度として３０％コーティングし
た腸溶性顆粒３を得た。胃溶性顆粒２及び腸溶性顆粒３
をそれぞれのダナゾール比率が３：７になるように量っ
た後、よく混合し、この複合顆粒から更にダナゾールと
して２００ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤
を調製した。
胃溶性顆粒２に固形分濃度として３０％コーティングし
た腸溶性顆粒３を得た。胃溶性顆粒２及び腸溶性顆粒３
をそれぞれのダナゾール比率が３：７になるように量っ
た後、よく混合し、この複合顆粒から更にダナゾールと
して２００ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤
を調製した。
【００３５】［実施例３］ 実験例３のオイドラギット
Ｌ１００に代えて、オイドラギットＳ１００を用い、同
様の操作で、胃溶性顆粒２に固形分濃度として２０％を
コーティングした腸溶性顆粒４を得た。胃溶性顆粒２及
び腸溶性顆粒４をそれぞれのダナゾール比率が４：６に
なるように量った後、よく混合し、この複合顆粒から更
にダナゾールとして１００ｍｇになるように秤量、分包
し、持続性製剤を調製した。
Ｌ１００に代えて、オイドラギットＳ１００を用い、同
様の操作で、胃溶性顆粒２に固形分濃度として２０％を
コーティングした腸溶性顆粒４を得た。胃溶性顆粒２及
び腸溶性顆粒４をそれぞれのダナゾール比率が４：６に
なるように量った後、よく混合し、この複合顆粒から更
にダナゾールとして１００ｍｇになるように秤量、分包
し、持続性製剤を調製した。
【００３６】［実施例４］ 実験例２のダナゾール組成
物１６５ｇ，ＥＣＧ５０５ ２５ｇ，アビセル２５ｇ，
ＨＰＣ−Ｌ ２０ｇ，乳糖６５ｇを混合し，練合水１０
０ｍｌを添加して練合し、バスケットの穴が１ｍｍの押
し出し造粒機を用いて造粒した後，マルメライザーを用
いて重質化し、５０°で乾燥して１６〜３２メッシュの
粒度の素顆粒（胃溶性顆粒３）を得た。
物１６５ｇ，ＥＣＧ５０５ ２５ｇ，アビセル２５ｇ，
ＨＰＣ−Ｌ ２０ｇ，乳糖６５ｇを混合し，練合水１０
０ｍｌを添加して練合し、バスケットの穴が１ｍｍの押
し出し造粒機を用いて造粒した後，マルメライザーを用
いて重質化し、５０°で乾燥して１６〜３２メッシュの
粒度の素顆粒（胃溶性顆粒３）を得た。
【００３７】冷却した水にクエン酸トリエチル３部を溶
解し、次いでＡｑｕａｔ微粉末（グレードＡＳ−Ｍ）１
０部及びタルク３部を分散し、最終的に水を加えて１０
０部としたコーティング用液を用い、胃溶性顆粒３に固
形分濃度として２５％コーティングし、腸溶性顆粒５を
得た。
解し、次いでＡｑｕａｔ微粉末（グレードＡＳ−Ｍ）１
０部及びタルク３部を分散し、最終的に水を加えて１０
０部としたコーティング用液を用い、胃溶性顆粒３に固
形分濃度として２５％コーティングし、腸溶性顆粒５を
得た。
【００３８】胃溶性顆粒３及び腸溶性顆粒５をそれぞれ
のダナゾール比率が４：６になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして２００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
のダナゾール比率が４：６になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして２００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
【００３９】［実施例５］ 実施例４のＡｑｕａｔのグ
レードＡＳ−ＭをＡＳ−Ｈに変えたコーティング用液を
調製し、胃溶性顆粒２に固形分濃度として５％コーティ
ングし、腸溶性顆粒６を得た。
レードＡＳ−ＭをＡＳ−Ｈに変えたコーティング用液を
調製し、胃溶性顆粒２に固形分濃度として５％コーティ
ングし、腸溶性顆粒６を得た。
【００４０】胃溶性顆粒２及び腸溶性顆粒６をそれぞれ
のダナゾール比率が３：７になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして１００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
のダナゾール比率が３：７になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして１００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
【００４１】［実施例６］ エタノール５４．７部、ジ
クロロメタン２７．４部、精製水９．１部に、ＨＰＭＣ
Ｐ（ＨＰ−５５）６．３部、タルク０．９部、酸化チタ
ン１部及びマイバセット０．６部を加えてよく撹拌し、
コーティング用液を調製し、これを用いて胃溶性顆粒２
に固形分濃度として２０％コーティングし、腸溶性顆粒
７を得た。
クロロメタン２７．４部、精製水９．１部に、ＨＰＭＣ
Ｐ（ＨＰ−５５）６．３部、タルク０．９部、酸化チタ
ン１部及びマイバセット０．６部を加えてよく撹拌し、
コーティング用液を調製し、これを用いて胃溶性顆粒２
に固形分濃度として２０％コーティングし、腸溶性顆粒
７を得た。
【００４２】胃溶性顆粒３及び腸溶性顆粒７をそれぞれ
のダナゾール比率が４：６になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして２００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
のダナゾール比率が４：６になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして２００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
【００４３】［実施例７］ 実施例６のコーティング用
液を用いて胃溶性顆粒３に固形分濃度として２０％コー
ティングし、腸溶性顆粒８を得た。
液を用いて胃溶性顆粒３に固形分濃度として２０％コー
ティングし、腸溶性顆粒８を得た。
【００４４】胃溶性顆粒３及び腸溶性顆粒８をそれぞれ
のダナゾール比率が２：８になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして２００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
のダナゾール比率が２：８になるように量った後、よく
混合し、この複合顆粒から更にダナゾールとして２００
ｍｇになるように秤量、分包し、持続性製剤を調製し
た。
Claims (2)
- 【請求項１】 ダナゾールと界面活性剤とからなるダナ
ゾール組成物を用いた胃溶性顆粒と、その胃溶性顆粒に
腸溶性剤皮を施した腸溶性顆粒を混合して得られるダナ
ゾールの経口用持続性複合顆粒製剤 - 【請求項２】 胃溶性顆粒と腸溶性顆粒の比率が２：８
〜７：３である請求項１記載のダナゾール経口用持続性
複合顆粒剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3017793A JPH06256193A (ja) | 1993-02-19 | 1993-02-19 | ダナゾールの経口用持続性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3017793A JPH06256193A (ja) | 1993-02-19 | 1993-02-19 | ダナゾールの経口用持続性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256193A true JPH06256193A (ja) | 1994-09-13 |
Family
ID=12296479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3017793A Pending JPH06256193A (ja) | 1993-02-19 | 1993-02-19 | ダナゾールの経口用持続性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06256193A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043041A1 (fr) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale |
| WO2003105848A1 (ja) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | 興和株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
| WO2005053660A3 (en) * | 2003-12-03 | 2005-10-20 | Lifecycle Pharma As | Pharmaceutical compositions comprising danazol |
| JP2008024708A (ja) * | 2007-08-20 | 2008-02-07 | Euro-Celtique Sa | アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法 |
| JP2011231121A (ja) * | 2011-07-11 | 2011-11-17 | Euro-Celtique Sa | アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法 |
-
1993
- 1993-02-19 JP JP3017793A patent/JPH06256193A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043041A1 (fr) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale |
| WO2003105848A1 (ja) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | 興和株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
| CN1325053C (zh) * | 2002-06-17 | 2007-07-11 | 兴和株式会社 | 控释医药组合物 |
| WO2005053660A3 (en) * | 2003-12-03 | 2005-10-20 | Lifecycle Pharma As | Pharmaceutical compositions comprising danazol |
| JP2008024708A (ja) * | 2007-08-20 | 2008-02-07 | Euro-Celtique Sa | アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法 |
| JP2011231121A (ja) * | 2011-07-11 | 2011-11-17 | Euro-Celtique Sa | アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040616 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20041130 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |