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JPH06172379A - ４−アミノ−Δ▲４▼−ステロイド類、及び５α−レダクターゼ阻害剤としてのその用途 - Google Patents

４−アミノ−Δ▲４▼−ステロイド類、及び５α−レダクターゼ阻害剤としてのその用途

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JPH06172379A
JPH06172379A JP3214163A JP21416391A JPH06172379A JP H06172379 A JPH06172379 A JP H06172379A JP 3214163 A JP3214163 A JP 3214163A JP 21416391 A JP21416391 A JP 21416391A JP H06172379 A JPH06172379 A JP H06172379A
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alkyl
hydrogen
present
double bond
amino
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Philip M Weintraub
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Joseph P Burkhart
ポ−ル バックハ−ト ジョセフ
Thomas R Blohm
ロバ−ト ブロ−ム ト−マス
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Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Priority claimed from US07/720,900 external-priority patent/US5120840A/en
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】５α−レダクターゼ阻害剤として有用なステロ
イド類を提供する。 【構成】次式の化合物、その製造方法ならびに、当該化
合物を含む、ジヒドロテストステロンで媒介された病気
又は症状を有する患者の処置剤。 〔式中、Ｘ＝Ｏ又はＨ２；Ｚ＝Ｈ又はＣ１〜６アルキ
ル；Ｚ１＝Ｈ又はメチレン；Ｒ＝Ｈ又はＣ１〜４アルキ
ル；Ｒ１＝Ｃ２〜６アルカノイル、−（Ｃ１〜６アルキ
ル）−ＯＺ２等；Ｒ２＝Ｈ又はＲ１と一緒になって−Ｏ
−（ＣＨ２）３−；Ｚ２＝Ｈ，Ｃ１〜６アルキル、−
（Ｃ１〜４アルキル）−（置換）フェニル、（置換）ベ
ンゾイル等；Ｒ５＝Ｈ又はＣＨ３；であり、環中の点線
は二重結合が存在しうることを示す。但し９，１１−二
重結合はＸ＝Ｈ２の場合にのみ存在し、１６，１７−二
重結合が存在する場合、Ｒ２は存在しない〕

Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は4-アミノ-Δ4-ステロイ
ド類及び5α-レダクターゼ阻害剤としてのその用途に関
する。
【従来の技術】皮膚、男性生殖器、及び前立腺を含めた
哺乳類の組織に存在する酵素である哺乳類ステロイドの
5α-レダクターゼは、ステロイドホルモンのテストステ
ロンをステロイドホルモンのジヒドロテストステロン
（17β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-3-オン）へ転
換することを触媒する。テストステロンとジヒドロテス
トステロン（DHT）は、いずれも雄性（androgenic）ホ
ルモンであり、これらは雄性の主要なアンドロゲン・ス
テロイド類である。これらのステロイド類は男性を女性
と区別する肉体的特徴の原因となる。しかし、DHTはア
ンドロゲン（雄性ホルモン物質）としてテストステロン
よりはるかに効力があり、ある組織で、特に成長の媒介
において、最終器官のエフェクターとして作用する。更
に、DHTの生成は、基本的には目標細胞自体の中で、5α
-レダクターゼによるテストステロン還元の結果として
起る。
【発明が解決しようとする課題】皮膚がアンドロゲン類
に応答し、アンドロゲン代謝の活性部位であることは知
られている。特に、テストステロンは皮膚内で、5α-レ
ダクターゼの作用によってDHTに変換される。皮膚での
テストステロン代謝は、時に異常に過度となり、DHT生
成の結果として望ましくない効果をもつことがある。こ
のため、DHTが尋常性座瘡を含めた座瘡や、その他アン
ドロゲン関連の症状の発症に関与しているという証拠が
かなりある［プライス（Price）、Arch. Dermatol. 111
巻1496頁（1975年）を参照］。従って、5α-レダクター
ゼの活性を阻害するなどによって、皮膚でテストステロ
ンからのDHT生成を阻止できる薬剤は、座瘡の処置に有
用であろう。更に、良性前立腺肥大、男性ホルモン型脱
毛症（遺伝的に感受性のある男女で男性ホルモンによっ
て起る普通のハゲ）、脂漏、及び女性の多毛症を含めた
その他の肉体的症状も、高い男性ホルモン作用に関連し
ており、5α-レダクターゼ阻害剤の投与によって処置で
きる。［ティー・リャン（T.Liang）、Endocrinology11
7巻571頁（1985年）；ジェイ・アール・ブルックス（J.
R.Brooks）、Steroids47巻1頁（1986年）； ジェイ・ア
ール・カーリン（J.R. Carlin）ら、Journalof Chromat
ography 427巻79頁（1988年）を参照］。このように、5
α-レダクターゼの効果を阻害することによって、テス
トステロンからのDHT生成を阻止できる薬剤は、これら
の症状の処置にも有効であろう。
【課題を解決する手段】本発明は、4-アミノ-Δ4-ステ
ロイド類の化合物群と、5α-レダクターゼの阻害剤とし
てのこれらの化合物の用途に関する。本発明は更に、ア
ミノステロイドの中間体として役立つ、ある種の新規な
4-アジドステロイド類に関する。更に詳しくは、本発明
は次の一般式をもったアミノステロイド化合物類に関す
る。
【化１２】 式中Ｒは水素又は（C1-C4）アルキルであり；Ｒ1はC2-6
アルカノイル、-(C1-6アルキル)-OZ2、-(C2-6アルキル)
-(OZ2)2、又は-A-C(O)-Yであり；Z2は水素、C1-6アルキ
ル、フェニル-(C1-4アルキル)、(Y1-置換フェニル)-(C
1-4アルキル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はY1
-置換ベンゾイルであって、ここでＹ1はメチル、ハロゲ
ン又はメトキシであり；Ａは存在しないか又は1-6個の
炭素原子のアルキレンとして存在し；Ｙは-OH、-O(C1-6
アルキル)又は-NR3R4であり；Ｒ2は水素であるか、又は
Ｒ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を与え、Ｒ3とＲ4は
各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
あるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)n-（ここで
ｎは4〜6）を与え；Ｒ5は水素又はメチルであり；ＸはO
又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC1-6アルキルであり；
Ｚ1は水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々
は二重結合が任意付加的に存在することもあり得ること
を示すが、但し9,11-二重結合は、Ｘが(H)(H)の時にの
み存在すること、そして16,17-二重結合が存在する時に
はＲ2が存在しないことを条件とする。上に引用された
種々のアルキル基の例は、直鎖又は分枝鎖であり、説明
のとおりの炭素制限により、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、
ペンチル、及びヘキシルである。アルキル基が２個の-O
Z2基で置換されている時は、２個のOZ2基は異なる炭素
原子上に位置している。上に引用された二種のHO-置換
アルキル基の幾つかの例は、ヒドロキシメチル、1-ヒド
ロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、1-メチル-2-
ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、及び3-ヒド
ロキシプロピルである。エーテル化Ｒ1基（すなわちＺ2
がアルキル又はフェニルアルキル）の例は、2-メトキシ
-1-メチルエチル及び2-(フェニルメトキシ)-1-メチルエ
チルである。エステル化Ｒ1基（すなわちＺ2がアルカノ
イル、ベンゾイル、又は置換ベンゾイル）の例は、2-ア
セトキシ-1-メチルエチル及び2-ベンゾイル-1-メチルエ
チルである。Ｒ1置換基に光学異性体が可能な場合は、
個々の純粋な光学異性体類はそれぞれ本発明の一部をな
している。上に引用されたハロゲン置換基の例は、フッ
素、塩素、及び臭素である。上記のC2-6アルカノイル基
は、直鎖又は分枝鎖であり、例としてアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、及びヘキサノイルで
ある。C1-6アルカノイル基の例は同様なものであり、ホ
ルミルも包含している。C3-6シクロアルキル基の例はシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシ
クロヘキシルである。Ｒ3とＲ4を一緒に-(CH2)n-を与え
る時は、-NR3R4の例は1-ピロリジニル、1-ピペリジニ
ル、又はヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イルである。Ｒ1
が-A-C(O)-Yで、Ａが存在しない時には、カルボニル官
能基はステロイド環に直接結合される。Ａが1-6個の炭
素原子のアルキレンの時には、Ａの例はメチレン、エチ
レン、エチリデン、プロピレン、及びテトラメチレンで
ある。Ｒ1とＲ2が-O-CH2CH2CH2---として一緒になる時
は、スピロ-テトラヒドロフラン構造が得られる。好ま
しい化合物群は、Ｒ2が水素で、Ｘが(H)(H)の場合の化
合物である。Ｒ2が水素で、Ｒ5がメチルの場合の化合物
類は、更に好ましい。効力の高い5α-レダクターゼとし
ていっそう好ましいのは、Ｒ1が-C(O)NR3R4であって、
Ｒ3とＲ4が各々独立に水素又はC1-6アルキルの場合の化
合物類である。Ｒ1が-(C1-6アルキル)-OZ2（Ｚ2は上に
定義されたとおり）であって、特にＲ1が-CH(CH3)CH2OZ
2の場合の化合物は、いっそう好ましい。というのは、5
α-レダクターゼ阻害剤としての作用のほか、これらはC
17-20リアーゼをも阻害するためである。Ｒが水素又は
Ｃ1-6アルキルの場合の上記化合物類と、製薬上受け入
れられる酸との酸付加塩類は、本発明の目的にとって上
記のアミン類と均等である。このような塩類の例は、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸類との塩
類；酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
フェニル酢酸、4-アミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香
酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサ
リチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香
酸、マンデル酸等のような有機カルボン酸類との塩類；
及びメタンスルホン酸とp-トルエンスルホン酸のような
有機スルホン酸類との塩類である。本発明化合物類の例
は以下のものである。4-アミノプレグナ-4-エン-3,20-
ジオン、4-アミノプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、4
-アミノプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン、4-アミ
ノ-7-メチルプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、4-アミノ-1
9-ノルプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、4-アミノ-3-オキ
ソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド、4-アミ
ノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-
エン-17β-カルボキサミド、4-アミノ-N-(1,1-ジメチル
エチル)-6-メチレン-3-オキソアンドロスト-4-エン-17
β-カルボキサミド、4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソ
アンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド、 4-アミ
ノ-N-シクロヘキシル-3-オキソアンドロスト-4-エン-17
β-カルボキサミド、4-アミノ-N,N-ペンタメチレン-3-
オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド、2-
[4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロ
スト-4-エン-17β-イル]アセトアミド、4-アミノ-3-オ
キソプレグナ-4-エン-20-カルボン酸、4-アミノ-3-オキ
ソプレグナ-4-エン-20-カルボン酸メチルエステル、4-
アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソプレグナ-4-エン-20-カ
ルボキサミド、4',5'-ジヒドロスピロ[4-アミノアンド
ロスト-4-エン-17,2'(3'H)-フラン]-3-オン、4-アミノ-
N,N-ビス(1-メチルエチル)-3-オキソアンドロスタ-1,4-
ジエン-17β-カルボキサミド、4-アミノプレグナ-4-エ
ン-3,11,20-トリオン、4-アミノ-17β-ヒドロキシメチ
ルアンドロスト-4-エン-3-オン、4-アミノ-20-ヒドロキ
シプレグナ-4-エン-3-オン、4-アミノ-N-(1,1-ジメチル
エチル)-7-メチル-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-
カルボキサミド、4-(メチルアミノ)-N-(1,1-ジメチルエ
チル)-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサ
ミド、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグ
ナ-4-エン-3-オン、(20S)-4-(メチルアミノ)-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン、(20S)-4-アミ
ノ-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン、(2
0S)-4-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20-メチルプレグ
ナ-4-エン-3-オン。本発明は更に、DHTで媒介される病
気又は症状にかかった患者の処置法を提供しており、こ
の方法は本発明化合物の5α-レダクターゼ阻害有効量を
上記の患者に投与することからなる。本明細書で使用さ
れる「患者」という用語は、DHTで媒介される病気又は
症状にかかったヒトのような温血動物のことである。DH
Tで媒介される病気又は症状は、DHTの過剰な生成による
高い男性ホルモン活性に関連する病気又は症状である。
DHTで媒介されるこのような病気や症状は、座瘡、尋常
性座瘡、良性前立腺肥大、男性ホルモン型脱毛症（遺伝
的に感受性のある男女において男性ホルモンによって起
こる一般的なハゲ）、脂漏、及び女性の多毛症を包含す
る。本発明は更にDHTで媒介される上記の特定の病気及
び症状の処置に関する。本発明は前記のアミノステロイ
ドの中間体の役目をする4-アジドステロイドにも関す
る。詳しくは、本発明は更に次の構造式
【化１３】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｘ、Ｚ、及びＺ1は前に定義した
通りであるが、但しＲ1はＣ2-6アルカノイルではないこ
とを条件とする。〕を有する新規な4-アジドステロイド
にも関する。これらのアジド化合物の幾つかは5α-レダ
クタ−ゼ阻害剤としても有用である。本発明の4-アミノ
-4-エン化合物類は、構造
【化１４】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｘ、Ｚ、及びＺ1は上に定義した
通りである。〕のアジド化合物を水性不活性溶媒中で、
加熱しながらトリフェニルホスフィンと反応させて製造
される。水性テトラヒドロフランはこの反応の有用な溶
媒の例である。この方法で得られるアミノ化合物は、更
に適当な無水物と反応すると、対応する4-アミドが得ら
れる。ホルムアミド化合物の場合、現場生成される混合
無水蟻酸酢酸が使用される。上の出発材料として使用さ
れる4-アジドステロイド-4-エン化合物は、触媒量の硫
酸の存在下でジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で
対応する4,5-エポキシ化合物をナトリウムアジドと反応
することによって得られる。反応混合物は60℃で加熱さ
れてアジド化合物を与える。4,5-エポキシ化合物は、そ
れ自体、30％過酸化水素水溶液を使用する適当な対応4-
エンの塩基触媒されたエポキシド化によって得られる。
1-位置に二重結合を含有する化合物類の場合、エポキシ
ドが形成された後にこの不飽和を導入するのが、いっそ
う好都合である。このため、例えば4,5-エポキシ3-ケト
ンをジクロロジシアノキノンで処理すると、対応するΔ
1エポキシド化合物を生ずる。得られるエポキシド生成
物は一般にα及びβエポキシドの混合物であり、β-エ
ポキシドが優勢な生成物である。ある場合には、単一エ
ポキシドが得られる。いずれの場合も、前に述べたとお
りにエポキシドをナトリウムアジドと更に反応させる
と、所望の4-アジドステロイド-4-エンを生ずる。上の
合成で使用される出発材料は既知化合物、及び／又はこ
れらからのを標準的な既知手順による調製物である。例
えば、Ｚ1がメチレンである化合物を得る為には、適当
な3-オキソ-Δ4-ステロイドを加熱しながらクロロホル
ム中でホルムアルデヒドジエチルアセタ−ル、オキシ塩
化燐、及び無水酢酸ナトリウムと反応させて、対応する
6-メチル-3-オキソ-Δ4-ステロイドを得る。この化合物
を15℃でえ30%過酸化水素で処理すると4,5-エポキシド
を与え、これを次に前記の様に反応させる。Ｒ5が水素
の場合の化合物類では、エストロン3-メチルエーテルを
出発材料として使用できる。17-位置における所望の置
換は標準手順によって導入される。芳香族Ａ環のバーチ
還元に続いて酸性化すると、対応する3-オキソ-Δ4-19-
ノルステロイドを生じ、次にこれをエポキシドに変換
し、更に前記のように反応せしめる。この手順と反応実
施の順序を変更することも可能である。このように、適
当な置換ステロイドから出発して、バーチ還元を行な
い、20-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4-エン-3-オンを
得ることができる。次にこの化合物を過酸化水素で処理
すると、対応する4,5-エポキシドを生じ、20-ヒドロキ
シ基を酸化すると4,5-エポキシ-19-ノルプレグナン-3,2
0-ジオンを生じ、次にこれを前記のように反応せしめ
る。上の出発材料として使用されるステロイド4-エン類
は、それ自体、既知化合物であるか、又は既知の標準的
化学手順によって調製できる。17-置換基にエーテル基
を含有する出発材料は、対応するアルコールから調製で
きる。このように、例えば17-(ヒドロキシアルキル置
換)ステロイド-4-エン-3-オンは、初めに溶媒としてジ
オキサン中のトリメチルオルトフォルメート及び痕跡量
のp-トルエンスルホン酸との反応によって、対応する3-
メトキシステロイド-3,5-ジエンに変換される。この反
応混合物を仕上げるのにピリジンが使用される。その代
わりに、3-ケトンをエチレンケタールとして保護でき
る。いずれの場合も、生ずるアルコールを次にジメチル
ホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応させると、対
応するナトリウム塩を生じ、次にこれをヨウ化メチルや
臭化ベンジルのような適当なハライドと反応させると、
17-置換基の一部としてエーテル基を含有する対応化合
物を生ずる。次に、一般的単離手順の一部として、又は
粗生成物の単離後、このエーテルを10％塩酸で処理する
と、3-エノールエーテル構造が所望のステロイド-4-エ
ン-3-オンに変換される。Ｒ1が-COOH又は同様な酸基の
場合の本発明の4-アミノ化合物類は、対応するアルキル
エステルのアルカリ加水分解によって得られる。ＲがC
1-4アルキルの場合の4-アミノ化合物類は、適当な4,5-
エポキシ化合物を適当なアルキルアミンと反応させるこ
とによって得られる。上の合成は、本発明化合物類の調
製を例示するものであり、その他多くの慣用的反応とこ
れらの反応の組合せを使用して、本発明化合物類を調製
し相互変換することができる。これらの慣用的反応及び
条件は、例えばフィーザー（Fieser）ら、「ステロイド
類」［レインホールド社、ニューヨーク州、1959年］；
ジェラッシ（Djerassi）編「ステロイド反応」（ホール
デンデイ社、サンフランシスコ、1963年］；カーク（Ki
rk）ら、「ステロイド反応機構」［エルセヴィア社、ア
ムステルダム、1968年］；カルサーズ（Carruthers）、
「幾つかの近代的有機合成法」［ケンブリッジ大学出版
局、ケンブリッッジ、1971年］；及びハリソン（arriso
n）ら、「有機合成法概論」［ウィリー・インターサイ
エンス社、ニューヨーク州、1971年］に見出される。本
発明化合物類は5α-レダクターゼ阻害剤として有用であ
る。従って、これらは、上記のような阻害剤によって影
響される種々の病気及び症状の処置に有用である。本発
明化合物の5α-レダクターゼ阻害剤としての活性は、次
の標準的な試験手順によって実証できる。ステロイド5
α-レダクターゼ酵素（蛋白）のミクロソーム製剤は、
ヒト前立腺組織から得られ、アリコートで貯蔵される。
蛋白濃度は試料の使用前に決定された。方法自体の中
で、5α-レダクターゼ活性用の個々の検定液は、ジメチ
ルスルホキシド中に溶解された、0.1M燐酸クエン酸緩衝
液(pH 5.6)、1 mM EDTA、ミクロソーム蛋白7-22μg、1
mM NADPH、5 mMグルコース-6-燐酸、1 IU/mlグルコース
-6-燐酸デヒドロゲナーゼ、1,2-3H-テストステロン、及
び試験化合物を含有し、これを燐酸-クエン酸緩衝液中
に希釈すると、0.1％（v/v）ジメチルスルホキシドの最
終検定濃度を生ずる。試験化合物なしの同じ緩衝液と同
じ量のジメチルスルホキシドが対照検定用に使用され
る。全検定量は100μlであり、検定は二重に実施され
た。反応はテストステロンの添加によって開始され、25
℃で30分培養された。30分までの時間で検定は線形であ
った。阻害の性質にもよるが、テストステロン濃度は、
典型的には、放射能標識を検定当たり0.15μCiの一定と
して、0.15μM（約0.5 Km)ないし10 Kmの範囲にあっ
た。試験化合物の添加量は1 nMないし100μMの最終濃度
を提供するように変えられた。50容量のクロロホルム：
メタノール（2:1）の添加によって反応を停止させた。
次にステロイドを抽出し、高圧液体クロマトグラフィに
よって分離し、存在するテストステロンとジヒドロテス
トステロンの量を測定し、テストステロンのジヒドロテ
ストステロンへの変換率を決定し、5α-レダクターゼ活
性を計算した。試験化合物の活性はIC50、すなわちテス
トステロン変換の50％阻害をもたらす試験化合物濃度と
して表された。本発明化合物類をこの方法で試験すると
き、次の結果が得られた。 試験化合物 IC50(nM) 4-アミノプレグナ-4-エン-3,20-ジオン 50 N,N-ジイソプロピル-4-アミノ-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β- カルボキサミド 104 N-(t-ブチル)-4-アミノ-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボ キサミド 59 (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン 54 所望の抗座瘡又は抗脂漏効果を達成するために、本発明
に使用される化合物類は経口、非経口、例えば筋肉内、
皮下、及び局所的に、処置の必要な患者に投与できる。
局所投与が好ましい。座瘡又は油肌の処置に関連して本
明細書に使用される「患者」という用語は、座瘡症状や
油症の皮膚をもち、処置の必要な温血哺乳類、例えば霊
長類、人間の男女を意味するものと受け取られる。発明
の化合物類は、処置される患者に単独投与されるか、又
は薬学製剤の形で適当に混和される。化合物の投与量
は、座瘡症状や肌の油性の程度によって変わり、反復処
置が望ましい。経口及び非経口投与で、化合物の投与
量、すなわち抗座瘡又は抗脂漏有効量は、１日当たり体
重kg当たり0.001-10 mg、及び好ましくは１日当たり体
重kg当たり0.01-1.0 mgである。経口又は非経口投与の
単位適量は、例えば活性成分 0.2〜100 mgを含有しう
る。局所投与には、本発明化合物の抗座瘡又は抗脂漏有
効量は、百分率基盤で0.001％ないし5％、及び好ましく
は0.005％ないし1％の範囲にある。局所投与には、処方
活性成分、すなわち本発明化合物は、処置を必要とする
部位へ直接に適用されるか、又は口又は鼻の粘膜に適用
される。処方剤を付けた塗布棒を化合物投与に使用でき
る。良性前立腺肥大（BPH）の処置には、本発明化合物
類は所望の効果を達成するために、処置しようとする患
者に種々の方法で投与できる。BPHの処置に使用する時
に、用語「患者」は雄犬やヒトの男性のような雄性の温
血動物を意味するものとして受け取られる。化合物類は
単独で、又は相互に組み合わせて投与できる。また、化
合物類は製剤の形で投与できる。化合物類は経口、非経
口、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、又は皮下に、更に
前立腺への活性成分の直接注射を含めて投与できる。徐
放性移植片も使用できる。化合物の投与量は広範囲にわ
たり、任意の有効量でありうる。処置患者や処置される
症状、投与方式にもよるが、化合物の有効投与量は１日
当たり体重kg当たり約0.001-10 mg、及び好ましくは１
日当たり体重kg当たり0.01-1.0 mgの範囲にある。経口
又は非経口投与用の単位適量は、例えば0.2-100 mgの本
発明化合物を含有しうる。これらの適量範囲は、前立腺
の大きさを減少させるのに有効な化合物量、すなわちBP
Hを処置するのに有効な化合物量を表わしている。化合
物類は前立腺の肥大開始から症状の軽快時まで投与で
き、予防手段としても使用できる。本発明化合物類は個
々の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投
与できる。これらを単独投与できるが、一般的には製剤
組成物の形で、すなわち適当な製薬担体や増量剤と活性
剤との混合物で投与される。このような組成物の例は錠
剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、散剤、エアゾル噴霧液、
水性又は油性懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、及び
注射用水溶液を包含する。化合物類を経口適量形式で投
与するのが最も好ましい。製剤組成物と製薬担体又は増
量剤の性質は、当然ながら所望の投与経路、すなわち経
口か非経口かによって変わる。経口組成物類は錠剤やカ
プセル剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴ
ム、又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳
糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビ
トール、又はグリシン）、潤滑剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、又はシ
リカ）、崩壊剤（例えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の付形剤を含有で
きる。経口液体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ剤、エリキシル剤等の形であるか、又は使
用前に水その他適当なビヒクルでもどす乾燥製品として
供される。このような液体製剤は、懸濁剤、風味剤、増
量剤、又は乳化剤のような慣用の添加物を含有できる。
非経口投与には、本発明化合物と慣用の薬学ビヒクルと
の溶液又は懸濁液を、例えば静脈内注射用の水溶液とし
て、又は筋肉内注射用の油状懸濁液として使用できる。
上に述べた組成物の調製手順は、「レミントン製薬科
学」［マック出版社、ペンシルベニア州イーストン］の
ような標準テキストに記述されている。以下は、本発明
の実施に使用できる経口投与に適した例示的な薬学処方
剤である。 〔錠剤〕 (a) N-(t-ブチル)-4-アミノ-3-オキソアンドロ スト-4-エン-17β-カルボキサミド 75 g (b) 乳糖 1.216 kg (c) トウモロコシ澱粉 0.3 kg 活性成分、乳糖、及びトウモロコシ澱粉を均一に混合す
る。10％澱粉糊で粒状化する。約2.5％の含水量まで乾
燥する。12メッシュのふるいを通してふるい分ける。以
下のものを添加し、混合する。 (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015 kg (b) トウモロコシ澱粉、十分量 1.725 kg 適当な錠剤機で、１錠当たり0.115 gの重量に圧縮す
る。 〔軟質ゼラチンカプセル剤〕 (a) N-(t-ブチル)-4-アミノ-3-オキソアンドロ スト-4-エン-17β-カルボキサミド 0.25 kg (b) ポリソルベート80 0.25 kg (c) トウモロコシ油、十分量 25.0 kg 混合し、軟質ゼラチンカプセル50,000個に充填する。以
下の実施例は、本発明を例示するために提示されたもの
であるが、いかなる形でも限定的に考えられてはならな
い。 実施例１ N-(1,1-ジメチルエチル)-4,5-エポキシ-3-オ
キソアンドロスタン-17β-カルボキサミド メタノール（55 ml）及びジクロロメタン（11 ml）中の
N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-エン
-17β-カルボキサミド（4.77 g, 12.8 mmol）の溶液を1
2℃に冷却し、30％過酸化水素水溶液（3.3 ml）で一度
に処理し、続いて水酸化ナトリウム（0.38 g）を水（2.
2 ml）に溶解してつくった水酸化ナトリウム水溶液を滴
加した。１時間後、冷却浴を除き、反応物を更に３時間
かきまぜた。次に溶媒のほとんどを真空中で除去した。
残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュ・クロマ
トグラフィ（ヘキサン-20％酢酸エチル及びヘキサン-40
％酢酸エチル）で精製すると、N-(1,1-ジメチルエチル)
-4,5-エポキシ-3-オキオアンドロスタン-17β-カルボキ
サミド（3.3 g, 66.2％）を固体フォームとして生じ
た。この材料は、4α,5α-及び4β,5β-異性体混合物で
あり、以後の反応にそのまま使用した。 実施例１Ａ 適当な出発材料を使用して、実施例１の手順をくり返す
と、通常、２異性体エポキシド類の混合物として、以下
の化合物類が得られた。N,N-ビス(1-メチルエチル)-4,5
-エポキシ-3-オキソアンドロスタン-17β-カルボキサミ
ド（73.5％）、(20S)-4,5-エポキシ-3-オキソプレグナ
ン-20-カルボン酸メチルエステル（61.3％）、4,5-エポ
キシプレグナン-3,20-ジオン（87.6％）、4,5-エポキシ
-17α-ヒドロキシプレグナン-3,20-ジオン（79.1％）、
4,5-エポキシプレグナン-3,11,20-トリオン（41.8％） (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オン（73.1％）、 (20S)-4,5-エポキシ-21-メト
キシ-20-メチルプレグナン-3-オン（64％）、4,5-エポ
キシ-20-ヒドロキシプレグナン-3-オン（46.0％）。4,5
-エポキシプレグナ-9(11)-エン-3,20-ジオン（75.5
％）。 実施例２ N-(1,1-ジメチルエチル)-4-アジド-3-オキソ
アンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド ジメチルスルホキシド（50 ml）中のN-(1,1-ジメチルエ
チル)-4,5-エポキシ--オキソアンドロスト-4-エン-17β
-カルボキサミド（3.6 g, 9.29 mmol）の溶液を、窒素
雰囲気下に、60℃に加熱された油浴中に入れた。溶液を
激しくかきまぜながら、ナトリウムアジド（9.74 g, 14
9.8mモル）を徐々に加えた。次に濃硫酸（0.6 ml）を加
え、混合物を60℃で90分攪拌した。反応フラスコを油浴
から除き、室温に冷やした。生ずる固体を破砕し、氷冷
水（500 ml）中に注いだ。混合物を30〜45分かきまぜ、
固体を濾過によって集め、水洗し、吸引乾燥し、粗アジ
ドを得た。このアジドをジクロロメタン中に取りだし、
フラッシュ・クロマトグラフィで、シリカゲルのカラム
を通して、ヘキサン-15％酢酸エチルとヘキサン-30％酢
酸エチルで溶離して精製した。所望生成物を含有するフ
ラクションを一緒にして真空で濃縮すると、N-(1,1-ジ
メチルエチル)-4-アジド-3-オキソアンドロスト-4-エン
-17β-カルボキサミドが白色固体（1.7g, 44.4％）とし
て得られ、これはジエチルエ−テル-ヘキサンから結晶
化された。IR 3422, 2114, 1672, 1592(w) cm-1; MS(C
I) m/z 413(40％, M+ + 1), 385(100％, M+ + 1-N2);
(EI) m/z413(4％,M+ + 1), 58(100％); 1H NMR(CDCl3)
δ 0.71(3H, s, C18-Me), 1.18(s,C19-Me),1.35(s, tBu
-Me's), 3.03(1H, dq C6βH), 5.08 ppm(1H, s, NH);
13CNMR(タ゛ウンフィ-ルト゛信号のみ)(CDCl3)δ 128.53, 154.8
4, 171.58, 193.14 ppm。この化合物は次の構造をもっ
ている。
【化１５】 実施例２Ａ 適当な出発材料を使用して、実施例２の手順をくり返す
と、以下の化合物類が得られた。 4-アジド-N,N-ビス(1-メチルエチル)-3-オキソアンドロ
スト-4-エン-17β-カルボキサミド、IR 3435, 2110, 16
80, 1635, 1595(w) cm-1; MS(CI) m/z 441(150％, M+ +
1); 413(100％); (EI) m/z 412(5％, M+ - N2), 86(10
0％); 1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H,s,C18-Me),1.12(d, 1/
2 iPrMe), 1.18 + 1.21(s +d, C19-Me+ 1/2 iPrMe), 1.
39 + 1.41(pr d,iPr-Me), 2.98 - 3.08(1H, pr m), 3.4
0(1H,hept iPrCH), 13C NMR 128.49, 154.99, 171.73,
193.18. (20S)-4-アジド-3-オキソプレグナ-4-エン-20-カルボン
酸メチルエステル、（不純物として出発エポキシドを含
有）IR 2110, 1736, 1676 cm-1; MS(CI) m/z400(30％,
M+ + 1), 372(100％); (EI) m/z 400(2％, M+ + 1), 39
9(1％, M),256(100％) ; 1H NMR(CDCl3)δ 0.58+0.59(p
r s, 2 x C18-Me), 1.15 + 1.17(pr s,2 X C19-Me),
1.18(d, C21-Me), 2.97 + 3.10(s + pr q,C4-H + C6α-
H), 3.64(s, CH3O); 13C NMR(CDCl3)δ 128.47, 155.0
3, 177.08, 177.11 193.17 206.69. 4-アジドプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、IR 2115, 171
0, 1670, 1590; MS(CI)m/z 356(12％ M+ + 1); 328(100
％); (EI) m/z 355(1％,M+),43(72％); 1H NMR(CDCl3)
δ 0.67(3H, s, C18-Me), 1.19(s, C19-Me), 2.12(3H,
s, C21-Me), 2.42-2.62(3H, m), 3.20(1H, dq); 13C NM
R(CDCl3)δ 128.52, 154.71, 193.15, 209.26. 4-アジド-17α-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオ
ン、IR 3495, 2112, 1702, 1678sh, 1658 cm-1; MS(CI)
m/z 372(10％, M+ + 1)344(100％); (EI) m/z371(1％,
M+), 43(100％); 1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H, s, C18-M
e), 1.18(3H, s,C19-Me), 2.26(3H, s, C21-Me); 13C N
MR(CDCl3)δ 89.70, 128.57, 154.68, 193.14, 211.50. 4-アジドプレグナ-4-エン-3,11,20-トリオン、元素分
析：C21H27N3O3に対する計算値:C,68.27; H, 7.37; N,
11.37; 実測値: C, 67.67; H, 7.68; N, 8.14.IR3484,
2112, 1726, 1698, 1666 cm-1; MS(CI) m/z 388(40％,
M+ + 1), 360(100％); (EI) 359(0.8％), 43(100％); 1
H NMR(DMSO-D6) δ 0.45 + 0.51(3H, prs 4:1, C18-M
e), 1.27 + 1.33(pr s 4:1), 2.04 + 2.06(pr s), 4.62
(1H, s), 5.06(1H, s); 13C NMR(DMSO-D6)δ 205.38, 2
08.04, 210.48. (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オン、IR3408, 2112, 1676 cm-1; MS(CI) m/z 3
72(5％, M + 1), 344(100％, M+1-N2); (EI) m/z 371(3
％, M), 55(100％); 1H NMR(CDCl3)δ 0.70(3H, s, C18
-Me), 1.04(d, C21-Me), 1.18(S, C-19-Me), 2.41-2.60
(2H,m), 3.20(1H, dq, C6-H), 3.38(1H, dd, 1/2 C21-C
H2), 3.63(1H, dd, 1/2 C21-CH2); 13C NMR(CDCl3)δ 1
28.39, 155.34, 193.26. 4-アジドプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン、IR 21
18, 1706, 1668, 1638cm-1; MS(CI) m/z 354(20％, M+
+ 1), 326(100％, M+ + 1-N2); (EI)m/a 353(0.1％, M
+), 43(100％). 4-アジド-20-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン、IR 3
560, 2114, 1670, 1592 cm-1; MS(CI) m/z 358(15％, M
+ + 1), 330(100％, M+ + 1-N2); 1H NMR(CDCl3)δ 0.7
1(minor) + 0.78(3H, s+s, C18-Me's, 1:19); 1.14(d,
C22-Me), 1.18(s, C19-Me), 3.02(1H, dq, C6α-H), 3.
67-3.78(1H, m, c20-H); 13C NMR(CDCl3)δmajor 12.4
1, 155.34, 193.29. (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オンベンゾエ−ト、IR 3436, 2112, 1710, 167
6, 1594, 1274 cm-1; MS(CI) m/z 476(10％, M++ 1), 3
26(100％, M+ + 1 -N2 - PhCO2H); 1H NMR(CDCl3)δ 0.
76(3H, s, C18-Me), 1.12(d, C20-Me), 1.18(s, C19-M
e), 3.02(1H, dq, C6α-H), 4.04(1H, dd,1/2C21-CH2),
4.32(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 7.45(2H, t), 7.52-7.60
(1H, m),8.04(2H, dd); 13C NMR(CDCl3)δ128.31, 128.
42, 129.46, 130.47, 132.80, 155.22, 166.66, 193.2
2. (20S)-4-アジド-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4-エ
ン-3-オン、IR 3437, 2108, 1673, 1634(m) cm-1; MS(C
I) m/z 386(25％, M+ + 1), 358(100％, M+ + 1-N2); 1
H NMR δ 0.71(3H, s, C18-Me), 1.02(d, C20-Me), 1.1
7(s C19-Me), 2.40-2.60(2H, m), 3.01(1H, dq, C6α-
H), 3.10(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 3.31 +3.32(4H, s +
dd, MeO + 1/2 C21-CH2); 13C NMR δ78.08, 128.44, 1
55.40, 193.29. 実施例３ 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキ
ソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド テトラヒドロフラン(20ml)-水（7 ml）中のN-(1,1-ジメ
チルエチル)-4-アジド-3-オキソアンドロスト-4-エン-1
7β-カルボキサミド（1.3 g, 3.15 mmol）の攪拌溶液
に、トリフェニルホスフィン(1.41g, 5.38mmol)を加え
た。反応混合物を16時間還流温度に加熱した。テトラヒ
ドロフランの殆どを真空で除去した。混合物にジクロロ
メタンを加え、有機溶液をシリカゲルカラムの上に置
き、フラッシュクロマトグラフィ−にかけた（ヘキサン
-30%酢酸エチル）。生成物を含有するフラクションを一
緒にし、濃縮して白色固体にし、これをジエチルエ−テ
ルから結晶化して4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド(0.67
g, 54.9％)を生じた。IR 3476, 3442, 3382, 1672, 165
9,1620(m), 1580(m) cm-1; MS(CI) m/z 387(100％, M+
+ 1); (EI) m/z 386(10％, M+), 343(100％), 1H NMR(C
DCl3)δ 0.72(3H, s, C18-Me), 1.16(s, C19-Me), 1.34
(s, tBu-Me's), 3.49(2H, br s, NH2), 5.08(1H, s, NH
CO); 13C NMR(CDCl3)δ 132.97, 138.39, 171.69, 194.
22。この化合物は次の構造をもっている。
【化１６】 実施例３Ａ 適当な出発材料を用いて、実施例３の手順をくり返す
と、次の化合物が得られる。 4-アミノ-N,N-ビス(1-メチルエチル)-3-オキソアンドロ
スト-4-エン-17β-カルボキサミド、IR 1668, 1634 cm
-1; MS(CI) m/z 415(100％, M+ + 1), (EI) m/z 414(95
％, M+), 371(100％), 1H NMR(CDCl3)δ 0.80(s, C18-M
e), 1.12 + 1.21(Pr d, 2 x iPr-Me), 1.15(s, C19-M
e),1.38 + 1.41(Pr d, 2 x iPr-Me), 2.8-3.3(2H, br,
NH2), 3.38(1H, hept, iPr-Me),4.19(1H, hept, iPrC
H); 13C NMR(CDCl3)δ 121.83, 132.16, 132.64, 136.2
3, 171.63, 194.29. (20S)-4-アミノ-3-オキソプレグナ-4-エン-20-カルボン
酸メチルエステル、IR 3464, 3370, 1728, 1666, 1624,
1586, 1172 cm-1; MS(CI) m/z 374(100％,M+ + 1); (E
I) m/z 373(70％, M+), 330(100％); 1H NMR(CDCl3)δ
0.73(3H, s,C18-Me), 1.16(s, C19-Me), 1.19(d, C21-M
e), 3.45(2H, br, NH2), 3.65(3H, s, CH3O); 13C NMR
(CDCl3)δ132.93, 138.66, 177.19, 194.27. 4-アミノプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、IR 3460, 336
0, 1700, 1670, 1615,158,cm-1; MS(CI) m/z 330(100
％, M+ + 1); (EI) m/z 329(40％, M+1), 286(100％);
1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H, s,C18-Me), 1.15(s, C19-M
e), 2.12(d, C21-Me), 3.47(2H, br s, NH2); 13C NMR
132.95, 138.12, 194.11, 209.22. 4-アミノ-17α-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオ
ン、IR 3462, 3362, 1704, 1654, 1618, 1588cm-1; MS
(CI) m/z 346(100％, M+ + 1); (EI) m/z 345(45％,
M+), 32(100％); 1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H, s,C18-M
e), 1.15(3H, s, C19-Me), 2.28(3H, s, C21-Me), 3.3-
3.6(2H, br s, NH2) 13C NMR(CDCl3)δ89.85,133.05, 1
38.23, 194.23, 211.59. (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オン、IR 3510,3470, 3384, 1648, 1614, 1576c
m-1; MS(CI) 346(100％, M+ + 1) (EI) 345(65％, M+),
302(100％); 1H NMR(CDCl3)δ 0.73(3H, s,C18-Me),
1.04(d, C21-Me), 1.15(s, C19-Me), 2.42-2.56(3H,
m), 3.37(v br, NH2), 3.36(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 3.
63(1H, dd, 1/2 C21-CH2); 13C NMR δ (CDCl3) 132.8
5, 139.15,194.38. 4-アミノプレグナ-4-エン-3,11,20-トリオン、IR 3450,
3354, 1702, 1668, 1614, 1758cm-1; MS(CI) m/z 344
(100％, M+ + 1) (EI) m/z 343(95％, M+), 328(100
％); 1H NMR(CDCl3)δ 0.63(3H, s,C18-Me), 1.48(s, C
19-Me), 2.11(S, C21-Me), 3.50(2H, br, NH2); 13C NM
R(CDCl3)δ 133.53, 135.50, 194.59, 207.83, 208.72. 4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン、IR 3
410, 1670, 1622, 1586cm-1; MS(CI) m/z 332(100％, M
+ + 1), 314(30％, M+ + 1 - H2O); 1H NMR(CDCl3)δ
0.78(major) + 0.82, (s + s, C18-Me's), 1.14(s, 1/2
C21-Me), 1.16(s, C19-Me), 3.00(2H, v br, NH2), 3.
67-3.79(1H, m, C20-H). (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オン21ベンゾエ−ト、IR 3448, 3361, 1720, 16
65, 1618, 1602, 1582, 1278 cm-1; MS(CI) m/z450(90
％, M+ + 1), 328(100％, M+ + 1-PhCO2H); 1H NMR(CDC
l3)δ 0.77(3H,s,C18-Me), 1.12(d, C22-Me), 1.14(s,
C19-Me), 3.38(2H, v br, NH2), 4.05(1H, dd, 1/2 C21
-CH2), 4.32(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 7.40-7.47(2H,
m), 7.53-7.59(1H, m), 8.01-8.07(2H, m); 13C NMR(CD
Cl3)δ 128.32, 129.48, 130.51, 132.80, 132.89, 13
8.89, 166.71, 194.31. (20S)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4-エ
ン-3-オン、IR 3478, 3361, 1675, 1620, 1580 cm-1。 実施例４ 4-アセトアミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド 無水酢酸（3 ml）及びピリジン（6 ml）中の4-アミノ-N
-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-エン-
17β-カルボキサミド(0.9g, 2.34mmol)の溶液を室温で
一夜攪拌した。水を加え、混合物を3時間攪拌した。固
体を瀘過で集め茶色の固体を得、これをフラッシュクロ
マトグラフィ−（ヘキサン-50％酢酸エチル、次に酢酸
エチル）で精製して4-アセトアミド-N-(1,1-ジメチルエ
チル)-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサ
ミドを得た。この化合物は次の構造を有する。
【化１７】 実施例４Ａ 適当な出発材料を用いて、実施例４の手順をくり返す
と、次の化合物が得られた。4-アセトアミドプレグナ-4
-エン-3,20-ジオン、4-アセトアミド-N,N-ビス(1-メチ
ルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボ
キサミド、(20S)-4-アセトアミド-21-ヒドロキシ-20-メ
チルプレグナ-4-エン-3-オンアセテ−ト 実施例５ 4-ホルムアミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミド 蟻酸（0.22 ml, 5.84 mmol）と無水酢酸（0.46 ml, 4.7
6 mmol）の溶液を窒素雰囲気下に還流温度で２時間加熱
した。冷却溶液をテトラヒドロフラン（5 ml）で希釈
し、テトラヒドロフラン（10 ml）中の4-アミノ-N-(1,1
-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-
カルボキサミド（0.35 g, 0.91 mmol）の溶液を添加し
た。反応物を室温で一夜かきまぜ、次に水（25 ml）で
希釈した。ゴム状材料が分離し、これをジエチルエーテ
ル-ジクロロメタンに抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で洗った。乾燥溶液を黄色のフォームまで濃縮し、
これをフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン-50％
酢酸エチル、次に酢酸エチル）で精製すると、4-ホルム
アミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスト
-4-エン-17β-カルボキサミド（0.25 g, 67.6％, ジエ
チルエーテル）を生じた。 実施例５Ａ 適当な出発材料を用いて、実施例５の手順をくり返す
と、次の化合物が得られた。4-ホルムアミドプレグナ-4
-エン-3,20-ジオン、4-ホルムアミド-N,N-ビス(1-メチ
ルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボ
キサミド、 実施例６ (20S)-4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソプレ
グナ-4-エン-20-カルボキサミド ベンゼン（40 ml）中の3-オキソプレグナ-4-エン-20-カ
ルボン酸（2.0 g, 5.8mmol）のかきまぜた懸濁液をピリ
ジン（0.59 g, 7.3 mmol）と混合し、氷水浴中で冷却
し、塩化オキサリル（0.65 ml, 7.5 mmol）で処理す
る。冷却浴を除き、反応混合物を室温で１時間かきまぜ
た。次に、混合物を氷水浴中で冷却し、ジエチルアミン
（3.48 ml, 33.7 mmol）で処理した。45分後、反応を塩
化メチレン（100 ml）で希釈し、7％塩酸（100 ml）で
抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、木炭で処理し、濾過した。次に、溶媒を除くと、白
色固体が残り、これを塩化メチレン中に再溶解し、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル-50％ヘキサ
ン）で精製した。生ずる固体をメタノール水溶液から再
結晶すると、融点約198-199℃の(20S)-N,N-ジエチル-3-
オキソプレグナ-4-エン-20-カルボキサミドを生じた。
上の反応で得られる生成物を、実施例１の手順に従っ
て、30％過酸化水素水溶液と反応させると、対応する4,
5-エポキシドが得られる。次に、エポキシドを実施例２
に述べた手順に従ってナトリウムアジドと反応させる
と、対応する4-アジドが得られ、これを次に実施例３に
記載の手順に従ってトリフェニルホスフィンと反応させ
て(20S)-4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソプレグナ-4-
エン-20-カルボキサミドを生じた。 実施例７ (20S)-4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソプレグナ-4-エン-20-カルボキサミド ベンゼン（35 ml）中の3-オキソプレグナ-4-エン-20-カ
ルボン酸（1.7 g, 5.0mmol）のかきまぜた懸濁液をピリ
ジン（0.56 ml, 6.25 mmol）と混合し、氷水浴中で冷却
し、塩化オキサリル（0.56 ml, 6.45 mmol）で処理し
た。冷却浴を除き、反応混合物を１.5時間かきまぜた。
生ずる混合物を氷中で冷却し、第三ブチルアミン（2.9
ml, 29 mmol）で徐々に処理した。30分後、混合物を塩
化メチレン（100 ml）で希釈し、5％塩酸で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、木炭処理して、濾過した。生
ずる濾液を濃縮して、黄色固体を得、これを塩化メチレ
ン中に溶解し、フラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン-40％酢酸エチル）で精製した。この方法で得られた
生成物を再びフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン
-30％酢酸エチル）にかけ、生ずる生成物をアセトンか
ら再結晶させると、N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソ
プレグナ-4-エン-20-カルボキサミドを生じた。IR 344
5, 3375, 1670 cm-1.上の反応で得られる生成物を実施
例１に記述された手順に従って30％過酸化水素水溶液と
反応させると、対応する4,5-エポキシドが得られる。次
に実施例２に記述された手順に従って、このエポキシド
をナトリウムアジドと反応させて対応する4-アジドを
得、これを実施例３に記載の手順に従ってトリフェニル
ホスフィンと反応させ、(20S)-4-アミノ-N-(1,1-ジメチ
ルエチル)-3-オキソプレグナ-4-エン-20-カルボキサミ
ドを生じた。 実施例８ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプ
レグナ-4-エン-3-オン 塩化メチレン(25ml)中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチ
ルプレグナ-4-エン-3-オン(15.0g, 45.38mmol)、無水酢
酸(8.6ml, 90.76mmol)及びトリエチルアミン(9.5ml, 6
8.07mmol)の攪拌溶液に4-ジメチルアミノピリジン(277m
g, 277mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物を氷
水浴中で冷却し、メタノ−ル(4ml)を加えた。15分後、
反応物を塩化メチレンで希釈し、連続的に0.5N塩酸、飽
和水性重炭酸ナトリウム、水そして塩水で洗浄した。生
じる溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の
固体を与え、これをエ−テルとヘキサンの混合物から再
結晶した。これにより白色固体として(20S)-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オンアセテ−トが得
られた(13.75g, 81％)。15℃に冷却したピリジン(100m
l)中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン
-3-オンアセテ−ト(10.2g, 27.38mmol)の攪拌溶液に塩
化スルフリル(4.4ml, 54.76mmol)を滴下した。30分後、
反応混合物を1N ＨＣl中に注ぎ、エ−テルで抽出した。
一緒にした有機抽出物を連続して1N ＨＣl、水、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体を与
えた。この物質をフラッシュクロマトグラフィ−［酢酸
エチル-ヘキサン(3:7)で溶離］にかけると白色固体とし
て(20S)-4-クロロ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4
-エン-3-オンアセテ−トを与えた(8.5g, 72％)。アンモ
ニア(約8ml)を(20S)-4-クロロ-21-ヒドロキシ-20-メチ
ルプレグナ-4-エン-3-オンアセテ−ト(1.5g, 3.69mmol)
を含有する−78℃に冷却したカリウス(Carius)管中に凝
縮させた。管を密封し、70℃に1時間加熱し、次に一夜
室温に放置した。管の内容物をエ−テル及び水の混合物
に注ぎ、二層を分離した。有機層を0.5N 塩酸で抽出
し、生じる酸性の水溶液をエ−テルで洗浄し、1N 水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。生じるアルカ
リ性の水性混合物ををエ−テルで抽出し、エ−テル抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色のフォ
−ム状の固体にした。この残留物をメタノ−ル(25ml)及
び2N 塩酸(2ml)に溶解し、生じる混合物を還流に15分間
加熱し、次に室温に冷却した。混合物をエ−テルで抽出
し、次に固体炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、エ−テ
ルで抽出した。アルカリ性の水溶液の有機抽出物を硫酸
マグネシウ上で乾燥し、濃縮して(20S)-4-アミノ-21-ヒ
ドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オンを灰白色の
固体(50mg, 4%)を得た。この化合物は次の構造を有す
る。
【化１８】 対応する4-メチルアミノ化合物を得る為に、メタノ−ル
中の(20S)-4-クロロ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
-4-エン-3-オンアセテ−トの懸濁液を40%水性メチルア
ミンと混合し30分間還流した。追加の40%水性メチルア
ミンを加え、還流を更に30分続けた。溶媒を次に蒸発さ
せ、残留物を4-アミノ化合物について上に記載したよう
に精製すると、(20S)-4-(メチルアミノ)-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オンが得られた。 実施例９ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチ
ルプレグナン-3-オンアセテート 冷水浴中で15℃に冷却されたメタノール（60 ml）及び
ジクロロメタン（15 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-
メチルプレグナ-4-エン-3-オンアセテート（10.6g,28.3
mmol）の溶液に、30％過酸化水素（6.8 ml）を加え、
次に水（3.2 ml）中の水酸化ナトリウム（0.49 g）の溶
液を滴下した。30分後、冷却浴を除き、反応物を室温で
４時間かきまぜた。次に、溶媒を減圧下に除き、残留物
をジクロロメタン（300 ml）に溶解し、塩水（100 ml）
で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、固体まで濃縮し、シリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィで精製すると、(20S)-4,5-エポキ
シ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンアセテ
ート（6.1 g, 55.6％）を4α,5α-及び4β,5β-異性体
混合物として生じた。 実施例１０ (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチル
プレグナ-4-エン-3-オンアセテート ジメチルスルホキシド（100 ml）中の前の実施例で得ら
れた(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレ
グナン-3-オンアセテート（3.0 g, 7.72 mmol）の激し
くかきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（8.2 g）と次
に濃硫酸（0.55ml）を添加した。混合物を60℃に1.5時
間加熱し、冷却した混合物を冷たい水 (700ml)中に注い
だ。30分攪拌後、固体を瀘過で集め、水で洗浄し、吸引
で乾燥した。生じる固体をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィ−で精製し、白色固体として(20S)-4-ア
ジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン
アセテート(1.6g, 50.1%)を得た。水性アセトンから再
結晶の後、融点は137〜138℃で分解を伴う。IR 2120, 1
736, 1670, 1588(m), 1254 cm-1；ＭＳ（ＣＩ）386(3%,
M + 1 -N2), 326(100% M + 1 -N2 - AcOH); 1H NMR(CD
Cl3)δ0.72(3H, s,C18-Me), 1.01(d, C22-Me), 1.14(s,
C19-Me), 2.06(s, Ac-Me), 3.02(1H, dq,C6-H), 3.77
(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.08(1H, dd, 1/2 C21-CH2)。 実施例１１ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチル
プレグナ-4-エン-3-オン21-アセテ−ト (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オンアセテート(1.4g, 3.39mmol)、トリフェニ
ルホスフィン(1.08g)、テトラヒドロフラン(25ml)及び
水(7ml)の攪拌混合物を、18時間アルゴン下で還流温度
に加熱した。溶媒を冷却した反応物から除き残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ−で精製して、(20S)-4-アミ
ノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オンア
セテート(1.1g, 84%)を得た。IR 3470, 3366, 1732, 16
74, 1618, 1584, 1254 cm-1；ＭＳ（ＣＩ）388 (100%,
M + 1), 328,(70% M + 1 - AcOH); 1H NMR(CDCl3)δ0.7
2(3H,s, C18-Me), 1.00(d, C22-Me), 1.14(s, C19-Me),
2.04(s, Ac-Me), 3.43(2H,v br, NH2), 3.76(1H, dd,
1/2 C21-CH2), 4.07(1H, dd, 1/2 C21-CH2)。この化合
物は次の構造をもっている。
【化１９】 実施例１２ (20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-
4-エン-3-オンベンゾエート ジクロロメタン（200 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20
-メチルプレグナ-4-エン-3-オン（8.0 g, 24.2 mmol）
の溶液を氷水浴中で冷却し、トリエチルアミン（3.69 m
l, 26.6 mmol）と塩化ベンゾイル（3.09 ml, 26.6 mmo
l）で次々に処理し、室温で16時間かきまぜた。反応混
合物をジクロロメタン（200 ml）で希釈してから、これ
をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濾液を固体まで濃縮し、これをフラッシュ・クロマ
トグラフィで精製すると、アセトンから再結晶後、融点
193-195℃の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4
-エン-3-オンベンゾエート（9.4 g, 89.5％）を生じ
た。IR 1716, 1676, 1614(m),1284 cm-1; MS(CI) 435(1
00％, M+1), 313(70％, M+1 - PhCOOH); 1H NMR(CDCl3)
δ 0.77(3H, s, C18-Me), 1.04(d, C22-Me), 1.19(s, C
19-Me), 4.05(1H, dd,1/2 C21-CH2), 4.34(1H, dd, 1/2
C21-CH2), 5.72(1H, s, C4-H), 7.45(2H, t),7.56(1H,
t), 8.04(2H, dd). 実施例１３ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メ
チルプレグナン-3-オンベンゾエート メタノール（80 ml）とジクロロメタン（80 ml）中の(2
0S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン
ベンゾエート（8.9 g, 20.5 mmol）の溶液を15℃に冷却
し、30％過酸化水素（5.0 ml）及び水（6.7 ml）中の水
酸化ナトリウム（1.09 g）で次々に処理した。室温で４
時間後、実施例９に記述されたものと同じ手順で生成物
を反応混合物から単離すると、(20S)-4,5-エポキシ-21-
ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンベンゾエート
（1.6 g, 17.3％）を生じた。IR1720, 1280 cm-1; MS(C
I) 451(95％, M+1), 329(100％, M+1 - PhCOOH); 1H NM
R(CDCl3)δ 0.76(3H, s, C18-Me), 1.13(d, C22-Me),
1.16(s, C19-Me), 2.98 +3.04(1H, s+s, C4-H), 4.04(1
H,dd, 1/2 C21-CH2), 4.32(1H, dd, 1/2 C21-CH2),7.46
(2H, t), 7.57(1H, t), 8.04(1H, dd). 実施例１４ 適当な出発材料を使用して、実施例１〜３に述べた手順
をくり返すと、以下の化合物類が得られる。(20S)-4-ア
ミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オ
ン、4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスト-4-
エン-3-オン、(20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-
4-エン-3-オン、(20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグ
ナ-4-エン-3-オン、(20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレ
グナ-4,16-ジエン-3-オン、(20R)-4-アミノ-20-ヒドロ
キシプレグナ-4,16-ジエン-3-オン、(20S)-4-アミノ-2
0,21-ジヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン、4-アミノ-
21-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン、(20S)-4-アミ
ノ-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン、(2
0R)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-
3-オン、(20S)-4-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20-メ
チルプレグナ-4-エン-3-オン。(20R)-4-アミノ-21-(フ
ェニルメトキシ)-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン。
(20S)-4-アミノ-21-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-20-
メチルプレグナ-4-エン-3-オン。(20S)-4-アミノ-21-
[(4-メチルフェニル)メトキシ]-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オン。(20S)-4-アミノ-21-エトキシ-20-メチル
プレグナ-4-エン-3-オン。(20S)-4-アミノ-21-(2-フェ
ニルエトキシ)-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年９月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中Ｒは水素又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１はＣ
２−６アルカノイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ
Ｚ２、−（Ｃ２−６アルキル）−（ＯＺ２）２、又は−
Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ２は水素、Ｃ１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ１−４アルキル）、（Ｙ１−置換フ
ェニル）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ１はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ａ
は存在しないか又は１−６個の炭素原子のアルキレンと
して存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）又
は−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は水素であるか、又はＲ１
とＲ２は一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２…を与え、Ｒ
３とＲ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒にな
って、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４〜６）を与え；
Ｒ５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）（Ｈ）
であり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｚ１は
水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々は二重
結合が任意付加的に存在することもありうることを示す
が、但し９，１１−二重結合は、Ｘが（Ｈ）（Ｈ）の時
にのみ存在すること、そして１６，１７−二重結合が存
在する時にはＲ２は存在しないことを条件とする〕の化
合物。
【化２】 〔式中Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１はＣ
２−６アルカノイル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２Ｏ
Ｚ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は水素である
か、又はＲ１とＲ２は一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
…を与え、Ｚ２は水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ
１−６アルカノイルであり；Ｒ３とＲ４は各々独立に水
素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルである
か、又はこれらは一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（こ
こでｎは４〜６）を与える〕をもった、請求項１に記載
の化合物。
【化３】 〔式中Ｒは水素、又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３と
Ｒ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シ
クロアルキルであるか、又はこれらは一緒になって、−
（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４〜６）を与える〕をもっ
た、請求項２に記載の化合物。
【化４】 〔式中Ｒ３とＲ４は各々独立に水素又はＣ１−６アルキ
ルである〕をもった、請求項３に記載の化合物。
【化５】 〔式中Ｒは水素又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は−
（Ｃ１−６アルキル）−ＯＺ２、又は−（Ｃ２−６アル
キル）−（ＯＺ２）２であり；Ｚ２は水素、Ｃ１−６ア
ルキル、フェニル−（Ｃ１−４アルキル）、（Ｙ１−置
換フェニル）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルカ
ノイル、ベンゾイル、又はＹ１−置換ベンゾイルであっ
て、ここでＹ１はメチル、ハロゲン又はメトキシであ
り；Ｒ５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）
（Ｈ）であり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚ１は水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々
は二重結合が任意付加的に存在することもありうること
を示すが、但し９，１１−二重結合は、Ｘが（Ｈ）
（Ｈ）の時にのみ存在することを条件とする〕の請求項
１に記載の化合物。
【化６】 〔式中Ｚ２は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル−（Ｃ
１−４アルキル）、（Ｙ１−置換フェニル）−（Ｃ
１−４アルキル）、Ｃ１−６アルカノイル、ベンゾイ
ル、又はＹ１−置換ベンゾイルであって、ここでＹ１は
メチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ｒ５は水素又は
メチルであり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚ１は水素又はメチレンであり；；また点線の各々は二
重結合が任意付加的に存在することもありうることを示
す〕をもった、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】 （２０Ｓ）−４−アミノ−２１−ヒドロ
キシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンであ
る、請求項７に記載の化合物。
【化７】 〔式中Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−ＣＨ２ＯＨ、又は−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである
が；ここでＡは存在しないか又は１−６個の炭素原子の
アルキレンとして存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６
アルキル）又は−ＮＲ３Ｒ４であり：Ｒ２は水素である
か、又はＲ１とＲ２は一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
…を与え、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは
一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４〜６）
を与え；Ｒ５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は
（Ｈ）（Ｈ）であり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキルで
あり；Ｚ１は水素又はメチレンであり；また環中の点線
の各々は二重結合が任意付加的に存在することもありう
ることを示すが、但し９，１１−二重結合は、Ｘが
（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在すること、そして１６，１
７−二重結合が存在する時はＲ２が存在しないことを条
件とする〕の化合物。
【化８】 〔式中Ｒは水素又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１はＣ
２−６アルカノイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ
Ｚ２、−（Ｃ２−６アルキル）−（ＯＺ２）２、又は−
Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ２は水素、Ｃ１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ１−４アルキル）、（Ｙ１−置換フ
ェニル）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ１はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ａ
は存在しないか又は１−６個の炭素原子のアルキレンと
して存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）又
は−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は水素であるか、又はＲ１
とＲ２は一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２…を与え、Ｒ
３とＲ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒にな
って、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４〜６）を与え：
Ｒ５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）（Ｈ）
であり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキルであり：Ｚ１は
水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々は二重
結合が任意付加的に存在することもありうることを示す
が、但し９，１１−二重結合は、Ｘが（Ｈ）（Ｈ）の時
にのみ存在すること、そして１６，１７−二重結合が存
在する時にはＲ２が存在しないことを条件とする〕の化
合物の５α−レダクターゼ阻害有効量を含む、ＤＨＴで
媒介された病気又は症状にかかった患者の処置剤。
【化９】 〔式中Ｒは水素又はＣ１−４アルキルであり：Ｒ１はＣ
２−６アルカノイル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ
Ｚ２、−（Ｃ２−６アルキル）−（ＯＺ２）２、又は−
Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ２は水素、Ｃ１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ１−４アルキル）、（Ｙ１−置換フ
ェニル）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ１はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ａ
は存在しないか又は１−６個の炭素原子のアルキレンと
して存在し：Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）又
は−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は水素であるか、又はＲ１
とＲ２は一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２…を与え、Ｒ
３とＲ４は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒にな
って、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４〜６）を与え；
Ｒ５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）（Ｈ）
であり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｚ１は
水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々は二重
結合が任意付加的に存在することもありうることを示す
が、但し９，１１−二重結合は、Ｘが（Ｈ）（Ｈ）の時
にのみ存在すること、そして１６，１７−二重結合が存
在する時にはＲ２が存在しないことを条件とする〕の化
合物の５α−レダクターゼ阻害有効量を含む良性前立腺
肥大の処置剤。
【化１０】 〔式中Ｒ１はＣ２−６アルカノイル、−（Ｃ１−６アル
キル）−ＯＺ２、−（Ｃ２−６アルキル）−（ＯＺ２）
２、又は−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ２は水素、Ｃ
１−６アルキル、フェニル−（Ｃ１−４アルキル）、
（Ｙ１−置換フェニル）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ
１−６アルカノイル、ベンゾイル、又はＹ１−置換ベン
ゾイルであって、ここでＹ１はメチル、ハロゲン又はメ
トキシであり；Ａは存在しないか又は１−６個の炭素原
子のアルキレンとして存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ
１−６アルキル）又は−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は水素
であるか、又はＲ１とＲ２は一緒に−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２…を与え、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであるか、又
はこれらは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは
４〜６）を与え；Ｒ５は水素又はメチルであり；ＸはＯ
又は（Ｈ）（Ｈ）であり；Ｚは水素又はＣ１−６アルキ
ルであり；Ｚ１は水素又はメチレンであり；また環中の
点線の各々は二重結合が任意付加的に存在することもあ
りうることを示すが、但し９，１１−二重結合は、Ｘが
（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在すること、そして１６，１
７−二重結合が存在する時にはＲ２が存在しないことを
条件とする〕の化合物の化合物の製法であって、式
【化１１】 の化合物を、水性不活性溶媒中で、加熱しながらトリフ
ェニルホスフィンと反応させることからなる方法。
フロントページの続き (72)発明者 フィリップ マ−ビン ウェイントラブ アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シ ンシナチマックスフィ−ルド レイン 8145 (72)発明者 ジョセフ ポ−ル バックハ−ト アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エストチェスタ− バ−レット ロ−ド 7290 (72)発明者 ト−マス ロバ−ト ブロ−ム アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 マ デイラ オ−ルドバ−ンコ−ト 6468

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒは水素又はC1-4アルキルであり；Ｒ1はC2-6ア
    ルカノイル、-(C1-6アルキル)-OZ2、-(C2-6アルキル)-
    (OZ2)2、又は-A-C(O)-Yであり；Ｚ2は水素、C1-6アルキ
    ル、フェニル-(C1-4アルキル)、(Y1-置換フェニル)-(C
    1-4アルキル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はY1
    -置換ベンゾイルであって、ここでＹ1はメチル、ハロゲ
    ン又はメトキシであり；Ａは存在しないか又は1-6個の
    炭素原子のアルキレンとして存在し；Ｙは-OH、-O(C1-6
    アルキル)又は-NR3R4であり；Ｒ2は水素であるか、又は
    Ｒ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を与え、Ｒ3とＲ4は
    各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
    あるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)n-（ここで
    ｎは4〜6）を与え；Ｒ5は水素又はメチルであり；ＸはO
    又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC1-6アルキルであり；
    Ｚ1は水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々
    は二重結合が任意付加的に存在することもありうること
    を示すが、但し9,11-二重結合は、Ｘが(H)(H)の時にの
    み存在すること、そして16,17-二重結合が存在する時に
    はＲ2は存在しないことを条件とする〕の化合物。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 〔 式中 Ｒは 水素 又は C1-6アルキルであり； Ｒ1は
    C2-6アルカノイル、-CH(CH3)-CH20Z2、-CH(CH3)-COO(C
    1-6アルキル)又は-C(O)-NR3R4であり；Ｒ2は水素である
    か、又はＲ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を与え、Ｚ2
    は水素、C1-6アルキル、又はC1-6アルカノイルであり；
    Ｒ3とＲ4は各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロ
    アルキルであるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)
    n-（ここでｎは4〜6）を与える〕をもった、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 〔式中Ｒは水素、又はC1-6アルキルであり；Ｒ3とＲ4は
    各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
    あるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)n-（ここで
    ｎは4〜6）を与える〕をもった、請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 式 【化４】 〔式中Ｒ3とＲ4は各々独立に水素又はC1-6アルキルであ
    る〕をもった、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オ
    キソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドであ
    る、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 4-アミノ-N,N-ビス(1-メチルエチル)-3-
    オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドであ
    る、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式 【化５】 〔式中Ｒは水素又はC1-4アルキルであり；Ｒ1は-(C1-6
    アルキル)-OZ2、又は-(C2-6アルキル)-(OZ2)2であり；
    Ｚ2は水素、C1-6アルキル、フェニル-(C1-4アルキル)、
    (Y1-置換フェニル)-(C1-4アルキル)、C1-6アルカノイ
    ル、ベンゾイル、又はY1-置換ベンゾイルであって、こ
    こでＹ1はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ｒ5は
    水素又はメチルであり；ＸはO又は(H)(H)であり；Ｚは
    水素又はC1-6アルキルであり；Ｚ1は水素又はメチレン
    であり；また環中の点線の各々は二重結合が任意付加的
    に存在することもありうることを示すが、但し9,11-二
    重結合は、Ｘが(H)(H)の時にのみ存在することを条件と
    する〕の請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式 【化６】 〔式中Ｚ2は水素、C1-6アルキル、フェニル-(C1-4アル
    キル)、(Y1-置換フェニル)-(C1-4アルキル)、C1-6アル
    カノイル、ベンゾイル、又はY1-置換ベンゾイルであっ
    て、ここでＹ1はメチル、ハロゲン又はメトキシであ
    り；Ｒ5は水素又はメチルであり；Ｚは水素又はC1-6ア
    ルキルであり；Ｚ1は水素又はメチレンであり；；また
    点線の各々は二重結合が任意付加的に存在することもあ
    りうることを示す〕をもった、請求項７に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチ
    ルグレグナ-4-エン-3-オンである、請求項７に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 式 【化７】 〔式中Ｒ1は−CH(OH)-CH3、−CH(CH3)-CH2OH、又は-A-C
    (O)-Yであるが；ここでＡは存在しないか又は1-6個の炭
    素原子のアルキレンとして存在し；Ｙは-OH、-O(C1-6ア
    ルキル)又は−NR3R4であり；Ｒ2は水素であるか、又は
    Ｒ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を与え、Ｒ3とＲ4は
    各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
    あるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)n-（ここで
    ｎは4〜6）を与え；Ｒ5は水素又はメチルであり；ＸはO
    又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC1-6アルキルであり；
    Ｚ1は水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々
    は二重結合が任意付加的に存在することもありうること
    を示すが、但し9,11-二重結合は、Ｘが(H)(H)の時にの
    み存在すること、そして16,17-二重結合が存在する時に
    はＲ2が存在しないことを条件とする〕の化合物。
  11. 【請求項１１】 4-アジド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
    オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドであ
    る請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 4-アジド-N,N-ビス(1-メチルエチル)-
    3-オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドで
    ある請求項１０に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メ
    チルプレグナ-4-エン-3-オンである請求項１０に記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 式 【化８】 〔式中Ｒは水素又はC1-4アルキルであり；Ｒ1はC2-6ア
    ルカノイル、-(C1-6アルキル)-OZ2、-(C2-6アルキル)-
    (OZ2)2、又は-A-C(O)-Yであり；Ｚ2は水素、C1-6アルキ
    ル、フェニル-(C1-4アルキル)、(Y1-置換フェニル)-(C
    1-4アルキル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はY1
    -置換ベンゾイルであって、ここでＹ1はメチル、ハロゲ
    ン又はメトキシであり；Ａは存在しないか又は1-6個の
    炭素原子のアルキレンとして存在し；Ｙは-OH、-O(C1-6
    アルキル)又は-NR3R4であり；Ｒ2は水素であるか、又は
    Ｒ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を与え、Ｒ3とＲ4は
    各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
    あるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)n-（ここで
    ｎは4〜6）を与え；Ｒ5は水素又はメチルであり；ＸはO
    又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC1-6アルキルであり；
    Ｚ1は水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々
    は二重結合が任意付加的に存在することもありうること
    を示すが、但し9,11-二重結合は、Ｘが(H)(H)の時にの
    み存在すること、そして16,17-二重結合が存在する時に
    はＲ2が存在しないことを条件とする〕の化合物の5α-
    レダクターゼ阻害有効量を含む、DHTで媒介された病気
    又は症状にかかった患者の処置剤。
  15. 【請求項１５】 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
    オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドを含
    む請求項１４に記載の処置剤。
  16. 【請求項１６】 (20S)-4-アミノ-21ヒドロキシ-20-メ
    チルプレグナ-4-エン-3-オンを含む請求項１４に記載の
    処置剤。
  17. 【請求項１７】 式 【化９】 〔式中Ｒは水素又はC1-4アルキルであり；Ｒ1はC2-6ア
    ルカノイル、-(C1-6アルキル)-OZ2、-(C2-6アルキル)-
    (OZ2)2、又は-A-C(O)-Yであり；Ｚ2は水素、C1-6アルキ
    ル、フェニル-(C1-4アルキル)、(Y1-置換フェニル)-(C
    1-4アルキル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はY1
    -置換ベンゾイルであって、ここでＹ1はメチル、ハロゲ
    ン又はメトキシであり；Ａは存在しないか又は1-6個の
    炭素原子のアルキレンとして存在し；Ｙは-OH、-O(C1-6
    アルキル)又は-NR3R4であり；Ｒ2は水素であるか、又は
    Ｒ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を与え、Ｒ3とＲ4は
    各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルで
    あるか、又はこれらは一緒になって、-(CH2)n-（ここで
    ｎは4〜6）を与え；Ｒ5は水素又はメチルであり；ＸはO
    又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC1-6アルキルであり；
    Ｚ1は水素又はメチレンであり；また環中の点線の各々
    は二重結合が任意付加的に存在することもありうること
    を示すが、但し9,11-二重結合は、Ｘが(H)(H)の時にの
    み存在すること、そして16,17-二重結合が存在する時に
    はＲ2が存在しないことを条件とする〕の化合物の5α-
    レダクターゼ阻害有効量を含む良性前立腺肥大の処置
    剤。
  18. 【請求項１８】 投与される化合物が(20S)-4-アミノ-2
    1-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オンであ
    る、請求項１７に記載の処置剤。
  19. 【請求項１９】 式 【化１０】 〔式中Ｒ1はC2-6アルカノイル、-(C1-6アルキル)-OZ2、
    -(C2-6アルキル)-(OZ2)2、又は-A-C(O)-Yであり；Ｚ2は
    水素、C1-6アルキル、フェニル-(C1-4アルキル)、(Y1-
    置換フェニル)-(C1-4アルキル)、C1-6アルカノイル、ベ
    ンゾイル、又はY1-置換ベンゾイルであって、ここでＹ1
    はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ａは存在しな
    いか又は1-6個の炭素原子のアルキレンとして存在し；
    Ｙは-OH、-O(C1-6アルキル)又は-NR3R4であり；Ｒ2は水
    素であるか、又はＲ1とＲ2は一緒に-O-CH2CH2CH2---を
    与え、Ｒ3とＲ4は各々独立に水素、C1-6アルキル、C3-6
    シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒になって-
    (CH2)n-（ここでｎは4〜6）を与え；Ｒ5は水素又はメチ
    ルであり；ＸはO又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC1-6
    アルキルであり；Ｚ1は水素又はメチレンであり；また
    環中の点線の各々は二重結合が任意付加的に存在するこ
    ともありうることを示すが、但し9,11-二重結合は、Ｘ
    が(H)(H)の時にのみ存在すること、そして16,17-二重結
    合が存在する時にはＲ2が存在しないことを条件とす
    る〕の化合物の化合物の製法であって、式 【化１１】 の化合物を、水性不活性溶媒中で、加熱しながらトリフ
    ェニルホスフィンと反応させることからなる方法。
  20. 【請求項２０】 N-(1,1-ジメチルエチル)-4-アジド-3-
    オキソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドをト
    リフェニルホスフィンと反応させることからなる、請求
    項１９に記載の4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オ
    キソアンドロスト-4-エン-17β-カルボキサミドの製
    法。
  21. 【請求項２１】 (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メ
    チルプレグナ-4-エン-3-オンをトリフェニルホスフィン
    と反応させることからなる、請求項１９に記載の(20S)-
    4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-
    オンの製法。
JP3214163A 1990-08-01 1991-08-01 ４−アミノ−Δ▲４▼−ステロイド類、及び５α−レダクターゼ阻害剤としてのその用途 Expired - Lifetime JP3021819B2 (ja)

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US720900 1991-07-02

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