JPH06239864A

JPH06239864A - 新規複素環誘導体

Info

Publication number: JPH06239864A
Application number: JP2560793A
Authority: JP
Inventors: Teruo Oku; 照夫奥; Yoshio Kawai; 吉夫川合; Hiroshi Marusawa; 宏丸澤; Hitoshi Yamazaki; 斉山崎; Yoshito Abe; 義人阿部; Hirokazu Tanaka; 洋和田中
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1993-02-15
Publication date: 1994-08-30

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル基または複素環基、Ｒ²は適当な置換基を有していて
もよいアリール基または複素環基、Ｙは【化２】および【化３】から選ばれる二価の基、をそれぞれ意味する］で表わさ
れる化合物およびその医薬として許容される塩。【効果】この化合物は強力なインターロイキン１（Ｉ
Ｌ−１）産生阻害作用を有するためＩＬ−１介在性疾患
の予防薬ならびに治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、強力なインターロイ
キン１（ＩＬ−１）産生阻害作用を有しまた腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）産生阻害作用を有することが期待される新
規ピラゾール誘導体に関するものであり医療の分野で利
用される。

【０００２】

【従来の技術】ピラゾール誘導体は知られているが、こ
の発明の下記の一般式（Ｉ）で示されるピラゾール誘導
体は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】インターロイキン１
（ＩＬ−１）産生阻害作用を有し、医薬として有用な化
合物は知られているが、この発明はさらに優れた医薬品
の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明は新規ピラゾー
ル誘導体およびその塩に関する。さらに詳細には、この
発明は強力なインターロイキン１（ＩＬ−１）産生阻害
作用を有する新規かつ有用なピラゾール誘導体を提供す
ることである。本発明の他の目的は前記ピラゾール誘導
体およびその塩の製造法を提供することである。本発明
のさらに他の目的は前記ピラゾール誘導体またはその医
薬として許容される塩を含有する医薬組成物を提供する
ことである。本発明のいま一つの目的はヒトおよび動物
におけるＩＬ−１介在性疾患、たとえば慢性炎症性疾
患、各種自己免疫疾患、敗血病起因の臓器傷害などの予
防薬ならびに治療薬としての前記ピラゾール誘導体また
はその医薬として許容される塩の用途を提供することで
ある。

【０００５】本発明の目的化合物であるピラゾール誘導
体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で表わすことがで
きる。

【化４】［式中、Ｒ¹は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル基または複素環基、Ｒ²は適当な置換基を有していて
もよいアリール基または複素環基、Ｙは

【化５】および

【化６】（式中、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴はヒドロキシ（低
級）アルキル基、保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、アル（低級）アルキル基、または複素環（低級）
アルキル基、Ｒ⁵は低級アルキルチオ基およびＲ⁶は水
素またはアル（低級）アルキル基を意味する）から選ば
れる二価の基、をそれぞれ意味する］。本発明の目的化
合物（Ｉ）は下記の諸方法によって製造することができ
る。

【０００６】製造法（１）

【化７】

【０００７】製造法（２）

【化８】

【０００８】製造法（３）

【化９】

【０００９】製造法（４）

【化１０】［上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶
はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁷は低級アルキル
基、Ｙ¹およびＹ²は脱離基を意味する］。原料化合物
（ＩＩ）（ＩＩＩ）および（ＶＩ）またはそれらの塩は
下記の諸方法によって製造することができる。

【００１０】製造法（Ａ）

【化１１】

【００１１】製造法（Ｂ）

【化１２】

【００１２】製造法（Ｃ）

【化１３】［上記式中、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³及びＹ¹はそれぞれ前記
定義の通りであり、Ｗ^-は酸残基およびＸはハロゲンを
意味する］。

【００１３】目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容
される塩とは慣用の無毒性の塩であって、たとえばアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など）、アンモニウム塩などの無機塩基と
の塩；有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの有機塩基
との塩；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスル
ホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど；塩基性または酸性アミノ酸（アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸など）との塩などの塩基との塩ま
たは酸付加塩を挙げることができる。

【００１４】本明細書の前記および後期の記載におい
て、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な
例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特
記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ない
し４個を意味する。好適な「低級アルキル基」ならびに
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」、「保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基」、「アル（低級）アルキル
基」、「（低級）アルキルチオ基」および「複素環（低
級）アルキル基」における「低級アルキル部分」として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または
分枝状のものを挙げることができ、なかでも好ましいの
はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。好適な「複素環基」なら
びに「複素環（低級）アルキル基」における「複素環部
分」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘ
テロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単
環式または多環式複素環基を意味する。特に好ましい複
素環基としては、

【００１５】窒素原子１ないし４個を有する３ないし８
員、より好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、
たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジルおよびそのＮ酸化物、ジヒドロピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリア
ゾリル（たとえば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、
１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−
トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テ
トラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；窒素原子
１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５
または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルな
ど；

【００１６】窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合
複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、イン
ドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし
３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６
員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４
−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；酸素原子１
または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ない
し８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環
基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；

【００１７】酸素原子１または２個および窒素原子１な
いし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズ
オキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；硫黄原子
１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３な
いし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素
単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジ
アゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチア
ジニルなど；硫黄原子１または２個および窒素原子１ま
たは３個を有する３ないし８員（より好ましくは５また
は６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルな
ど；

【００１８】硫黄原子１または２個を有する３ないし８
員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環
基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロ
ジチオニルなど；硫黄原子１または２個および窒素原子
１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど：酸素原子
１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６
員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；酸素原
子１個および硫黄原子１または２個を有する３ないし８
員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環
基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；硫黄原子１
または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベン
ゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個およ
び硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾオキサチイニルなど、などを挙げること
ができる。

【００１９】好適な「アシル」としては、カルバモイ
ル、脂肪族アシル基および芳香環を有するアシル基（芳
香族アシルと称す）または複素環を有するアシル基（複
素環アシルと称す）を挙げることができる。前記アシル
の好適な例としては、以下のものが挙げられる。カルバ
モイル；脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカ
ノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、
ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、
２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウン
デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデ
カノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプ
タデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、エ
イコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボ
ニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または
高級アルカンスルホニル（たとえばメタンスルホニル、
エタンスルホニルなど）；低級または高級アルコキシス
ルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスル
ホニルなど）；など、

【００２０】芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえ
ばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル
（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アル
カノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパ
ノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、
フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、
ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセ
チル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルな
ど）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえばフェ
ニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノ
イル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、
フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、
ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロ
ペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイル
など）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［た
とえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえ
ばベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオ
キシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフ
チルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）
アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニルなど）；アリールカルバモイル（たとえ
ばフェニルカルバモイルなど）；アリールチオカルバモ
イル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）；アリ
ールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロ
イル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アレーンスル
ホニル（たとえばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニルなど）など；

【００２１】複素環アシル、たとえば複素環カルボニ
ル；複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセ
チル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環
ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）；複素環（低
級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素
環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイ
ルなど）；複素環グリオキシロイル（たとえばチアゾリ
ルグリオキシロイル、チエニルグリオキシロイルなど）
などであり、前記「複素環カルボニル」、「複素環（低
級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」
および「複素環グリオキシロイル」における好適な「複
素環部分」としては、先に述べたものと同じものを挙げ
ることができる。

【００２２】好適な「アリール」ならびに「アル（低
級）アルキル」、における「アリール部分」としては、
フェニル、ナフチルなどを挙げることができ、なかでも
好ましいのはフェニルである。

【００２３】「好適な置換基を有していてもよいアリー
ル」における好適な「置換基」としては、低級アルキル
（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１
−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２
または３−ブテニル、１または２または３または４−ペ
ンテニル、１または２または３または４または５−ヘキ
セニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１
−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギ
ル、１または２または３−ブチニル、１または２または
３または４−ペンチニル、１または２または３または４
または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−
フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または
２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素）、カルボキシ、保護された
カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低
級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（た
とえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）
など、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボ
キシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルア
ミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピル
アミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、前記の如きア
シル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえ
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオなど）、低級アルキルスルフィニル
（たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニルなど）、低級アルキルスルホニル（た
とえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなど）、イミノなどを挙げることができる。

【００２４】好適な「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル」における「保護されたヒドロキシ」部分として
は、アシル部分が先に示したものと同じものを挙げるこ
とができるアシルオキシなどを挙げることができる。好
適な「複素環基」ならびに「複素環（低級）アルキル」
における「複素環部分」としては、先に述べたものと同
じものを挙げることができる。

【００２５】好適な「脱離基」としては、低級アルコキ
シ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ントキシなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキ
シ、ナフトキシなど）、酸残基などを挙げることができ
る。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば塩
素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ（たとえば
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シなど）などを挙げることができる。好適な「ハロゲ
ン」としては先に示したのと同じものを挙げることがで
きる。目的化合物および原料化合物の製造法を以下に詳
細に説明する。

【００２６】製造法（１）化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を環化反応に付すことによって製造できる。本環
化反応は、実施例１に示す方法またはこれと同様の方法
に従って行うことができる。

【００２７】製造法（２）化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）また
はその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩および（Ｖ）と
反応させることによって製造することができる。本反応
は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタ
ノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二
塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われ
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温
下で反応は行われる。

【００２８】製造法（３）化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）または
その塩を環化反応に付すことによって製造することがで
きる。本反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタ
ノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化
メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエ
ーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶
媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加温下で反応は行われる。本反応は、通常、無
機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナ
トリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（た
とえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）ア
ルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ
金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アル
カリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ル
チジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン
などの存在下で行われる。前記塩基および／または原料
化合物が液状の場合、これらは溶媒として使用すること
もできる。

【００２９】製造法（４）化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させるこ
とによって製造することができる。本反応は、通常、
水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールな
ど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に
悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応
温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応
は行われる。本反応は、通常、無機または有機塩基、た
とえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩
（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（た
とえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）
アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの存在下
で行われる。前記塩基および／または原料化合物が液状
の場合、これらは溶媒として使用することもできる。

【００３０】製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）
またはその塩をジアゾ化反応に付すことによって製造で
きる。本ジアゾ化反応は、実施例１に示す方法またはこ
れと同様の方法に従って行われる。

【００３１】製造法（Ａ）− 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＩＸ）またはその塩と反応させる
ことによって製造できる。本反応は、実施例１に示す方
法またはそれと同様の方法に従って行われる。

【００３２】製造法（Ｂ）化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）また
はその塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させること
によって製造できる。本反応は、製造例１に示す方法ま
たはこれと同様の方法に従って行われる。

【００３３】製造法（Ｃ）− 化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）また
はその塩をハロゲン化反応に付すことによって製造でき
る。本ハロゲン化反応は、通常、慣用のハロゲン化剤、
たとえばハロゲン（たとえば塩素、臭素など）、三ハロ
ゲン化燐（たとえば三臭化燐、三塩化燐など）、五ハロ
ゲン化燐（たとえば五塩化燐、五臭化燐など）、オキシ
塩化燐（たとえば三塩化ホスホリル、一塩化ホスホリル
など）、ハロゲン化チオニル（たとえば塩化チオニル、
臭化チオニルなど）、ハロゲン化オキサリル（たとえば
塩化オキサリル、臭化オキサリルなど）などを用いて行
われる。本反応は、通常、水、アルコール（たとえばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
ど）、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、二塩化エ
チレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反
応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反
応は行われる。

【００３４】製造法（Ｃ）− 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。本反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特
に限定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行われ
る。製造法（１）−（４）および（Ａ）−（Ｃ）におけ
る目的化合物および原料化合物の好適な塩としては、化
合物（Ｉ）で示したものを参照することができる。

【００３５】この発明の新規なピラゾール誘導体（Ｉ）
と医薬として許容されるその塩類はインターロイキン−
１（ＩＬ−１）の産生を阻害する強力な活性を有するの
でインターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生の阻害剤と
して有用であり、また腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を
阻害すると期待されるので腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産
生の阻害剤と期待される。従って、新規なピラゾール誘
導体（Ｉ）と医薬として許容されるその塩類はインター
ロイキン−１（ＩＬ−１）介在性疾患例えば慢性炎症性
疾患（例えば、リューマチ性関節炎、変形性関節症、な
ど）、オステオポローシス、移植による拒絶、（例え
ば、骨髄移植時のＧＶＨＤの予防と治療など）、喘息、
敗血症性ショック、内毒素ショック、敗血症、播種性血
管内凝固、各種自己免疫疾患｛例えば、強直性脊椎炎、
自己免疫血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不能貧
血、純粋な赤血球貧血、特発性血小板減少症など）、全
身性エリトマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェー
ゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無
力症、乾せん、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患
（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌性
眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシス、多発性硬化
症、原発胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（真性糖尿病型
Ｉ）、ライター症候群、非感染性ブドウ膜炎、自己免疫
角膜炎（例えば、乾性角結膜炎、春季結膜炎など）、間
隙性肺線維症、乾せん性関節炎、糸球体腎炎｛例えば、
ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群、
最小変化ネフロパシーなど）｝｝、癌悪液質、エイズ悪
液質、解熱作用などの予防および治療に使用でき、また
解熱薬としても使用できる。この発明の新規なピラゾー
ル誘導体（Ｉ）と医薬として許容されるその塩類の有用
性を示すために、ピラゾール誘導体（Ｉ）の典型的な化
合物の薬理試験結果を以下に示す。

【００３６】以下の試験で”実施例３”という表現は実
施例３で製造した化合物を意味する。（ａ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生を抑制
する活性１．試験方法ヒト末梢血単球を湿度５％のＣＯ₂の雰囲気中において
３７℃で２日間、適当に希釈した試験化合物の存在下ま
たは非存在下でリポ多糖類（１μｇ／１０⁴個の細胞）
で刺激した。培養上澄をＩＬ−１のエリザ（ＥＬＩＳ
Ａ）で測定した。試験化合物はジメチルスルフォキシド
で１０ｍＭに溶解し、これを血清の入らないＲＰＭＩ１
６４０で希釈して用いた。ＩＬ−１の量はサンドイッチ
法を使用する市販のエリザキット（大塚アッセイ、日
本）により測定した。ＩＬ−１βの検出感度は２０ｐｇ
／ｍｌであった。５０％の抑制（ＩＣ５０）をもたらし
た抑制濃度は用量−反応曲線より算出した。２．試験結果

【表１】

【００３７】治療のための投与には、本発明の目的化合
物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩を、経口ま
たは非経口投与または外用に適した有機または無機固体
または液体賦形剤などの医薬として許容される慣用の担
体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、顆粒、カプセル剤、錠剤、糖衣錠または坐剤など
の固形状であってもよく、注射、経口摂取、点眼用など
の液剤、懸濁剤、乳剤などの液状であってもよい。必要
ならば、上記製剤に、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、
緩衝剤、その他常用の添加剤などの補助剤を配合しても
よい。一般には、１回量０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇの前記有効成分を１日当り１〜４回投与する。但
し、前記投与量は、患者の年令、体重および状態または
投与方法に応じて増減させてもよい。目的化合物（Ｉ）
の好ましい例は、以下の通りである。

【００３８】Ｒ¹は、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキ
シ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群
より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいア
リール［より好ましくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シア
ノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからな
る群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いフェニル；最も好ましくはハロフェニル］、ピリジ
ル、または

【００３９】Ｒ²は、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキ
シ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群
より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいア
リール［より好ましくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シア
ノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからな
る群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いフェニル；最も好ましくはハロフェニル］、またはピ
リジル、Ｙは

【化１４】（式中、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴はヒドロキシ（低
級）アルキル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、フ
ェニル（低級）アルキル基、またはピリジル（低級）ア
ルキル基、Ｒ⁵は低級アルキルチオ基、Ｒ⁶は水素また
はフェニル（低級）アルキル基を意味する）から選ばれ
る二価の基。

【００４０】以下の製造例および実施例は、本発明を説
明するために示したものである。製造例１５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジル−４−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に室温でエトキシカルボニ
ルイソチオシアナート（１４４ｍｇ）を滴下する。一時
間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣をジエ
チルエーテルで結晶化して５−（Ｎ’−エトキシカルボ
ニルチオウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−
４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（３７７ｍｇ）
を得る。 NMR (CDCl₃+CD₃OD,δ) : 1.35 (3H,t,J=6Hz), 4.30 (2
H,s,J=6Hz), 7.00-7.20(2H,m), 7.30-7.50 (4H,m), 8.5
5 (2H,d,J=4.5Hz)

【００４１】製造例２３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピ
リジン−４−イル）プロパンニトリル（２４０ｍｇ）の
三塩化ホスホリル（３ｍｌ）溶液を１００℃で１５分間
撹拌し、次いで減圧下蒸発操作に付す。残留物にトルエ
ンを加え、減圧濃縮し、得られた残留物をエタノール
（２ｍｌ）に溶解する。混合物にヒドラジン１水和物
（１５０ｍｇ）を加える。混合物を３時間還流後冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。分離する油
状物をエタノールとジクロロメタンの混合物（２：８）
で抽出する。抽出物を水洗し、乾燥後減圧濃縮する。残
留物をメタノールから結晶化して、５−アミノ−３−
（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イ
ル）ピラゾール（１１０ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ NMR (CDCl₃+CD₃OD,δ) : 7.08 (2H,t,J=9Hz), 7.23 (2
H,d,J=6Hz), 7.33(2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.42 (2H,d,J=
6Hz)

【００４２】製造例３２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（ピ
リジン−４−イル）プロパンニトリル（１０ｇ）、ヒド
ラジン１水和物（２．４ｍｌ）および酢酸（５．２ｍ
ｌ）の無水ベンゼン（１００ｍｌ）中混合物を４時間還
流する。反応混合物を冷却し、３Ｎ塩酸（８０ｍｌ×
３）で抽出する。抽出物を減圧濃縮して１００ｍｌと
し、溶液をアンモニア水で中性とする。析出固形物を集
め、水洗後、乾燥して、５−アミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾール
（２．０２ｇ）を得る。 mp : 116−118℃ NMR (CDCl₃+CD₃OD,δ) : 7.12 (2H,t,J=9Hz), 7.25 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz),7.38 (2H,d,J=6Hz), 8.46 (2H,d,J=6
Hz)

【００４３】実施例１５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ）と濃塩酸
（１．３ｍｌ）の水溶液（５ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム
（７６ｍｇ）の水溶液（０．４ｍｌ）を氷冷しながら加
える。混合物を３０分間５℃で撹拌して、その溶液にジ
クロロメタン（５ｍｌ）と水層のｐＨが８になるまで飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。そして、その溶
液に４０％メチルアミン水溶液（１．２ｍｌ）を加え
る。３０分後、沈澱物を収集しジクロロメタンと水で洗
浄する。乾燥した沈澱物のジクロロメタン溶液（１０ｍ
ｌ）に酢酸鉛（ＩＶ）（４４３ｍｇ）を氷冷しながら加
える。混合物を５℃で３０分間撹拌して、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加える。セライトで濾過した後有機
層を分別して、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をエタノー
ルで結晶化して、６−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピラゾロ
［１，５−ｄ］テトラゾール（７０ｍｇ）を得る。 mp : 172−174℃ NMR (CDCl₃,δ) : 4.55 (3H,s), 7.15 (2H,t,J=9Hz),
7.45 (2H,dd,J=2,5Hz), 7.60 (2H,ddd,J=2, 6, 9Hz),
8.50 (2H,dd,J=2, 5Hz)

【００４４】実施例２実施例１と同様にして下記の化合物を得る。７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（ピ
リジン−４−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］テ
トラゾール mp : 170−174℃ NMR (CDCl₃,δ) : 4.50 (3H,s), 7.10 (2H,t,J=9Hz),
7.45-7.55 (4H,m),8.65 (2H,dd,J=2, 6Hz)

【００４５】実施例３エタノールアミン（１８ｍｇ）と３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液（０．０６ｍｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）
に室温で５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−
４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（５０ｍｇ）の
メタノール（１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）
の混合溶液の懸濁液を加える。その混合物を２時間撹拌
して、減圧濃縮する。残渣を分取薄層シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：
１０／１）で精製して得られた油状物をジエチルエーテ
ルで結晶化して７−（４−フルオロフェニル）−３−
（２−ヒドロキシエチル）−８−（ピリジン−４−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］−１，３，５−トリアジン（３０ｍｇ）を得る。 mp : 178−183℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.70 (2H,t,J=6Hz), 3.60 (2H,q,J
=6Hz), 4.15 (2H,d,J=5Hz), 4.60 (1H,t,J=6Hz), 5.05
(2H,s), 6.60 (1H,t,J=5Hz), 7.10(2H,dd,J=2, 6Hz),
7.20 (2H,t,J=9Hz), 7.35 (2H,dd,J=6, 9Hz), 8.40(2H,
dd,J=2, 6Hz)

【００４６】実施例４実施例３と同様にして下記化合物を得る。（１）３−ベンジル−７−（４−フルオロフェニル）−
８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジ
ン mp : 198−210℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.90 (2H,s), 4.15 (2H,d,J=4Hz),
5.10 (2H,s), 6.65(1H,t,J=4Hz), 7.15 (2H,d,J=6Hz),
7.20 (2H,t,J=9Hz), 7.30-7.45(7H,m), 8.40 (2H,d,J=
6Hz) （２）７−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン
−３−イル）メチル−８−（ピリジン−４−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
−１，３，５−トリアジン mp : 213−215℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.90 (2H,s), 4.10 (2H,d,J=4Hz),
5.10 (2H,s), 6.70(1H,t,J=4Hz), 7.15 (2H,d,J=6Hz),
7.20 (2H,t,J=9Hz), 7.35-7.45(3H,m), 7.80 (1H,td,J
=2, 7Hz), 8.40 (2H,dd,J=2, 6Hz), 8.50 (1H,dd,J=2,
5Hz), 8.60 (1H,d,J=2Hz)

【００４７】実施例５５−（Ｎ’−エトキシカルボニルチオウレイド）−３−
（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イ
ル）ピラゾール（３６７ｍｇ）と２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液との混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物
を１Ｎ塩酸で中和して、分離した固体を集め、熱エタノ
ールで洗浄して７−（４−フルオロフェニル）−４−オ
キソ−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−チオキソピラゾロ［１，５−ａ］−
１，３，５−トリアジン（１８０ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 7.30 (2H,t,J=9Hz), 7.50 (2H,dd,
J=6, 9Hz), 7.70(2H,d,J=6Hz), 8.60 (2H,d,J=6Hz)

【００４８】実施例６７−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−８−（ピ
リジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−チオキソピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−ト
リアジン（１７０ｍｇ）と水酸化ナトリウム水溶液［水
（０．５ｍｌ）中４０ｍｇ］のエタノール（３ｍｌ）溶
液の混合物に、メチルヨージド（７１ｍｇ）を氷冷しな
がら加える。混合物を３０分間撹拌して、分離した固体
を集め、エタノールで洗浄し、３，４−ジヒドロ−７−
（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキ
ソ−８−（ピリジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−
ａ］−１，３，５−トリアジン（１３０ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (3H,s), 7.30 (2H,t,J=9Hz),
7.40 (2H,dd,J=2,6Hz), 7.55 (2H,dd,J=6, 9Hz), 8.40
(2H,dd,J=2, 6Hz)

【００４９】実施例７３，４−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）−２
−メチルチオ−４−オキソ−８−（ピリジン−４−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン
（１２０ｍｇ）、ベンジルブロミド（７０ｍｇ）と炭酸
カリウム（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２．５ｍｌ）の混合物を２時間室温で撹拌する。反応
混合物に水と酢酸エチルを加え、粗結晶を得る。その結
晶をジクロロメタンとエタノールの混合物で洗浄し３，
４−ジヒドロ−３−ベンジル−７−（４−フルオロフェ
ニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−８−（ピリジン
−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−ト
リアジン（６４ｍｇ）を得る。 mp : >260℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.50 (3H,s), 5.00 (2H,s), 7.30-
7.50 (7H,m), 7.60(2H,dd,J=6, 9Hz), 8.05 (2H,d,J=6H
z), 8.75 (2H,d,J=6Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＥ (72)発明者阿部義人茨城県つくば市松代２−25−10−302 (72)発明者田中洋和茨城県土浦市乙戸南１−４−８

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル基または複素環基、Ｒ²は適当な置換基を有していてもよいアリール基また
は複素環基、Ｙは【化２】および【化３】（式中、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴はヒドロキシ（低級）アルキル基、保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基、アル（低級）アルキル基、
または複素環（低級）アルキル基、Ｒ⁵は低級アルキルチオ基およびＲ⁶は水素またはアル
（低級）アルキル基を意味する）から選ばれる二価の
基、をそれぞれ意味する］で表わされる化合物およびそ
の医薬として許容される塩。