JPH0574573B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0574573B2 JPH0574573B2 JP19775485A JP19775485A JPH0574573B2 JP H0574573 B2 JPH0574573 B2 JP H0574573B2 JP 19775485 A JP19775485 A JP 19775485A JP 19775485 A JP19775485 A JP 19775485A JP H0574573 B2 JPH0574573 B2 JP H0574573B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetyl
- liposome
- chitin
- oligomers
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、抗腫瘍活性および抗感染活性を有す
るキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよび
キチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる
少なくとも一つの物質を含有するリポソームに関
するものである。 （従来の技術） 近年、抗悪性腫瘍剤として、各種の菌体あるい
は菌生産物から得られる多糖体を有効成分とする
ものが提案され、例えばシイタケ子実体より抽出
される多糖体、レンチナンを有効成分とする抗腫
瘍剤（特公昭47−37002号公報、特公昭49−484号
公報）、カワラタケから抽出される蛋白多糖体を
有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭55−23271号公
報，特公昭57−40159号公報）、人型結核菌から抽
出されるリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤
（特開昭57−18619号公報）等が提供されている。
本発明者らも、先に、天然界に多量に存在するＮ
−アセチルグルコサミン分子が多数結合してなる
多糖体であるキチンを有効成分とする抗腫瘍剤を
提供した（特開昭59−27826号公報）。他方、医薬
物質をリポソーム（liposome）中に内包させた
製剤にすることは知られている（特開昭59−
76021号、特開昭59−163315号及び特開昭59−
216894号公報参照）。 （発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記のキチンを有効成分とする
抗腫瘍剤はすぐれた抗腫瘍活性を有するが、キチ
ンが水不溶性の高分子であるために、注射剤等の
製剤化が困難なこと、静脈内投与ができないこと
等、実用面において問題点があり、実用的な抗腫
瘍剤として未だ充分満足できるものではない。 （問題点を解決するための手段及び発明の作用） 本発明者らは、抗腫瘍剤として用いられるキチ
ンの有する問題点を解決して実用的な抗腫瘍剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、キチンを加水
分解すると製造し得ることが知られている水溶性
のキチンオリゴマー（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖
ともいう）およびキトサンオリゴマー（キトオリ
ゴ糖ともいう）が意外にも抗腫瘍活性および抗感
染活性をもち且つ抗腫瘍剤および抗感染症剤とし
てすぐれた特性を有することを見出した（本出願
人の出願に係る特願昭59−252761号及び特願昭60
−50618号明細書参照）。本発明者らは、更に鋭意
研究を重ね、キチンオリゴマー、キトサンオリゴ
マーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体よ
り選ばれる少なくとも一つの物質をリポソーム
（liposome）に含有させてリポソーム整剤化する
ことにより、格段に前記の抗腫瘍活性及び抗感染
活性を増強できることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 従つて、本発明の要旨とするところは、キチン
オリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキチンオ
リゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少なくと
も一つの物質を含有するリポソームにある。本発
明のリポソームは、リン脂質等からなる皮膜で形
成された単ラメラ小胞（nuilamellar vesicle）又
は多重ラメラ小胞（multilamellar vesicle）の形
のリポソームの内部に、キチンオリゴマー、キト
サンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱ア
セチル体より選ばれる少なくとも一つの物質が有
効成分として内包された構造を有する。 本発明で用いるリポソームの皮膜を形成するリ
ン脂質は、公知のものであることができ、特にそ
の例としては、ホスフアチジルコリン（レシチン
ともいう）、ホスフアチジルエタノールアミン、
ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルイノシト
ール、ホスフアチジルグリセロール、ジホスフア
チジルグリセロール、スフインゴミエリン等の天
然リン脂質、ジパルミトイルホスフアチジルコリ
ン、ジステアロイルホスフアチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスフアチジルエタノールアミン等の
合成リン脂質、等が挙げられる。これらのリン脂
質には、安定化等のために慣用の添加剤、例えば
コレステロール類、ジセチルホスフエート、ホス
フアチジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂質類
またはα−トコフエロール等を適宜に添加、配合
してもよい。 本発明のリポソーム中に用いる抗腫瘍活性およ
び抗感染活性を有する有効成分物質としてのキチ
ンオリゴマーの具体例としては、ジ−Ｎ−アセチ
ル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キトト
リオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテトラオ
ース、ペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタオー
ス、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース、
ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースがあ
る。またキトサンオリゴマーの具体例としては、
キトビオース、キトトリオース、キトテトラオー
ス、キトペンタオース、キトヘキサオース、キト
ヘプタオース等がある。更に、キチンオリゴマー
部分脱アセチル体の具体例としては、ジ−Ｎ−ア
セチル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キ
トトリオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテト
ラオース、ペンタ−Ｎーアセチル−キトペンタオ
ース、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス、ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースの
アセチル基の一部が脱アセチルしたものが挙げら
れる。特に好ましい有効成分としてヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトペンタオース、ヘキサ−Ｎ−アセ
チル−キトヘキサオース等のキチンオリゴマーが
挙げられる。 本発明によりキチンオリゴマー、キトサンオリ
ゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体
より選ばれる少なくとも一つの物質を含有するリ
ポソームは、常法により製造することができる。 すなわち、前記のようなリポソーム膜形成物質
をクロロホルム、エタノール等の有機溶媒に溶解
した溶液を、適当な容器に入れ、減圧下に溶媒の
一部又は全部を留去して容器内壁面にリポソーム
膜形成物質の薄膜を形成させ、その後、該容器に
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの有効成分物質を溶解した溶液、例
えば水溶液を加え、全体を攪拌又は振とうするか
または超音波処理すると、目的とするリポソーム
の懸濁液を形成できる。得られたリポソームはそ
れを含む懸濁液として取扱うことができる。尚、
前記のキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーお
よびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ば
れる少なくとも一つの物質を溶解した水溶液を調
製する際に用いる溶媒は、水、生理食塩水、リン
酸緩衝液、トリスアミノメタン緩衝液等の緩衝
液、ブドウ糖、ソルビトール等の水溶液又はこれ
らの混合液であり得る。 また、本発明のリポソーム製剤は、リポソーム
膜形成物質をジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル等の有機溶媒に溶解した溶液に対して、
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの物質を溶解した溶液、例えば水溶
液を加え、得られた混合液を超音波処理等によつ
て乳化させ、その後に、減圧下に有機溶媒の一部
又は全部を留去することによつても製造すること
ができる。その他、本発明のリポソーム製剤は界
面活性剤除去法、エーテル注入法等の公知のリポ
ソーム製剤化技術によつても製造できる。 このようにして製造された本発明のリポソーム
は、遠心分離のような常法によりリポソームの
個々の粒子を液体媒質から単離でき、単離された
リポソーム粒子は、これをキチンオリゴマー、キ
トサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱
アセチル体より選ばれる少なくとも一つの物質の
溶解用の水性溶媒に再分散させた後、遠心分離す
ることによつて精製することもできる。またセフ
アデツクスカラムを用いたゲル過によつて精製
することもできる。 このようにして得られる本発明のリポソーム
は、懸濁液として得られた形のまま、または適当
な溶媒中に再懸濁させた形で、もしくは一旦凍結
乾燥したリポソーム粒子を適当な溶媒中に再分散
させて得た分散液の形で常法により注射剤として
使用に供する。本発明のリポソーム製剤は、抗腫
瘍剤として用いる場合に、その１日、体重１Kg当
りのリポソーム有効投与薬量はキチンオリゴマ
ー、キトサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー
部分脱アセチル体より選ばれる少なくとも一つの
有効成分物質の量に換算して、10〜500mg、好ま
しくは50〜150mgである。 本発明のリポソーム製剤を抗腫瘍剤として用い
る場合に、これが有効である腫瘍細胞の例には、
マウスガン細胞、サルコーマ180、エールリツヒ
カルシノーマ、ロイケミアＬ−1210、ロイケミア
Ｐ−388、MM−46およびMeth−Ａがある。 また、本発明のリポソーム製剤は抗感染症剤と
して用いる場合には、カンジダ・アルビカンス等
の真菌、ならびに黄色ブドウ球菌及び単球症リス
テリア菌の如きグラム陰性菌、グラム陽性菌等の
各種の菌に対しすぐれた抗感染効果を示し、その
有効薬量は体重Kg当り有効成分物質の量に換算し
て10〜100mgである。 （本発明の効果） 本発明のリポソームは、その中に含有される有
効成分物質は天然に存在するキチンを加水分解し
て得られるキチンオリゴマー、キトサンオリゴマ
ーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より
選ばれる少なくとも一つの物質であるので、毒性
が実質的になく、またキチンオリゴマー、キトサ
ンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセ
チル体がそれ自体有する抗腫瘍活性および抗感染
活性を格段に増強された活性効果を示す等の優れ
た特性を有する。 （実施例） 実施例１ リポソーム製剤の製造 卵黄レシチン（ホスフアチジルコリン）の14mg
（17.5μモル）、ホスフアチジルセリンの６mg
（7.5μモル）およびコレステロールの15mg（15μモ
ル）をクロロホルムの５mlに溶解した溶液にトコ
フエロール１滴を加え、これを50mlナス形コルベ
ンに入れ、減圧下にエバポレーターでクロロホル
ムの全部を留去した後、再び少量のクロロホルム
を加えて溶解し、更に電磁式攪拌器でよく攪拌下
にクロロホルムを留去してコルベン内壁面に、レ
シチンを主体とする薄膜を形成させる。次いで、
前記コルベンに、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースの20mgをリン酸緩衝塩類溶液２mlに溶
解した水性溶液を加えた。後者の水性溶液の添加
量は、この水性溶液の１ml当りに使用脂質の量が
20μモルに相当するような量とした。更に、電磁
式攪拌器で攪拌すると、白濁したリポソーム懸濁
液を得た。この懸濁液中にリポソームは電子顕微
鏡で観察すると、多重層リポソームであり、その
直径は約１〜10μであつた。このリポソームの内
部には、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス水性溶液が含有されていた。 尚、前記のリン酸緩衝塩類溶液は塩化ナトリウ
ム0.8ｇ、塩化カリウム0.2ｇ、塩化カルシウム0.1
ｇ、塩化マグネシウム６水和物0.1ｇ、リン酸水
素二ナトリウム12水和物2.9ｇおよびリン酸二水
素カリウム0.2ｇを蒸留水に溶解し全量1000mlと
したものである。 実施例２ ザルコーマ180に対する抗腫瘍活性試
験 ddY，SPFマウス（雄、４週令、１群６匹）の
左鼠径部皮下にザルコーマ180腫瘍細胞５×106個
を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍がマ
ウスに完全に生着した日に、前記実施例１で得た
リポソーム懸濁液の必要量（0.1〜0.3ml）をマウ
ス尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後30日目に、各
マウスの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対
照試験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた試
験結果を次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例１とし、ま
たヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを含
まず単にリン酸緩衝塩類溶液を含有するリポソー
ム懸濁液を投与して同様に腫瘍阻止率を求めた場
合を比較試験例２とし、夫々の試験結果も次表に
示した。
るキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよび
キチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる
少なくとも一つの物質を含有するリポソームに関
するものである。 （従来の技術） 近年、抗悪性腫瘍剤として、各種の菌体あるい
は菌生産物から得られる多糖体を有効成分とする
ものが提案され、例えばシイタケ子実体より抽出
される多糖体、レンチナンを有効成分とする抗腫
瘍剤（特公昭47−37002号公報、特公昭49−484号
公報）、カワラタケから抽出される蛋白多糖体を
有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭55−23271号公
報，特公昭57−40159号公報）、人型結核菌から抽
出されるリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤
（特開昭57−18619号公報）等が提供されている。
本発明者らも、先に、天然界に多量に存在するＮ
−アセチルグルコサミン分子が多数結合してなる
多糖体であるキチンを有効成分とする抗腫瘍剤を
提供した（特開昭59−27826号公報）。他方、医薬
物質をリポソーム（liposome）中に内包させた
製剤にすることは知られている（特開昭59−
76021号、特開昭59−163315号及び特開昭59−
216894号公報参照）。 （発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記のキチンを有効成分とする
抗腫瘍剤はすぐれた抗腫瘍活性を有するが、キチ
ンが水不溶性の高分子であるために、注射剤等の
製剤化が困難なこと、静脈内投与ができないこと
等、実用面において問題点があり、実用的な抗腫
瘍剤として未だ充分満足できるものではない。 （問題点を解決するための手段及び発明の作用） 本発明者らは、抗腫瘍剤として用いられるキチ
ンの有する問題点を解決して実用的な抗腫瘍剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、キチンを加水
分解すると製造し得ることが知られている水溶性
のキチンオリゴマー（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖
ともいう）およびキトサンオリゴマー（キトオリ
ゴ糖ともいう）が意外にも抗腫瘍活性および抗感
染活性をもち且つ抗腫瘍剤および抗感染症剤とし
てすぐれた特性を有することを見出した（本出願
人の出願に係る特願昭59−252761号及び特願昭60
−50618号明細書参照）。本発明者らは、更に鋭意
研究を重ね、キチンオリゴマー、キトサンオリゴ
マーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体よ
り選ばれる少なくとも一つの物質をリポソーム
（liposome）に含有させてリポソーム整剤化する
ことにより、格段に前記の抗腫瘍活性及び抗感染
活性を増強できることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 従つて、本発明の要旨とするところは、キチン
オリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキチンオ
リゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少なくと
も一つの物質を含有するリポソームにある。本発
明のリポソームは、リン脂質等からなる皮膜で形
成された単ラメラ小胞（nuilamellar vesicle）又
は多重ラメラ小胞（multilamellar vesicle）の形
のリポソームの内部に、キチンオリゴマー、キト
サンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱ア
セチル体より選ばれる少なくとも一つの物質が有
効成分として内包された構造を有する。 本発明で用いるリポソームの皮膜を形成するリ
ン脂質は、公知のものであることができ、特にそ
の例としては、ホスフアチジルコリン（レシチン
ともいう）、ホスフアチジルエタノールアミン、
ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルイノシト
ール、ホスフアチジルグリセロール、ジホスフア
チジルグリセロール、スフインゴミエリン等の天
然リン脂質、ジパルミトイルホスフアチジルコリ
ン、ジステアロイルホスフアチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスフアチジルエタノールアミン等の
合成リン脂質、等が挙げられる。これらのリン脂
質には、安定化等のために慣用の添加剤、例えば
コレステロール類、ジセチルホスフエート、ホス
フアチジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂質類
またはα−トコフエロール等を適宜に添加、配合
してもよい。 本発明のリポソーム中に用いる抗腫瘍活性およ
び抗感染活性を有する有効成分物質としてのキチ
ンオリゴマーの具体例としては、ジ−Ｎ−アセチ
ル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キトト
リオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテトラオ
ース、ペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタオー
ス、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース、
ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースがあ
る。またキトサンオリゴマーの具体例としては、
キトビオース、キトトリオース、キトテトラオー
ス、キトペンタオース、キトヘキサオース、キト
ヘプタオース等がある。更に、キチンオリゴマー
部分脱アセチル体の具体例としては、ジ−Ｎ−ア
セチル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キ
トトリオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテト
ラオース、ペンタ−Ｎーアセチル−キトペンタオ
ース、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス、ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースの
アセチル基の一部が脱アセチルしたものが挙げら
れる。特に好ましい有効成分としてヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトペンタオース、ヘキサ−Ｎ−アセ
チル−キトヘキサオース等のキチンオリゴマーが
挙げられる。 本発明によりキチンオリゴマー、キトサンオリ
ゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体
より選ばれる少なくとも一つの物質を含有するリ
ポソームは、常法により製造することができる。 すなわち、前記のようなリポソーム膜形成物質
をクロロホルム、エタノール等の有機溶媒に溶解
した溶液を、適当な容器に入れ、減圧下に溶媒の
一部又は全部を留去して容器内壁面にリポソーム
膜形成物質の薄膜を形成させ、その後、該容器に
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの有効成分物質を溶解した溶液、例
えば水溶液を加え、全体を攪拌又は振とうするか
または超音波処理すると、目的とするリポソーム
の懸濁液を形成できる。得られたリポソームはそ
れを含む懸濁液として取扱うことができる。尚、
前記のキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーお
よびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ば
れる少なくとも一つの物質を溶解した水溶液を調
製する際に用いる溶媒は、水、生理食塩水、リン
酸緩衝液、トリスアミノメタン緩衝液等の緩衝
液、ブドウ糖、ソルビトール等の水溶液又はこれ
らの混合液であり得る。 また、本発明のリポソーム製剤は、リポソーム
膜形成物質をジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル等の有機溶媒に溶解した溶液に対して、
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの物質を溶解した溶液、例えば水溶
液を加え、得られた混合液を超音波処理等によつ
て乳化させ、その後に、減圧下に有機溶媒の一部
又は全部を留去することによつても製造すること
ができる。その他、本発明のリポソーム製剤は界
面活性剤除去法、エーテル注入法等の公知のリポ
ソーム製剤化技術によつても製造できる。 このようにして製造された本発明のリポソーム
は、遠心分離のような常法によりリポソームの
個々の粒子を液体媒質から単離でき、単離された
リポソーム粒子は、これをキチンオリゴマー、キ
トサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱
アセチル体より選ばれる少なくとも一つの物質の
溶解用の水性溶媒に再分散させた後、遠心分離す
ることによつて精製することもできる。またセフ
アデツクスカラムを用いたゲル過によつて精製
することもできる。 このようにして得られる本発明のリポソーム
は、懸濁液として得られた形のまま、または適当
な溶媒中に再懸濁させた形で、もしくは一旦凍結
乾燥したリポソーム粒子を適当な溶媒中に再分散
させて得た分散液の形で常法により注射剤として
使用に供する。本発明のリポソーム製剤は、抗腫
瘍剤として用いる場合に、その１日、体重１Kg当
りのリポソーム有効投与薬量はキチンオリゴマ
ー、キトサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー
部分脱アセチル体より選ばれる少なくとも一つの
有効成分物質の量に換算して、10〜500mg、好ま
しくは50〜150mgである。 本発明のリポソーム製剤を抗腫瘍剤として用い
る場合に、これが有効である腫瘍細胞の例には、
マウスガン細胞、サルコーマ180、エールリツヒ
カルシノーマ、ロイケミアＬ−1210、ロイケミア
Ｐ−388、MM−46およびMeth−Ａがある。 また、本発明のリポソーム製剤は抗感染症剤と
して用いる場合には、カンジダ・アルビカンス等
の真菌、ならびに黄色ブドウ球菌及び単球症リス
テリア菌の如きグラム陰性菌、グラム陽性菌等の
各種の菌に対しすぐれた抗感染効果を示し、その
有効薬量は体重Kg当り有効成分物質の量に換算し
て10〜100mgである。 （本発明の効果） 本発明のリポソームは、その中に含有される有
効成分物質は天然に存在するキチンを加水分解し
て得られるキチンオリゴマー、キトサンオリゴマ
ーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より
選ばれる少なくとも一つの物質であるので、毒性
が実質的になく、またキチンオリゴマー、キトサ
ンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセ
チル体がそれ自体有する抗腫瘍活性および抗感染
活性を格段に増強された活性効果を示す等の優れ
た特性を有する。 （実施例） 実施例１ リポソーム製剤の製造 卵黄レシチン（ホスフアチジルコリン）の14mg
（17.5μモル）、ホスフアチジルセリンの６mg
（7.5μモル）およびコレステロールの15mg（15μモ
ル）をクロロホルムの５mlに溶解した溶液にトコ
フエロール１滴を加え、これを50mlナス形コルベ
ンに入れ、減圧下にエバポレーターでクロロホル
ムの全部を留去した後、再び少量のクロロホルム
を加えて溶解し、更に電磁式攪拌器でよく攪拌下
にクロロホルムを留去してコルベン内壁面に、レ
シチンを主体とする薄膜を形成させる。次いで、
前記コルベンに、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースの20mgをリン酸緩衝塩類溶液２mlに溶
解した水性溶液を加えた。後者の水性溶液の添加
量は、この水性溶液の１ml当りに使用脂質の量が
20μモルに相当するような量とした。更に、電磁
式攪拌器で攪拌すると、白濁したリポソーム懸濁
液を得た。この懸濁液中にリポソームは電子顕微
鏡で観察すると、多重層リポソームであり、その
直径は約１〜10μであつた。このリポソームの内
部には、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス水性溶液が含有されていた。 尚、前記のリン酸緩衝塩類溶液は塩化ナトリウ
ム0.8ｇ、塩化カリウム0.2ｇ、塩化カルシウム0.1
ｇ、塩化マグネシウム６水和物0.1ｇ、リン酸水
素二ナトリウム12水和物2.9ｇおよびリン酸二水
素カリウム0.2ｇを蒸留水に溶解し全量1000mlと
したものである。 実施例２ ザルコーマ180に対する抗腫瘍活性試
験 ddY，SPFマウス（雄、４週令、１群６匹）の
左鼠径部皮下にザルコーマ180腫瘍細胞５×106個
を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍がマ
ウスに完全に生着した日に、前記実施例１で得た
リポソーム懸濁液の必要量（0.1〜0.3ml）をマウ
ス尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後30日目に、各
マウスの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対
照試験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた試
験結果を次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例１とし、ま
たヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを含
まず単にリン酸緩衝塩類溶液を含有するリポソー
ム懸濁液を投与して同様に腫瘍阻止率を求めた場
合を比較試験例２とし、夫々の試験結果も次表に
示した。
【表】
実施例 ３
実施例２のヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オース含有リポソームに代えトリ−Ｎ−アセチル
−キトトリオース含有リポソームを投与した以外
は実施例２と同様に抗腫瘍試験を行つた結果、ザ
ルコーマ180に対する腫瘍阻止率約50％であつた。 実施例 ４ ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース含有
リポソーム懸濁液の静脈注射で投与される１日当
り有効成分投与量を４mg／Kg×１回に代えた以外
は実施例２と同様に試験して、ザルコーマ180腫
瘍に対する抗腫瘍阻止率を求めた。得られた試験
結果を次表に示す。
オース含有リポソームに代えトリ−Ｎ−アセチル
−キトトリオース含有リポソームを投与した以外
は実施例２と同様に抗腫瘍試験を行つた結果、ザ
ルコーマ180に対する腫瘍阻止率約50％であつた。 実施例 ４ ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース含有
リポソーム懸濁液の静脈注射で投与される１日当
り有効成分投与量を４mg／Kg×１回に代えた以外
は実施例２と同様に試験して、ザルコーマ180腫
瘍に対する抗腫瘍阻止率を求めた。得られた試験
結果を次表に示す。
【表】
実施例５ MM−46に対する抗腫瘍活性試験
SPF−C3H／Heマウス（雄、５週令、１群６
匹）の左鼠蹊部皮下にMM−46腫瘍細胞１×106
個を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍が
マウスに完全に生着した日から連日３日、前記実
施例１で得たリポソーム懸濁液の必要量をマウス
尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後24日目に各マウ
スの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対照試
験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた結果を
次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例３とし、そ
の結果も次表に示した。
匹）の左鼠蹊部皮下にMM−46腫瘍細胞１×106
個を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍が
マウスに完全に生着した日から連日３日、前記実
施例１で得たリポソーム懸濁液の必要量をマウス
尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後24日目に各マウ
スの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対照試
験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた結果を
次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例３とし、そ
の結果も次表に示した。
Claims (1)
- １ キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよ
びキチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれ
る少なくとも一つの物質を含有するリポソーム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19775485A JPS6259215A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | キチンオリゴマ−、キトサンオリゴマ−含有リポソ−ム |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19775485A JPS6259215A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | キチンオリゴマ−、キトサンオリゴマ−含有リポソ−ム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6259215A JPS6259215A (ja) | 1987-03-14 |
| JPH0574573B2 true JPH0574573B2 (ja) | 1993-10-18 |
Family
ID=16379786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19775485A Granted JPS6259215A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | キチンオリゴマ−、キトサンオリゴマ−含有リポソ−ム |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6259215A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9706195D0 (en) * | 1997-03-25 | 1997-05-14 | Univ London Pharmacy | Particulate drug carriers |
| JP2001031577A (ja) * | 1999-07-16 | 2001-02-06 | Fujibio Co Ltd | キチン・キトサンによるシスプラチンの副作用防止方法及びそのための配合剤 |
| JP2001031575A (ja) * | 1999-07-16 | 2001-02-06 | Fujibio Co Ltd | キチン・キトサンによる５−フルオロウラシルの副作用防止方法及びそのための配合剤 |
| JP4827592B2 (ja) * | 2006-04-11 | 2011-11-30 | 本田技研工業株式会社 | 内燃機関の制御装置 |
-
1985
- 1985-09-09 JP JP19775485A patent/JPS6259215A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6259215A (ja) | 1987-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1261264A (en) | Immunopotentiating agents and method | |
| KR950013747B1 (ko) | 폴리엔 항진균성 항생제를 캡술화한 인지질 입자의 제조 방법 및 이 인지질 입자로 이루어진 제약 조성물 | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| CA1335350C (en) | Liposome composition and production thereof | |
| US4241046A (en) | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles | |
| JP5767580B2 (ja) | 薬剤送達のためのリポソームおよびその調製方法 | |
| EP0225130A2 (en) | Liposome composition | |
| JPH0761947B2 (ja) | リン脂質ミセル粒子に被包されたアントラサイクリン抗腫瘍薬 | |
| EP0161445A1 (en) | Water soluble drug complex and method for production of same | |
| HU219240B (en) | A pharmaceutical composition containing lipid system and heparine, and process for its production | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| JPH11507369A (ja) | プレリポソーム凍結乾燥体から得られるサブミクロンリポソーム懸濁液 | |
| JPH07507542A (ja) | 負の過剰電荷を有するリポソーム | |
| CN109432009A (zh) | 一种头孢匹胺钠脂质体及其制备方法和应用 | |
| JPH0574573B2 (ja) | ||
| JPH06345663A (ja) | バンコマイシン含有リポソーム製剤 | |
| JP4804702B2 (ja) | アムホテリシンｂ構造化エマルション | |
| JPH01197431A (ja) | 感染症治療剤 | |
| JPS6362490B2 (ja) | ||
| Brajtburg et al. | Treatment of murine candidiasis and cryptococcosis with amphotericin B incorporated into egg lecithin-bile salt mixed micelles | |
| AU2001280084A1 (en) | Amphotericin B structured emulsion | |
| JPH01175944A (ja) | 虚血性疾患予防及び治療剤 | |
| JPH0446129A (ja) | 新規なリポソーム形成助剤 | |
| JPH0314292B2 (ja) | ||
| JP2000302685A (ja) | 抗腫瘍薬含有リポソーム製剤 |