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JPH0622631B2 - Granular adsorbent for removing pathogen-related substances, method for producing the same, and adsorption device using the same - Google Patents

Granular adsorbent for removing pathogen-related substances, method for producing the same, and adsorption device using the same

Info

Publication number
JPH0622631B2
JPH0622631B2 JP62199967A JP19996787A JPH0622631B2 JP H0622631 B2 JPH0622631 B2 JP H0622631B2 JP 62199967 A JP62199967 A JP 62199967A JP 19996787 A JP19996787 A JP 19996787A JP H0622631 B2 JPH0622631 B2 JP H0622631B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
adsorbent
granular adsorbent
hydrogel
producing
insoluble
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62199967A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPS6443265A (en
Inventor
雄一 山本
正 鮫島
洋文 由良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terumo Corp filed Critical Terumo Corp
Priority to JP62199967A priority Critical patent/JPH0622631B2/en
Publication of JPS6443265A publication Critical patent/JPS6443265A/en
Publication of JPH0622631B2 publication Critical patent/JPH0622631B2/en
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、直接血液潅流療法において、血液中の少なく
とも1種の病因関連物質を選択的に吸着除去する吸着能
に優れた吸着剤、その製造方法およびそれを用いた吸着
装置に関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to an adsorbent having an excellent adsorption ability for selectively adsorbing and removing at least one pathogen-related substance in blood in direct blood perfusion therapy. The present invention relates to a manufacturing method and an adsorption device using the same.

(従来の技術) 従来、免疫不全、腫瘍、高コレステロール血症、肝不全
などの治療には血漿交換療法が採用されていた。この療
法では大量の血液から血漿を効率よく分離除去し、血球
成分は新鮮血漿を加えてもとに返す必要がある。そこ
で、血漿交換療法は、血漿成分の全てを無差別的に除去
する方法で必要な部分の血漿成分を喪失するばかりでな
く、補充液としての血漿、血漿製剤の不足および血清肝
炎やアレルギーの合併等多くの問題が指摘された。
(Prior Art) Conventionally, plasma exchange therapy has been adopted for treatment of immunodeficiency, tumor, hypercholesterolemia, liver failure and the like. In this therapy, plasma must be efficiently separated and removed from a large amount of blood, and blood cell components must be returned to the original by adding fresh plasma. Therefore, plasma exchange therapy not only loses the necessary plasma components by indiscriminately removing all plasma components, but also lacks plasma as a replenisher, plasma preparations, and serum hepatitis and allergy complications. Many problems were pointed out.

その他の治療方法としては、各種薬剤の使用により病因
関連物質を除去する方法があるが、一般に薬剤の副作用
の問題があるために、その使用量および使用期間は必要
最小限にとどめるなどその使用には注意が必要である。
As another treatment method, there is a method of removing a causative agent by using various drugs, but since there are generally problems of side effects of drugs, the amount and period of use should be kept to the minimum necessary. Needs attention.

従って、副作用を起こすことなく、血漿中の特定病因物
質を選択的に吸着、除去可能な吸着剤およびその吸着療
法が望まれていた。
Therefore, an adsorbent capable of selectively adsorbing and removing a specific pathogenic substance in plasma without causing side effects and its adsorption therapy have been desired.

このような目的に供し得る吸着剤としては、高コレステ
ロール血漿治療用に硫酸デキストランを結合したセルロ
ース粒子(鐘淵化学製リポソーバー)、自己免疫疾患治
療用にフェニルアラニンを結合したポリビニルアルコー
ル粒子(旭メディカル製イムソーバ)が市販されてい
る。両者ともに血漿潅流用である。
Examples of adsorbents that can be used for such purposes include cellulose particles bound with dextran sulfate for high-cholesterol plasma treatment (Kanebuchi Kagaku reposer), polyvinyl alcohol particles bound with phenylalanine for autoimmune disease treatment (manufactured by Asahi Medical). Imsova) is commercially available. Both are for plasma perfusion.

一方、血漿分離器を使用しないで直接、全血を吸着剤に
接触させて簡便に血液を浄化する直接血液潅流療法(DH
P:Direct Hemo Perfusion)用の吸着材としては、種々
の補助人工肝臓が市販されている。これらの例として、
セルロースやpoly−HEMA[ポリ(2−ヒドロキシエチル
メタクリレート)]でコーティングした活性炭(旭メデ
ィカル製Hemosorba,クラレ製DHP-1帝人製Hemocels等)
やヘパリン処置した活性炭(テルモ(株)製、商品名:
ヘモカラム)、またはスチレン樹脂(Extracorporeal製
XR-004)が挙げられる。しかしながら、これらの活性炭
やスチレン樹脂は吸着特異性が低く、更に活性炭は細孔
径が小さいため、中・高分子量物質の除去には適してい
ないという問題点がある。
On the other hand, direct blood perfusion therapy (DH), in which whole blood is brought into direct contact with an adsorbent to conveniently purify blood without using a plasma separator (DH
As an adsorbent for P: Direct Hemo Perfusion, various auxiliary artificial livers are commercially available. As an example of these,
Activated carbon coated with cellulose or poly-HEMA [poly (2-hydroxyethylmethacrylate)] (Hemosorba manufactured by Asahi Medical, DHP-1 manufactured by Kuraray, Hemocels manufactured by Teijin, etc.)
Activated carbon treated with or heparin (manufactured by Terumo Corp., trade name:
Hemocolumn) or styrene resin (Extracorporeal)
XR-004). However, these activated carbons and styrene resins have low adsorption specificity, and since activated carbons have small pore diameters, they are not suitable for removing medium and high molecular weight substances.

そこで、血液中の中・高分子量病因関連物質や蛋白質と
結合した低分子量の病因関連物質を簡便に、そして選択
的かつ効率的に除去するためには、血漿潅流療法でしか
使用出来ない吸着剤を改良して直接血液潅流療法に適用
することが考えられる。現在、該吸着剤の凝固系蛋白
質、血球、補体の付着および活性化などを抑制するため
に、該吸着剤表面の血液適合性を高めたり、抗血栓剤で
あるPGI(プロスタグランジンI)等の薬剤の使
用等が行なわれている(飯塚一郎ら、人工臓器13(2),99
3(1984))。しかしながら、該吸着材の表面改質は大変
困難な課題であり、またPGIは高価であるという問
題点もある。
Therefore, an adsorbent that can only be used in plasma perfusion therapy in order to remove easily and selectively and efficiently low-molecular-weight pathogenic substances associated with medium- and high-molecular-weight pathogenic substances and proteins in blood. It is conceivable to improve the method and apply it directly to blood perfusion therapy. At present, in order to suppress the adhesion and activation of coagulation proteins, blood cells, and complement of the adsorbent, the compatibility of the adsorbent surface with blood is enhanced, and the antithrombotic agent PGI 2 (prostaglandin I) is used. 2 ) etc. are used (Ichiro Iizuka et al., Artificial Organs 13 (2), 99).
3 (1984)). However, surface modification of the adsorbent is a very difficult problem, and PGI 2 is expensive.

エス マーゲルとエル.マーカスは、平均直径0.2μ
mのポリアクロレイン微小球(アクロビーズ)をアガロ
ース マトリックス中にカプセル化して作製したアガロ
ーース アクロビーズにアミノリガンドを結合してアガ
ロース アクロビーズを用いた血液潅流を行なった[エ
ス.マーゲルとエル マーカル著スペシィフィック ヘ
モパーフュージョン スルー アガロース アクロビー
ス、アプライド バイオケミストリー アンド バイオ
テクノロジー、第12巻、37〜66頁、1986年(S.MARGEL a
nd L.MARCUS;Specific Hemoperfusion Through Agarose
Acrobeads,Applied Biochemistry and Biotechnology
12,37〜66,1986)]。
S. Margel and Elle. Marcus has an average diameter of 0.2μ
Agarose prepared by encapsulating polyacrolein microspheres (Acrobeads) of m in agarose matrix was bound with an amino ligand, and blood perfusion was performed using Agarose Acrobeads [S. Margel and El Marcal, Specimic Hemo Perfusion Through Agarose Akrovis, Applied Biochemistry and Biotechnology, Volume 12, pp. 37-66, 1986 (S.MARGEL a
nd L. MARCUS; Specific Hemoperfusion Through Agarose
Acrobeads, Applied Biochemistry and Biotechnology
12 , 37-66, 1986)].

これは、微細なアクロビーズをアガロース マトリック
スに充填した後にアミノ リガンドを結合したアガロー
ス アクロビーズについて開示するが、直接血液潅流法
において複数個の病因関連物質の除去が十分といえるも
のではなかった。
Although this discloses agarose acrobeads to which amino ligands are bound after filling agarose matrix with fine acrobeads, removal of a plurality of pathogen-related substances was not sufficient in direct blood perfusion method.

一方、不溶性担体に疎水性化合物を含有する有機低分子
化合物が結合されている自己抗体および/または免疫複
合体分離、精製用の吸着体が開示されている(特開昭5
9−17,354号)が、患者の血漿を対象とするもの
であり、直接血液を対象とするものではなかった。
On the other hand, an adsorbent for separating and purifying autoantibodies and / or immune complexes in which an organic low molecular weight compound containing a hydrophobic compound is bound to an insoluble carrier has been disclosed (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 5).
9-17,354) was directed at the plasma of the patient, not at the blood directly.

更に、多孔質アクリルビーズのようにカラムに細密充填
した場合、血球が流通可能な間隙を確保するために、必
要な大きさの粒子を重合することが不可能な例もある。
Further, in the case where the column is closely packed like porous acrylic beads, there is an example in which it is impossible to polymerize particles of a necessary size in order to secure a gap through which blood cells can flow.

そこで、直接血液潅流療法において血液中の中・高分子
量病因関連物質や蛋白質と結びついた低分子量の病因関
連物質を簡便に高効率で選択的に除去する吸着剤等の開
発が望まれていた。
Therefore, it has been desired to develop an adsorbent or the like that can easily and efficiently remove selectively a low-molecular-weight pathogenic substance associated with a medium / high-molecular-weight pathogenic substance or a protein in blood in direct blood perfusion therapy.

(発明が解決しようとする問題点) 本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解決しようと
するもので、直接血液潅流療法において血液中の複数個
の病因関連物質等を簡便かつ選択的に取り除くことがで
きる複数個の病因関連物質除去用粒状吸着剤を提供する
ことにある。
(Problems to be Solved by the Invention) An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and to easily and selectively select a plurality of etiological agents in blood in direct blood perfusion therapy. Another object of the present invention is to provide a plurality of particulate adsorbents for removal of pathogen-related substances that can be removed.

また、本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解決し
ようとするもので、直接血液潅流療法において血液中の
複数個の病因関連物質等を簡便かつ選択的に取り除くこ
とができる病因関連物質除去用粒状吸着剤の製造方法を
提供することにある。
Further, an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and a causative agent capable of simply and selectively removing a plurality of causative agents in blood in direct blood perfusion therapy. It is to provide a method for producing a granular adsorbent for removal.

さらに、本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解決
しようとするもので、直接血液潅流療法において血液中
の病因関連物質等を簡便かつ選択的に取り除くことがで
きる病因関連物質除去用粒子吸着剤を充填してなる吸着
装置を提供することにある。
Further, an object of the present invention is to solve the problems of the above-mentioned conventional techniques, and particles for removing a causative agent that can easily and selectively remove a causative agent in blood in direct blood perfusion therapy. An object is to provide an adsorption device filled with an adsorbent.

(問題点を解決するための手段) 本発明者等は、不溶性吸着剤を用いて血液中の病因関連
物質を除去する吸着剤の開発過程において、不溶性吸着
剤粉体とヒドロゲル(hydrogel)とから成る粒状吸着剤
が選択的に優れていることを見い出し、この知見に基づ
いて病因関連物質を簡便、かつ効率的に除去する粒状吸
着剤等を発明するに至った。
(Means for Solving Problems) In the process of developing an adsorbent that removes a pathogen-related substance in blood by using an insoluble adsorbent, the inventors of the present invention selected from an insoluble adsorbent powder and a hydrogel. The present inventors have found that the granular adsorbent consisting of the above is selectively superior, and based on this finding, they have invented a granular adsorbent that simply and efficiently removes a causative agent.

すなわち、本発明は不溶性吸着剤粉体を血漿蛋白質が侵
入可能な微細孔を有するヒドロゲルに均一に分散させて
なる直接血液潅流療法における病因関連物質除去用粒状
吸着剤である。また、本発明は、上記不溶性吸着剤粉体
の直径が0.05mm以上でかつ0.5mm未満であり、ま
た、病因関連物質除去用粒状吸着剤の直径が0.5mm〜
2cmである粒状吸着剤である。さらに本発明は、ヒドロ
ゲルが保水性を示す水不溶性親水性高分子量物質から成
る網目構造を有する高分子量物質である粒状吸着剤であ
る。
That is, the present invention is a granular adsorbent for the removal of pathogen-related substances in direct blood perfusion therapy, which is obtained by uniformly dispersing an insoluble adsorbent powder in a hydrogel having micropores into which plasma proteins can enter. Further, in the present invention, the diameter of the insoluble adsorbent powder is 0.05 mm or more and less than 0.5 mm, and the diameter of the particulate adsorbent for removing a causative agent is 0.5 mm to.
It is a granular adsorbent that is 2 cm. Further, the present invention is a granular adsorbent which is a high molecular weight substance having a network structure in which the hydrogel is composed of a water insoluble hydrophilic high molecular weight substance exhibiting water retention.

また、本発明は、水不溶性親水性高分子量物質が多糖類
または水酸基あるいはカルボニル基を有する合成高分子
から成る粒状吸着剤である。また、本発明は、不溶性吸
着剤粉体と細孔形成剤を含むヒドロゲル形成液とを混合
し、該混合物を造粒して該造粒物に血漿蛋白質が侵入可
能な微細孔を形成することを特徴とする直接血液潅流療
法における病因関連物質除去用粒状吸着剤の製造方法で
ある。また、本発明は、造粒が、前記混合物を酸性また
はアルカリ性水溶液中に滴下したのち加熱して行なわれ
る粒状吸着剤の製造方法である。さらに、本発明は、造
粒が、前記混合物を酸性またはアルカリ性水溶液中に滴
下して細孔形成剤を溶解して行なわれる粒状吸着剤の製
造方法である。本発明は、造粒が、前記混合物を空中ま
たは不活性ガス雰囲気中で行なわれる粒状吸着剤の造粒
方法である。また、本発明は、不溶性吸着剤粉体直径が
0.05mm以上でかつ0.5mm未満であり、また病因関
連物質除去用吸着剤の直径が0.5mm〜2cmである粒状
吸着剤の製造方法である。さらに、本発明は、細孔形成
剤が発泡剤またはpH依存型溶解性高分子である粒状吸
着剤の製造方法である。本発明は、ヒドロゲル形成液が
多糖類または水酸基あるいはカルボニル基を有する高分
子の水溶液である粒状吸着剤の製造方法である。また、
本発明は、微細孔形成後のヒドロゲルが架橋処理されて
なる粒状吸着剤の製造方法である。本発明はまた、架橋
処理がエピハロヒドリン、ビスエポキシド、アルキルイ
ミドエステル、ジアルデヒドおよびジイソシアネートか
らなる群から選ばれた少なくとも1つを使用して行なわ
れる粒状吸着剤の製造方法である。
The present invention is also a granular adsorbent in which the water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance is a polysaccharide or a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group. Further, the present invention comprises mixing insoluble adsorbent powder and a hydrogel-forming liquid containing a pore-forming agent, and granulating the mixture to form fine pores into which plasma protein can enter. Is a method for producing a granular adsorbent for removing a causative agent in direct blood perfusion therapy. Further, the present invention is a method for producing a granular adsorbent, wherein granulation is performed by dropping the mixture into an acidic or alkaline aqueous solution and then heating the mixture. Furthermore, the present invention is the method for producing a granular adsorbent, wherein granulation is performed by dropping the mixture into an acidic or alkaline aqueous solution to dissolve the pore-forming agent. The present invention is a method for granulating a granular adsorbent, wherein granulation is performed in the air or in an inert gas atmosphere. Further, the present invention provides a method for producing a granular adsorbent having an insoluble adsorbent powder diameter of 0.05 mm or more and less than 0.5 mm, and an adsorbent for removal of a pathogen-related substance having a diameter of 0.5 mm to 2 cm. Is. Furthermore, the present invention is a method for producing a particulate adsorbent in which the pore-forming agent is a foaming agent or a pH-dependent soluble polymer. The present invention is a method for producing a granular adsorbent in which the hydrogel forming liquid is an aqueous solution of a polysaccharide or a polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group. Also,
The present invention is a method for producing a granular adsorbent obtained by subjecting a hydrogel after micropore formation to a cross-linking treatment. The present invention is also a method for producing a particulate adsorbent, wherein the crosslinking treatment is performed using at least one selected from the group consisting of epihalohydrin, bisepoxide, alkylimide ester, dialdehyde and diisocyanate.

さらに、本発明は、血液導入口と血液導出口を有するハ
ウジングと、該ハウジング内に保持された不溶性吸着剤
粉体を血漿蛋白質が侵入可能な微細孔を有するヒドロゲ
ルに均一に分散させてなる病因関連物質除去用粒状吸着
剤とから成ることを特徴とする吸着装置である。また、
本発明は、病因関連物質除去用粒状吸着剤の直径が0.
5mm〜2cmである吸着装置である。さらに、本発明は、
ヒドロゲルが保水性を示す水不溶性親水性高分子量物質
である吸着装置である。本発明はまた、水不溶性親水性
高分子量物質が多糖類または水酸基あるいはカルボニル
基を有する合成高分子から成る網目構造を有する高分子
量物質である吸着装置である。
Furthermore, the present invention provides a pathogen comprising a housing having a blood inlet and a blood outlet, and an insoluble adsorbent powder held in the housing uniformly dispersed in a hydrogel having fine pores into which plasma proteins can enter. An adsorbing device comprising a granular adsorbent for removing related substances. Also,
In the present invention, the diameter of the particulate adsorbent for removing the pathogen-related substance is 0.
The adsorption device is 5 mm to 2 cm. Further, the present invention provides
It is an adsorption device in which a hydrogel is a water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance showing water retention. The present invention is also an adsorption device in which the water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance is a high molecular weight substance having a network structure composed of a polysaccharide or a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group.

(作用) 本発明で対象とする被吸着除去物質は、血液中の複数個
の病因関連物質であり、例えば通常の免疫グロブリン
(A,D,E,G,M)、抗DNA抗体や抗アセチルコ
リンレセプター抗体等の自己抗体、抗原・抗体複合物、
リンホカイン、癌細胞増殖因子およびビリルビン等から
成るものである。
(Function) The substance to be adsorbed and removed which is the subject of the present invention is a plurality of pathogen-related substances in blood, for example, normal immunoglobulins (A, D, E, G, M), anti-DNA antibodies and anti-acetylcholine. Autoantibodies such as receptor antibodies, antigen-antibody complexes,
It is composed of lymphokines, cancer cell growth factors, bilirubin and the like.

本発明に使用する不溶性吸着剤粉体は、病因関連物質を
選択的に除去可能な粉末状吸着剤であり、例えば無機ま
たは有機吸着剤粉体に、該粉体表面にアフィニティリガ
ンドとして、DNAや血液型物質等の抗原、抗LDL抗
体や抗HBs抗体などの抗体、補体、プロテインA、ポ
リアニオン、ポリカチオン、メチル化アルブミンまたは
スルファチアゾール、スルファメチゾール、スルフィソ
メゾールなどのサルファ剤等を結合したアフィニティ吸
着剤がある。
The insoluble adsorbent powder used in the present invention is a powdery adsorbent capable of selectively removing a pathogen-related substance, and is, for example, an inorganic or organic adsorbent powder, an affinity ligand on the surface of the powder, DNA or Antigens such as blood group substances, antibodies such as anti-LDL antibody and anti-HBs antibody, complement, protein A, polyanion, polycation, methylated albumin or sulfathiazole, sulfamethizole, sulfisomezole and other sulfa drugs, etc. There is an affinity adsorbent having bound thereto.

このような不溶性吸着剤粉体は、血液適合性を有するシ
リカ、アルミナ、活性炭等の無機材料、または再生セル
ロース、ポリスチレンおよびアクリル酸重合体等の有機
材料であるが、特にアクリルビーズが好ましい。アクリ
ルビーズの直径は0.05mm以上でかつ0.5mm未満で
あり、特に0.1〜0.3mmが好ましい。直径0.05
mm未満では必要な細孔を形成することが困難であり、一
方、0.5mmを越える場合には、使用時に血液流の制御
が困難となる。
Such insoluble adsorbent powder is an inorganic material having blood compatibility such as silica, alumina and activated carbon, or an organic material such as regenerated cellulose, polystyrene and acrylic acid polymer, and acrylic beads are particularly preferable. The diameter of the acrylic beads is 0.05 mm or more and less than 0.5 mm, and particularly preferably 0.1 to 0.3 mm. Diameter 0.05
If it is less than mm, it is difficult to form the necessary pores, while if it exceeds 0.5 mm, it becomes difficult to control the blood flow during use.

本発明において「血液適合性を有する」とは、血液と接
したときに血液に対する親和性を有し実質的に無害であ
ることと定義する。
In the present invention, “having blood compatibility” is defined as having affinity for blood and being substantially harmless when contacted with blood.

さらに、不溶性吸着剤粉体は、該粉体表面に多くのリガ
ンドを結合して病因関連物質等を高い効率で吸着除去す
るために、表面積の大きさ多孔体であることが好まし
い。該多孔体の平均細孔径は、吸着除去する病因関連物
質の大きさを考慮して100Å〜5000Å、より好ま
しくは150Å〜2000Åの範囲である。
Further, the insoluble adsorbent powder is preferably a porous body having a large surface area in order to bind many ligands to the surface of the powder and adsorb and remove the pathogen-related substance and the like with high efficiency. The average pore diameter of the porous body is in the range of 100Å to 5000Å, more preferably 150Å to 2000Å, in consideration of the size of the pathogenic substance to be adsorbed and removed.

平均細孔径の測定は、水銀圧入式ポロシメーターによっ
た。この方法は、多孔体に水銀を圧入してゆき、侵入し
た水銀量から気孔量を、圧入に要する圧力から細孔径を
求める方法である。
The average pore size was measured by a mercury porosimetry porosimeter. This method is a method in which mercury is press-fitted into a porous body, the pore amount is determined from the amount of mercury that has entered, and the pore size is determined from the pressure required for press-fitting.

このような不溶性吸着剤粉体にリガンドを結合する方法
として、共有結合、物理吸着、イオン結合、生化学的特
異結合法等の公知の方法が採用できるが、血液中でのリ
ガンドの安定性から共有結合が好ましい。また、必要に
応じてリガンドと不溶性吸着剤粉体との間に任意の長さ
の分子、例えばヘキサメチレンジアミン等のジアミン
類、ヘキサメチレングリコール等のジオール類を導入し
て使用することもできる。
As a method for binding a ligand to such an insoluble adsorbent powder, known methods such as covalent bond, physical adsorption, ionic bond, and biochemical specific binding method can be adopted. However, because of the stability of the ligand in blood, Covalent bonds are preferred. If necessary, a molecule having an arbitrary length, for example, a diamine such as hexamethylenediamine or a diol such as hexamethyleneglycol can be introduced between the ligand and the insoluble adsorbent powder for use.

リガンドを不溶性吸着剤粉体の表面に共有結合するめた
には、両者の官能基に応じて種々の方法が用いられる。
例えばγ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、
γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−メタクリ
ロキシプロピルトリメトキシシラン、β−(3,4−エ
ポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン、ビ
ニルトリメトキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリ
メトキシシランなどを用いるシランカップリング剤活性
化法、臭化シアン活性化法、カルボジイミド試薬を用い
る縮合試薬法、酸アジド誘導体法、ジアゾ法、アルキル
化法、ジアルデヒドやビスエポキシド、ジイソシアネー
トなどを用いる担体架橋法等がある。
Various methods are used for covalently binding the ligand to the surface of the insoluble adsorbent powder, depending on the functional groups of both.
For example, γ-glycidoxypropyltrimethoxysilane,
Silane coupling using γ-aminopropyltriethoxysilane, γ-methacryloxypropyltrimethoxysilane, β- (3,4-epoxycyclohexyl) ethyltrimethoxysilane, vinyltrimethoxysilane, γ-mercaptopropyltrimethoxysilane, etc. There are an agent activation method, a cyanogen bromide activation method, a condensation reagent method using a carbodiimide reagent, an acid azide derivative method, a diazo method, an alkylation method, a carrier crosslinking method using a dialdehyde, bisepoxide, diisocyanate and the like.

本発明のヒドロゲルは、網目構造を有し、保水量の多い
水不溶性親水性高分子量物質(平均重合度100〜50
00、好ましくは500〜3000)であるが、特に、
多糖類および水酸基あるいカルボニル基を有する合成高
分子から成る網目構造を有する高分子量物質が好まし
い。
The hydrogel of the present invention has a water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance having a network structure and a large water retention amount (average degree of polymerization: 100 to 50).
00, preferably 500 to 3000), but in particular
A high molecular weight substance having a network structure composed of a polysaccharide and a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group is preferable.

本発明において「ヒドロゲル」とは、ゾルが固化したも
のをいい、固相の骨組みの間に水を含むものの他にゲル
から水分を取り除いた固相のみの骨格単独の場合をも含
める。
In the present invention, the term “hydrogel” refers to a solidified sol, and includes not only those containing water between the frameworks of the solid phase, but also the case of the solid phase alone having water removed from the gel.

このような多糖類として、セルロース、デキストラン、
ガラクタン、ポリグリコサン、グリクロナン、マンナ
ン、寒天およびカラゲナン等が使用できるが、さらに荷
電基や活性水素を有しているために不溶化処理が容易な
ポリグリコサンおよびグリクロナンが好ましく、特にキ
トサン、アルギン酸が好ましい。
Such polysaccharides include cellulose, dextran,
Although galactan, polyglycosan, glycuronan, mannan, agar, carrageenan and the like can be used, polyglycosan and glycuronane, which have a charged group and active hydrogen and can be easily insolubilized, are preferable, and chitosan and alginic acid are particularly preferable.

さらに、このような水酸基あるいはカルボニル基を有す
る合成高分子としては、ポリヒドロキシエチルメタクリ
レート、ポリメタクリル酸ポリジメチルアミノエチルメ
タクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコール、加水分解ポリアクリロニ
トリル、ポリイオン複合体などが使用できるが、不溶化
処理の容易性の観点からポリビニルアルコールが好まし
い。
Further, as such a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group, polyhydroxyethyl methacrylate, polymethacrylic acid polydimethylaminoethyl methacrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydrolyzed polyacrylonitrile, polyion complex, etc. Although it can be used, polyvinyl alcohol is preferable from the viewpoint of easy insolubilization treatment.

本発明の血漿蛋白質とは、アルブミン、グロブリン、補
体等の免疫系蛋白質またはフィブリーノーゲン等の凝固
系蛋白質等をいう。
The plasma protein of the present invention refers to an immune system protein such as albumin, globulin, complement or a coagulation protein such as fibrinogen.

本発明の複数個の病因関連物質除去用粒状吸着剤は、不
溶性吸着剤粉体100重量部に対してヒドロゲル(乾燥
重量)が5〜150重量部、特に10〜100重量部の
範囲にあることが好ましい。すなわち、5重量部満であ
ると吸着剤として使用した場合に血液流の圧力が高す
ぎ、一方、150重量部を越えると血液と該吸着剤粉体
との接触効率が低下しすぎて好ましくないという問題点
がある。また、該吸着剤は平均粒子径が0.5mm〜2c
m、特に5〜15mmの範囲であることが好ましい。該吸
着剤粉体と該結合剤との比率にもよるが、平均粒子径が
0.5mm未満であると血液流の圧力が高くなりすぎると
いう傾向があり、一方2cmを越えると間隙が大きくなり
すぎて病因関連物質の効率的な除去が行なえないという
問題点がある。また、吸着剤形状は、損傷を与えにくい
ことや該吸着剤は強度の面からも球形が好ましい。
In the plurality of particulate adsorbents for removing a causative agent of the present invention, the hydrogel (dry weight) is in the range of 5 to 150 parts by weight, particularly 10 to 100 parts by weight, relative to 100 parts by weight of the insoluble adsorbent powder. Is preferred. That is, if it is less than 5 parts by weight, the pressure of the blood flow is too high when it is used as an adsorbent, while if it exceeds 150 parts by weight, the contact efficiency between blood and the adsorbent powder is too low, which is not preferable. There is a problem. The adsorbent has an average particle size of 0.5 mm to 2c.
It is preferably m, particularly 5 to 15 mm. Depending on the ratio of the adsorbent powder to the binder, if the average particle size is less than 0.5 mm, the blood flow pressure tends to be too high, while if it exceeds 2 cm, the gap becomes large. There is a problem that it is impossible to efficiently remove the etiology-related substance. Further, the shape of the adsorbent is preferably a spherical shape from the viewpoint of being less likely to be damaged and the strength of the adsorbent.

また、このような該細孔容積は0.5〜2.5cc/g、好
ましくは1.0〜2.0cc/gである。さらに、主に不溶
性吸着剤粉体に起因する100〜5000Å、好ましく
は150〜2000Åの細孔、即ち血液中の複数個の病
因関連物質を吸着する細孔の細孔容積は全細孔容積の5
0〜95%、好ましくは80〜95%であり、一方主に
ヒドロゲルに起因する100〜1×10Å、好ましく
は10〜10Åの細孔、即ち血液中の血漿蛋白質が
通過可能で血球が侵入不可能な細孔の細孔容積は全細孔
容積の50〜5%、好ましくは20〜5%である。ヒド
ロゲル中に存在する細孔は網目状であり、該細孔を通過
する血漿部分を十分に混合し病因関連物質の吸着効率を
高めるという機能を有する。
The pore volume is 0.5 to 2.5 cc / g, preferably 1.0 to 2.0 cc / g. Furthermore, the pore volume of 100 to 5000 Å, preferably 150 to 2000 Å mainly due to the insoluble adsorbent powder, that is, the pore volume of the pores that adsorb a plurality of pathogen-related substances in blood is the total pore volume. 5
0 to 95%, preferably 80 to 95%, while 100 to 1 × 10 4 Å, preferably 10 3 to 10 4 Å pores mainly due to hydrogel, that is, plasma proteins in blood can pass through The pore volume of the pores into which blood cells cannot enter is 50 to 5%, preferably 20 to 5% of the total pore volume. The pores present in the hydrogel are network-like, and have a function of sufficiently mixing the plasma portion passing through the pores to enhance the adsorption efficiency of the pathogen-related substance.

次に、図面を参照しながら本発明の病因関連物質除去用
粒状吸着材の形態の概要について説明する。
Next, the outline of the form of the particulate adsorbent for removal of the etiology-related substance of the present invention will be described with reference to the drawings.

第1図は、本発明の病因関連物質除去用粒状吸着剤の形
態を示す模式図である。第1図において、細孔3を有す
る複数個の不溶性吸着剤粉体4が網目構造を有するヒド
ロゲル2中に均一に分散することにより病因関連物質除
去用粒状吸着剤1を形成している。
FIG. 1 is a schematic view showing the form of a particulate adsorbent for removing a pathogen-related substance of the present invention. In FIG. 1, a plurality of insoluble adsorbent powders 4 having pores 3 are uniformly dispersed in a hydrogel 2 having a network structure to form a particulate adsorbent 1 for removing a causative agent.

次に、病因関連物質除去用粒状吸着剤の製造方法に使用
する細孔形成剤としては、ヒドロゲル中に細孔を形成す
る機能を有するものであればいずれのものでも良いが、
簡便に、かつ効率よく細孔を形成できる発泡剤やpH依
存型溶解高分子を使用することが好ましい。
Next, as the pore-forming agent used in the method for producing the particulate adsorbent for removal of the etiology-related substance, any one may be used as long as it has a function of forming pores in the hydrogel,
It is preferable to use a foaming agent or a pH-dependent dissolution polymer that can easily and efficiently form pores.

このような発泡剤としては、炭酸水素ナトリウムおよび
炭酸アンモニウム等の無機発泡剤、ニトロソ化合物、ア
ゾ化合物、スルホニル・ヒドラジド等が使用できるが安
全性の面から無機発泡剤、特に炭酸ナトリウムが好まし
い。
As such a foaming agent, an inorganic foaming agent such as sodium hydrogen carbonate and ammonium carbonate, a nitroso compound, an azo compound, a sulfonyl hydrazide and the like can be used, but from the viewpoint of safety, an inorganic foaming agent, particularly sodium carbonate is preferable.

また、このようなpH依存性溶解高分子としては、安全
性の高い腸溶性被膜剤が使用できるが、特にpH6より
溶解するメタクリル酸コポリマー(Eudragit L100、Roh
m Pharma製)が好ましい。
As such a pH-dependent soluble polymer, a highly safe enteric coating agent can be used, but especially a methacrylic acid copolymer (Eudragit L100, Roh) that is soluble at pH 6 or higher can be used.
m Pharma)) is preferred.

本方法の発明のヒドロゲルの架橋処理を使用する架橋剤
としては、エピハロヒドリン、ビスエポキシド、アルキ
ルイミドエステル、ジアルデヒドおよびジイソシアネー
ト等が使用できるが、反応容易性および結合の安定性の
面からジイソシアネートが好ましい。ジイソシアネート
としては、ヘキサメチレンジイソシアネート、トリレン
ジイソシアネート、4,4′−ジフェニルメタンジイソシ
アネート、メタキシリレンジイソシアネート等がある。
架橋処理を行なうと、吸着剤を高圧蒸気減菌処理する場
合に有効である。
As the cross-linking agent used in the cross-linking treatment of the hydrogel of the present invention, epihalohydrin, bisepoxide, alkylimide ester, dialdehyde and diisocyanate can be used, but diisocyanate is preferable from the viewpoint of easy reaction and stability of bonding. . Examples of diisocyanates include hexamethylene diisocyanate, tolylene diisocyanate, 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, and metaxylylene diisocyanate.
The cross-linking treatment is effective when the adsorbent is subjected to high-pressure steam sterilization treatment.

本方法の発明に使用するヒドロゲル形成液とは、ヒドロ
ゲルを形成し得る溶液であるが、多糖類または水酸基あ
るいはカルボニル基を有する合成高分子を水溶液にした
ものが好ましい。ヒドロゲル形成液は、そのままあるい
は必要により酸性またはアルカリ性水溶液として接して
ヒドロゲルを形成するものであればいずれでもよい。酸
性またはアルカリ性水溶液と接触させる場合には、ヒド
ロゲル形成液100重量部に対して水が100〜1×1
重量部、好ましくは500〜1000重量部であ
る。酸性またはアルカリ性溶液としては、ホウ酸水溶
液、塩酸水溶液、酢酸水溶液、水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水溶液、トリエ
チルアミン水溶液等があり、その濃度は0.01〜2
M、好ましくは0.1〜1Mである。
The hydrogel-forming solution used in the invention of the present method is a solution capable of forming a hydrogel, and is preferably an aqueous solution of a polysaccharide or a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group. The hydrogel-forming liquid may be any liquid that forms a hydrogel as it is or in contact with an acidic or alkaline aqueous solution as necessary. When contacted with an acidic or alkaline aqueous solution, 100 to 1 × 1 of water is added to 100 parts by weight of the hydrogel forming solution.
0 4 parts by weight, preferably 500 to 1000 parts by weight. Examples of the acidic or alkaline solution include boric acid aqueous solution, hydrochloric acid aqueous solution, acetic acid aqueous solution, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, ammonia aqueous solution, and triethylamine aqueous solution, and the concentration thereof is 0.01 to 2
M, preferably 0.1 to 1M.

本発明による製造方法を詳細に説明すると、次のようで
ある。
The manufacturing method according to the present invention will be described in detail below.

1)不溶性吸着剤粉体と細孔形成剤を含むヒドロゲル形
成液とを混合する。
1) Mix the insoluble adsorbent powder and a hydrogel forming liquid containing a pore forming agent.

2)1)で得られた混合物を酸性またはアルカリ性溶液
中に滴下して造粒する。造粒後必要により水切りを行な
う。
2) The mixture obtained in 1) is dropped into an acidic or alkaline solution for granulation. After granulation, drain water if necessary.

造粒速度、ヒドロゲル形成液濃度、不溶性吸着剤粉体の
混合比率および酸性またはアルカリ性溶液濃度を単独で
あるいは組み合せて変化させることにより調節可能であ
る。
It can be adjusted by changing the granulation rate, the concentration of the hydrogel-forming liquid, the mixing ratio of the insoluble adsorbent powder and the concentration of the acidic or alkaline solution, either alone or in combination.

また、造粒は、1)で得られた混合物を空中または不活
性雰囲気中で造粒してもよい。
In addition, for the granulation, the mixture obtained in 1) may be granulated in the air or in an inert atmosphere.

3)細孔形成は、造粒後の加熱または造粒時にpH依存
性溶解性高分子を溶解することにより行なう。
3) The formation of pores is performed by heating after granulation or by dissolving the pH-dependent soluble polymer during granulation.

このような加熱は、通常発砲剤の種類によっても異なる
が、分解するに十分な温度であればよく、特に50〜2
50℃において10〜180分間行なうことが好まし
い。また、このようなpH依存性溶解性高分子の溶解
は、通常該高分子の種類によっても異なるが、該高分子
が溶解するに十分なpHであればよく、特にpH6〜1
2において30〜480分間浸漬して溶解することが好
ましい。
Although such heating usually differs depending on the type of foaming agent, it may be at a temperature sufficient for decomposition, particularly 50 to 2
It is preferable to carry out the treatment at 50 ° C. for 10 to 180 minutes. Further, the dissolution of such a pH-dependent soluble polymer usually depends on the type of the polymer, but it may be a pH sufficient to dissolve the polymer, and particularly, a pH of 6 to 1
It is preferable to immerse and dissolve in No. 2 for 30 to 480 minutes.

4)必要により、架橋剤を用いてヒドロゲルを架橋して
不溶化する。
4) If necessary, the hydrogel is crosslinked with a crosslinking agent to make it insoluble.

架橋処理は、架橋剤溶液を2)で得られた造粒品に吹き
つけた後に加熱反応させる方法(スプレー法)、または
該造粒品を架橋剤溶液に一定時間浸漬した後に引き上げ
る方法(ディッピング法)等により実施できる。架橋処
理は通常1回で十分であるが、必要により複数回または
pHを変更して行なってもよい。そして、加熱して架橋
反応を促進するとともに有機溶媒を揮散させる。加熱は
通常60〜250℃、好ましくは80〜150℃の範囲
で行なう。この加熱は、細孔形成時の加熱と兼てもよ
い。
The cross-linking treatment is performed by spraying the cross-linking agent solution on the granulated product obtained in 2) followed by heating reaction (spray method), or by immersing the granulated product in the cross-linking agent solution for a certain period of time and then pulling it up (dipping). Method) etc. The cross-linking treatment is usually carried out only once, but may be carried out plural times or by changing the pH if necessary. Then, heating is performed to accelerate the crosslinking reaction and volatilize the organic solvent. The heating is usually performed in the range of 60 to 250 ° C, preferably 80 to 150 ° C. This heating may also serve as the heating when forming the pores.

5)洗浄 得られた吸着剤を蒸留水で洗浄する。5) Washing The obtained adsorbent is washed with distilled water.

次に、本発明の吸着装置のハウジング9用素材として
は、ガラス、ステンレス、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメチルメタ
クリレート等が使用できるが、取り扱い易いポリプロピ
レンやポリカーボネート等が特に好ましい。
Next, as the material for the housing 9 of the adsorption device of the present invention, glass, stainless steel, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polystyrene, polymethylmethacrylate and the like can be used, but polypropylene and polycarbonate which are easy to handle are particularly preferable.

本発明の吸着装置のフィルター6用素材としては、血液
適合性のある材料であれば使用できるが、再生セルロー
ス、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレー
ト、エチレン−ビニルアルコール共重合体、セルロース
アセテート、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリア
ミドおよびポリエステル等が好ましく、成形性の点から
ポリエステルが最も好ましい。
As the material for the filter 6 of the adsorption device of the present invention, any material having blood compatibility can be used, but regenerated cellulose, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, ethylene-vinyl alcohol copolymer, cellulose acetate, polycarbonate, polysulfone. , Polyamide and polyester are preferred, and polyester is most preferred from the viewpoint of moldability.

このようなフィルター6は、血液成分は通すが、該吸着
剤を通さないものが使用でき、特に3.5〜325のメ
ッシュが好ましい。フィルターは、必要により1個であ
ってもよい。
As such a filter 6, a filter which allows blood components to pass but not the adsorbent can be used, and a mesh of 3.5 to 325 is particularly preferable. The number of filters may be one if necessary.

以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on embodiments.

第2図は、本発明の吸着装置の一実施例を示す断面図で
ある。第2図に示すように、本発明の吸着装置5は不溶
性吸着剤粉体を血漿蛋白質が侵入可能な微細孔を有する
ヒドロゲルに均一に分散させてなる病因関連物質除去用
粒状吸着剤1をフィルター6で保持し、血液導入口7と
導出口8を有するハウジング9に収納したものである。
FIG. 2 is a sectional view showing an embodiment of the adsorption device of the present invention. As shown in FIG. 2, the adsorption device 5 of the present invention is a filter for a particulate adsorbent 1 for removing a pathogen-related substance, which is obtained by uniformly dispersing insoluble adsorbent powder in a hydrogel having fine pores into which plasma proteins can enter. 6 and is housed in a housing 9 having a blood inlet 7 and an outlet 8.

第3図は、本発明の吸着装置を使用する体外循環実験の
一実施例を示す回路図であるる。第3図において、血液
は家兎16の頚動脈10より系内に導入し、サンプリン
グポート11、ポンプ12、圧力ゲージ14を有するド
リップチャンバー13を通って吸着装置5に供給され
る。吸着装置5において血液中の複数個の病因関連物質
が除去され、吸着処理後の血液は頚静脈15を通じて家
兎16へ帰される。
FIG. 3 is a circuit diagram showing an example of an extracorporeal circulation experiment using the adsorption device of the present invention. In FIG. 3, blood is introduced into the system from the carotid artery 10 of the rabbit 16, and is supplied to the adsorption device 5 through the sampling port 11, the pump 12, and the drip chamber 13 having the pressure gauge 14. A plurality of pathogenic substances in blood are removed in the adsorption device 5, and the blood after the adsorption treatment is returned to the rabbit 16 through the jugular vein 15.

このような方法において、病因関連物質の除去前に、本
発明の病因関連物質除去用吸着剤を生理食塩水を用いて
脱気した後、ヘパリンを含む生理食塩水で血液回路内を
洗浄、置換する。
In such a method, before the removal of the pathogen-related substance, the adsorbent for pathogen-related substance removal of the present invention is degassed with physiological saline, and then the blood circuit is washed and replaced with a physiological saline containing heparin. To do.

(実施例) 以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。な
お、下記実施および比較例における%は、特にことわら
ない限り重量%である。
(Examples) Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. In addition,% in the following Examples and Comparative Examples is% by weight unless otherwise specified.

実施例1および比較例1 pH10の0.2M炭酸バッファーとジメチルホルムア
ミドの混液(2/3)に溶解した0.1Mスルファチア
ゾール溶液に、オキシラン−アクリルビーズ(Rohm Pha
rma製オイパーギットC、粒径0.1〜0.2mm)を
0.1〜0.2g/mlの割合で添加し、脱気した後、8
0℃水浴中で3時間加温した。次にプラッドミキサー
(萓坦医理科工業製BM−101型)を使用して一晩攪
拌した後、吸引濾過器を用いて、ジメチルホルムアミド
と蒸留水で交互に洗浄した。そして、未反応のオキシラ
ン基をブロッキングするため、pH8の1Mモノエタノ
ールアミン溶液を添加してブラッドミキサーで一晩攪拌
した。その後、吸引濾過器を用いて、蒸留水、0.5M
塩化ナトリウムを含むpH4の0.02M酢酸バッファ
ー、pH10の0.2M炭酸バッファーで繰り返し洗浄
した。
Example 1 and Comparative Example 1 A 0.1 M sulfathiazole solution dissolved in a mixed solution (2/3) of 0.2 M carbonate buffer and dimethylformamide having a pH of 10 was added to oxirane-acrylic beads (Rohm Pha).
rma-made Eupergit C, particle size 0.1-0.2 mm) was added at a rate of 0.1-0.2 g / ml, and after degassing, 8
Warm in a 0 ° C. water bath for 3 hours. Then, the mixture was stirred overnight using a Prad mixer (Model BM-101 manufactured by Kadan Medical Science Co., Ltd.), and then washed with dimethylformamide and distilled water alternately using a suction filter. Then, in order to block unreacted oxirane groups, a 1 M monoethanolamine solution having a pH of 8 was added and stirred overnight with a blood mixer. Then, using a suction filter, distilled water, 0.5M
It was repeatedly washed with 0.04 M acetate buffer of pH 4 and 0.2 M carbonate buffer of pH 10 containing sodium chloride.

得られた吸着剤粉体15gに20%ポリビニルアルコー
ル(重合度約500)水溶液80mlと粉末状炭酸水素ナ
トリウム1gを加えて混合した後、1Mホウ酸溶液にこ
の粘稠な液をシリンジを用いて滴下し、球状体を形成さ
せた。次に、吸引濾過器を用いて水切りをした後、アセ
タール化溶液(10%アセトアルデヒド、20%硫酸ナ
トリウム、20%硫酸)に添加して、60℃水浴で4時
間加温した。そして、ブラッドミキサーで一晩攪拌した
後、蒸留水、pH10の0.2M炭酸バッファー、pH
2の0.1Mグリシン塩酸バッファーで繰り返し洗浄し
て平均粒径3mmの粒状吸着剤を得た。
To 15 g of the obtained adsorbent powder, 80 ml of a 20% aqueous solution of polyvinyl alcohol (polymerization degree: about 500) and 1 g of powdered sodium hydrogen carbonate were added and mixed, and then this viscous liquid was added to a 1 M boric acid solution using a syringe. It was dripped to form a spherical body. Next, the mixture was drained using a suction filter, added to an acetalization solution (10% acetaldehyde, 20% sodium sulfate, 20% sulfuric acid), and heated in a 60 ° C water bath for 4 hours. Then, after stirring with a blood mixer overnight, distilled water, pH 10 0.2M carbonate buffer, pH
The granular adsorbent having an average particle diameter of 3 mm was obtained by repeatedly washing with 2 0.1 M glycine-hydrochloric acid buffer.

このようにして調製した粒状吸着剤15mlを生理食塩水
に浸して脱気した後、両端にポリエステルメッシュを付
けたカラムに充填した。そして1U/mlのヘパリンを含む
生理食塩水100mlでカラム内及び血液回路内を洗浄、
置換したあと、第3図に示す回路で直接血液潅流実験を
行なった。血流量は5ml/minとし、2時間循環して、
圧力の変化、アルブミン、総蛋白質、IgGの吸着量お
よび血球成分の変動を観察した。アルブミンはブロムク
レゾールグリーン法、総蛋白質はビウレット法、IgG
は−元放射免疫拡散法で測定し、血球数は自動血球算定
装置(オルソ・インスツルメント社、ELT−8)を用
いて算定した。なお、実験に際して抗凝固剤としてヘパ
リンを体外循環開始時に300U/kg、1時間後に100
U/kgの割合で血中投与した。
15 ml of the granular adsorbent thus prepared was immersed in physiological saline and deaerated, and then packed in a column having polyester mesh on both ends. Then, wash the column and blood circuit with 100 ml of saline containing 1 U / ml heparin,
After the replacement, a direct blood perfusion experiment was performed with the circuit shown in FIG. Blood flow should be 5ml / min and circulate for 2 hours.
Changes in pressure, albumin, total protein, amount of IgG adsorbed and changes in blood cell components were observed. Albumin is bromcresol green method, total protein is biuret method, IgG
Was measured by the original radioimmunodiffusion method, and the blood cell count was calculated using an automatic blood cell counter (Ortho Instruments, ELT-8). In the experiment, heparin was used as an anticoagulant at 300 U / kg at the start of extracorporeal circulation and 100 U after 1 hour.
Blood was administered at a rate of U / kg.

比較例として、前記粒状吸着剤の代りに吸着剤粉体をカ
ラムに充填した、同様な実験を行なった。
As a comparative example, a similar experiment was conducted in which a column was filled with an adsorbent powder instead of the granular adsorbent.

結果を第1表に示した。The results are shown in Table 1.

実施例2 実施例1と同様にして調製した吸着剤粉体20gに2重
量%アルギン酸ナトリウム水溶液50mlと粉末状炭酸水
素ナトリウム0.5gを加えて混合した後、0.1N塩
酸を含む0.1M塩化カルシウム溶液に、この粘稠な液
をシリンジを用いて滴下し、球状体を形成させた。次に
吸引濾過器を用いて水切りをした後、エタノールで脱水
し、次いでジオキサンで置換した。これを5%ヘキサメ
チレンジイソシアネートのジオキサン溶液に浸した後、
110℃のオーブンで1時間加熱、乾燥した。そして蒸
留水で十分に洗浄して平均粒径5mmの粒状吸着剤を得
た。
Example 2 To 20 g of the adsorbent powder prepared in the same manner as in Example 1, 50 ml of a 2 wt% sodium alginate aqueous solution and 0.5 g of powdered sodium hydrogen carbonate were added and mixed, and then 0.1 M containing 0.1 N hydrochloric acid was added. This viscous liquid was added dropwise to the calcium chloride solution using a syringe to form spherical bodies. Next, the mixture was drained using a suction filter, dehydrated with ethanol, and then replaced with dioxane. After immersing this in a dioxane solution of 5% hexamethylene diisocyanate,
It was heated and dried in an oven at 110 ° C. for 1 hour. Then, it was thoroughly washed with distilled water to obtain a granular adsorbent having an average particle size of 5 mm.

以下、実施例1と同様にして、直接血液潅流実験を行な
った。
Thereafter, a direct blood perfusion experiment was carried out in the same manner as in Example 1.

結果を第1表に示した。The results are shown in Table 1.

第1表からIgGの吸着率がそれぞれ10%(実施例
1)および11%(実施例2)であり、得られた吸着剤
が直接血液潅流に適していることが判る。
It can be seen from Table 1 that the adsorption rates of IgG are 10% (Example 1) and 11% (Example 2), respectively, and the obtained adsorbent is suitable for direct blood perfusion.

実施例3および比較例2 ジビニルベンゼンとグリシジルメタクリレートを共重合
して得た多孔質ビーズ(モノマー組成モル比DVB/G
MA=85/15、粒径50〜150メッシュ、藤倉化
成製MR290B)70gを、pH10の0.2M炭酸
バッファーに溶解した0.1Mヘキサンジアミンと5%
ポリエチレンイミン(分子量6万〜8万)水溶液250
mlへ加えて脱気した後、80℃水浴で3時間加温した。
次にブラッドミキサーを用いて、一晩攪拌した後、吸引
濾過器を用いて、蒸留水で洗浄した。そして、未反応の
オキシラン基をブロッキングするために、pH8の1M
モノエタノールアミン溶液を添加してブラッドミキサー
で一晩攪拌した。その後、吸引濾過器を用いて、蒸留
水、0.5M塩化ナトリウムを含むpH4の0.02M
酢酸バッファー、pH10の0.2M炭酸バッファーで
繰り返し洗浄した。
Example 3 and Comparative Example 2 Porous beads obtained by copolymerizing divinylbenzene and glycidyl methacrylate (monomer composition molar ratio DVB / G)
MA = 85/15, particle size 50-150 mesh, Fujikura Kasei's MR290B) 70 g, 0.1M hexanediamine dissolved in 0.2M carbonate buffer of pH 10 and 5%
Polyethyleneimine (molecular weight 60,000-80,000) aqueous solution 250
After degassing by adding to ml, the mixture was heated in a water bath at 80 ° C. for 3 hours.
Then, the mixture was stirred overnight using a blood mixer, and then washed with distilled water using a suction filter. Then, in order to block unreacted oxirane group, 1M of pH 8
The monoethanolamine solution was added and stirred with a blood mixer overnight. Then, using a suction filter, distilled water, 0.02M of pH 4 containing 0.5M sodium chloride
It was repeatedly washed with an acetate buffer and a 0.2 M carbonate buffer of pH 10.

得られた吸着剤粉体8gと粉末状腸溶性被膜剤(Rhm
pharma製Eudragit L100)0.4gおよび0.75%酢
酸に溶かした1.5%キトサン(旭硝子製Carapace CS-
90)溶液を混合した後、蒸溜水とジメチルホルムアミド
の混液(3/2)に溶かした0.1Mヘキサンジアミン
と5%ポリエチレンイミン(分子量6万〜8万)水溶液
に、この粘稠な液をシリンジを用いて滴下し、球状体を
形成させた。次に吸引濾過器を用いて蒸留水で洗浄した
後、105℃のオーブンで2時間加熱、乾燥した。そし
て、エタノールを用いて親水化処理し、生理食塩水で置
換した後、高圧蒸気滅菌器に入れて、118℃で30分
間加温した。さらに吸引濾過器を用いて蒸留水で十分に
洗浄した。
8 g of the obtained adsorbent powder and powdery enteric coating agent (Rhm
Pharma Eudragit L100) 0.4 g and 1.5% chitosan dissolved in 0.75% acetic acid (Carapace CS- made by Asahi Glass Co., Ltd.
90) After mixing the solution, add this viscous solution to an aqueous solution of 0.1 M hexanediamine and 5% polyethyleneimine (molecular weight 60,000-80,000) dissolved in a mixed solution (3/2) of distilled water and dimethylformamide. It dripped using the syringe and formed the spherical body. Next, after washing with distilled water using a suction filter, it was heated and dried in an oven at 105 ° C. for 2 hours. Then, it was hydrophilized with ethanol and replaced with physiological saline, then placed in a high-pressure steam sterilizer and heated at 118 ° C. for 30 minutes. Further, it was thoroughly washed with distilled water using a suction filter.

このようにして調製した粒状吸着剤20mlを生理食塩水
に浸して脱気した後、両端にポリエステルメッシュを付
けたカラムに充填した。そして、100U/mlヘパリンを
含む生理食塩水100ml、次に1U/mlのヘパリンを含む
生理食塩水100mlでカラム内及び血液回路内を洗浄、
置換した後、第3図に示す回路で直接血液潅流験を行な
った。ただし、家兎は2日前に胆管及び尿管を結紮し、
黄疸症状を惹起しておいた。潅流実験の血流量は5ml/
minとし、2時間循環して、圧力の変化、アルブミン、
総蛋白質、総ビリルビン、直接ビリルビン、総胆汁酸の
吸着量および血球成分の変動を観察した。アルブミンは
ブロムクレゾールグリーン法、総蛋白質はビウレット
法、総ビリルビンと直接ビリルビンはビリルビンBII−
テストワコー(和光純薬製)、総胆汁酸は総胆汁酸−テ
ストワコー(和光純薬製)で測定し、血球数は自動血球
算定装置(オルソ・インスツルメント社、ELT−8)
を用いて算定した。なお、実験に際して、抗凝固剤とし
てヘパリンを体外循環開始時に300U/kg以後30分
毎に50U/kgの割合で血中投与した。
20 ml of the granular adsorbent thus prepared was immersed in physiological saline and deaerated, and then packed in a column having polyester mesh on both ends. Then, the inside of the column and the blood circuit are washed with 100 ml of physiological saline containing 100 U / ml heparin and then 100 ml of physiological saline containing 1 U / ml heparin,
After replacement, a direct blood perfusion test was performed using the circuit shown in FIG. However, the rabbit ligated the bile duct and ureter two days before,
He had jaundice symptoms. Blood flow of perfusion experiment is 5ml /
min, circulate for 2 hours, change in pressure, albumin,
Changes in total protein, total bilirubin, direct bilirubin, total bile acid adsorption and blood cell components were observed. Albumin is bromcresol green method, total protein is biuret method, total bilirubin and direct bilirubin are bilirubin BII-
Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), total bile acid is measured by total bile acid-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and blood cell count is an automatic blood cell counter (Ortho Instruments, ELT-8).
Was calculated using. In the experiment, heparin as an anticoagulant was administered into the blood at a rate of 50 U / kg every 30 minutes after 300 U / kg at the start of extracorporeal circulation.

比較例として、上記粒状吸着剤の代わりに、吸着材粉体
をカラムに充填して、同様な実験を行なった。
As a comparative example, instead of the granular adsorbent, an adsorbent powder was packed in a column and the same experiment was conducted.

結果を第2表に示した。The results are shown in Table 2.

第2表から、血漿成分の吸着率が優れており、得られた
吸着剤が直接血液潅流に適していることが判る。
From Table 2, it can be seen that the adsorption rate of the plasma component is excellent and that the obtained adsorbent is suitable for direct blood perfusion.

(発明の効果) 本発明の直接血液潅流療法における病因関連物質除去用
粒状吸着剤は、不溶性吸着剤粉体を血漿蛋白質が侵入可
能な微細孔を有するヒドロゲルに均一に分散させてなる
ものであるため、良好な血液適合性を有する上に、物理
的、機械的強度に優れ、ビーズ状である為にカケ・クダ
ケが極めて少なく血液循環における吸着装置(カラム)
内の圧力を一定に保持しながら高い効率で複数個の病因
関連物質、特に中・高分子量物質や蛋白質と結合した低
分子量の病因関連物質を簡便かつ選択的に除去可能であ
る。
(Effects of the Invention) The granular adsorbent for removing a pathogen-related substance in direct blood perfusion therapy according to the present invention comprises an insoluble adsorbent powder uniformly dispersed in a hydrogel having micropores into which plasma proteins can enter. Therefore, in addition to having good blood compatibility, it is also excellent in physical and mechanical strength, and because it is in the form of beads, it has very few chips and dents, and is an adsorption device (column) in blood circulation.
It is possible to easily and selectively remove a plurality of pathogen-related substances, particularly medium- and high-molecular-weight substances or low-molecular-weight pathogenic substances associated with proteins with high efficiency while keeping the internal pressure constant.

本発明の直接血液潅流療法における病因関連物質除去用
粒状吸着剤の製造方法は、不溶性吸着剤粉体と細孔形成
剤を含むヒドロゲル形成液とを混合し、該混合物を造粒
して該造粒物に血漿蛋白質が侵入可能な微細孔を形成す
る方法であり、簡単な方法で血液適合性を有する上に、
物理的機械的強度に優れた吸着剤を提供し、血漿潅流法
に比べて操作が簡単で患者の苦痛も少ない直接血流潅流
法を容易とするものである。
The method for producing a granular adsorbent for removing a pathogen-related substance in direct blood perfusion therapy according to the present invention comprises mixing an insoluble adsorbent powder and a hydrogel-forming liquid containing a pore-forming agent, granulating the mixture, and then forming the mixture. It is a method of forming micropores that allow plasma proteins to enter the granules, and has blood compatibility by a simple method.
The present invention provides an adsorbent having excellent physical and mechanical strength, and facilitates a direct blood flow perfusion method that is easier to operate and less painful for a patient than the plasma perfusion method.

本発明の吸着装置は、血液導入口と血液導出口を有する
ハウングと、該ハウジング内に保持された不溶性吸着剤
粉体を血漿蛋白質が侵入可能な微細孔を有するヒドロゲ
ルに均一に分散させてなる病因関連物質除去用粒状着剤
とから成るものであり、簡便な方法で血液中の複数個の
病因関連物質を効率的かつ選択的に除去するものであ
る。
The adsorption device of the present invention comprises a Hung having a blood inlet and a blood outlet, and an insoluble adsorbent powder held in the housing, which is uniformly dispersed in a hydrogel having fine pores into which plasma proteins can enter. The present invention comprises a granular adhesive for the removal of the etiology-related substance, and efficiently and selectively removes a plurality of etiology-related substances in blood by a simple method.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

第1図は、本発明の病因関連物質除去用吸着剤の形態を
示す模式図である。 第2図は、本発明の吸着装置の一実施例を示す断面図で
ある。 第3図は、本発明の吸着装置を使用する体外循環実験の
一実施例を示す回路図である。 1……病因関連物質除去用粒状吸着剤、 2……ヒドロゲル、3……細孔、 4……不溶性吸着剤粉体、5……吸着装置、 6……フィルター、7……血液導入口、 8……血液導出口、9……ハウジング、 10……頚動脈、11……サンプリングポート、 12……ポンプ、13……ドリップチャンバー、 14……圧力ゲージ、15……頚静脈、 16……家兎。
FIG. 1 is a schematic diagram showing the form of an adsorbent for removing a pathogen-related substance of the present invention. FIG. 2 is a sectional view showing an embodiment of the adsorption device of the present invention. FIG. 3 is a circuit diagram showing an example of an extracorporeal circulation experiment using the adsorption device of the present invention. 1 ... Particulate adsorbent for removal of pathogenic substances, 2 ... hydrogel, 3 ... pores, 4 ... insoluble adsorbent powder, 5 ... adsorption device, 6 ... filter, 7 ... blood inlet, 8 ... Blood outlet, 9 ... Housing, 10 ... Carotid artery, 11 ... Sampling port, 12 ... Pump, 13 ... Drip chamber, 14 ... Pressure gauge, 15 ... Jugular vein, 16 ... House rabbit.

Claims (17)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】不溶性吸着剤粉体を血漿蛋白質が侵入可能
な微細孔を有するヒドロゲルに均一に分散させてなる直
接血液灌流療法における病因関連物質除去用粒状吸着
剤。
1. A granular adsorbent for removing a pathogen-related substance in direct blood perfusion therapy, which is obtained by uniformly dispersing an insoluble adsorbent powder in a hydrogel having fine pores into which a plasma protein can enter.
【請求項2】不溶性吸着剤粉体の直径が0.05mm以上
でかつ0.5mm未満であり、また、病因関連物質除去用
粒状吸着剤の直径が0.5mm〜2cmである特許請求の範
囲第1項に記載の粒状吸着剤。
2. The diameter of the insoluble adsorbent powder is 0.05 mm or more and less than 0.5 mm, and the diameter of the granular adsorbent for removal of a causative agent is 0.5 mm to 2 cm. The granular adsorbent according to item 1.
【請求項3】ヒドロゲルが保水性を示す水不溶性親水性
高分子量物質である特許請求の範囲第1項または第2項
に記載の粒状吸着剤。
3. The granular adsorbent according to claim 1, wherein the hydrogel is a water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance exhibiting water retention.
【請求項4】水不溶性親水性高分子量物質が多糖類また
は水酸基あるいはカルボニル基を有する合成高分子から
成る網目構造を有する高分子量物質である特許請求の範
囲第1項〜第3項のいずれか1項に記載の粒状吸着剤。
4. The water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance according to claim 1, which is a high molecular weight substance having a network structure composed of a polysaccharide or a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group. The granular adsorbent according to item 1.
【請求項5】不溶性吸着剤粉体と細孔形成剤を含むヒド
ロゲル形成液とを混合し、該混合物を造粒して該造粒物
に血漿蛋白質が侵入可能な微細孔を形成することを特徴
とする直接血液灌流療法における病因関連物質除去用粒
状吸着剤の製造方法。
5. An insoluble adsorbent powder and a hydrogel forming liquid containing a pore-forming agent are mixed, and the mixture is granulated to form micropores into which plasma protein can enter. A method for producing a granular adsorbent for removing a causative agent in direct blood perfusion therapy, which is characterized.
【請求項6】造粒は、前記混合物を酸性またはアルカリ
性水溶液中に滴下したのち加熱して行なわれる特許請求
の範囲第5項に記載の粒状吸着剤の製造方法。
6. The method for producing a granular adsorbent according to claim 5, wherein the granulation is performed by dropping the mixture into an acidic or alkaline aqueous solution and then heating the mixture.
【請求項7】造粒は、前記混合物を酸性またはアルカリ
性水溶液中に滴下して細孔形成剤を溶解して行なわれる
特許請求の範囲第5項に記載の粒状吸着剤の製造方法。
7. The method for producing a granular adsorbent according to claim 5, wherein the granulation is performed by dropping the mixture into an acidic or alkaline aqueous solution to dissolve the pore forming agent.
【請求項8】造粒は、前記混合物を空中または不活性ガ
ス雰囲気中で行なわれる特許請求の範囲第5項に記載の
粒状吸着剤の造粒方法。
8. The method for granulating a granular adsorbent according to claim 5, wherein the granulation is performed in the air or in an inert gas atmosphere.
【請求項9】不溶性吸着剤粉体の直径が0.05mm以上
でかつ0.5mm未満であり、また病因関連物質除去用吸
着剤の直径が0.5mm〜2cmである特許請求の範囲第5
項〜第8項のいずれか1項に記載の粒状吸着材の製造方
法。
9. The diameter of the insoluble adsorbent powder is 0.05 mm or more and less than 0.5 mm, and the diameter of the adsorbent for removing the pathogen-related substance is 0.5 mm to 2 cm.
Item 9. A method for producing a granular adsorbent according to any one of items 8 to 8.
【請求項10】細孔形成剤が発泡剤またはpH依存型溶
解性高分子である特許請求の範囲第5項〜第9項のいず
れか1項に記載の粒状吸着剤の製造方法。
10. The method for producing a granular adsorbent according to any one of claims 5 to 9, wherein the pore forming agent is a foaming agent or a pH-dependent soluble polymer.
【請求項11】ヒドロゲル形成液が多糖類または水酸基
あるいはカルボニル基を有する高分子の水溶液である特
許請求の範囲第5項〜第10項のいずれか1項に記載の
粒状吸着剤の製造方法。
11. The method for producing a granular adsorbent according to any one of claims 5 to 10, wherein the hydrogel forming liquid is an aqueous solution of a polysaccharide or a polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group.
【請求項12】微細孔形成後のヒドロゲルが架橋処理さ
れてなる特許請求の範囲第5項〜第9項のいずれか1項
に記載の粒状吸着剤の製造方法。
12. The method for producing a granular adsorbent according to any one of claims 5 to 9, wherein the hydrogel after forming the fine pores is subjected to a crosslinking treatment.
【請求項13】架橋処理がエピハロヒドリン、ビスエポ
キシド、アルキルイミドエステル、ジアルデヒドおよび
ジイソシアネートよりなる群から選ばれた少なくとも1
つの架橋剤を使用して行なう特許請求の範囲第12項に
記載の粒状吸着剤の製造方法。
13. The cross-linking treatment is at least one selected from the group consisting of epihalohydrin, bisepoxide, alkylimide ester, dialdehyde and diisocyanate.
The method for producing a granular adsorbent according to claim 12, which is carried out by using one crosslinking agent.
【請求項14】血液導入口と血液導出口を有するハウジ
ングと、該ハウジング内に保持された不溶性吸着剤粉体
を血漿蛋白質が侵入可能な微細孔を有するヒドロゲルに
均一に分散させてなる病因関連物質除去用粒状吸着剤と
から成ることを特徴とする吸着装置。
14. A pathological relationship comprising a housing having a blood inlet and a blood outlet, and an insoluble adsorbent powder held in the housing uniformly dispersed in a hydrogel having fine pores into which plasma proteins can enter. An adsorption device comprising a granular adsorbent for substance removal.
【請求項15】病因関連物質除去用粒状吸着剤の直径が
0.5mm〜2cmである特許請求の範囲第14項に記載の
吸着装置。
15. The adsorption device according to claim 14, wherein the diameter of the granular adsorbent for removing a causative agent is 0.5 mm to 2 cm.
【請求項16】ヒドロゲルが保水性を示す水不溶性親水
性高分子量物質である特許請求の範囲第14項または第
15項に記載の吸着装置。
16. The adsorption device according to claim 14 or 15, wherein the hydrogel is a water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance exhibiting water retention.
【請求項17】水不溶性親水性高分子量物質が多糖類ま
たは水酸基あるいはカルボニル基を有する合成高分子か
ら成る網目構造を有する高分子量物質である特許請求の
範囲第14項〜第16項のいずれか1項に記載の吸着装
置。
17. The water-insoluble hydrophilic high molecular weight substance according to claim 14, which is a high molecular weight substance having a network structure composed of a polysaccharide or a synthetic polymer having a hydroxyl group or a carbonyl group. The adsorption device according to item 1.
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