JPH0616809A

JPH0616809A - アルキル化ポリエチレンイミン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0616809A
Application number: JP4249131A
Authority: JP
Inventors: Stefan Dr Muellner; シユテフアン・ミユルナー; Heiner Dr Glombik; ハイナー・グロムビク
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-09-21
Filing date: 1992-09-18
Publication date: 1994-01-25
Also published as: CA2078589A1; EP0534304A1

Abstract

(57)【要約】【目的】その胆汁酸−結合特性のために、高脂血低減
剤および食品と果汁に対する添加物として使用すること
ができる橋かけされてないアルキル化ポリエチレンイミ
ンに関する。【構成】この橋かけされていないアルキル化ポリエチ
レンイミンは、分子量１０,０００〜１０,０００,００
０の当初のポリエチレンイミンと式ＲＸ（式中、Ｒは５
〜３０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
Ｘはハロゲンなどである）を有するアルキル化剤とから
製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアルキル化ポリエチレン
イミン誘導体、その製造方法、それらの化合物に基づく
医薬組成物および医薬としてのその使用、特に高脂質レ
ベルを低下させるためのその使用に関する。

【０００２】

【従来技術】不溶性で塩基性の橋かけ重合体は、しばし
ば胆汁酸との結合のために使用されてきており、この性
質に基づいて治療に利用されている。治療の目的は胆汁
に起因する下痢（例えば、次の回腸の切除による）およ
び血中のコレステロール濃度上昇の原因療法である。後
者の場合は腸肝循環における介入を含み、この場合に循
環から除かれる胆汁酸含量の代わりにコレステロールか
らの対応する相当する量の胆汁酸の新合成が肝臓中で誘
発される。肝臓中のコレステロールの必要量は、増加し
た肝臓のＬＤＬ受容体による作用でＬＤＬ（低密度リポ
蛋白質）コレステロールを循環させることによって保た
れる。ＬＤＬ異化作用の速度でのこのようにして生じた
増加はアテローム（粥腫）発生性コレステロールの含量
を減少させる作用を有する。

【０００３】医薬として使用されるイオン交換樹脂は第
４アンモニウム基（例えば、コレスチラミン）または第
２または第３アミノ基（例えば、コレスチポール）のい
ずれかの活性基を有する。コレスチラミンの１日当たり
の用量は便宜的には１２〜２４ｇであり、推薦される最
高１日用量は３２ｇである。コレスチボールの推薦され
る１日当たりの用量は１５〜３０ｇである。味、匂い、
そして高投与量は患者の服用順守を難しくする。副作用
は選択性の欠如（例えば、ビタミン欠乏症）から生じ、
また同時に投与される医薬の投与量を考慮しなければな
らないばかりでなく、また胆汁酸の凅渇化からも生じ、
いろいろの程度の種々の胃腸障害（便秘、脂肪便）の原
因となる。両方の製剤に対する治療上の有効性は高脂血
低減活性を有する他の薬品、例えば、フィブレート、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、プロブコールとの組
合わせについて記述されており（例えば、M.N. CAYEN
による Pharmac. Ther., 29, 187(1985)およびアテロー
ム硬化症に関する第８回国際シンポジウム，ローマ，19
88年，10月9〜13日、要旨集５４４，６０８，７１０
頁，参照）、得られる効果により重篤の高脂血症の治療
を可能にしている。これが現在使用されている製剤で欠
点のない好適な材料となる一定の作用原則において重要
であると思われる理由である。

【０００４】前記製品の次の特徴、特にコレスチポール
の特徴は改良するに値すると考えられる：１．等張性媒質中の中性ｐＨにおける比較的遅い結合
速度と再び吸着された胆汁酸の（部分的の）放出による
一日の多い服用量。２．ケノデオキシコール酸が減少する傾向を持つ胆汁
の胆汁酸組成における質的変動およびそれと関連して増
大する胆石症の危険性。３．腸内細菌叢のコレステロール代謝に関する抑止作
用の欠如。４．ビタミンと薬との過度に大きい結合速度はこれら
の物質の補充を必要とし、場合によっては血中濃度の検
査が必要なこと。５．投与形態におけるさらなる改良。

【０００５】

【発明の解決しようとする課題】驚くべきことに、上記
欠点の除去は高分子量のアルキル化ポリエチレンイミン
の使用によって可能である。吸収性ではない巨大高分子
は、橋かけされていない構造に相当する可溶性の形態と
ｐＨ依存性の不溶性の形態の両方および橋かけ重合体と
しての不溶性状態のでその作用を示す。

【０００６】橋かけされたポリエチレンイミンは米国特
許第３,３３２,８４１号に記載されている。橋かけは、
なかんずく炭素原子２〜８個を有するアルキレン基を経
て生成し、当初の重合体の分子量は８００〜１００,０
００である。一過性の胃酸過多症の治療には、１用量単
位当たり０.２５〜５ｇが投与される。アルキル化され
ないポリエチレンイミンの胆汁酸に対する結合能は種類
にもよるが、微々たるものかまたはゼロであるので、橋
かけされたポリエチレンイミンの胆汁酸の結合性または
それに伴う脂質−低減活性のいずれもは記述されていな
い。電荷密度が大きいために、アルキル化により適切な
結合能を保証し、そして適切な親水性／疎水性を有する
置換基を選択することにより親和性と結合特性を確実に
することができる。

【０００７】ＤＥ−Ａ３,９０１,５２７（米国特許出願
第０７／４６６,９２３号または同第０７／７６２,１７
７号に対応し、そしてＥＰ−Ａ−０,３７９,１６１に対
応）は橋かけされてないおよび橋かけアルキル化ポリエ
チレンイミン誘導体を記載し、そこで基準重合体は分子
量１０,０００〜１０,０００,０００を持ち、アルキル
化剤は式Ｒ−Ｘ（ここでＸはハロゲン、擬似ハロゲンま
たはハロゲン−様化合物であり、Ｒは直鎖または分枝鎖
のＣ₁〜Ｃ₃₀−アルキル基である）に相当し、橋かけア
ルキル化ポリエチレン−イミンの場合には、架橋剤は２
〜１０個の炭素原子を有するアルファ、オメガ−ジハロ
ゲノアルカンまたは２〜１０個の炭素原子を有する高度
に官能性を有するハロゲノアルカンである。

【０００８】

【発明の要約】本発明の目的は、今や、改良された方法
で上昇したコレステロール濃度をより下げ、胆汁酸との
増大した、かつより選択的な結合を行なうことができる
ポリエチレンイミン−ベースの胆汁酸吸収剤を提供する
ことにある。

【０００９】驚くべきことに、今や、分子量１０,００
０〜１０,０００,０００を有する橋かけされてないシク
ロアルキル化ポリエチレンイミンが本目的にきわめて良
好に合致することが見出された。

【００１０】従って、本発明は分子量１０,０００〜１
０,０００,０００を有する当初期のポリエチレンイミン
と式ＩＲ−Ｘ（Ｉ）を有するシクロアルキル化剤（ここでＲは単環、２環、
３環または多環式である、および／または架橋すること
ができ５〜３０個の炭素原子を有するシクロアルキル基
であり、そしてＸは塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ₃−ＳＯ₂
−Ｏ−または

【化２】である）とから、製造することができる橋かけされてな
いシクロアルキル化ポリエチレンイミンに関する。

【００１１】特に好ましい橋かけされてないポリエチレ
ンイミンにおけるＲはシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、２環系、例えば、デカリル、ヒドリンダ
ニル、架橋系、例えば、ノルボルニル、または多環系、
例えば、シクロペンタノペルヒドロフェナントレンおよ
びそれから誘導される環系または誘導体である。

【００１２】本発明は、同様に橋かけされてないポリエ
チレンイミンの製造方法に関し、これは分子量が１０,
０００〜１０,０００,０００の間にあるポリエチレンイ
ミンを式Ｒ−Ｘのアルキル化剤（ここでＸとＲは上述の
意味を持つ）を用いて高分子化学における通常の方法で
アルキル化することからなる橋かけされてないポリエチ
レンイミンの製造方法に関する。分子量１００,０００
以上を有するポリエチレンイミンを使用するのが好まし
い。

【００１３】アルキル化剤Ｒ−ＸにおけるＸは塩素また
は臭素であるのが好ましい。ポリエチレンイミン中のア
ミノ基に対して使用するアルキル化剤の比は０.２：１
〜５：１であり、０.５：１〜２：１が好ましい。

【００１４】アルキル化剤による反応で側鎖中の第２ア
ミノ基のいくつかを第３および第４級構造に変換させる
結果を生ずる。第３アミノ基の生成が好ましい。

【００１５】本発明は同様に変発明によるポリメチレン
イミンの１つまたはそれ以上含むまたはその酸による生
理学的に許容し得る塩を含む医薬製剤に関する。

【００１６】本発明はさらに医薬製造のために本発明に
よる化合物を使用することに関する。化合物は薬理学的
に許容しうる有機溶剤、例えば、１水酸基または多水酸
基アルコール、例えば、エタノールまたはトリアセチン
中のグリセロール、オイル、例えば、ひまわり油、魚肝
油、エーテル、例えば、ジエチレングリコールジメチル
エーテル、または他のポリエーテル、例えば、ポリエチ
レングリコールの中で、または他の薬理学的に許容しう
る高分子ビヒクル、例えば、ポリビニルピロリドンのよ
うなものの存在下における他のものまたは他の薬学的に
許容できる添加物、例えば、ラクトース、殿粉、ゼラチ
ン、シクロデキストリン、タルクまたは多糖類を溶解さ
せるかまたは懸濁させて使用することができる。固体の
形態で得られる活性物質ははじめに所望の粒度に、例え
ば、微粉砕によって変えられる。さらに本発明による化
合物を他の製剤物質、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤、ビタミン、老人症剤および抗糖尿病剤と組
み合わせて用いることも可能である。

【００１７】本発明による化合物は種々の剤型、好まし
くは経口的に錠剤、乳化可能な配合物、カプセルまたは
液体、例えば、食品または果汁の形で投与される。

【００１８】本発明による化合物は、特に腸における胆
汁酸の再吸収を阻害するための薬剤としてそして高脂血
低減剤としておよび腸または血清で上昇した胆汁酸濃度
が生ずるすべての障害のための薬剤として用いることが
できる。

【００１９】同様に本発明による化合物を食品に、特に
果汁、パンなどにまたは後者と一緒に摂取するための添
加物として使用することが可能である。

【００２０】胆汁酸としては、天然の胆汁酸、天然の胆
汁酸の誘導体およびそれらのアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩を包含する。これらとしては、特に、グリ
ココーレート、タウロコーレート、コーレート、コール
酸、デオキシ−、ケノデオキシ−、ウルソデオキシ−お
よびリトコール酸およびそのグリシンまたはタウリンと
の共役物を挙げることができる。これはまたさらにコレ
ステロールが吸着することも可能である。

【００２１】血清は、特にヒトまたは動物の血清を意味
する。本発明によるアルキル化ポリエチレンイミンは内
因性酸、特に胆汁酸を吸着する。これらの特性のため
に、それらは上昇したコレステロール濃度を低下させる
ことができる。本発明によるアルキル化ポリエチレンイ
ミンは、これまでの実験から明らかなように、コレスチ
ポールと比較するとかなり有効に胆汁酸を吸収する性質
を有している。

【００２２】胆汁酸結合ならびに同時的なコレステロー
ル結合の許容性と選択性に関しては、Wistar ラットを
用いる生体外と生体内の両方の試験で明白な優越性（ソ
フトゲル特性）を示した。

【００２３】図６は、胆汁酸結合のｐＨ依存性を示し、
ここではｐＨが生理学的ｐＨにわたって事実上一定に留
まるが、ｐＨ８以上でのみ減少している。

【００２４】これらの橋かけされてないアルキル化重合
体の性質は、胃中（肝不全では胆汁の還流）と小腸の微
かに塩基性の媒質中の両方において、ならびに直腸の微
かに酸性の環境中において良好で至適な胆汁酸結合を保
証するものである。

【００２５】実施例ポリエチレンイミン（５０％水溶液）の４.３ｇ（０.１
モル）を水の１００mlで希釈し、クロロシクロヘキサン
の２３.７ｇ（０.２モル）と加熱し、２４時間激しく撹
拌しながら還流させる。短時間冷却し、２Ｎ水酸化ナト
リウムの１００mlを加えた後、混合物を再び加熱し２４
時間還流させる。

【００２６】有機層を分離する。水層をジクロロメタン
で洗浄し、回転蒸発器、次いで油ポンプの真空下に濃縮
した。残留物を水溶液から透析した。

【００２７】水の除去（回転蒸発器、油ポンプ真空、凍
結乾燥）によりシクロヘキサン−置換ポリエチレンイミ
ンでは青黄色粉末（元素分析で特性決定）を生成する。

【００２８】１．生体外（in vitro）における実験本発明による化合物の結合特性を検査する生体外の実験
において、この目的のために特に開発された牛の胆汁検
定法を用いて行なった。これは胆汁酸吸着剤の結合親和
力と容量がイオン効果とｐＨ（図６）によって大いに異
なり、また特定のインキュベーション媒質に依存するた
めである。牛の胆汁は一般的組成においてヒトの胆汁に
大変良く似ており、そして再現性と充分な量を得ること
ができる。十二指腸において広く行なわれている生理学
的条件および動物実験からのデーターに生体外のデータ
ーから良好に外挿しうる可能性の生理学的条件と期待さ
れる臨床データーとが近似しているので、従って純粋な
生理学的緩衝液中で市販の純粋胆汁酸を用いる他の慣用
の結合試験の代わりに、牛の胆汁に基づく結合検定が開
発されたのである。図１〜５に、対応する紫外ＨＰＬ
Ｃ、蛍光ＨＰＬＣおよびＴＬＣ測定を用いる牛の胆汁に
おける吸着剤試験の評価を示す。ＤＥ−Ａ３,９０１,５
２７（実施例２）からの吸着剤を実施例１からの本発明
による化合物と比較する。

【００２９】添付の図面において、図１は本発明の実施
例１による化合物およびＤＥ−Ａ３,９０１,５２７（比
較化合物）からの実施例２による化合物の結合特性のＨ
ＰＬＣ分析(ＵＶ検出）の結果を示す。希釈された牛の
胆汁（５０mMの重炭酸ナトリウム、ｐＨ６.５で１：１
０とする）の上清液を１０mg／mlの胆汁酸金属イオン封
鎖剤と(３７℃において)２４時間のインキュベート後、
分析した。結果を結合胆汁酸／吸着剤のｇで示す。

【００３０】図２は本発明の実施例１による化合物、Ｄ
Ｅ−Ａ３,９０１,５２７からの実施例２による化合物お
よび市販で入手しうるコレスチポールの結合特性のＨＰ
ＬＣ分析（ＵＶ検出）の結果を示す。希釈された牛の胆
汁（５０mMの重炭酸ナトリウム、ｐＨ６.５で１：１０
とする）の上清液を１０mg／mlの胆汁酸金属イオン封鎖
剤と３７℃において２４時間のインキュベート後、分析
した。結果を結合胆汁酸％（タウロコーレートおよびグ
リココーレート）で示す。

【００３１】図３は本発明の実施例１による化合物およ
びＤＥ−Ａ３,９０１,５２７（比較化合物）からの実施
例２による化合物の結合特性のＴＬＣ（薄層クロマトグ
ラフィー）分析（蛍光スキャン）の結果を示す。希釈さ
れた牛の胆汁（５０mMの重炭酸ナトリウム、ｐＨ６.５
で１：１０とする）の上清液を１０mg／mlの胆汁酸金属
イオン封鎖剤と３７℃において２４時間のインキュベー
ト後、分析した。結果を結合胆汁酸％(コーレート、タ
ウロコーレートおよびグリココーレート）として示す。

【００３２】図４は本発明の実施例１による化合物およ
びＤＥ−Ａ３,９０１,５２７（比較化合物）からの実施
例２による化合物の結合特性のＨＰＬＣ分析(蛍光検
出）の結果を示す。希釈された牛の胆汁（５０mMの重炭
酸ナトリウム、ｐＨ６.５で１：１０とする）の上清液
を１０mg／mlの胆汁酸金属イオン封鎖剤と（３７℃にお
いて）２４時間のインキュベート後、分析した。結果を
結合胆汁酸％（コーレート、グリココーレート）として
示す。

【００３３】図５はすべての分析結果（図２、３および
４）の平均値を示す。本発明の実施例１による化合物の
結合特性をＤＥ−Ａ３,９０１,５２７からの実施例２に
よる化合物のそれと比較した。

【００３４】図６は本発明の実施例１による化合物の胆
汁酸結合のｐＨ依存性を示す。希釈された牛の胆汁（５
０mMの重炭酸ナトリウム、ｐＨ６.５で１：１０とす
る）の上清液を１０mg／mlの胆汁酸金属イオン封鎖剤と
（３７℃において）２４時間インキュベート後、分析し
た結果を結合胆汁酸（タウロコーレートとグリココーレ
ート）として示し、ＨＰＬＣ（ＵＶ検出）によって測定
した。

【００３５】牛の胆汁を用いる試験の設計牛の胆汁（屠殺場から、０.０２％ナトリウムアジドを
添加して冷蔵庫中、４℃で貯蔵）を重炭酸ナトリウム緩
衝液５０mM、ｐＨ６.５で１：１０に希釈する。これは
小腸（カリフォルニア大、サンジエゴの A.F. Hoffman
の情報によると、胆汁酸吸着剤に結合された物質の９０
％の胆汁酸ではなくて主として重炭酸塩である）に広く
行なわれている条件に実質的に調節することを意味す
る。６.５のｐＨは希釈しない牛の胆汁のｐＨに相当す
る。

【００３６】− 試験されるべき吸着剤の１００mg試料
をすりジョイントを備えたエレンメイヤーフラスコに秤
取する。 − 胆汁／緩衝液混合物の１０mlを添加した後、混合物
に栓をし、振盪する水浴中３７℃で２４時間インキュベ
ートした。 − 各試験には加える薬品なしの２つの対照混合物とコ
ンスチポール（純粋な活性物質）入りとの２つの標準混
合物を包含する。薬品ごとに２重測定が行なわれた。 − インキュベート後、試料を遠心分離管に移し、６０
００rpmで１０分間遠心分離した。 − 上清液を取り出し、次のように分析した：

【００３７】ａ）全胆汁酸の酵素的測定 − 次の混合物の９００μｌ部分を Eppendorf 管中に
入れる：四ナトリウム二リン酸塩緩衝液０.１Ｍの６ml、ｐＨ８.
９ＮＡＤ溶液の２ml（４mg／水のml）^R Millipore 水の２０ml − 試料の３０μｌと酵素溶液の３０μｌをこれにピペ
ットで加える。 − 酵素溶液：３アルフア−ヒドロキシステロイドデヒ
ドロゲナーゼ、０.５単位／ml − 混合物を混合し、室温で２時間インキュベートし
た。 − 続いて１mlの使い捨てのキュベットに移し、分光計
の340nmで測定する。 − 青色が妨げとなるので、胆汁の試料は適合性を制限
される。

【００３８】ｂ）スキャナー付きのＴＬＣ判定と写真
（単一胆汁酸とコレステロール) ＴＬＣプレート：予備処理されたシリカゲル60TLCプレ
ート、20×20cm、Merck, cat. No.11845から入手した濃
縮帯を有する層の厚さ０.５mmのもの移動層：クロロホルム：メタノール：氷酢酸８５：２
０：８着色剤：塩化マンガン（II）／硫酸着色時間：１２０℃のオーブン中で約２０分間試料容量：５μｌ測定：ａ：“光学的”ＵＶランプ下ｂ：Camagから供給されたスキャナーと測定ソフトウエ
アーを用いて測定ｃ：写真

【００３９】ｃ）ＵＶ検定を用いるＨＰＬＣ（共役胆
汁酸）装置：３つのポンプと混合室、自動サンプラー、ＵＶ検
出器およびＭＴ２ソフトウエアーを有する測定ユニット
からなるKontronにより提供されたＨＰＬＣシステム。移動層：移動層Ａ：カルバミン酸アンモニウム緩衝液
０.０１９Ｍ、リン酸で pH４.０に調節。移動層Ｂ：アセトニトリルカラム：^RLiChrospher 100RP-8、２５mm、５μｍ、メル
ク社から入手プレカラム：^RLiChrospher 60RP-selectB、４mm、５μ
ｍ、メルク社から入手流速：勾配：０.００分０.８ml／分２０.００分０.８ml／分２３.００分１.３ml／分５１.００分１.３ml／分検出：２００nm（その上、生成物に対して２５４nmで測
定）勾配：０.００分３２％Ｂ８.００分３５％Ｂ１７.００分３８％Ｂ２０.００分４０％Ｂ２４.００分４０％Ｂ３０.００分５０％Ｂ４５.００分６０％Ｂ

【００４０】ｄ) 誘導体化、蛍光検出器を用いるＨＰ
ＬＣ(非共役とグリシン−共役胆汁酸) 装置：３つのポンプと混合室、自動サンプラー、ＵＶ検
出器およびＭＴ２ソフトウエアーを有する測定ユニット
からなる Kontronにより提供されたＨＰＬＣシステム。
蛍光検出器はメルク−日立製。試料は光と熱に鋭敏であ
るので、自動サンプラーは約５℃に冷却した。移動層：移動層Ａ：ミリポア水（独自のシステム）移動層Ｂ：アセトニトリル／メタノール６０：３０カラム：^RLiChrospher 100RP-18、２５mm、５μｍ、メ
ルク社から入手プレカラム：^RLiChrospher 60RP-selectB、４mm、５μ
ｍ、メルク社から入手流速：１.３ml／分検出：励起３４０nm 放射４１０nm 勾配：０.００分６６％Ｂ７.５０分６６％Ｂ８.００分７６％Ｂ１２.５０分７６％Ｂ１３.００分８３％Ｂ２５.００分８３％Ｂ２５.５０分９１％Ｂ４０.００分９１％Ｂ

【００４１】ｅ）ＨＰＬＣ（コレステロール）装置：３つのポンプと混合室、自動サンプラー、ＵＶ
検出器およびＭＴ２ソフトウエアーを有する測定ユニッ
トからなる Kontronにより供給されたＨＰＬＣシステ
ム。移動層：アセトニトリル：イソプロパノール５０：５
０カラム：^RLiChrospher 100RP-18、２５mm、５μｍ、メ
ルク社から入手プレカラム：^RLiChrospher 60RP-selectB、４mm、５μ
ｍ、メルク社から入手流速：１.０ml／分検出：２０７nm

【００４２】ｆ）任意（胆汁色素）１.２可逆性試験上述した混合物中の平衡から取除かれた吸着物は、つぎ
に胆汁酸を含まない新鮮な媒質Ｍ、例えば、リン酸塩緩
衝液でインキュベートされ、上述のように測定された。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例１による化合物およびＤＥ−Ａ
３,９０１,５２７（比較化合物）からの実施例２による
化合物の結合特性のＨＰＬＣ分析(ＵＶ検出）の結果を
示す図である。

【図２】本発明の実施例１による化合物、ＤＥ−Ａ３,
９０１,５２７からの実施例２による化合物および市販
で入手しうるコレスチポールの結合特性のＨＰＬＣ分析
（ＵＶ検出）の結果を示す図である。

【図３】本発明の実施例１による化合物およびＤＥ−Ａ
３,９０１,５２７（比較化合物）からの実施例２による
化合物の結合特性のＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
分析（蛍光スキャン）の結果を示す図である。

【図４】本発明の実施例１による化合物およびＤＥ−Ａ
３,９０１,５２７（比較化合物）からの実施例２による
化合物の結合特性のＨＰＬＣ分析(蛍光検出）の結果を
示す図である。

【図５】すべての分析結果（図２、３および４）の平均
値を示す図である。

【図６】本発明の実施例１による化合物の胆汁酸結合の
ｐＨ依存性を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】分子量１０,０００〜１０,０００,００
０を有する当初のポリエチレンイミンと式I Ｒ−Ｘ（Ｉ）（ここでＲは５〜３０個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であり、そしてＸは塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ₃
−ＳＯ₂−Ｏ−または【化１】である）を有する、アルキル化剤とから製造することが
できる、橋かけされていないアルキル化ポリエチレンイ
ミン。
【請求項２】シクロアルキル基が単環、二環、三環ま
たは多環式および／または架橋されている請求項１記載
のポリエチレンイミン。
【請求項３】Ｒがシクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、デカリル、ヒドリンダニル、ノルボニルまた
はシクロペンタノペルヒドロフェナントレンおよびその
誘導体である請求項１または２記載のポリエチレンイミ
ン。
【請求項４】当初のポリエチレンイミンが分子量１０
０,０００以上を有する請求項１〜３記載のポリエチレ
ンイミン。
【請求項５】分子量１０,０００〜１０,０００,００
０を有する当初のポリエチレンイミンを高分子化学にお
ける慣用の方法によって請求項１記載の式Ｉのアルキル
化剤でアルキル化することからなる、橋かけされていな
いアルキル化ポリエチレンイミン誘導体の製造方法。
【請求項６】１個またはそれ以上の次の手段：ａ）１００,０００以上の分子量範囲を有するポリエ
チレンイミンが使用され、ｂ）アルキル化剤Ｒ−ＸにおいてＸが塩素または臭素
であり、ｃ）アルキル化剤におけるＲが環式アルキル基であ
り、ｄ）ポリエチレンイミン中のアミノ基に対して使用さ
れたアルキル化剤の比が０.５：１〜２：１であるが講
ぜられるものである請求項５記載の方法。
【請求項７】請求項１〜４記載の化合物または酸と共
にその生理学的に許容し得る塩を含む製剤製品。
【請求項８】請求項１〜４記載の化合物を適切な投与
形態に変換する事を含む製剤製品の製造法。
【請求項９】高脂血低減用として請求項１〜４記載の
化合物の使用。
【請求項１０】食品と果汁中の添加物としての請求項
１〜４記載の化合物の使用。