JPH05508167A - 新規なｄｎａジャイレース阻害剤、その製造方法およびそれらを含有する製薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なＤＮＡジャイレース阻害剤、その製造方法およびそれらを含有する製薬学 的製剤 本発明は、一般式 式中、 Ｘｌは−５−または−８〇−であり； Ｘ２は−Ｃ〇−または−Ｃ８−であり：Ｒ’は水素、ハロゲンまたは場合により ハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換された低級アルキルであり；Ｒ２お よびＲ３は、各々独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アル キルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、低級ア ルコキシメトキシまたは基ＯＲ’であり； Ｒ４は水素または容易に加水分解され得る基であり；Ｒ５は水素、場合によりエ ステル化されたカルボキシもしくはアミド化された（チオ）カルボキシ、場合に より置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換さ れたアシルまたはへテロシクリルであり； Ｒ６およびＲｌｍは、各々独立して、水素または低級アルキルであり； Ｒｌｍは水素、場合により置換されたヒドロキシ、−ＮＲ−Ａまたは−Ｎ＝Ｂで あり、式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ａは水素、場合により置換さ れたアルキル、低級シクロアルキル、イミノイル、（チオ）アシル、エステル化 されたカルボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり、そしてＢは 低級アルキリデンであり； Ｒ７ａとＲ″は、いっしょになって、オキソ、低級アルコキシカルボニルメチリ デンまたは場合により置換されたヒドロキシイミノを表し：そして、 Ｒ８は水素、場合により置換されたアルキル、場合によりエステル化されたカル ボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり： 但し、ＲＩ　Ｒｊの２個より多くが窒素含有基であることは無＜；Ｒ’−Ｒ３の ２個より多くが酸素含有基であることは無く、そしてＲ’　−Ｒ３の２個より多 （が窒素含有基または酸素含有基のいずれかであることは無い； で示される２環式誘導体類ならびに酸および／または塩基は置換基を宵する式■ の化合物の製薬学的に許容し得る塩類である新規なりＮＡジャイレース阻害剤に 関するものである。

１１文および下文中、゛低級アルキル”、゛°低級アルコキシ゛、“低級アルカ ノイル゛°などにおける“低級”なる語は、特に明記されている場合は別として 、６個を含み６＠まで、好ましくは、ｉ−２個の炭素原子を含む炭化水素基を示 す。従って、例えば以下のように゛低級アルキルーは、単独で、または例えば“ 低級アルキルアミノ°゛、“ジ低級アルキルアミノ”、“アリール低級アルキノ ビなどのように他の基と結合して、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−ベンチル などであり；　“低級アルコキシ”は、同様な意味を有し：“低級アルケニル” は、単独で、または例えば“低級シクロアルキル低級アルケニル”、“ヘテロ環 低級アルケニル”なとのように他の基と結合して、ビニル、１−またば２−プロ ペニルであり；　゛低級シクロアルキル”は、単独で、または例えば“低級シク ロアルキル低級アルケニル”、゛低級シクロアルキル低級アルキル”などのよう に他の基と結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどであ り；　“低級アルキニル”は、単独で、または例λば“低級シクロアルキル低級 アルキニル”などのように他の基と結合して、エチニル、ｌ−または２−プロピ ニルなどであり；　“低級アルカノイル”は、単独で、または例えば“低級アル カノイルオキシ”などのように他の基と結合して、ホルミル、アセチル、プロピ オニル、イソブチリル、ピバロイルなどである。

“アルキル”、“アルコキシ”、“アルケニル”、“アシル“°および一アルカ ノイルーなどのように一低級゛なる語が明記されていない基は、特に明記されて いる場合は別として、１４個を含み１４個までの炭素原子を含む基を意図するも のである。

“（チオ）アシル”は、アシル基またはチオアシル基である。

“アシル“は、単独で、または例λば“アシルアミノ゛などのように他の基と結 合して、好ましくはカルボン酸から誘導され、即ち、低級アルカメイル、例えば ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル−低級アルケノ イル、例えばクロトノイル、イソクロトノイル；低級シクロアルカノイル、例え ばシクロプロピルカルボニル；アロイル、例えばベンゾイル、０−カルボキシベ ンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ナフトイル；ヘテロ環カルボニル 、例えばフロイル、テノイルである。゛チオアシル基゛は、同様な意味を有する 。

”ハロゲン”は、特に明記されている場合は別として、迫独で、または例久ば“ ハロゲン低級アルキル”などのように他の基と結合して、全４種類のハロゲン、 例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素である。

“低級アルケニルアルキル”および゛°低級アルキニルアルキル°゛なる表現は 、それらの基の二重結合および三重結合が第一番目の炭素原子に結合されずに（ 例λばビニル、エチニルおよび１−プロピニル）、これらの基が２−位、３−位 および更に遠い位置にそれらの不飽和結合を有する低い反応性基に限定されるこ とを示すために用いられる。゛低級アルケニルアルキル゛および“低級アルキニ ルアルキル”は、５個を含み５個までの炭素原子を含む、例えば２−プロペニル 、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロピニル 、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニルを示すと理解され る。

容易に加水分解しつる基−ＯＲ’は、例えば低級アルカノイルオキシ基、例λば ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバ ロイルオキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシ基、例えばメトキシカルボ ニルオキシまたはエトキシカルボニルオキシである。

Ｒ’−Ｒ３の上記定義は、それらの置換基の２個より多くが窒素含有基、例えば アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルコキシアミノおよび／またはアシルア ミノを示すことは無く；更に、その置換基Ｒ’−Ｒ”の２個より多くが、酸素含 有基、例えば低級アルコキシ低級アルキル（Ｒ’）およびアシルアミノ、低級ア ルコキシ、低級アルコキシメトキシおよび／または基ＯＲ’（Ｒ”　、Ｒ３）で あることは無く；更にまた、Ｒ’−Ｒ”は、−緒に最大限２個の該窒素および／ または酸素含有基を含みうることを示す。

Ｒ５は、水素、場合によりエステル化されたカルボキシまたはアミド化された（ チオ）カルボキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアル ケニル、場合により置換されたアシルまたはへテロ環である。典型的なエステル 化されたカルボキシおよびアミド化された（チオ）カルボキシ基Ｒ′は、一般式 、−ＣＯＯＹ、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＯＮ　（ＯＨ）Ｒ”、− ＣＳＮ　（ＯＨ）Ｒ”、−ＣＯＮ　Ｒ”Ｙ、−ＣＳ　Ｎ　Ｒ”Ｙ 式中、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、Ｙは、アルキル、アルケニルアル キル、アルキニルアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル キル、低級シクロアルキル低級アルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシ クリル低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルケニルアルキル、アリール、アリ ール低級アルキルまたはアリール低級アルケニルアルキルまたは残基−ＮＲ１０ Ｙは、α−アミノ酸またはペプチドのアミノ残基または場合により更に窒素原子 、酸素原子または硫黄原子を含む５−７員環の飽和Ｎ−ヘテロ環基である。

従って、Ｙに対する可能な意味は、アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロ ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−デシルなとであり；アルケニルアルキル 、例えば２−プロペニル；アルキニルアルキル、例えば２−プロピニル、３−ブ テニル；低級シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル：低級シクロアルキル低級アルキル、例えばシクロプロ ピルメチル、シクロプロピルエチル；低級シクロアルキル低級アルケニルアルキ ル、例えばシクロプロピル−２−プロペニル；ヘテロシクリル、例えば１−４個 の窒素原子および／または硫黄原子もしくは酸素原子を含む５−７員の飽和もし くは不飽和へテロ環、例えば３−ピリジル、２−ピロリジル、２−ピロリル、１ −メチル−４−ピペリジル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル、チェ ニル、４−チアゾリル；ヘテロシクリル低級アルキル（ヘテロ環部分は前記に定 義されている）、例えばフルフリル、テニル、４−チアゾリル−メチル、３−メ トキシ−５−インオキサシリルエチル、１−モルホリニルメチル、４−メチル− １−ピペラジニルメチル、１−ピリジニウムメチル；ヘテロシクリル低級アルケ ニルアルキル（ヘテロ環部分は前記に定義されている）、例えば２−ピロリル− ２−プロペニル、２−チェニル−２−プロペニル；アリール、例えばフェニル、 ｐ−１−リル、ｏ、ｍ−ジヒドロキシフェニル、ｍ、ｐ−ジヒドロキシフェニル 、ｐ−メトキシフェニル（アニリル）、ｍ−メトキシフェニル、ｏ、ｍ−ジメト キシフェニル、３゜４．５−トリメトキシフェニル、ｐ−１−リフルオロメチル フェニル、ナフチル；アリール低級アルキル、例えばベンジル、フェネチル、ま たはアリール低級アルケニルアルキル、例えばフェニル−２−プロペニルである 。該ヘテロシクリルまたはアリール基は、１−４個の窒素原子および／または硫 黄原子もしくは酸素原子を含んでいても良い融合醸和または不飽和環に結合して いても良く、例えばキノリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサシリル、ベンゾ チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、Ｓ−チアゾロ［１，５−ａ］ピ リミジルまたはピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジニル基を形成していても良い 。

残基−Ｎ　Ｒ”Ｙは、α−アミノ酸またはペプチドのアミノ残基を意味すること ができる。該アミノ残基は１例えば−邪−ＣＨ２ＣＯＯＨ（グリシンの残基）− ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（アラニンの残基）ＯＨ３ −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ロイシンの残基）ＯＨ２ ＣＨ（ＣＨ３と 、聞−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ（バリンの残基）ＣＨ（ＣＨ３）２ −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（セリンの残基）ＯＨ２０Ｈ 残基−Ｎ　Ｒ”Ｙは、また場合により更に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を 含む５−７員環の飽和Ｎ−へテロシクリル、例λばピロリジル、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリノを意味することができる。

上記基Ｙは、さらに置換されることができる。例えばハロゲン、例えばフッ素、 塩素、臭素またはヨー素で二アミノ（２−アミノ−４−チアゾリルでのように） ：低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノでニジ低級アルキルアミノ、例えば ジメチルアミノで；第４級アンモニウム基、トリ低級アルキルアンモニウムのよ うな、例えばトリメチルアンモニウム、１−ピリジニウム、１−低級アルキルモ ルホリニウム、例えば１−メチルモルホリニウム、または１−キノクリジニウム （この場合、第４級アンモニウムの陽電荷が、式■の化合物の酸付加塩の下、例 えば以下に例示した製薬学的に許容しつるアニオンで中和される。アニオンは、 また化合物が両性イオンである式１の化合物中に存在するカルボキシ基の脱プロ トン部分であり得る。）で； アシルアミノ、例えばアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−＋−ルイルアミドで； アミジノ（場合により低級アルキルによるモノ、ジまたはトリ置換、即ち、Ｒ， Ｒ’およびＲ″が水素または低級アルキルである式％式％） イミノイル（場合により低級アルキルによるモノまたはジ置換、即ち、Ｒおよび Ｒ′が水素または低級アルキルである式−ＣＲ＝ＮＲ′の基）で。

ヒドロキシ基で； 低級アルコキシ、例久ばメトキシ、エトキシで；低級アルキルチオ、例えばメチ ルチオ、エチルチオで；低級シクロアルコキシ、例えばシクロプロポキシで；低 級シクロアルキルチオ、例えばシクロプロピルチオで。

低級アルケニルアルコキシ、例久ば２−プロペノキシで：低級アルケニルアルキ ルチオ、例えば２−プロペニルチオでニアリールオキシ、例えばフェノキシ、ｐ −トリルオキシ、ナフチルオキシで； アリールチオ、例えばフェニルチオ、ｐ−１−リルチオ、ナフチルチオで； ヘテロシクリルオキシ、例λばフリルオキシまたはチェニルオキシで。

ヘテロシクリルチオ、例えばフリルチオ、チェニルチオまたは（２，５−ジヒド ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−ｈリアジン−３−イル） チオで；アシルオキシ、そのアシル部分が好ましくはカルボン酸から誘導される ものであって、従って、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、 プロピオニル、インブチリル、ピバロイル。

低級アルケノイル、例えばクロトノイル、インクロトノイル；低級シクロアルカ ノイル、例えばシクロプロピルカルボニル；アロイル、例えばベンゾイル、ｐ− クロロベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ナフトイル；ヘテロシク リルカルボキシ、例えばフロイル、テノイルで； 低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルフ ィニルもしくはメチルスルホニルまたはエチルスルフィニルもしくはエチルスル ホニルで；低級アルケニルアルキルスルフィニルまたは低級アルケニルアルキル スルホニル、例久ば２−プロペニルスルフィニルまたは２−プロペニルスルホニ ルで； 低級シクロアルキルスルフィニルまたは低級シクロアルキルスルホニル、例えば シクロプロピルスルフィニルまたはシクロプロピルスルホニルで； アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル、例えばフェニルスルフィニル もしくはフェニルスルホニルまたはｐ−トリルスルフィニルもしくはｐ−トリル スルホニルで：ヘテロシクリルスルフィニルまたはへテロシクリルスルホニル、 例えばフリルスルフィニルもしくはフリルスルホニルまたはチェニルスルフィニ ルもしくはチェニルスルホニルで：ヒドロキシイミノまたは低級アルコキシイミ ノ、例えばメトキシイミノで。

上記基Ｙは、場合によりエステル化またはアミド化されて、例えば低級アルコキ シカルボニル、カルバモイルまたはＮ−ヒドロキシカルバモイル（後の２つは低 級アルキルまたはアリールでＮ−置換されていても良い）を形成するカルボキシ で更に置換されていても良い。

更に、上記基Ｙは、低級アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルで；ハ ロ低級アルキル、例えば２−フルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリクロ ロメチルで；ヒドロキシ低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキ シエチルで：低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメ チルで；低級シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘ キシルで；低級アルケニル、例えばビニル、２−プロペニルで；アリール、例え ばフェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ナフチルで：ヘテロシクリル 、例えば２−ピロリジル、２−ピロリル、２−チェニルで；オキソ、シアノ、ニ トロ、アジド、または低級アルキルまたはアリールで置換されていても良いスル ファモイル、例えばメチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェニル スルフィニル）Ｉｃで置換されていても良い。

非置換アルキル、アルケニルまたはアシル基Ｒ５の例は、それらの表現のために 上記に与久られている。しかし、それらの基は、例えばヒドロキシ基、ハロゲン 、場合により低級アルキルまたはアリール置換されたカルバモイルオキシ、カル ボキシ、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルオキシまたは一般式、 −（Ｑ）、−Ｙ 式中、Ｙは、上記の意味を有し、Ｑは、−０−１−Ｓ−５−ＳＯ，−１−ＣＯＯ −１−ＯＣＯ−１−ＣＯＮ　Ｒ”−１−Ｎ　Ｒ”−１−Ｎ　Ｒ”−Ｃ０−１−Ｎ Ｒ’°５０２−１−　Ｎ　Ｒ１０ＣＯＯ−または−Ｎ　Ｒ”ＣＯＮ　Ｒ”−の基 で置換されていてもよ（、ＲＩＱは上記の意味を有し、ｍは、Ｏまたは１である 。

その結果として、置換アルキル、アルケニルおよびアシル基は、例えば ヒドロキシメチル、 ブロモメチル、 フルオロエチル、 アミノメチル、 ２−カルボキシエチル、 ４−フルオロ−１−ブテニル、 （カルバモイルオキシ）メチル、 ［（フェニルカルバモイル）オキシコメチル、メトキシメチル、 ［（４−カルバモイルフェニル）チオコメチル、（エトキシカルボニル）アセチ ル、 ２−［（２−チアゾリル）カルバモイルオキシル、（ジメチルアミノ）メチル、 シクロベンクンカルボキサアミドメチル、（４−アミンベンゼンスルホンアミド ）メチル、［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミドコメチル、（３−フェニルウ レイド）メチルなどの基を含む。

その更なる買換の可能性を含む上に列挙したＹの定義は、明らかに無意味な組合 せ、例えば“アルキル置換アルキル”、“アルケニル置換アルケニル“、“アル キル置換アルケニル”などは省略された基を意味するつもりであり、即ち、正し く述べられた表現は、それぞれ“アルキル”、“アルケニル”、および”アルケ ニル”を意味するものであることが現実的に理解されるものである。

Ｒ５は、またへテロシクリル基、特に１−４個の窒素および／または硫黄もしく は酸素原子を含み、更に場合により低級アルキル、例えばメチル、またはアミノ で置換された５員へテロ環をさすことができる。

Ｒ？Ｄは、水素、場合により置換されたヒドロキシ基、−ＮＲ−Ａまたは−Ｎ＝ Ｂ　（ここでＲは、水素または低級アルキル、Ａは、水素、場合により置換され たアルキル、低級シクロアルキル、イミノイル、（チオ）アシル、エステル化さ れたカルボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり、Ｂは、低級ア ルキリデンである。

Ｒ”が置換ヒドロキシである場合、置換分は、好ましくは上記に定義したアシル および低級アルキルおよびアリール、好ましくは１個または２個のニトロ基で置 換されたフェニルから選択される。場合により置換されたアルキルまたは低級シ クロアルキルとしてのその意味におけるＡは、上述のＲ８に対すると同じ意味を 有する。イミノイル、（チオ）アシル、エステル化されたカルボキシまたはアミ ド化された（チオ）カルボキシとしてのその意味におけるＡは、式、 −ＣＲ＝Ｎ−Ｙ’（ａ　：イミノイル）−（Ｘ２）１．ｌ−Ｙ”　、Ｓｏ□Ｙ” （ｂ：（チオ）アシル）−（Ｃｏ）ｌＩＯＹ　（ｃ　：エステル化されたカルボ キシ）−Ｘ’　ＮＲ”Ｙ’　、Ｘ”　ＮＲ”Ｃｏ−Ｙ”（ｄ　ニアミド化された （チオ）カルボキシ） 式中、Ｒは水素または低級アルキル、ｎは１または２、Ｙｌは水素または基Ｙ、 Ｙ２は水素、低級アルケニル、低級アルキニルまたは基Ｙ、ならびにｘ２モして Ｙは上記と同様の意味である、の基であり得る。

アシル基−（Ｘ２）。−Ｙ８としてのその意味におけるＡは、α−アミノ酸また はそのＮ−保護誘導体のアシル残基であり得る。そのアシル残基は、例えば Ｍ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｃグリシンの残基）Ｍ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−（ｙう： ンのａｘ）Ｍ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−（ロイシンの残基）Ｍ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ− （バリンの残基）Ｍ−Ｎ）１．ＣＨ−ＣＯ−（セリンの残基）式中、Ｍは、水素 、低級アルカノイル、例えばアセチル、または低級アルコキシカルボニル、例え ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル（“ ＢＯＣ”）、その他である。二つのその残基は、ジペプチド基、例えば式中、Ｍ は上記と同義である、 の形で結合されつる。

低級アルキリデン基Ｂは一般式 ％式％（） 式中、ＲＩＱ、Ｙ及びＹｌは上記と同様である。

場合により置換されたアルキル、低級シクロアルキル、場合によりエステル化さ れたカルボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシとしてのその意味にお けるＲ”は、Ｒ＠に対して上記したのと同様の意味を有する。

各種置換基に対する好ましい意味は： Ｒ”、Ｒ”　：水素またはメチル： Ｒ２，低級アルコキシ、特にメトキシまたは基−ＯＲ’、特にヒドロキシ； Ｒ４：水素； Ｒ’　：Ｃ＋−Ｃ５アルコキシカルボニル、アリルアミド、プロポー２−イルア ミド、４−メチル−チアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサゾ ール−５−イル；Ｒ７５：メトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ホルムアミ ド、ｔ−ブトキシカルボニルアミド、水素、（チオ）アセトアミドである。

本発明の好ましい化合物は： メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１ ４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６ ，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロデシン−７−カルバ メート、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒ トローア、１４−ジヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサアザシクロトデシン−４−カルボキシレート、 エチル（４Ｒ，７Ｓ）−７−ホルムアミド−１，３，４，５゜６．７，８．１０ −オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０ −ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシ レート、（４Ｒ，７Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３゜４．５ ，６，７，８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１ −メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシ ン−４−カルボン酸アリルアミド、 （４Ｒ，７Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３゜４．５，６，７ ，８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４− カルボン酸プロポ−２＝イルアミド、 メチル（４Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒ ドロキシ−１２−メトキシ−１０−オキソ−６−チオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート、 エチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１ ４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−７−（ チオアセトアミド）−９，２，５−ペンゾキサアザチアアザシクロドデシン−４ −カルボキシレート、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−７−（アセトアミド）−１，３， ４゜５．６，７，８．１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ −１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−４−カルボキシレート、ｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−４，５，６，７ ，８−テトラヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−４−（４−メ チル−チアゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−７−カルバメート、ｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−４， ５，６，７，８−テトラヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メチル−４−（４− メチル−チアゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキ サチアアザシク口ドデシン−７−カルバメート、（４Ｒ，７Ｓ）−４，５，６， ７，８−テトラヒドロ−７゜１２．１４−トリヒドロキシ−１１−メチル−４− （３−メチル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−６，１０−ジオン、（４Ｒ，７Ｓ）−４，５， ６，７，８−テトラヒドロ−７゜１４−ジヒドロキシ−１２−メトキシ−１１− メチル−４−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９ ，２゜５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−６，１０−ジオン、Ｎ−［［（ ４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，ｓ、１０−オクタヒドロ−１２，１４ −ヒドロキシ−７−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−Ｌ−セリル−し−プロ リル〕アミノ］−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−４−イル］カルボニル］−Ｌ−アラニンおよび酸性お よび／または塩基性置換基を有するそれら化合物のいずれか−の製薬学的に許容 しつる塩である。

本発明の典型的な他の化合物は： ｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−１゜３．４．５，６， ７，８．１０−才クタヒド口−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１ ０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメ ート、ｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタ ヒドロ−１２，１４−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６ ，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドブシン−７−カル バメート、（４Ｒ，７Ｓ）−７−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−１゜３． ４，５，６．７，８．１０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−１１− メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −４−カルボン酸、（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１，３，４，５，６，７，８ ゜１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロ−１１−メチル−６゜１０−ジオ キソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボン酸、 メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−７−アミノ−１，３，４， ５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１１−メチル−６、ｌＯ−ジオキソ−９ ，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート、 メチル（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１，３，４，５，６，７゜８．１０−オク タヒドロ−１２，１４−ジヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−１，３，４゜５．６．７，８． ｔｏ−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−７−力ルバメート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２， １４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−７一カルバメート、 （Ｓ）−７−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−１２゜１４−ジヒドロキ シ−１１−メチル−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−６，１０ （ＩＨ，３Ｈ）−ジオン、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ− ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ） アセトアミド］−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１１−メ チル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ４−カルボキシレート、メチＪＬ、（４Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２−（２− ７ミノー４−チアゾール）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−１，３゜ ４．５，６，７，８．１０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−１１− メチル−６，１ｏ−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −４−カルボキシレートおよび酸性および／または塩基性置換基を有するそれら 化合物のいずれか一つの製薬学的に許容しつる塩である。

酸性の、例λばカルボキシン酸的置換基を有する式Ｉの化合物は、塩基によって 製薬学的に許容しつる塩を生ずる。式Ｉの化合物の塩の例としては、アルカリ金 属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、 例えばカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン、例えばジイソプロピルア ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリエタノールアミン、トリエチル アミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ ン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプ ロカインとの塩またはアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンとの塩である。

モノ、ジ、トリ塩などは、式Ｉの化合物中の酸性基の数に応じて生じ得る。

塩基性の、例えばアミノ置換基を有する式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸に よって酸付加塩を生ずる。式１の化合物の酸付加塩の例としては、鉱酸、例えば ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素、およびヨー化水素、硫酸、硝酸、リ ン酸などとの塩、有機スルホン酸、例えばアルキルスルホン酸およびアリールス ルホン酸、例えばエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸などとの塩、並びに有機カルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、ク エン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などとの塩である。

式１の化合物およびそれらの製薬学的に許容しつる塩は、本発明式中、Ｐはヒド ロキシ、Ｔは−Ｘ”　−ＣＲ”Ｒ７″−ＣＨＲ’　−ＯＨ基であるか；またはＴ は水素、Ｐは一〇−ＣＨＲ”　−ＣＲ”Ｒ”−Ｘ”−ＯＨ基であり；Ｘ’　、Ｘ ”　ｇよびＲ’−Ｒ”は前記と同義である； のカルボン酸またはその反応性誘導体を環化するか、またはｂ）Ｒ”、Ｒ”およ びＲ”の少なくとも一つがアミノである式Ｉの化合物を製造するために、一般式 、 式中、Ｘ’、Ｘ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、ＲｈおよびＲ８は、前記と同様で あり；Ｒ２０、Ｒ３０およびＲｔａｂは、少なくともそれら置換基の一つがニト ロを示す場合を除き、上記Ｒ２，Ｒ３およびＲｆｆｌと同義である： の化合物中のニトロ基をアミノ基に還元するか、またはｃ）Ｒ”　、Ｒ”および Ｒｔｅの少なくとも一つがアシルアミノである式Ｉの化合物を製造するために、 一般式、式中、Ｘ’、Ｘ”、Ｒ’、Ｒ’、ＩＳ’、Ｒ’、Ｒ”およびＲ８は、上 記と同様であり；Ｒ２１、ＲｆｆｌおよびＲ？ｌｂは、少なくともそれら置換基 の−っがアミノを示す場合を除き、上記ｒ（”、Ｒ”およびＲｔｂと同義である ； の化合物中のアミノ基をアシル化するか、またはｄ）Ｒ’″ｆｒｓ−Ｎ＝Ｂ基で ある式■の化合物を製造するために、一般式、 式中、Ｘ’　、Ｘ”　、Ｒ’−Ｒ＠、Ｒ”おＪ：びＲ８は、前記ト同義である、 の化合物と一般式； 式中、Ｂは、低級アルキリデンである；の化合物とを反応させるか、または ｅ）Ｒ’がエステル化されたカルボキシまたはアミド化された式■の化合物を製 造するために、一般式、式中、Ｘ’　、Ｘ”　、Ｒ’−Ｒ’およびＲ’−Ｒ”は 、前記と同義であり；ｘ３は酸素または硫黄である：の化合物と反応させるか、 または ｆ）Ｒ”、Ｒ”、Ｒ＠ｊ；Ｊ：び／マタハＲ７″ノイずれカカアミノ、ヒドロキ シおよび／またはカルボキシ基を含む式Ｉの化合物の製造のために、一般式、 式中、Ｘ’　、Ｘ’、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”ｇよびＲ”は、前記と同ｎであ ’）、Ｒ”、Ｒ３１、Ｒ”およびＲ”１′は、イスレカノヒトロキシおよび／ま たはカルボキシ基が保護されている場合を除き、Ｒ２、Ｒ３、ＲｓおよびＲ７′ ′と同義である；の化合物中の保護基を開裂させるか、またはｇ）ＸＩが一３Ｏ −である式Ｉの化合物を製造するために、Ｘｌか−Ｓ−である式■の化合物を酸 化させるかまたは、ｈ）酸性および／または塩基性置換基を有する式■の化合物 の製薬学的に許容しつる塩を製造するために、式Ｉのその化合物をその様な塩に 変換すること、 によって製造することができる。

本発明における製法の態様ａ）による環化は、２つのタイプからなる。一つは分 子内エステル化（ラクトン化）であり、Ｐがヒドロキシである式■の出発物質、 即ち、一般式、式中、ｘ’　、ｘ”およびＲ’−Ｒ”は、前記と同義である、の 化合物またはその反応性誘導体を使用する。

好ましい出発物質は、反応性誘導体であり、即ち、カルボキシ官能基が反応性誘 導体に変換されている、好ましくはＮ−へテロ芳香族チオール、特に２−メルカ プトピリジンまたはジ低級アルキル置換２−メルカプトイミダゾール、例えば４ −ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−２−メルカプトイミダゾールで変換された式 ＩＩａに対応する化合物である。

これらのＮ−へテロ芳香族チオールエステルは、前記チオールおよびトリフェニ ルホスフィンに対応するジスルフィドと式ＩＩａのカルボン酸とを反応させるこ とによって製造することができる。

反応は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたは メチレンクロライド中、約−２０℃から＋４０℃、好ましくは約０℃から＋２０ ℃の温度範囲で進行する。反応は、前記条件下ですでに進行できるが、一般的に 変換は、反応混合物を加熱、好ましくは０．１−２０時間還流することによって 完結される。

上記Ｎ−へテロ芳香族チオールエステルの代わりに、１−低級アルキルー２−へ ロピリジニウム塩、好ましくは１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシトと のエステルを用いることができる。

例えば式Ｉ［ａの出発物質を、例えばアセトニトリルまたはメチレンクロライド などの非プロトン性有機溶媒中、第３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在 下、室温から反応混合物の沸点の温度範囲で、好ましくは後者の温度範囲で例え ば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシトとを反応させる。

更に別法に従って、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルア ゾジカルボキシレートとトリフェニルポスフィンとの反応性誘導体が用いられる 。例λばジエチルアゾジカルボキシレートを、非プロトン性有濤溶媒、例えばベ ンゼンまたはトルエン中に溶解し、同一溶媒中の式ＩＩ　ａの出発物質およびト リフェニルポスフィンのｌ８液中に添加する。反応は、約−１０”Ｃがら＋８０ ″Ｃ１好ましくは約０℃から約＋３０”Ｃの温度範囲で行なオっせることかでき る。

更に別法に従って、式ＩＩ　ａの出発物質を、カルボジイミド（例えばジシクロ へキシルカルボジイミド）、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび酸付加塩、 例えば後者の塩酸塩の混合物の助けをかりて１化させる。この反応は好ましくは 不活性非プロトン性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは、好ましくはク ロロボルム中はぼ室温から還流温度範囲で、好ましくは後者の温度で進行する。

本発明による方法の態様ａ）による環化の第２のタイプは、分子内アミド化であ り、Ｔが水素である式［Ｉの出発物質、即ち、一般式、 式中、ｘ’、ｘ”およびＲＩ　Ｒａは、前記と同義である、の化合物またはその 反応性誘導体を使用する。反応性誘導体は、そのカルボキシ官能基が反応性誘導 体、好ましくは酸ハライドに、持に好ましくはクロライドに：特に好ましくはト リフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸により混合酸無水物に、または反 応性チオールエステル、特に２−ピリジンチオールに変換されている式ｎｂに対 応する化合物である。これらの誘導体は、式ｎｂの出発物質と、対応する酸また は２−ピリジンチオとトリフェニルホスフィンに対応するジスルフィドとを反応 させることにより、それ自体公知の方法または上記の方法によりそれぞれ得られ る。式ｎｂのカルボン酸の反応性誘導体の環化け、非プロトン性溶媒、例えばト ルエンまたはメチレンクロライド中、約−２０℃から１３０℃の温度範囲で、好 ましくは約Ｏ℃から１１０℃の範囲で進行する。

式ｎｂの出発物質自体は、カルボン酸活性化剤、例えばｌ−低級−２−へロピリ ジニウム塩、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシト、ジシクロへ キシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−５−フェニル−インキサゾリウム−３ ′−スルホネートの存在下、好ましくは有機塩、例λばトリエチルアミンまたは Ｎ−メチル−モルホリンの存在下に環化させることができる。反応は、非プロト ン性有機溶媒、例えばメチレンクロライドまたはアセトニトリル中、約０℃から 反応混合物の沸点の温度範囲で行なわれる。

本発明による方法の態様ｂ）に従って、式Ｉ［１ａの出発物質中のニトロ基Ｒｇ ｏ、Ｒｘｏおよび／またはＲ７ｏ１１のアミノへの還元は、それ自体公知の方法 で、例えば鉱酸、例えば塩酸水溶液の存在下、亜鉛、鉄または錫と反応させるこ とにより行なわせることができる。

反応は、好ましくは約Ｏ℃ないし５０℃の温度範囲で、好ましくは、共溶媒、例 えばテトラヒドロフランの存在下で行なわれる。

本発明による方法の態様Ｃ）に従って、式ｍｂの出発物質中のアミノ基Ｒ２１、 Ｒｓ＋および／またはＲ？ＩＩ＋のアシル化は、それ自体公知の方法で、例えば 式１１１ｂのアミンを、カップリング試薬、例えばカルボジイミド、例えばジシ クロヒドロキシカルボジイミド、または１−低級アルキルー２−へロピリジニウ ム塩、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシトの存在下、不活性溶 媒、例えばアセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中での反応で 行なうことができる。該カルボン酸の反応性誘導体、例えば酸クロライド、他の 有機酵、例えばトリフルオロ酢酸またはベンゼンスルホン酸との混合酸無水物、 またはチオールエステル、例えば５−（２−ベンゾチアゾリル）チオエステルを も使用することが可能である。

スルホン酸の残基による式ｌ１１ｂのアミンのアシル化は、スルホン酸の誘導体 、例えばスルホクロリドをアミンｍｂと反応させる。

一般式ｍｂのアミンのアシル化は、場合により塩基、例λば炭酸水素ナトリウム 、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリン の存在下、不活性溶媒二例久ば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン、アセトニトリルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行な われる。

反応温度は、約−５０℃から＋１００℃、好ましくは２０℃から＋５０℃の間の 広い範囲で変えることができる。

本発明による方法の態様ｄ）に従って、式■の環状のアミンは、Ｒ”が−Ｎ＝Ｂ 基である式■の最終生成物を得るために弐Ｂ＝Ｏのオキソ化合物と反応させる。

弐Ｂ＝Ｏの化合物は、例λばアルデヒド、例えば一般式Ｙ−ＣＨＯの化合物；ケ トン、例えば一般式Ｙ、Ｃｏの化合物：またはＮ−置換アミン、例えば一般式Ｙ −ＮＲ”−ＣＲ”０ 式中、ＹおよびＲ１６は、前記と同義である、の化合物である。

該態様ｄ）は、それ自体公知の方法、例えば式Ｂ＝０に対応するアルデヒドまた はケトンと式■のアミンとを、非プロトン性溶媒、例＾ば塩化メチレンまたはト ルエン中、酸性触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸および水結合剤、例えば分 子ふるいまたは硫酸マグネシウムの存在下に反応させることによって行なうこと ができる。

この反応は、約０−６０℃の範囲の温度で行なわれる。

式Ｂ＝０の化合物が、前記Ｎ−置換アミドである場合、後者は、対応するイミノ イルハライド、好ましくはイミノイルクロライドを経由して、例えばＮ−置換ア ミドを塩素化剤、例えば五塩化リンまたはオキシ塩化リンで処理し、その後、式 ■のアミンで処理することによって反応させる。この反応は、不活性溶媒、例え ば塩化メチルまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミンま一 ２０℃から＋５０℃の範囲にある。

本発明による方法の態様ｅ）に従って、式Ｖのカルボン酸または式■のカルボン 酸は、対応するエステル部分またはアミド部分を生ずる試薬によってエステル化 またはアミド化される。例えばエステル化は、例えば弐Ｖのカルボン酸またはそ の誘導体、例えば対応する酸クロリド、酸無水物、Ｎ−ヒドロキシーサクシンイ ミドエステルまたはメチルエステルを ｍ一般式Ｙ−ＯＨのアルコールで： 処理することによって達成され、アミド化は式Ｖのカルボン酸を一一般式ＮＨ， Ｒ”、ＮＨ（ＯＨ）Ｒ１’またはＹＮＨＲｌｏ（式中、ＹおよびＲＩＱは前記と 同義）、で処理することによって行うことができる。

式■のカルボン酸が直接、即ち、前記反応性誘導体への変換なしにアルコールＹ −ＯＨ（カルボン酸Ｖのみ）またはＮＨ，Ｒ”、ＮＨ（ＯＨ）Ｒ”もしくはＹ− ＮＨＲ”と反応する場合には、カップリング剤、例えばカルボジイミド、例えば ジシクロへキシルカルポジミド、または１−低級アルキルー２−へロピリジニウ ム塩、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシトを使用すべきである 。

これらのエステル化反応およびアミド化反応は、好ましくは不活性溶媒、例えば 塩化メチル、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中、約−２０℃から＋８ ０℃の範囲の温度で行なわれる。

本発明による方法の態様で）に従って、存在するいずれかのアミノ、ヒドロキシ および／またはカルボキシ基が保護された式Ｖｌの出発物質は、脱保護され、遊 離アミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ基を有する式Ｉの化合物が生ず る。

可能なアミノ保護基は、ペプチド化学において用いられる、例えばアルコキシカ ルボニル基、例久ばｔ−ブトキシカルボニルなど、置換アルコキシカルボニル基 、例えばトリクロロエトキシカルボニルなど、置換アラルキルオキシカルボニル 基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アラルキル基、例えばトリチ ルまたはベンズヒドリルまたはハロゲン−アルカノイル基、例えばクロロアセチ ル、ブロモアセチルまたはトリフルオロアセチルである。

好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチルおよび２，２．２ −トリクロロエトキシカルボニルである。

アミノ保護基は、酸加水分解（例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはトリチル基 ）によって、または塩基加水分解（例えばトリフルオロアセチル基）によって開 裂させても良い。クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチルは、チ オ尿素で処理することにより開裂される。２，２．２−トリクロロエトキシカル ボニル基は、亜鉛および酸で還元することにより開裂される。

酸加水分解によって開裂可能なアミノ保護基は、ハロゲン化されていても良い低 級アルカンカルボン酸の助けで好適に除去される。特に、ギ酸またはトリフルオ ロ酢酸が用いられる。酸加水分解は、やや高いかまたはやや低い温度（例えば約 ０’Ｃから＋４０”Ｃの範囲の温度）で行うことができるが、一般には室温で行 なわれる。塩基性条件下で開裂可能な保護基は、希薄アルカリ水溶液で、０℃か ら＋３０℃で一般に加水分解される。クロロアセチルおよびブロモアセチル保護 基は、酸性、中性またはアルカリ性媒体中、約Ｏ〜３０℃でチオ尿素を用いるこ とにより開裂することができる。２，２．２−トリクロロアルコキシカルボニル 基は、亜鉛および酸、好ましくは酢酸水溶液で処理することによって開裂される 。

可能なヒドロキシ保護基は、前記の容易に開裂可能な基Ｒ４、例えば低級アルカ ノイルおよび低級アルコキシカルボニルである。これらは塩基性加水分解、例え ば無機塩基、例久ばアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を用い、低 級アルカノール、例えばメタノール、またはテトラヒドロフラン中で、約Ｏ℃か ら室温の範囲の温度で処理することにより開裂させても良い。前記シリル基は、 フッ化イオン、例えばフッ化アンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウ ムで、溶媒中、例＾ばメタノールまたはテトラヒドロフラン中、好ましくは約Ｏ ℃からＭＡで処理することによって開裂させることができる。ヒドロキシ基は、 更にアセタールまたはケタール、例えばテトラヒドロピラニルエーテルまたはメ トキシメチルエーテルとして保護またはマスクしても良い。これらの保護基から 、ヒドロキシ官能基を、酸性加水分解、例えば塩酸水溶液を用いて遊離させるこ とができる。

カルボキシ保護基として、緩和な条件下で容易に遊離のカルボキシル基に開裂し つるエステル体を用いても良く、そのカルボキシ保護基として、例えばｔ−ブチ ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、アリル、２．２．２−）リクロロエ チルなどを挙げることができる。例えば以下の試薬およびそれらに対応し適合す るエステルが用いられる：ｐ−ニトロベンジルは、溶媒、例えばジメチルホルム アミド（水溶液）中、約０℃または０℃以下から室温において硫化ナトリウムの 存在下で加水分解することによって除去することができ；ｔ−ブチルは、共溶媒 、例えば塩化メチレンとともにまたはともなわずに約Ｏ℃から室温において、場 合によりアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸と反応させることによって除去 することができ：アリルは、２−エチルヘキサン酸のナトリウムまたはカリウム 塩の存在下、アリル変換反応を触媒するパラジウム（０）によって除去すること ができ、例えばＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｇ、　１９８２．４７．５８７参照、 ２，２．２−）リクロロエチルは、溶媒、例えば酢酸水溶液またはテトラヒドロ フランとリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合物中、亜鉛との反応により除去す ることができる。

生体内で容易に開裂しつるエステルの残基は、カルボキシ保護基として用いても 良い１通常のタイプのそのエステルの例としては、低級アルカノイルオキシアル キルエステル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセト キシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカル ボニルオキシアルキルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル、１− エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキシカルボニルオキシエ チルエステル）である。これらの容易に開裂しつる基は、共溶媒、例えばテトラ ヒドロフランまたはジメチルスルホキシドの存在下、約３０℃から４０℃の範囲 の温度で、水溶液中エステラーゼ、例えばブタの肝臓エステラーゼで処理するこ とによって開裂させても良い。

また一般的な低級アルキル基、例えばメチルおよびエチルは、カルボキシ保護基 として有用である：これらは、前記低級アルカノイルおよび低級アルコキシカル ボニル基Ｒ４と同様な方法で開裂させることができる。従って、低級アルカノー ルまたはテトラヒドロフラン中、約０℃から室温における無機塩基、例えばアル カリ土属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩による処理は、これらのヒドロキシ およびカルボキシ保護基を除去する。

方法の態様ａ）からｅ）における前記Ｒ’、Ｒ”、ＲＴｅｌ、Ｒ１１ｂおよびＲ ”は、好ましくはチオカルボニル基−Ｃ８−を含まずおよび／またはＸ２は、好 ましくはチオカルボニル基−０８−ではない。これはその中間体がかなり不安定 であるためである。そのようなチオカルボニル基−Ｃ８−を含む式Ｉの最終生成 物を製造するために、上記ｆ）に述べられているように、保護された分子中にア ミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ基を有する対応するカルボニル（− ＣＯ−）化合物が好適に用いられる。最終工程としての一〇〇−の−Ｃ８−への 変換は、チオ化試薬、例えば三硫化リン、または２，４−ビス−（４−メトキシ フェニル）−２゜４−ジチオオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフエタン（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３７．３６３５　（１９８１）　’９照）と反応させ 、上記ｆ）に述べたと同様にいずれかのアミノ、ヒドロキシおよび／またはカル ボキシ保護基を開裂させることにより達成することができる。

態様ｇ）におけろＸＩが−８−である式■の出発物質の酸化は、ｘ′が一３Ｏ− （スルフオキシド）である式Ｉの酸化類似体を生ずる。この酸化は、有機または 無機酸化剤を用いることによって行なわれる。容易に酸素を放出する各種の化合 物を酸化剤として使用することができる；例えば有機過酸化物、例えばモノ置換 有機過酸化物（例えばＣＩ−４アルキル−またはアルカメイルヒドロペルオキシ ド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、過ギ酸および過酢酸、ならびにこ れらヒドロペルオキシドのフェニル置換誘導体、例えばクメンヒドロペルオキシ ドおよび過安思香酸である。所望により、フェニル置換基は、更に低級基（例え ば低級アルキルまたは低級アルコキシ基）、ハロゲン原子またはカルボキシ基（ 例えば４−メチル安息香酸、４−メトキシ安息香酸、３−クロロ安息香酸および モノ過フタル酸）を有していても良い。各種の無機酸化剤もまた酸化剤として使 用することができる：例えば過酸化水素、オゾン、過マンガン酸塩、例えば過マ ンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウム、次亜塩素酸塩、例えば次亜塩 素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸アンモニウム、ペルオキシ硫 酸およびベルオキシジ硫酸である。３−クロロ安息香酸を使用するのが好ましい 。酸化は、不活性溶媒、例えば非プロトン性不活性溶媒、例えばテトラヒドロフ ラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルもしくはアセトン またはプロトン性溶媒、例えば水、低級アルカノール（例えばメタノールまたは エタノール）もしくはハロゲン化されていても良い低級アルカンカルボン酸（例 えばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）中で有利に行なわれる。酸化は一般に 、−２０℃から＋５０℃の範囲の温度で行なわれる。対応するスルホン（即ち、 Ｘｌが一５Ｏｘ−）の実質的な排除をともなう対応するスルホキシド、即ち、Ｘ ｌが−ＳＯ−を示す式■の化合物を得るために、出発物質に対して等モル量また はやや過剰量の酸化剤を使用するのが好ましい。

式１の化合物の製薬学的に許容しつる塩の製造は、それ自体公知の方法：例えば 式１のカルボン酸と所望の塩基の当量と反応させるか、逆に式■の遊離塩基と有 機酸または無機酸とを反応させることにより行うことができる。反応は、溶媒、 例えば水または有様溶媒（例えばエタノール、メタノール、アセトンなど）中で 有利に行なわれる。塩形成における温度は、臨界的ではない。塩形成は、一般に は室温で行なわれるが、室温よりやや高い温度またはやや低い温度、例えば０℃ から＋５０℃で行うこともできる。

酸付加塩は、塩基、例えば金属水酸化物、アンモニアなどで処理することによっ て遊離型に変換することができ、塩基塩は、酸、例えば塩酸などで処理すること によって遊離型に変換される。

式１ｌ−Ｖｌの出発物質は、以下のフローシート１および２に従って調製するこ とができる： 化合物Ｈａは、以下の様にフローシート１に従って製造することができる： フローシ一ト１ 化合物ｎｂは、以下の様にフローシート２に従って製造することができる： フローシート２ Ｘ’　＝−３−である１［ｂ　Ｘ’　＝−５ｏ−ｔ’、？＞６１１ｂフローシー ト１および２中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ７′″およびＲ８は、上記と同義であり 、Ｒ２″、Ｒ３３およびＲ１ｌ　ｂがニトロであることができ、かつＲｏ、Ｒｏ 、ＲｓｘおよびＲ１Ｚｂが保護されたアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボ キシ基を含むことができる場合を除き、Ｒｚｘ、Ｒ３３、Ｒ５３およびＲ？３ｂ はそれぞれＲ２，Ｒ”、Ｒ５およびＲ７ｂであり；Ｚ′はカルボキシ保護基であ り、Ｚ２は水素またはヒドロキシ保護基であり、更にＺ３は水素またはアミノ保 護基である。Ｘ２は、好ましくは−ＣＯ−であり、ｘ”　＝−ｃｓ−である最終 生成物が、上記ｆ）に述べた最終工程のようにして好適に得られる。

保護基ｚ’、ｚ”およびＺ３は、例えばカルボキシ、ヒドロキシまたはアミン基 それぞれを保護するための技術において通常使用されるものである。カルボキシ 保護基ｚ１は、例えばアリル、ｐ−ニトロベンジルまたは２，２．２−トリクロ ロエチルである。保護基Ｚ２およびｚ３として例久ばトリチル、２，２．２−ト リクロロエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルなどの基が考えられ る。

上記の容易に開裂しつるヒドロキシ保護基の外に、中間体罰および■のフェノー ルヒドロキシ基は、メチルエーテルとして保護することができる。即ち、置換基 Ｒ２３、Ｒ３３および／またはＯＲ’はまたメトキシ基を意味することができる 。合成の後の段階、例えばエステル■の形成後、所望によりこれらのメトキシ基 は、−８０℃から＋２０℃の温度範囲において、塩化メチレン中でトリブロモホ ウ素を用いて開裂させることができ、更に遊離のフェノール官能基は、最終生成 物における開裂のためにより好適な保護基（例えば低級アルカノイル、低級アル コキシカルボニル、トリ低級アルキルシリルまたはジフェニル（低級アルキル） シリル）によって保護されることができる。

フローシート１の　応 式ｎａの出発物質の合成は、以下の様にフローシート１に従って進めることがで きる： 式■の〇−トルイル酸は、好ましくは不活性溶媒、例久ば塩化メチレン、クロロ ホルムまたはトルエン中、塩化チオニル、塩化オキザリルまたは塩化ホスホリル と反応させることによってその反応性誘導体、例えば酸塩化物に変換される。か くして得られた酸塩化物は、その後、好ましくは不活性溶媒中、例えば塩化メチ レンまたはテトラヒドロフラン中、有接塩基、例えばトリエチルアミンまたはピ リジンの存在下、ｚ＋が上記と同様である、一般式Ｚ’　ＯＨのアルコール、例 えば２，２．２−トリクロロエタノールと反応させることにより、式■の所望の エステルが得られる。

式■のエステルは、ラジカル開始剤、例えばα、α゛−アゾイソブチロニトリル の存在下または光の照射下、四塩化炭素を還流させなからＮ−ブロムコハク酸と 反応させることにより、または別法として、不活性溶媒、例えば四塩化炭素中、 光の照射下、臭素で処理することにより臭素化することによって式■の置換臭化 ベンジルに変換される。

か（して得られた式■の置換臭化ベンジルを、式店のチオールと縮合させること ができ、式京のチオエーテルが得られる。反応は、弱非求核性有機塩基、例えば トリエチルアミンの存在下、または無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸 カリウムの存在下、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはエタノ ール中で、好適に行なわれる。反応温度は、好ましくは一６０℃から＋６０の範 囲であり、更に好ましくは０℃から＋３０℃の範囲である。

式■のチオールは、ペプチド化学において一般に知られた方法によって弐℃のカ ルボン酸を式Ｘのアミノチオールでアミド化することによって得ることができる 。特に好ましい方法に従って、化合物Ｘおよび刈は、好ましくは非プロトン性有 機溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサンまたは塩化メチレン中、−２０℃か ら＋２０℃、好ましくは一１０℃から＋１０の範囲の温度下、縮合剤、例えばＮ 、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に、お互いを反応させる。式 Ｘのアミノチオールは、塩基として、または無機酸もしくは有機酸との塩、例え ば塩酸塩として利用することができる：後者の場合、有機塩基、例λばＮ−メチ ルモルホリンを、好ましくは当量でその反応に添加することが必要である。

成型のチオエーテルを得るための別法は、式■の置換臭化ベンジルと式Ｘａのア ミノチオールとを反応させることから成る（化合物■および店の縮合のために述 べたのと実質的に同様に）。が（して得られた式■のアミンは、次に弐℃のカル ボン酸と反応させる（化合物ＸおよびＸＪを含むアミド化反応のために述べたの と実質的に同様に）。

Ｘｌが−Ｓ−である式１１ａの出発物質は、得られた式虐のチオエーテル中の保 護基Ｚ′およびＺ２の開裂により得られる。これは態様ｆ）に従って出発物質■ の脱保護のためにすでに上記に述べたと同様にして行なわれる。

製法の態様ｇ）のために上記に述べた方法において得られた弐順のチオエーテル を酸化することによって、例＾ば塩化メチレン中で３−クロロ過安息香酸で酸化 し、次いで保護基ｚ１およびｚ２を対応するスルホキシドに開裂することによっ て、即ち、ｘ′が−ＳＯ−である式Ｈの出発物質が得られる。

フローシート２の　店 出発材料として用いられる出発物質ｎｂの合成は、以下の様にフローシート２に 従って進めることができる：式■の置換ｏ−トルイル酸は、上記の式■の化合物 の式■へのエステルの変換と同様にして、式Ｗの化合物に変換される。かかる場 合、中間体のカルボン酸塩化物を、式Ｘｌａのアルコールと反応させる。

得られた式Ｗの化合物の式ＸＶＴの置換臭化ベンジルへの変換は、式■のエステ ルの式■の置換臭化ベンジルへの変換と同様にブロム化することによって行なわ れる。

式Ｘ■の置換臭化ベンジルは、式罰の化合物から式ＸＩＶの化合物の合成のため に上述した方法に従って、式Ｘａのチオールと縮合することができ、式ＸＩＸの チオエーテルが得られる。

式ｘ■のチオエーテルは、別法として、適当な縮合剤、例えばＮ、Ｎ′−ジシク ロへキシルカルボジイミドを用い、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリルまた はジオキサン中、式Ｘ■のカルボン酸を式Ｘｌａのアルコールでエステル化また はアミド化することによって得ることができる。

上記反応で用いた式Ｘ■のチオエーテルは、式■の置換臭化ベンジルと式Ｘａの チオールとを反応させることによって得ることができる（式■の化合物から化合 物ＸｒＶの化合物の合成のために上述した方法に実質的に従って）。かくして得 られた式Ｘ■のチオエーテルは、次いでエステルの開裂に付される（エステルの 保護基ｚ１が開裂される）。エステルの開裂は、それ自体公知の方法で行なわれ る：２１が２．２．２−トリクロロエチルである場合、開裂は、酢酸水溶液中、 亜鉛粉末で処理することによって行なうことができる。

Ｘｌが−Ｓ−である出発物質ｎｂの合成のために、得られた式ＸＩＸの中間体中 の保護基ｚ′およびｚ２は、それ自体公知の方法、例えば上述したと同様の方法 により開裂される。上述した態様ｇ）の方法で述べたと同様にして式Ｘ■の中間 体を酸化し、次いで保護基ｚ１およびｚ２を開裂させることによって、Ｘｌが一 ８〇−である式ｎｂの出発物質が得られる。

一般式■に含まれる一つの誘導体、即ち、式、の化合物、すなわち、Ｎ−［［（ ４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５゜６．７，８．１０−才クタヒド口−１２，１４ −ジヒドロキシ−７−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−Ｌ−セリル−し−プ ロリル）〕アアミノー−１１−メチル−６１０−ジオキ’／−９，２，５−ペン ゾキサチアザシク口ドデシン−４−イル〕カルボニル］−Ｌ−アラニンを、培養 により、更に詳しくは、窒素栄養物および塩化ナトリウムを含む炭水化物水溶液 中、深部通気条件下に微生物のストレプトミセスｓｐ　ＮＲＯ４８４ＦＥＲＭ− ＢＰ−１９８２を培養し、次いで培Ｗ液から所望の化合物を単離し、所望により 、得られた生成物を製薬学的に許容しつる塩、例えばナトリウム塩に変換するこ とによっても得られることが発見された。

化合物Ｉａ産生微生物は、ＳＬ、ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ、　ＮＲＯ４８４ と命名された新しい株である。ＮＲ０４８４の研究室菌株番号が付された微生物 は、１９８８年７月２７日に、ブタペスト条約に基づき、日本国３０５茨城県筑 波郡矢田部町東１丁目１−３、工業技術院微生物工業技術研究所（ＦＲＩ）に、 ＦＥＲＭ−ＢＰ−１９８２として寄託された。菌株は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ ｓ　ＦｉｌＬｐｉｎｅｎｓｉｓと同定された。

ＮＲ０４８４株は、日本国静岡県浜松市大瀬町で採取された砂を、１０％大根お ろしを加えた希薄じゃがいもにんじん寒天培地（Ｈｉｇｇｉｎｓ、　Ｍ、Ｌ、＋ 　Ｍ、Ｐ、　Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ　ａｎｄ　Ｈ，Ａ、　Ｌｅｃｈｅｖａｌｉ ｅｒ：Ｆｌａｇｅｌｌａｔｅｄ　ａｃｔｉｎｏｍｙｅｅｔｅｓ、　Ｊ、　Ｂａｃ ｔｅｒｉｏｌ、　９３：　１４４６−１４５１゜１９６７）上に直接散布するこ とにより分離された。ＮＲ０４８４株は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　Ｆｉｌｉ ｐｉｎｅｎｓｉｓの基準株（ＩＦ０１２８６０）と直接比較された。

分類学的研究は、Ｓｈｉｒｌｉｎｇ、　Ｅ、Ｂ、とり、　ＧｏｔｔｌＬｅｂ　（ Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔｒｅｐｔ ｏｍｙｃｅｓ　５ｐｅｃｉｅｓ；　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｊ、　５ｙｓｔ。

Ｂａｃｔ、　１６：　３１３−３４０．１９６６）及びＷａｋｓｍａｎ、　Ｓ、 Ａ、（Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ。

１ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅ ｎｅｒａ　ａｎｄ　５ｐｅｃｉｅｓ；　１ｎＴｈｅ　Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅ ｓ　Ｖｏｌ、　ＩＩ；　Ｔｈｅ　ＷｉｌｌｉａＩＩｌｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎ ｓ　ＣＯ，。

Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、　１９６１）により推奨されている培地を用い、国際スト レプトマイセスプロジェクト（ＩＳＰ）に採用されている手順に従って行われた 。すべての株は、２７℃で１５日間培養された。カラーハーモニーマニュアル（ ４ｔｈ　ｅｄ、、　１９５８；　Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ、　Ｃｈｉｃａｇｏ）における配色がコロニーの色の記載 に使われた。菌株の食塩耐性と、種々の温度での生育は、０．５％酵母エキスを 含有するＩＳＰ培地Ｎｒｈ　３　（Ｄｉｒｃｏ）で試験された。又菌株のストレ プトマイシン感受性は、ＩＳＰ培地Ｎ［Ｌ２　（Ｄｉｆｃｏ）で試験された。

化学分類の分析の為の細胞は、酵母−グルコース培地（１％酵母エキスと１％グ ルコースを含有、ｐＨ７，２）での培養から得られた。全細胞加水分解物の分析 は、５ｔａｎｅｃｋ、　Ｊ、１．　とＧ、　Ｄ。

Ｒｏｂｅｒｔｓ　（ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　１ｄｅｎ ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｅｒｏｂｉｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ　ｂ ｙ　ｔｈｉｎ−１ａｙｅｒ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；　Ａｐｐｌ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　２８；　２２６−２３１．１９７４）の１贋クロマトグ ラフィーの手順に従って行われた。細胞壁調製品は、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、　Ｔ 、　（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｗａｌｌ　ｃｏｍｐｏｓ ｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｄｉｓｔｉｎｃｔａｃｔ ｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ、　Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　８９：　４４４−４５ ３．１９６５）の方法により、洗浄菌体から得られた。Ｂｅｃｋｅｒ、　Ｂ、、 　Ｍ、Ｐ、　ＬｅｃｈｅｖａｌｉｅｒとＨ，Ａ、　Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ　（ Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ−ｗａｌｌｐｒｅ ｐａｒａｔｉｏｎｓ　ｆｒｏｍ　５ｔｒａｉｎｓ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｆｏ ｒｍ−ｇｅｎｅｒａ　ｏｆ　ａｅｒｏｂｉｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ；　Ａ ｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　１３＋　２３６−２４３．１９６５）の手順 が細胞壁中のアミノ酸の同定に用いられた。

ＮＲＯ４８４の！ ２態−・び−、 ＮＲ０４８４株は種々の組成の寒天培地上で良（生育し、ストレプトマイセス属 に特徴的な生育を示し、また気菌糸を着生した。胞子鎖の形態は、５ｐｉｒａｌ ｅｓとして分類され得る螺旋状を呈した。５０ケ以上の卵形から円柱状の成熟し た胞子鎖が形成された。胞子の表面ハトげ状で、（−（７）大キサは、０．６− ０．９Ｘ０．９−１．２Ｐであった。

菌株の全細胞加水分解物は、ＬＬ−ジアミノピメリン酸を含み、ｍｅｓｏ−ジア ミノピメリン酸を含んでいなかった。また細胞壁中にグリシンが検出された。し たがって、該菌株の細胞壁タイプは、Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ、　Ｍ、Ｐ、　と Ｈ，Ａ、　Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ　（Ｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏ ｎａｓ　ａ　ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏ ｎ　ｏｆ　ａｅｒｏｂｉｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ；　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｊ 、　５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔ、　２０：　４３５−４４３．１９７０）のケモタイ ブＩである。

形態学的及び化学的特徴に基づき、ＮＲ０４８４株はストレプトマイセス属と同 定された。

肛１立詩】 種々の寒天培地で２７℃、１５日間培養されたＮＲ０４８４株の生育の特徴は第 １表に要約されている。ＩＳＰ培地２，３，４゜５．７では最も良い生育を示し 、豊富な胞子の形成が認められた。気菌糸の色は、グレイカラーシリーズに一致 した。一方、可溶性色素は、識別できなかった。

第１表：　ＮＲ０４８４株の培養の特徴トノコ鵠Ｔ１徴 ＮＲＯ４８４の炭素源の利用および他の生理学的特徴は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ ｅｓ　ｆｉＬｉｐｉｎｅｎｓｉｓ　ＩＦＯ１２８６０と共に第２表および第３表 に示しである。両株は、同様に炭水化物を利用し、同様の生理学的性質を有して いた。

１Δ火ユ ＮＲ０４８４株を文献に記載しであるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの種と比較する と、Ｓ、　ｆｉｌｉｐｉｎｅｎｓｉｓ　（Ａｍｍａｎｎ、＾、、　Ｄ、　Ｇｏｔ ｔｌｉｅｂ、　Ｔ、Ｄ、　Ｂｒｏｃｋ。

Ｈ，Ｅ、　Ｃａｒｔｅｒ　ａｎｄ　Ｇ、Ｂ、　Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ：　Ｆｉｌｉ ｐｉｎ、　ａｎ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｇａｉｎｓｔ　 ｆｕｎｇｉ；　Ｐｈｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、　４５：　５５９−５６３゜１ ９５５）がＮＲ０４８４株に最も似ている株であった。したがってＮＲＯ４８４ 株の微生物学的特徴を、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓ　ｆｉｌｉｐｉｎｅｎｓｉｓ ＩＦＯ１２８６０のそれと直接比較した。その結果として、同じ産生培地に生育 させたＩＦ０１２８６０株は、ＤＮＡジャイレース阻害剤化合物Ｉａを産生ずる ことが出来なかったということにおいて、ＮＲ０４８４株とは異なっていた。こ の比較的重要でない相違にもかかわらず、ＮＲ０４８４株とＩＦ０１２８６０株 は、形態学的特徴および培養の特徴を含めた他の性質において、多くの類似点を 示した。

したがって、ＮＲ０４８４株はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　Ｆｉｌｉｐｉｎｅｎ ｓｉｓとすべきであると結論された。本発明の目的の為にＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃ ｅｓ　ｓｐ、　ＮＲＯ４８４は、化合物Ｉａを作るｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの すべての株を含み、それらは、突然変異体および変異株を含むＮＲ０４８４株及 びその継代株と区別することが出来ない。化合物１ａは、ここに同定された。

そしてこの同定が認知された後、化合物Ｉａを産生ずる株と他とを区別すること は容易である。

第２表、ＮＲ０４８４株とＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｆｉｌｉｐｉｎｅｎｓｉ ｓ　ＩＦＯ１２８６０による炭水化物の利用 ＋：利用　士：おそら（利用 第３表、ＮＲ０４８４株とＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｆｉｌｉｐｉｎｅｎｓｉ ｓ　ＩＦＯ１２８６０の生理学的特徴 ＋：陽性　−：陰性 、、と　、　、の ５つの炭素源と２１の窒素源が、化合物Ｉａの生産のために試験された。グルコ ースが最も良い炭素源で、また大豆粉（トーストソーヤ、日新製油）を加えた酵 母エキスが最も良い窒素源であった。

念星ヱエ之Ω苅呈 炭素源および窒素源に関する研究に引き続いて、炭酸カルシウムと食塩の影響に ついて調べられた。食塩は、化合物Ｉａの産生に必要であった。一方、炭酸カル シウムは、共産物の産生を低下させた。

以上、記述したデータを基にして、２％グルコース、２％トーストソーヤ、０． ５％酵母エキス、０．２５％食塩、０．００５％硫酸亜鉛７水化物、０．０００ ５％硫酸銅５水化物、０．０００５％塩化マンガン４水化物から成るＡ２４と名 づけだ生産培地が好ましい生産培地として選択された。

Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ、　ＮＲＯ４８４は、適した条件下で発育させ た時、式Ｉａの化合物を産生する。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ、　ＮＲＯ ４８４を含む培養液は、化合物Ｉａを産生ずる菌の胞子あるいは菌体な、適した 培地に接種し、好気的条件下で培養することにより、調製される。化合物Ｉａの 産生の為に、固型培地上での培養は可能であるが、大量生産の為には、液体培地 での培養が好ましい、培養温度は、菌株が発育し得る２０−３５℃の広い範囲を 適用出来るが、２６−３０℃で又実質的に中性のｐＨが好ましい。化合物１ａの 産生の為の菌株の深部好気培養において、培地は炭素源として市販されているグ リセライドオイル、あるいはグリセリン、グルコース、マルトース、ラクトース 、デキストリン、スターチなどの炭水化物を純粋あるいは加工されていない状態 で、また窒素源として、大豆粉、ディスティラーズソリュプル、落花生粉、綿実 粉、肉エキス、ペプトン、魚粉、酵母エキス、コーンステイープリカーなどの有 機物、又所望の場合には、硝酸塩、アンモニウム塩などの無機窒素源を含み得る 。

鉱物塩としては食塩があり、また例えば、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム 、塩化カリウム、リン酸カリウム、炭酸カルシウム、微量の重金属塩もある。培 地は、クエン酸ナトリウムやリン酸塩などの緩衝剤もまた含み得る０通気深部培 養工程においては、流動パラフィン、脂肪油やシリコン化合物の様な消泡剤が好 んで用いられる。１種類以上の炭素源、窒素源や消泡剤が化合物Ｉａの産主に使 用され得る。

培養終了後に、化合物Ｉａあるいはその塩は培養培地から回収されることが出来 る。これは種々の方法、例えば１）活性炭やダイアイオンＨＰ−２１（三菱化成 工業、東京）などの吸着剤での吸着、２）アンバーライトＣＧ−５０，ＩＲＣ− ５０、ＤＥＡＥ−トヨパール、ＱＡＥ−トヨパール（東ソー、東京）、ＤＥＡＥ −セファデックス、ＱＡＥ−セファデックスなどのイオン交換樹脂によるカラム クロマトグラフィー、３）逆相カラムクロマトグラフィー、４）トヨパール、Ｈ Ｗ−４０、セファデックスＬＨ−２０、セファデックスＧ−１０、セファデック スＧ−１５、セファデックスＧ−２５などを用いたゲル口過などを組み合わせて 成し遂げることが出来る。

式Ｉａの化合物は、その製薬学的に許容しつる塩と同様に、細菌におけるＤＮＡ ジャイレース活性を阻害し、また抗生物活性、特に微生物に対する殺菌的活性を 有する。

Ａ、ＤＮＡジャイレース　の ＤＮＡジャイレース活性の阻害はＲ，０ｔｔｅｒとＮ、　Ｃ□ｚｚａｒｅｌｌｉ によるＤＮＡジャイレーススーパーコイリングアッセイ［Ｍｅｔｈｏｄ　１ｎＥ ｎｚｙｏ＋ｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　１００．　ｐｐ１７１−１８０　（１９８ ３）］を用いて測定した。

ＤＮＡジャイレースはＥ、　ｃｏｌｉ　Ｈ５６０より単離し、弛緩したｐｕｃ　 ｔ　ｓプラスミドが基質として用いられた。ＤＮＡジャイレース活性阻害につい ての活性は検体の最大無効濃度（ＭＮＣｇ／ｙｆ）として表わされ、次の表４に まとめられている。

表４ 次の表に式１の代表的な化合物の一連の病原性微生物に対する最小阻止濃度（Ｍ 　Ｉ　Ｃ；　ｕｓ／ｄ）がまとめられている。

寒天希釈法（ＢＢ２＋１％イソヴイタレックス＋７．５％羊血液＋メタジオン） 、植菌１０　’　ＣＦ　Ｕ／５ｐｏｔ　：本発明による生成物は、例えば腸溶性 、または非経口での投与のための薬学的製剤として使用することができる。それ らは例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、液 剤、乳剤または懸濁剤として経口的に、例えば座剤として直腸より、例えば注射 溶液として非経口的に投与することができる。

薬学的製剤の製造は本発明による物質を、場合により他の治療上価値のある物質 と組み合わせて、適格で無毒で、化学的に安定で、治療上適合した固体または液 体の担体材料とともに、必要であれば、通常の医薬品の補助剤とともに、当業者 にはよ（知られた方法で製剤上の投与形態に導くことによって、達成することが できる。

担体の材料は無機の担体材料のみならず、有機の担体材料でもよい。従って、錠 剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルのための担体材料として、例 えば、乳糖、小麦デンプン、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ の塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は例えば、植物油 、ワックス、油脂、半固体及び液体の多価アルコールである。（しかし、活性物 質の性質によっては、軟ゼラチンカプセルの場合、担体を必要としない）。溶剤 とシロップ剤の製造のために適した担体材料は、例えば、水、多価アルコール、 ショ糖、転化糖及びブドウ糖である。注射用溶剤に適した担体材料は例えば、水 、アルコール、多価アルコール、グリセリン及び植物油である。座剤に適した担 体材料は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂及び半固体または液体 の多価アルコールである。薬学的製剤は、また他の治療上価値のある物質を含む ことができる。

医薬品の補助剤としては、通常の防腐剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、 甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変λるための塩類、緩衝液、コーティング剤 及び抗酸化剤が考えられる。

薬学的製剤は本発明による物質を単位投与あたり約２５〜２、ＯＯＯ＋ｎｇ、好 ましくは１００〜１．ＯＯＯ＋ａｇを含むことができる。感染症の予防及び治療 のために成人の一日の投与量として、約０．０５ｇから約４ｇ、特に約０．１ｇ から約２ｇが考えられる。

次の例は本発明をより詳細に例示するためのものであるが、いかなる方法におい ても、その範囲を限定するものではない。

Ｘ立血上 トルエン（１９ｄ）中の３，５−ジアセトキシ−６［［（Ｒ）−２−（（Ｓ）　 −２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］ −２−（メトキシカルボニル）エチル）チオ］メチル〕−２−メチル安息香酸（ １，１ｇ）に２．２′−ジチオビス（４−ｔ−ブチル−１−イソプロピルイミダ ゾール）（１，１４ｇ）とトリフェニルホスフィン（０，７４ｇ）をＯ”Ｃで加 えた。０℃で４０分間撹拌後、不均一な混合物にトルエン（８ＯＮＩ）を加えた 。全混合物を滴下ロート中で０℃に冷却したままで、還流温度に保ったトルエン （４０Ｊ）に２時間にわたって加λた。完全に和犬た後、反応混合物を更に３時 間、加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（ ３０ｄ）中でＯ℃１時間撹拌し、生成した４−ｔ−ブチル−Ｎ−インプロピル− ２−メチルカプトイミダゾールの結晶をろ過によって除いた。

ろ液は減圧留去し、残渣を展開剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１、ｖ 　／　ｖ　）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより結晶させて、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２ ，１４−ジアセトキシ−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−４ −メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを白色結晶融点１３９℃（分 解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ｔ）　：６１．４１（ｓ、９Ｈ）；　２．０２（ ｓ、３Ｈ）；　２．３１（ｓ、　６Ｈ）；　２．９５（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚお よび９Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．１４（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）；　３．４３（ｄ、　Ｊ＝ｌｌＨｚ、　１）１）；　３．６３（ｓ、　３） １）；　３．８Ｂ（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　ＬＨ）；　４．２８（ｄｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚおよび４Ｈｚ、ＩＨ）；　４．３４−４．４５（ｍ、ＬＨ）；　４ ．５１−４．１４（ｍ、ｌ）橿）：４、８８−４゜９９　（ｍ、　１）１）；　 ７．１２（ｓ、　ＩＨ）；　７．３６（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ）；　Ｌ２６ （ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　ｐｐｍ 上記に用いられた出発原料は次のように調製した。

（ａ）チオニルクロライド（１０，７ｄ）中の３，５−ジメトキシ−２，６−ジ メチル安息香酸（１０，７５ｇ）の溶液を気体発生が完全に止まるまで、４５分 間加熱還流した。混合物を冷却し室温にすると沈澱が生成した。過剰の試薬を減 圧留去し、トルエン（２０ｄ）を加え、混合物を蒸発乾固した。固体の残渣をメ チレンクロライド（５０ｍ／）に溶解し、２，２．２−トリクロロエタノール（ ９，２ｇ）を溶液中に加えた。混合物をＯ”Ｃに冷却し、メチレンクロライド（ １３１Ｌｌ）中のトリエチルアミン（６，２ｇ）の溶ｆ夜を１０分以内に加えた 。Ｏ”Ｃで１ｏ分間、室温で３時間撹拌後、反応混合物を、３０−ずつの３Ｎ塩 酸、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。水層をメチ レンクロライド（３０ｍ／）で逆抽出した。有機Ｍを硫酸ナトリウムで乾燥後完 全に濃縮した。固体残渣を展開剤としてアセトン／ｎ−ヘキサン（１：６、Ｖ　 ／　Ｖ　）を用いて、シリカゲル（３００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによ り精製した。生成物をｎ−ヘキサンより結晶させると、２．２．２−）−リクロ ロエチル　３．５−ジメトキシ−２゜６−シメチルベンゾエートが融点１２９℃ の白色結晶として得られた。

（ｂ）メチレンクロライド（８−）中の２．２．２−トリクロロエチル　３，５ −ジメトキシ−２，６−シメチルベンゾエート（２，７３ｇ）の溶液を一７８℃ に冷却すると、溶解している原料が一部沈澱した。この混合物を撹拌し、そこへ メチレンクロライド（８−）中のボロントリブロマイド（６，０１ｇ）を２０分 以内に滴下して加えた。

添加中は、透明な溶液が生成するが、後に、再度沈澱が生成した。１０分間−７ ８℃で撹拌、２．５時間Ｏ℃で撹拌した後、反応混合物を攪拌しながら氷冷水に そそぎ、水層をメチレンクロライドで抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣を展開剤としてアセトン／ｎ−ヘキサ ン（１：３、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに より精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、２， ２．２−トリクロロエチル　３．５−ジヒドロキシ−２，６−シメトキシベンゾ エートを融点１３２−１３３℃の白色結晶として得た。

（ｃ）無水酢酸（１５ｄ）とピリジン（０，、Ｍ）中の２．２゜２−トリクロロ エチル　３．５−ジヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエート（６，２７ｇ） の溜液を３時間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣を酢 酸エチル（２０ＷＬｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１２０＋ａ／）を加えて結晶 させ、２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ジアセトキシ−２，６−シメチ ルベンゾエートを融点１２７−１２８℃の白色結晶として得た。

（ｄ）四塩化炭素（３６ｄ）中の２．２．２−トリクロロエチル　３．５−ジア セトキシ−２，６−シメチルベンゾエート（４，７６ｇ）とＮ−プロモサクシン イミド（２，２４ｇ）の、昆金物を還流、温度に加熱し、３０分間光照射した。

混合物を水浴で冷却し、不溶物をろ過により除去した。ろ液にメチレンクロライ ドを加え、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去すると、粗製の２．２．２ −１−リクロロエチル　３．５−ジアセトキシ−２−ブロモメチル６−メチルベ ンゾエートが得られたが、更に精製はせず直接使用した。

（ｅ）アセトニトリル（３００ｍ／）中のＬ−システィンメチルエステル塩酸塩 （１７，２ｇ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（２０，５ｇ） の懸濁液を０℃で４−メチルモルホリン（１０，１ｇ）と処理した。この溶液を 撹拌し、そこへアセトニトリル（３００ｄ）中のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル ボジイミド（２０，６ｇ）の溶液を１０℃で３０分以内に滴下して加えた。反応 混合物を０℃３時間撹拌した後、生成した沈澱物を除き、ろ液を減圧留去した。

油状の残渣を酢酸エチル（２００ｍＮ）に溶解し、その溶液を０．５Ｎ塩酸、水 、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸 すトリウムで乾燥し、減圧留去した。粗製の生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン を展開剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、精製された生 成物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキ シカルボニル）−Ｌ−セリル］−Ｌ−システィンメチルエステルを、融点７２− ７４℃の白色結晶として得た。

（ｆ）メチレンクロライド（３０ｄ）中の２．２．２−トリクロロエチル　３． ５−ジアセトキシ−２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート（３，８ｇ）と Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリル］−Ｌ−システィンメチル エステル（２，９ｇ）の冶ｌ夜にエチレンクロライド（５−）中のトリエチルア ミン（０，９１ｇ）の溶液を０℃で１５分以内に滴下して加えた。０℃で１時間 攪拌、２０℃で１時間攪拌した後、反応混合物にメチレンクロライドを加え、Ｉ Ｎの塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し た。残渣の油状物を展開剤として酢酸エチル／メチレンクロライド／ｎ−ヘキサ ン（１：　１　：　１、ｖ　／　ｖ　／　ｖ　）を用いるクロマトグラフィーで 精製した。２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ジアセトキシ−６−［［［ （Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキ シプロピオンアミド］−２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ］−メチル］ −２メチルベンゾエートが油状物として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）・ ６１．４６（ｓ、　９Ｈ）：　２．２２（ｓ、　３Ｈ）：　２．３３（ｓ、　３ Ｈ）；　２．３７（ｓ、３Ｈ１＋２．７８（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび６）１ ｚ、　ＬＨ）；　２．８？−２，９５（ｍ、　ＩＨ）；　２．９４（ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈ２および４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．６３−３．７１（ｍ、　ＩＨ）； 　３．７３（ｓ、　３Ｈ）；３．８０　（ｓ、　２）（）；　４．０５−４．１ ７（ｍ、　ＩＨ）；　４．１９−４．２７（ｍ、　ＩＨ）；　４．７４−４．８ １（ｍ、ＩＨ）；　４．９７（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、ＩＨ）；　５．０４（ｄ、 、に１ｌＨｚ、ＩＨ）；　５．５９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）：　７．０１（ｓ 、ＩＨ）；　７．１０（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

（ｇ）２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ジアセトキシ−６−［［（（Ｒ ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ハイドロキシ プロピオンアミド］　−２−（メトキシカルボニル）エチルコチオ］メチル］− ２−メチルベンゾエート（１，９０ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ’）、 １〜１リン酸（１２，５ａｌｌ’）　、１Ｍリン酸二水素すトリウム水溶液（１ ２５Ｊ）および亜鉛末（３，２ｇ）の混合物を１．２時間２０℃で撹拌した。混 合物をろ過し、不溶な物質を水と酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルと水 との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、３．５−ジ アセトキシ−６−［［［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（１−ｔ−ブトキシホルム アミド）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］　−２−（メトキシカルボニル） エチル］チオ］メチル］−２−メチル安息香酸を固化する油状物として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：６１．３８（ｓ、　９Ｈ）；　２．０５ （ｓ、３Ｈ）：２．３０（ｓ、　３Ｈ）；　２．３１（ｓ、３Ｈ）；２、Ｐ４− ２．９６（１１１，２Ｈ）；　３．４４−３．６８（ｍ、　２Ｈ）　；　３．６ ２　（ｓ、　３Ｈ）　；　３．６ｇ　（ｓ。

２Ｈ）：　３．９８−４．１２（ｍ、　ＩＨ）；　４．５４　（ｄｄ、ＪＪ４Ｈ ｚおよび８Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．７１（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；　７． ０６（ｓ、　ＩＨ）；　８．２７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；　１３．７４ 　（ブロードｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ ！血±ｌ メタノール（３−）中のｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２゜１４−ジアセトキ シ−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−４−メトキシカルボニ ル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシク ロドデシン−７−カルバメート（３２ｍｇ）の溶液に炭酸カリウム（１５ｍｇ） を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、０．１Ｍｐ Ｈ７のリン酸ナトリウム緩衝液及び食塩水で連続して洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣を展開剤としてアセトン ／ｎ−ヘキサン１　：　２　（ｖ／ｖ）を用いるクロマトグラフィーにより精製 した。精製した生成物をメチレンクロライドに忍解し、ｎ−ヘキサンをゆつ（り 加えて沈澱させ、白色の不定形物として、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３ ，４，５，６，７゜８．１０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−４− メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　： １．５０（ｓ、　９ｔ（）：　２．０６（ｓ、３Ｈ）：　２．９３−３．２５（ ｍ、　２Ｈ）；　３．４２（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．７６（ｓ、 　３Ｈ１；　３．９６（ｄ、　Ｊ＝１２）１ｚ、　ＩＨ）；　４．３２−４．４ ４（ｍ、　ＩＨ）；４．６０−４．７１（ｍ、ＩＨ）；　４．８４−４．９５（ ｍ、ＩＨ）：　５．１７−５．３０（ｍ、ＩＨ）：５．８７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　ＬＨ）；　６．０２（ブロードｓ、　ＩＨ）；　６．４３（ｓ、　ＬＨ）； 　６．６５（ブロードｓ、　１）１）；　７．３７（ｄ、　、］’８Ｈｚ、　Ｌ Ｈ）　ｐｐｍ亙血巳ユ テトラヒドロフラン（４，３ｄ）中のｔ−ブチル　（４Ｒ１７Ｓ）−１２，１４ −ジアセトキシ−１，３，４，５，６，７゜８．１０−才クタヒド口−４−メト キシカルボニル−１１−メチル−６、ｔｏ−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサ チアアザシクロトデシン−７−カルバメート（２８４ｍｇ）の、＠液に水（１， ＝７）を加えた。この混合物を撹拌し、そこへ０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液（９−）を混合物のｐＨが１１８と１２．１の間に保たれるように室温で１． ５時間以内に加えた。攪拌をｐＨ１１，８で２時間続けた。反応混合物を酢酸エ チルで抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出した。水溶液を 合わせて、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発乾固した。残渣を酢酸 エチル／ｎ−ヘキサンより結晶させ、（４Ｒ９７Ｓ）−７−（Ｌ−ｔ−ブトキシ ホルムアミド）　−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２， １４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６゜１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−４−カルボン酸を融点１７６℃（分解）の白色粉 末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−）　： １．４１（ｓ、　９Ｈ１：　１．９０（ｓ、　３Ｈ）；　２．９０（ｄｄ、　Ｊ ：１５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ。

ＩＨ）；　３．０４（ｄｄ、　、Ｉ：１５Ｈｚおよび５Ｈｚ、　ＩＨ）；　３． ２８（ｄ、　に１０）１ｚ、　ＩＨ）；３．９１（ｄ、　Ｊ：１ＯＨｚ、ＬＨ） ；　４．１６（ｄｄ、　、］：１ｌＨｚおよび３．５Ｈｚ、　ＩＨ）＋　４．２ ４−４．３７（ｍ、　ＩＨＩ；　４．４０−４．５２（ｍ、　ＩＨ）；　４．９ ２（ｄｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚおよび３゜５Ｈｚ）；　６．４４（ｓ、ＩＨ）：　７ ．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）：　７．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）：９． ４８（ｓ、ＩＨＩ：　９．５０（ｓ、ＬＨ）；　３．０４（ブロードｓ、ＩＨ） 　ｐｐｍ１亘ヱＡ メチレンクロライド／トリフルオロ酢酸（１：１、ｖ　／　ｖ　）（２，５ｍ／ ）中の（４Ｒ，７Ｓ）−７−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−１，３，４， ５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチ ル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４ −カルボン酸（１１７ｍｇ）の溶液を０℃１．５時間撹拌した。氷を加えて、次 に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、混合物のｐＨを３に上げた。混合物 を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で逆抽出した。水層を真空下で濃縮し、濃縮 液を展開剤として１％酢酸水溶液を用いる、ＭＣｌ−ＧｅβＣＨＰ２０Ｐ　（三 菱化成工業株式会社）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の含 まれる分画を合わせ、凍結乾燥し、（４Ｒ，７Ｓ）　−７−アミノ−１，３，４ ゜５．６，７．８．ｔｏ−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロ−１１−メチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４− カルボン酸を白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　： δ　１．８８（ｓ、　３Ｈ）；　２．９１（ｄｄ、　Ｊ：１４）１ｚおよび８Ｈ ｚ、　ＩＨ）：　３．０７（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび６）ｉｚ、　ＩＨＩ； 　３．２６（ｄ、　ＪＪＩＨｚ、　ＩＨ）；　３．５８−３．６７（ｍ、　ＩＨ ）；３．８７（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　ＩＨ）；　４．０６（ｄｄ、　Ｊ：９Ｈ ｚおよび２Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．３６−４．４５（ｍ、ＩＨ）；　５．１２（ ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚおよび１）１ｚ、　１）１）：　６．４３（ｓ、１１（）ｐ ｐｍ Ｘ獲■五 トリフルオロ酢酸（２，４ｉ）中のｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４− ジアセトキシ−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒドロ−４−メトキ シカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチ アアザシクロドデシン−７−カルバメート（１１４＋ｎｇ）の溶液なＯ℃３０分 間撹拌した。溶液を０．５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（２０ｄｌ、２８％ 水酸化ナトリウム水溶ＩＦ！ｉ（４，７ｍＮ）および破砕した氷の混合物にそそ いだ。ｐＨは水酸化ナトリウムを加えて９に合わせ、混合物を次にメチレンクロ ライドで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去 した。残渣をメチレンクロライドに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて結晶させ、メ チル　（４Ｒ１７Ｓ）−１２，１４−ジアゼトキシ−７−アミノー１，３，４゜ ６．７，８．１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボン酸を白色粉末として得 た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　： δ　２．００（ｓ、　３Ｈ）；　２．３０（ｓ、　３Ｈ）；　２．３１（ｓ、　 ３Ｈ）；　２．９６（ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚおよび１０Ｈｚ、　ＬＨ）；　３． ２２（ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚおよび５Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．３９（ｄ、　Ｊ＝ ｌｌＨｚ、　ＩＨ）；　３．６２−３．７６（ｍ、　ＬＨ）：　３．６６（ｓ、 　３Ｈ）；　３．８８（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　ＩＨ）：４．２２（ｄｄ、　Ｊ ＝１１Ｈｚおよび３Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．６２−４．７６（ｍ、　ＩＨ）；　 ５．１６（ｄｄ、　Ｊ＝１１）１ｚおよび２Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．１１（ｓ、 　ＩＨ）；　８．５２（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ）　ｐｐｍ裏血丞互 トリフルオロ酢酸（０，３ｍ／）中のｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４ ，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２゜１４−ジヒドロキシ−４−メト キシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−７−カルバメート（１４ｍｇ）の溶液を０℃で３０分 間攪拌した。溶液を氷にそそぎ、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、混合物 のｐＨを３，５に上げた。その透明な溶液を展開剤として初めに０．１％の酢酸 水溶液を用い、次に０．１％酢酸水溶液／アセトニトリル（９：１、ｖ　／　ｖ 　）を用いるＭＣＩ−Ｇｅｊ２ＣＨＰ２０Ｐのカラムクロマトグラフィーにより 精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥し、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミ ノ−１，３，４゜５．６，７，８．１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロ −１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−４−カルボン酸を白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）　：δ　１．８７（ｓ、　３）り重複して１ ．９０　（ブロードｓ、　２Ｈ）：　２．８５（ｄｄ、　、ｂ１５Ｈｚおよび１ ０Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．０６（ｄｄ、　Ｊ：１５Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＬＨ） ；　３．３９（ｄ。

Ｊ＝ｌＩＨｚ、　ＩＨ）；　３．６６（ｓ、　３Ｈ１；　３．８２（ｄ、　Ｊ＝ １１Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．０９（ｄｄ、　、ｂｌｌＨｚおよび３Ｈｚ、　ＩＨ ）；　４．６２（Ｉｌｌ、　ＩＨ）；　５．１１（ｄｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚおよび ２）１ｚ。

ＩＨ）；　６．４６（ｓ、　ＬＨ）；　８．４５（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ） ；　９．５５（ブロードｓ、　２Ｈ）ｐｐｍ 亙血輿ユ ３．５−ジアセトキシ−６−［［［２−［（５）−２−（１−ｔ−ブトキシホル ムアミド）−３−ハイドロキシプロピオンアミド］−２−エチル］チオコメチル ］−２−メチル安息香酸を実施例１に記載の方法と同様の方法でラクトン化し、 クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、ｔ −ブチル（Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−１，３，４，５，６，７゜８．１ ０−才クタヒドロ−１１−メチル６．１０−ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−７−カルバメートを融点２３３℃（分解）の白色粉末 として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　： δ　１．３９（ｓ、　９Ｈ）；　２．０１（ｓ、　３）１）；　２．３０（ｓ、 　３Ｈ）；　２．３１（ｓ、　３Ｈ１：２、５４−２゜８６（ｍ、　２Ｈ）：　 ３．０２−３．１６（＋ｓ、　ＩＨ）：　３．５０−３．７４（ｍ、　３Ｈ）； 　４．３０−４．４９（ｍ、　２８）；　４．５６−４．６８（ｎ、　ｉＨ）； 　７．１２（ｓ、　ＩＨ）；　７．１７ｆｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

ＩＨ）：　８．２６−Ｌ３７（ｍ、　ＩＨ）　ｐｐｍ上記に用いられた出発県料 は次のように調製された。

（ａ）実施例１（ｆ）に記載の方法と同様な方法で、２．２．２−トリクロロエ チル　３．５−ジアセトキシ−２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエートをｔ −ブチル　［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２−メルカプトエチル）カルバ モイル］エチル］−力ルバメートと反応させ、生成物２，２．２−トリクロロエ チル　３゜５−ジアセトキシ−６−［［（（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブ トキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプロピオンアミド１−２−エチル］チオ ］メチル］−２−メチルベンゾエートを実施例１（ｇ）に記載の方法と同様の方 法で処理して、３．５−ジアセトキシ−６−［［［２−［（Ｓ）　−２−（１− ｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］−２−エチル ］チオ］メチル］−２−メチル安息香酸を油状物質として得た。

（ｂ）実施例１　（ｅ）に記載の方法と同様の方法でシステアミン塩酸塩とＮ− （ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンからｔ−ブチル　［（Ｓ）−２−ヒド ロキシ−１−［（２−メルカプトエチル）カルバモイル］エチル］カルバメート を融点９５〜９６℃の白色結晶として得た。

ｔ−ブチル　（Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−１，３，４゜５．６，７．８ ．１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメート（２０４ｍｇ）を実施例２に 記載の方法と同様の方法で処理した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより結晶させ、 ｔ−ブチル　（Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２ ，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを融点２１５℃（分解）の白 色粉末として得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ　１．３９（ｓ、　９Ｈ）；　１．８ ９（ｓ、　３Ｈ）；　２．４２−２．５９（ｍ、　ＩＨ）；　２．６５−２．８ ０（ｍ、　ＩＨ）；　２．９８−３．１５（ｍ、　ＩＨ）；　３．４８−３．７ ４（ｍ、　３Ｈ）；　４．２６−４．５５（ｍ。

３Ｈ）；　６．４４（ｓ、ＬＨ）；　７．０３（ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ；　ＩＨ）； 　８．２０（ｍ、　ＬＨ）；　９．４５（ｓ。

ＩＨＩ；　９．４９（ｓ、　ＩＨＩ　ｐｐｍ夫血医旦 ｔ−ブチル　（Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２ ，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメート（６４ｍｇ）を実施例６に記 載の方法と同様の方法で処理した。クロマトグラフィーによる精製及び凍結乾燥 後、　（Ｓ）−７−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−１２，１４−ジヒ ドロキシ−１１−メチル−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−６ ，１０（ＩＨ，３Ｈ）−ジオンを白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　： ６１．８７（ｓ、　３Ｈ）重複して１．８０−２．００　（ブロードｓ、　ｃａ 、　４Ｈ）；　２．４２−２．８０（ｍ、　２Ｈ）；　３．１２−３．７３　（ 重複してｍ、　ｃａ、　８Ｈ）；　４．０９−４．２６（ｍ。

１ｆ（）：　４．４６−４．７６（ｍ、　ＩＨ）；　６．４２（ｓ、　ＩＨ）； 　８．０８（ブロードｓ、ＩＨ）９０ｍ 叉ｍ旦 アセトニトリル（１−）中のメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２゜１４−ジアセトキ シ−７−アミノ−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒドロ−１１−メ チル−６，１０−ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ４−カルボキシレー）−（４７ｍｇ）のＰ、濁液に、５−（２−ベンゾチアゾリ ル）−２−アミノ−４−チアゾールグリオキシレート（Ｚ）−０−メトキシルオ キシム（３９ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去 し、残渣を展開剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）及び酢酸 エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む 分画を留去し、メチレンクロライド／ｎ−ヘキサンから結晶させ、メチル　（４ Ｒ１７Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−７−［（Ｚ）　−２−（２−７ミノー ４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−１，３，４，５， ６，７，８，１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを白色粉末と して得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　： ６２．０２（ｓ、　３Ｈ）；　２．３１（ｓ、　６Ｈ）；　２．９０（ｄｄ、　 Ｊ＝１４Ｈおよび９Ｈｚ。

ＬＨ）；　３．２４（ｄｄ、　ＪＪ４Ｈｚおよび５Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．４６ （ｄ、　ＪＪ２Ｈｚ、　ｌＨ１＋３．６５（ｓ、　３Ｈ）：　３．８３（ｄ、　 Ｊ＝１２）１ｚ、　ＬＨ）；　３．８４（ｓ、　３Ｈ）；　４．２８（ｄｄ、　 に１１Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．５２−４．６１（ｍ、　ＩＨ）；　 ４．７８−４．８７（ｍ、　１）１）；　５．１２（ｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚおよ び３Ｈｚ、　ＩＨ）：　６．８５（ｓ、　ＩＨ）：　７．１３（ｓ、　１Ｎ）： 　７．２０（ブロードｓ、　２Ｈ）；　８．１０（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ） ；　９．４４（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、ＩＨ）　ｐｐｍ夫血血上土 メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ジアセトキシ−７−［（Ｚ）−２−（２ −アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミトコ−１，３ ，４，５，６，７，８，ｔｏ−才クタヒド口−１１−メチル−６，１０−ジオキ ソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを 実施例２に記載の方法と同様の方法で処理した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンカラ 結晶すセ、メチ）Ｉ、（４Ｒ，７Ｓ）−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−１，３，４，５，６，７， ８，１０−オクタヒドロ−１２゜１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０ −ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシ レートを白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−）　： δ　１．８９（ｓ、　３Ｈ）；　２．７ｇ（ｄｄ、　に１４Ｈｚおよび９Ｈｚ、 　ＩＨ）；　３．１０（ｄｄ。

Ｊ：１４Ｈ２および４Ｈｚ、　ＬＨ）：　３．９２（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　Ｌ Ｈ）；　３．６４（ｓ、　３）１）；３．８２（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　ＩＨ） ；　３．８５（ｓ、　３Ｈ）＋　４．１５（ｄｄ、　Ｊ：１ＩＨｚおよび４Ｈｚ 。

ＩＨ）；　４．５０−４．６２（ｍ、　ＩＨ）：　４．６８−４．７６（ｍ、　 ＬＨ）；　５．６０（ｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚおよび３Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．４ ４（ｓ、　１１（）；　６．８３（ｓ、　ＩＨ）；　７．１６　（ブロードＳ。

２Ｈ）：　７．９６（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ）；　９．３８（ｄ、　Ｊ＝７ Ｈｚ、　ＩＨ）；　９．５０（ｓ、　１）１）：９．５１（ｓ、　ＬＨ）　ｐｐ ｍ 夾ａ烈工１ 区ＺヱヱＭ 化合物Ｉａを産生ずる培養を行ない、次の組成を持つ寒天スラントに維持した。

（グラム／リットル蒸留水）；イースト抽出物　４ 麦芽抽出物　１０ グルコース　４ 寒天　２０．０ （ｐＨ７，３） スラントに培養物を接種し、２７℃で１４日間培養した。胞子を形成した培養ス ラントから胞子と菌糸体を含む寒天の塊りを、下記の１２（グラム／リットル蒸 留水）の滅菌接種用培地（１００ｍ／）（Ａ２４培地）を仕込んだＥｒｌｅｎｍ ｅｙｅｒフラスコ（５０６ｍ／）への接種に用いた。

グルコース　２０．０ トーストソーヤ　２０．０ イースト抽出物　５．　０ ＮａＣ１２，５ ＺｎＳＯ４・７Ｈ２００，０５ ＣｕＳＯ，・５Ｈ，００，００５ ＭｎＣ１２・４Ｈ２００，００５ （ｐＨ７，０） 植菌した接種用培地を回転震盪器で３日間２７℃で培養した。

１００−の同一の培地を仕込んだ新しい５００　ｗｄＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラ スコに、２％の第１段階の培養物を接種し、回転震盪器で２７℃３日間培養した 。

産生段階は２％の第２段階の培養物を接種した同一の培地（１４０Ｊ２）を仕込 んだ醗酵装置（２００℃）で行なった。醗酵装置は２７℃で作動させ、２５　Ｏ ｒｐｍで撹拌、内部圧力０．５ｋｇ／ｃｍ”で１４０β／ｗｉｎの空気を通した 。必要に応じ消泡剤（Ｎｉｓｓａｎｄｉｓｆｏａｍ）を加えた。ブロスな２日後 に収穫した。

巣創 下記の単離操作で、各分画はＤＮＡジャイレース阻害検定により追跡された。

収穫されたブロス（１４０リツトル）を菌糸体及びろ液に分別した。

活性炭（１，１００ｇ）を１１０リツトルのる液に加えた。、混合物を室温で３ ０分撹拌し、次にろ過した。活性炭の塊を水で洗った後、１００リツトル（５０ リツトル×２）の５０％アセトン水溶液に！！！濁した。６０℃で３０分間撹拌 後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。

生成した褐色のシロップを５００−の水に溶解し、ダイアイオンＨＰ−２１（三 菱化成工業、東京）のカラム（１０リツトル）を用い、水（２０Ｑ）と１０％エ タノール水溶液（５０Ｊ２）で連続して溶出した。１０％エタノール水溶液で溶 出した活性分画を集め、集めた試料を減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、７８．６ｇ の残渣を黄色粉末として得た。

凍結乾燥した粉末を１８０１１１１の水に溶解し、アンバーライトＧＣ−８Ｏカ ラム（アンモニウム型とＨ０型１：５からなる３、６１２の混合床、ｔｙｐｅ　 １　）に付した。

水で溶出させた活性分画（１，８リツトル）を合わせ、２．５リツトルのきめの 粗い型のＤＥＡＥトーヨーパール（トーヨーソーダ）を用い、初めに、水で溶出 （１２リツトル）させ、次に０．０２Ｍの塩化ナトリウム（８０リツトル）で溶 出させた。

０．０２Ｍの塩化ナトリウムで溶出させた分画を高圧液体クロマトグラフィーで 追跡した。活性分画を合わせ（３０リツトル）、２．５リツトルのダイアイオン ＨＰ−２１のカラムを用い、水（５リツトル）で溶出させ、次に５０％アセトン 水溶液（１５リツトル）で溶出させた。５０％アセトン水溶液で溶出させた活性 分画を合わせ（１０リツトル）、減圧下で１００−に濃縮し、水とｎ−ブチルア ルコールの間に分配した。水層な減圧下に濃縮し、凍結乾燥し、粗製の化合物Ｉ ａを薄黄色の粉末として得た。

この物質（３０３ＩＩ１ｇ）を水（３−）に溶解し、トーヨーバールＨＷ−４０ 、超微細型（トーヨーソーダ）（１，５リツトル）を用い、水で溶出させた。活 性分画を凍結乾燥し、化合物Ｉａを薄黄色の不定形の粉末として得た。すなわち Ｎ−［［（４Ｒ，７Ｓ）　−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ −１２，１４−ジヒドロキシ−７−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−Ｌ−セ リル−し−プロリル］アミノ］−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２， ５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル］カルボニル］−Ｌ−アラニ ンで、おそらくナトリウム塩の形で存在する。

上記が正しい化学名である。

同一の化合物はもとは次のような名称がつけられていた。Ｎ−［［４Ｒ，７Ｓ− １，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ −７−［（シス−３−ヒドロキシ−１−３−セリル−プロリル）アミノコ−１１ −メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシ ン−４−イル］カルボニル］−Ｓ−アラニン。

Ａ　Ｉａの　・ 化合物Ｉａは両性の、水溶性化合物である。化合物Ｉａの物理化学的性状を表５ に記載する。

化合物Ｉａの分子式はＣ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、Ｓと決定された。マススペクトル のデータはプロトン化された分子イオン（ＭＨ”）ｍ／ｚ６４２．２１７７　（ ｃａｌｃｄ　６４２．２０８１）を示した。　′Ｈ−と”Ｃ−ＮＭＲスペクトル のデータからこの式に対する確証が更に得られた（表６）。

１−　化合物Ｉａの物理化学的性状 外観　薄黄色不定形粉末 ［ａ〕Ｐ　−１３，２（ｃ　１．０．　ＨｚＯ）ＵＶ（Ｈ，０） え、□　（１０ｇ　ε）。ｍ　２９３（３，２０）ＵＶ　（ＨｚＯ＋ＮａＯＨ１ λｍｍ、（ｌｏｇ　ε）ｎ、ｌ３０９（３，３０）ＩＲ（ＫＢｒ） ｎ−ＢｕＯＨ−ＡｃＯＨ−ＨｚＯ（４：１：２）化合物Ｉａの１Ｈと”ＣＮＭＲ の化学シフトと結合定数ａ）交換可能 発色団部分ｌ″１　１３７．５　− ａ）交換可能 夾血血上且 ３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−６−［［［（Ｒ）　− ２−［（Ｓ）　−１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプロ ピオニルアミノ］−２−メトキシカルボニルエチル］チオ］メチル］−２−メチ ル安息香酸を実施例１に記載した方法と同様の方法でラクトン化し、展開剤とし て酢酸エチル／ヘキサン（１：３、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラ フィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル゛　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−１，３，４゜５．６，７．８ ．１０−オクタヒドロ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを 薄黄色の泡状物質として得た。メタノール（３００ｄ）中のこの物質（２１，４ ｇ）の溶液へアンモニウムフルオライド（３，３ｇ）を加え、この混合物を室温 で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を展開剤として酢酸エチル／へ 干サン（１：　１．ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで 精製し、精製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンより結晶させ、ｔｅｒｔ−ブチ ル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３゜４．５．６．７．８．１０−オクタヒドロ−１２ ，１４−ジヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメート（ １１，０ｇ）を得た。上で用いた出発原料は次のようにして調製した。

（ａ）３７％ホルムアルデヒド水ｌ容、夜（１１０ｇ）、エタノール（２５０＋ ａ／）、氷酢酸（２５０１ｄ）の混合物を攪拌し、そコム４０％ジメチルアミン 水溶液（１２６ｇ）を温度を約２５℃に保つように冷却しながら滴下した。撹拌 を３０分間続けて、それから混合物を１０℃に冷却し、３．５−ジヒドロキシ− ２−メチル安息香酸（２００ｇ）を加えた。冷却のための浴槽をとり除いて、撹 拌を１４時間続けた。生成した白色沈澱をろ過により単離し、水で洗浄、乾燥し 、α〜（ジメトキシアミノ）−３，５−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル安息香 酸アセテート（ｘ５０ｇ）を白色固体として得た。

（ｂ）メタノール（１，５℃）中に懸濁したα−（ジメチルアミノ）−３，５− ジヒドロキシ−２，６−ジメチル安息香酸アセテート（１５０ｇ）を３Ｎ−水酸 化ナトリウム水溶液（２２０Ｉ２）に懸濁した５％パラジウム炭素（９ｇ）で処 理し、混合物を水素圧０．１ｂａｒで１４時間水素添加した。混合物のｐＨを３ ７％の塩酸を加え１に合わせ、触媒をろ過により除き、ろ液を真空下で濃縮した 。残渣に水（０，５ρ）を加え希釈し、１．２ｊ２の酢酸エチルで抽出した。有 機層を２Ｎ塩酸と１５％塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥、減圧留去し、ジオキサンから結晶させ、３．５−ジヒドロキシ−２，６ −ジメチル安息香酸（８７ｇ）を融点１７８−１７９℃の白色結晶として得た。

（ｃ）３．５−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル安息香酸（９１，１ｇ）及びｐ −ニトロベンジルブロマイド（１０８，０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（１６５， ９ｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌しながら加熱還流した。冷却して室温にし た後、混合物をろ過し、不溶物を酢酸エチル（０，５１で洗浄した。ろ液に酢酸 エチル（０，５Ｊ２）を加え希釈し、水冷した３Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣の結晶性の油状物にｔｅ ｒｔ−ブチル−メチルエーテル（０，６ｆｆ）を加え、その懸濁液を１時間攪拌 した。不溶物をろ過により除き、ろ液を減圧留去した。残渣をメチレンクロライ ド（３００ｄ）に、・８解した。結晶させるため、ヘキサン（２００ｄ）を加え 、結晶をろ取して単離した。この物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ ０７＋／）に再度懸濁し、不溶物をろ過により除いた。ろ液を減圧留去して、メ チレンクロライド／ヘキサンから残渣を結晶させ、Ｐ−ニトロベンジル　３．５ −ジヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエート（９８，８ｇ）を、融点１６４ −１６６℃の黄色結晶として得た。

（ｄ）ジメチルホルムアミド（２４０ｍ／）中のｐ−ニトロベンジル　３．５− ジヒドロキシ−２，６−シメトキシベンゾエー１・（９５，１ｇ）及びｔｅｒｔ −ブチルジメチルクロロシラン（９９，６ｇ）にトリエチルアミン（７２，０ｇ ）を０℃の冷却下、２分以内に加えると、沈澱が即ちに生じる。混合物を０℃で ２時間撹拌し、次に室温で更に２時間撹拌し、酢酸エチル（８００Ｎｌ）を加え 希釈し、１５％塩化ナトリウム溶液（４００ｄ）で５回洗浄した。水層を酢酸エ チル（８００１Ｌ！りで逆抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留 去した。残渣をヘキサン（１，２℃）から結晶させ、ｐ−ニトロベンジル　３． ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−シメチルベンゾ エート（１４１，８ｇ）を融点１２１−１２２℃の無色の結晶として得た。

（ｅ）ｐ−ニトロベンジル　３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−２，６−シメチルベンゾエートを実施例１（ｄ）に記載の方法と同様の 方法で処理して、ｐ−ニトロベンジル　３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−ａ−ブロモ−２，６−キシレートを得、それを実施例１　（ ｆ）に記載の方法と同様の方法でＮ　−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボ ニル）−Ｌ−セリル］−Ｌ−システィンメチルエステルとひき続いて反応させて 、ｐ−ニトロベンジル　３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）　６−［［［（Ｒ）　２　［（Ｓ）　（１−ｔｅｒｔ　−ブトキシホルムアミ ド）−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−２−（メトキシカルボニル）エチ ル］チオ］メチル］−２−メチルベンゾエートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍｔ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）：６０．２７（ｓ、　６Ｈ）； 　０．３０（ｓ、　３Ｈ）：　０．３１（ｓ、　３Ｈ）：　０．９９（ｓ、　９ Ｈ）；１、ＯＨｓ、　９Ｈ）；　１．４４（ｓ　９Ｈ）；　２．０２（ｓ、　３ Ｈ］；　２．８７（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび６Ｈｚ、　ＬＨ）；　２．９５ （ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび５Ｈｚ、　ＩＨＩ；　３．０４（ｍ、　ＩＨ）； 　３．６４−３．７６（ｍ、　１１（）重複して３．７０（ｓ、　３Ｈ）、およ び３．７４（ｄ、　Ｊ＝１２１（ｚ、　ＬＨ）：３．７９（ｄ、　、ｂ１２Ｈｚ 、　ＩＨ）；　４．１０（ｍ、　Ｉｌｌ；　４．２７（ブロードｓ、ＬＨ）：４ ．７１（ｍ、　ＬＨ）；　５．５０（ｓ、　２Ｈ１；　５．６３（ブロードｄ、 　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉｔ（）；　６．３６（ｓ、　ＩＨ）；　７．１２（ブロード ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＬＨ）：　７．６Ｂ（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　２Ｈ）；８． ２４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　ｐｐｍ（ｆ）酢酸エチル（１００ｄ）中の ｐ−ニトロベンジル　３　。

５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−６−［［［（Ｒ）　− ２−［（Ｓ）　−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプ ロピオニルアミノ］　−２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ］メチル］− ２−メチルベンゾエート（４，７８ｇ）及び５％パラジウム炭素（１，４３ｇ） の混合物を常圧で１時間水素添加した。ａ合物をろ過し、ろ液をＩＮ塩酸（５０ ｔ／）及び食塩水（１００ｄ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥、減圧留去し、粗製の３，５−ビス（ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリルオ キシ）−６−［［［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミ ド）−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］　−２−（メトキシカルボニル）エ チル］チオコメチル］−２−メチル安恵香酸（３，９８ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ　０．２０（ｓ、　６Ｈ）； 　０．２５（ｓ、　６Ｈ）；　１．００（ｓ、　９）１１：　１．０２（ｓ、　 ９Ｈ）；１．５０（ｓ、　９Ｈ）；　２．１７（ｓ、　３１（）；　２．９０− ３．１５（ｍ、　２Ｈ）；　３．６−４．９（ｍ、　−６Ｈ）重複して３．７７ （ｓ、　３Ｈ）；　６．４３（ｓ、　３Ｈ）；　７．５ｇ（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、 　ＬＨ）　ｐｐｍ夫ａ浮上皿 上１トニトリル（２−）中のメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１２，１４ −ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７， ８，１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペ ンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート（６１ｍｇ）及びＮ− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（２１ｍｇ）の溶液をＯ”Ｃに 冷却し、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩 （２０ｍｇ）を加λた。混合物を０℃４時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｄ）を加 え希釈し、０．５Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で連続 して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をメタノ ール（２１１Ｉ）に溶解し、アンモニウムフルオライド（２０ｍｇ）を加え希釈 し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に酢酸エチル（４０ｄ）を加え、 水（３０ｄ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。固体残渣をエーテル（２−）と共にすり砕き、次にヘキサンを加え、白色固 体をろ過により単離し、メチル　（４Ｒ３７Ｓ）　−７−［（Ｓ）　−２−（１ −ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミノ）−３−ヒドロキシピロピオニルアミノ］− １，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ −１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−４−カルボキシレート（２２Ｉ＋１ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６１：δ　１．３６（ｓ、　９Ｈ ）；　１．９０（ｓ、　３Ｈ）；　２．７２（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０ Ｈｚ。

ＩＨ）；　３．０８（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．４ ４−３．７２（＋ｍ、　２Ｈ）重複して３．４９（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ ）、および３．６１（ｓ、　３Ｈ）；　３．８０（ｄ、　Ｊ＝１０１（ｚ、　Ｉ Ｈ）；４．０６−４．２８（ｍ、　２Ｈ）；　４．５２（ｍ、　ＩＨ）；　４． ６４（ｍ、　ＩＨ）；　５．２５ｆｔ、　Ｊ−５Ｈｚ。

ＩＨ）；　６．４６（ｓ、　ＩＨ）；　６．８３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） ；　８．３１（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）；８．３７（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　 ＩＨ）；　９．５Ｈｓ、　ＩＨ）；　９．５３（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ上記で使 われた出発原料は次のように調製された。

（ａ）０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（１５ｄ）にｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ ，７Ｓ）　−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１ ，３，４，５，６，８，ｔｏ−オクタヒドロ−４−メトキシカルボニル−１１− メチル−６，１０−ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −７−カルバメート（１，０７ｇ）を加λた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、そ れから溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｔ／）に溶解し、溶液を飽 和炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧留去した。残渣を一２０℃でヘキサンから結晶させ、メチル　（ ４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１２゜１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−１，３゜４．５，６，７，８．１０−オクタヒドロ−１１−メチ ル−６゜１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４ −カルボキシレート（０，７１ｇ）を融点１３５−１４１’Ｃ（分解）の白色結 晶として得た。

夫施掴土仝 ｔ、ｅｒｔ−ブチル　（Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１１−メチ ル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７ −カルバメートを実施例１４に記載の方法と同様の方法で処理し、ｔｅｒｔ−ブ チル　［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［［（Ｓ）−１，３，４，５，６，７， ８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０ −ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−イル］カル バモイル］エチル］カルバメートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：６１．３７（ｓ、　９Ｈ１ ；　１．８９（ｓ、　３Ｈ）；　２．５４（ｍ、　ＩＨ）；　２．７４（ｍ、Ｌ Ｈ）；３．１３（ｍ、ＩＨ）；　３．３３（ｓ、３Ｈ）；　３．４８−３．７３ （ｍ、４Ｈ）；　４．０９（ｍ、ＩＨ）：４．２８（ｍ、ＩＨ）；　４．９４ｆ ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）；　６．４４（ｓ、ＩＨ）；　６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ。

ＩＨ）：　８．０６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；　８．２５（ｍ、ＩＨ）；　９ ．４５（ｓ、ＩＨＩ：　９．４８（ｓ。

ＩＨ）　ｐｐｍ 上記で用いられた出発原料は次のように調製された。

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル　（Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８゜１０−才クタ ヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９， ２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン７−カルバメートを実施例１３（ｄ ）に記載の方法と同様の方法で処理し、クロマトグラフィーによる精製後、ｔｅ ｒｔ−ブチル（Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−１，３，４，５，６，７，８，ｔｏ−才クタヒド口−１１−メチル−６， １０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバ メートを白色固体（ｗｈｉｔｅ−ｏｆｆ）として得た。

夫五五工亙 （Ｒ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［［［ ２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミド）−２−（メトキシカルボニル）エ チル］チオ］メチル〕−６−メチル−ベンゾエートを環化後、続いてその保護基 を実施例１３に記載した方法と同様の方法により除去し、クロマトグラフィーに よる精製並びに酢酸エチル／ヘキサンより結晶させることによりメチル　（Ｒ） −１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキ シ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシク ロドブシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ’ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．８６（ｓ、　３Ｈ ）；　２．４４（Ｑｌ、　ＩＨ）；　２．５９（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび１ １Ｈｚ。

ＩＨ）；　２．９１（ｍ、　ＬＨ）；　３．０５ｆｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび ４Ｈｚ、　ＬＨ）；　３．６５（ｓ。

３Ｈ）；　３．６７（ｄ、　Ｊ：１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．７１（ｄ、　Ｊ＝ １０Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．５１（ｍ、　ＩＨ）；４．５９−４．７０（ｍ、　 ２Ｈ）；　６．４２（ｓ、　ＩＨ）；　８．５５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） ：　９．４５（ｓ。

ＩＨ）；９．４９（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ上記に用いた出発物質は以下のような 方法により調製した。・（ａ）２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ジヒド ロキシ−２，６−シメチルベンゾエートを実施例１３（ｄ）に記載した方法と同 様の方法で処理することにより２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ビス（ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−シメチルベンゾエートを得 た。ｍ、ｐ、９０〜９２℃（ｂ）２，２．２−）リクロロエチル　３．５−ビス （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−シメチルベンゾエートは 、実施例１　（ｄ）に記載した方法と同様の方法で処理することにより、精製す ることな（用いられる粗製の２．２．２−トリクロロエチル　２−ブロモメチル −３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチルベンゾ エートを得た。

（ｃ）Ｏ’Ｃに冷却したピリジンＯ，Ｅｌ中の１．３−プロパンジオール（７６ ｇ＞　に、トリチルクロリド（２７８ｇ）を和犬る。この混合物を室温で１８時 間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を６００−の酢酸エチルにとり、不溶物を １戸別した。ろ液は、３規定塩酸（ＬｏＯＮり、水（１００−）、５％炭酸水素 ナトリウム水溶液（］、０Ｏｔｔ’）、食塩水（１００＋ｗｌりで順次洗浄した 。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（０，５２ ）から結晶させることにより、３−トリチルオキシ−１−プロパツール（１６７ ，３ｇ）を白色結晶として得た。ｍ、ｐ、　１１７〜１１８℃ （ｄ）メチレンクロライド（１，１２２）中にオキザリルクロライド（９１，４ ｇ）を溶かし、あらかじめ−７０℃に冷却し、メチレンクロライド（０，１８１ 中にジメチルスルホキサイド（１２３，４ｇ）を溶かした溶液を２５分間かけて 加えた。その溶液を一７０℃で１０分間撹拌後、液温を−６５〜−７０℃に保ち ながら、メチレンクロライド（０，６２）中に３−トリチルオキシ−１−プロパ ツール（１４３，３ｇ）を溶かした溶液を２５分間かけて加えた。さらに１０分 間撹拌後、液温を−６５〜−７０℃に保ちながらトリエチルアミン（１８２ｇ） を５分間かけて加えた。混合液を一７０℃で２０分間撹拌後、１時間かけて液温 が１０℃に上がるまで放置した。水（１，２℃）を添加後、５分間撹拌を続けた 。

水層と有機層が分離した後、水層をメチレンクロライド（１，２ｆ２）で抽出し た。両有機層を合わせ、水（１，２℃）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させることにより３− トリメチルオキシ−プロピオンアルデヒド（１１６，０ｇ）を白色結晶として得 た。ｍ、ｐ、９７〜９８℃ （ｅ）アセトン（３３０ｄ）と水（１２０ｄ）中に３−トリチルオキシ−プロピ オンアルデヒド（４１，１ｇ）を溶かし、液温を２０〜２５℃に保ちながら撹拌 し、過マンガン酸カリウム（２０，６５ｇ）を９０分間かけて加λた。混合物の 温度を２０〜２５℃に維持した。９０分間撹拌後、混合液のｐＨを３規定塩酸（ １３ｄ）加えることでｐＨ５に調節した。３８％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を 液温２ｏ〜２５℃に保ちながら４０分間かけて加えた。ｐＨを３規定塩酸（６０ ｍＮ）を和犬て、ｐＨ２に調節し、その混合物を酢酸エチル（１ρ）で抽出した 。その有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣 を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させることにより、３−トリチルオキシ−プロ ピオン酸を白色固体として得た。ｍ、ｐ、１５９〜１６１℃（ｆ）Ｌ−システィ ンメチルエステルを実施例１　（ｅ）に記載した方法と同様の方法を用いて３− トリチルオキシ−プロピオン酸でアシル化し、クロマトグラフィーによる精製及 びメチレンクロライド／ヘキサンより結晶させることにより、メチル　（Ｒ）− ２＝（３−トリチルオキシ−プロピオニルアミノ）−３−メルカプト−プロピオ ネートを白色結晶として得た。叱ｐ、８０〜８５℃（ｇ）粗製２，２．２−１− リクロロエチル　２−ブロモメチル−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−６−メチルベンゾエート（実施例１６（ｂ）で得られる）を実 施例１　（ｆ）に記載した方法と同様の方法を用いて、メチル　（Ｒ）−２−（ ３−トリチルオキシ−プロピオニルアミノ）−３−メルカプト−プロピオネート と反応させることにより、２．２．２−トリクロロエチル　（Ｒ）−３，５−ビ ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−２−［［［２−（ ３−１−リチルオキシブロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−エチル ］チオ］メチル］−ベンゾエートを得た。

（ｈ）メタノール（１１５ｍ１１’）中の２．２．２−トリクロロエチル　（Ｒ ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−２ −［［［２−（３−トリチルオキシプロピオニルアミノ）−２−（メトキシカル ボニル）エチル］チオ］メチル］−ベンゾエート（６，８５ｇ）及びｐ−トルエ ンスルホン酸（０，１１ｇ）を６０℃、３０分間撹拌した。混合物を冷却し、溶 媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／メチレンクロライド／ヘキサン（１：　 １　：　１、Ｖ　／　Ｖ　／　Ｖ　）を展開液とするシリカゲルクロマトグラフ ィーにより２．２．２−トリクロロエチル　（Ｒ）−３゜５−ビス（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［［［２−（３−ヒドロキシプロピオニル アミノ）−２−（メトキシカルボニル）エチル］千オ］メチル］−６−メチル− ベンゾエート（３，９７ｇ）を白色粉末として得た。

（ｉ）２，２．２−トリクロロエチル　（Ｒ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ＞　−２−［Ｃ［２−（３−ヒドロキシプロピオニルア ミノ）−２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ］メチル〕−６−メチルベン ゾエートを実施例１　（ｇ）に記載した方法と同様の方法により処理することに より、粗製の（Ｒ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −２−［［［２−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２−（メトキシカル ボニル）エチル］チオ］メチル］−６−メチル安息香酸を得た。

１度皿上ユ トルエン（４２ｄ）中に３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）　−６−［［［（Ｒ）　−２−［（Ｒ）　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア ミド）−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−２−（メトキシカルボニル）エ チル］チオ］メチル］−２−メチル安息香酸（１，３０ｇ）及びトリフェニルホ スフィン（０，６９ｇ）を溶かし、０℃に冷却し、トルエン（１７−）中にジエ チル　アゾジカルボキシレート（０，４４ｇ）を溶かした溶液を１時間かけて加 えた。混合物をさらに４時間、０℃で撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸 エチルにとり、水浴冷却しながらヘキサンを加えると、トリフェニルホスフィン −オキシド及びジエチル　Ｎ、Ｎ′−ヒドラジンジカルボキシレートが結晶した 。混合液からこの結晶を決別後、ろ液を減圧濃縮した。その残渣を展開剤として 酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲルクロマトグ ラフィーに付し、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｒ）−１２，１４−ビス（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オ クタヒドロ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９ ，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメイト（０，３６ｇ ）を得た。メタノール（２ｗＬ１）中にこの物質を溶がした溶液にフッ化アンモ ニウム（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、酢酸エチル（３０ ｍＮ）を加え希釈し、続いて水（３０Ｒ１）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残１童を展開剤として酢酸エチル／ヘキ サン（２：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し精 製した。この精製した物質を、酢酸エチル／ヘキサンより結晶させることにより 、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オク タヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−１１＝メチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一 カーバメイトを白色固体として得た。

［ａ］　ｏ　＝−６２，４’″　（ｃ＝０．７、酢酸エチル）上記に用いた出発 物質は、以下の方法で調製した：（ａ）Ｌ−システィンメチルエステル塩酸塩を 、実施例１　（ｅ）で記載した方法と同様な方法を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）−Ｄ−セリンでアシル化することにより、Ｎ−［Ｎ−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリル］−Ｌ−システィンメチルエステルを 白色結晶として得た。ｍ、ｐ、　１０５〜１０６℃（ｂ）ｐ−ニトロベンジル　 ３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモ−２，６ −キシレートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様な方法によりＮ　−［Ｎ　 −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリル］−Ｌ−システィンメチルエ ステルと反応させた。反応生成物を実施例１３（ｆ）に記載した方法と同様の方 法で処理することにより、３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−６−［［［（Ｒ）　−２−［（Ｒ）−（ｔ−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア ミド）−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］　−２−（メトキシカルボニル） エチル］チオ］メチル］−２−メチルベンゾエートを得た。

１血」１溢 ２．２．２−）リクロロエチル　３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−２−メチルベンゾエートを、実施例１（ｄ、ｆ、ｇ）に記載した方 法と同様の方法を用いて処理した。その反応生成物を実施例２１で記載した方法 と同様の方法を用いて環化することにより、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ） −１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４， ５゜６．７，８．１０−オクタヒドロ−４−メトキシカルボニル−６゜１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメートを 白色粉末として得た。メタノール中でこの物質を実施例２１で記載した方法と同 様の方法を用いてフッ化アンモニウムで処理後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶 させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６， ７゜８．１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−４−メトキシカルボ ニル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロードデシン −７一カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４２（ｓ、　９Ｈ ）；　２．８７（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび１１Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．０５ （ｄｄ。

、Ｊ＝１４）ｉｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．６４（ｓ、　３Ｈ）：　３． ８５（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．１７−４．４５（ｍ、３Ｈ）：　 ４．５９−４．８３（ｍ、　２Ｈ）：　６．５０ｆｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ ）＋　６゜７１（ｄ、　に２．５Ｈｚ、ＩＨ）；　７．４４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、ＩＨ）：　８．２９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；９．６１（ｓ、ＩＨ）；　 ９．８０（ｓ、ＩＨ）　Ｉ）［）０１上記に用いた出発物質は以下の方法で調製 した：（ａ）ジメチルホルムアミド（０，５１２）中に３，５−ジヒドロキシ− ２−メチル・安息香酸（５７，０ｇ）を溶かした。＠液にイミダゾール（１２５ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１６９ｇ）を加え、６０℃で ２４時間撹拌した。冷却後、混合液を氷水（２℃）中にそそぎ、つづいてヘキサ ン（２，５１２）で２回抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ℃）で１回、氷水（２℃）で２回洗浄した。有機１を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。この油状物をメタノールから結晶させることにより、ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリル　３，５−ビス（ｔｅｒｔ、−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−２−メチルベンゾエートを白色結晶として得た。ｍ、ｐ、６４℃ （ｂ）テトラヒドロフラン（１１２）中に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル　 ３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンゾエ ート（１１０ｇ）を溶かした溶液に６５％酢酸溶液（１，５β）を加えた混合液 を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（０，！Ｍ２）に とり、再度溶媒を減圧留去することにより、粗製３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）−２−メチル安息香酸（８５ｇ）を得た。メチレンク ロライド（０，５２）中にこの物質を溶かした溶液に、２，２．２−トリクロロ エタノール（３６，０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０，３ｇ）を加え た。この溶液を５℃に冷却し、メチレンクロライド（２５０ａｔ’）中にジシク ロへキシルカルボジイミド（６０ｇ）を溶かした溶液を４５分間かけて滴下した 。混合液を１時間撹拌後、温度が室温になるまで放置した。沈殿したジシクロヘ キシルウレアをｉ戸別後、ろ液を減圧濃縮した。この残渣を展開剤としでｌ＼キ サン／酢酸エチル（５０：ｌ、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー 精製により２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）−２−メチル−ベンゾエートを油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）：δ　０．２０（ｓ、　３Ｈ）；　 ０．２２（ｓ、３Ｈ）：　０．９８（ｓ、　９Ｈ）；　１．０２（ｓ、　９Ｈ） ；　２．３９（ｓ、　３Ｈ）；　４．９２（ｓ、　２Ｈ）；　６．５３（ｄ、　 Ｊ４．５Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．１５（ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ。

ＬＨ）　ｐｐｍ 実施■土旦 ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−４− メトキシカルボニル−１１−プロピル−６゜１０−ジオキソ−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメートを実施例１４に記載した方法 と同様の方法を用いて処理することにより、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−［（ Ｓ）２　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプロピオニ ルアミノ］　−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４ −ジヒドロキシ−１１−プロピル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキ サチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　０．８４（ｔ、　Ｊ： ５Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．３２−１．５０（ｍ、　２Ｈ）重複して１．３６（ｓ 。

９Ｈ）；　２．１６−２．４４（＋ｎ、　２Ｈ）；　２．６ｇ（ｄｄ、　、、ｂ １４Ｈｚおよび１１Ｈｚ、ＩＨＩ；３．０４（ｄｄ、　、ｂ１４Ｈｚおよび４Ｈ ｚ、　１）り；　３．４４−３．６８（ｍ、　４Ｈ）；　３．６１（ｓ。

３Ｈ）；　３．７５（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　１）１）；　４．０７（ｄｄ、　 Ｊ＝１２Ｈｚおよび２）ｌｚ、　ＬＨ）；４．１９（ｍ、　ＩＨＩ；　４．４８ （ｍ、　ＬＨ）；　４．６２（＋ｏ、　ＩＨ）；　５．２４（ｄｄ、　Ｊ＝１２ Ｈｚおよび２Ｈｚ、ＩＨ）；　５．２６（ｔ、、ｂ５Ｈｚ、ＩＨ）；　６．４５ （ｓ、ＬＨ）：　６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＩＨ）；　８．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）；　８．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、 ＩＨ）；　９．４６（ｓ、ＩＨ）；９．５２（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ 上記に用いた出発物質は以下の方法で調製した：（ａ）メタノール（０，６β） 中に３．５−ジヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸（１６８，２ｇ）を溶かした 溶液に９８％硫酸（１０ＷＩ）加えた。混合物を１８時間加熱還流した。溶液を 室温まで冷却し、２８％水酸化ナトリウム水溶液（約３０ｍｆ）で中和した。溶 媒を減圧留去し残渣を酢酸エチル（０，７１２）で溶かした。

その溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、つづいて、食塩水にて洗浄し、さらに、 硫酸ナトリウムでＩ２燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン から結晶させることにより、メチル　３゜５−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾ エート（１６２，９ｇ）を得た。ｍ、ｐ、　１３６〜１３８℃ （ｂ）ジメチルホルムアミド（３００ｔ／）中にメチル　３．５−ジヒドロキシ −２−メチルベンゾエート（２７，３ｇ）及びアリルブロマイド（２１，８ｇ） を溶かした溶液に、ミネラルオイル中に分散した５５％水素化ナトリウム（８， ６４ｇ）を液温を１０〜２０℃に保ちながら３０分間かけて加えた。混合物を室 温で３時間撹拌後、氷水中にそそいだ。ｐＨを３規定塩酸を加λることによりｐ Ｈ３に調節し、その混合物を酢酸エチル（６００ｍＮ）で抽出した。

有機層を水（１００ｍＮ）で５回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣を展開剤として酢酸エチル／メチレンクロライド／ヘキサン（１ ：１：３、Ｖ　／　Ｖ　／　Ｖ　）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精 製することにより、メチル　３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−メチルベ ンゾエート（４，１ｇ）、ｍ、ｐ、８６〜８８℃及びメチル　５−アリルオキシ −３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（５，６１ｇ）　ｍ、ｐ、８４〜８ ７℃を得た。

（Ｃ）アルゴンガス雰囲気下、メチル　３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ２− メチルベンゾエートを１．５時間１８０℃に加熱した。粗製化合物を展開剤とし てアセトン／へ含サン（ｌ：４、ｖ　／　ｖ　）を用いるシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製し、主生成物を酢酸エチル／ヘキサンより結晶させることに より、メチル　２−アリル−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾエートを 白色結晶として得た。ｍ、ｐ、　７２〜９５℃（ｄ）酢酸エチル（４０ｍＮ）中 のメチル　２−アリル−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（４， ６７ｇ）及び５％パラジウム炭素（０，２３ｇ）の混合物を、２時間大気圧下で 接触還元した。混合物を濾過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキ サンから結晶させることにより３．５−ジヒドロキシ−２−メチル−６−プロピ ルベンゾエート（４，３０ｇ）を得た。ｍ、ｐ８８〜９１℃ （ｅ）メチレンクロライド（２０ＪＪ中にメチル　３．５−ジヒドロキシ−２− メチル−６−プロピルベンゾニー１−　（４，６１ｇ）を溶かした溶液に０℃で １Ｍ三臭化ホウ素のメチレンクロライド溶液５０ＷＩＩを３０分間かけて加えた 。混合物を室温で５時間撹拌後、酢酸エチル（１００１Ｒ１）で希釈した。混合 液を水及び食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すること により、粗製３．５−ジハイドロキシー２−メチルー６−ブロビル安息香酸を得 た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６０．８５ｆｔ、　Ｊ＝７ Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．３６−１．５０（１１，２Ｈ）、　１．９Ｈｓ、　３Ｈ ）；　２．３０−２．４０（ｍ、　２Ｈ）：　６．３４（ｓ、　ＩＨ）；　９． ０５（ｓ、　ＩＨＩ；　９．１３（ｓ、　ＩＨ）；　１２．７０（ブロードｓ、 　ＩＨ）　ｐｐｍ （ｆ）トルエン（４０＋ｄ）中の３．５−ジヒドロキシ−２−メチル−６−プロ ピル安息香酸（５，０ｇ）、２，２．２−トリクロロエタノール（４，４８ｇ） 及び９９％硫酸（０，１ｄ）の混合物を３時間加熱還流し、Ｄｅａｎ−３ｔｏｒ ｋ　トラップにより水を除去した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（８０＋ａ ｔ’）を加え希釈した後、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後 、溶媒を減圧留去した。残渣を展開剤としてアセトン／ヘキサン（１：６、ｖ　 ／　ｖ　）を用いるシリカゲルカラムクロマトで精製することにより２．２．２ −トリクロロエチル　３．５−ジヒドロキシ−２−メチル−６−プロピルベンゾ エート（７，１ｇ）を油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ：ｌｘ）：６０．９０（ｔ、　７Ｈｚ、　 ３Ｈ）；　１．３−１．７（ｍ、　２Ｈ）；　２．１３（ｓ、　３Ｈ）；　２． ３−２．６（ｍ、　２Ｈ）；　５．００（ｓ、　２Ｈ）；　５．７０（ｓ、　Ｉ Ｈ）；　５．８０（ｓ、　ＩＨ）：　６．３３（ｓ。

ＩＨ）　ｐｐｍ （ｇ）２，２．２−’ｔ−リクロロエチル　３．５−ジヒドロキシ−２−メチル −６−プロピルベンゾエートを実施例１３（ｄ）並びに実施例１　（ｄ、ｆ、ｇ ）に記載した方法と同様の方法で処理した。

反応生成物を実施例１に記載した方法と同様の方法により環化することにより、 ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−４− メトキシカルボニル−６，１０−ジオキソ−１１−プロピル−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメートを得た。

Ｘ匹皿旦旦 メタノール中でｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オク タヒドロ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−１３ −プロピル−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメイ トを実施例１３に記載した方法と同様の方法でフッ化アンモニウムと処理するこ とにより、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７゜８． １０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−１ １−メチル−６，１０−ジオキソ−１３−プロピル−９，２，５−ペンゾキサチ アアザシクロドデシン−７一カーバメイトを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：６０．８９（ｔ、　Ｊ＝ ６Ｈｚ、　ＩＨ）；　１．３２−１．５２（ｍ、　２Ｈ）重複して１．４１（ｓ 。

９Ｈ）；　１．９７（ｓ、　３Ｈ）、　２．５８（ｍ、　２Ｈ）；　２．８８（ ｄｄ、　ＪＪ４Ｈｚ　ａｎｄ　１ＯＨｚ。

ＩＨ）；　３．０６（ｄｄ、　Ｊ＝１４）１ｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３． ４８（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　ＩＨ）；３．６３（ｓ、　３Ｈ）；　３．８９（ ｄ、　Ｊ：１１Ｈｚ、　ＬＨ）；　４．２１（ｄｄ、　Ｊ：１２Ｈｚおよび２Ｈ ｚ。

ＩＨ）；　４．３６（ｍ、　ＬＨ）；　４．５６（ｍ、　ＬＨ）；　４．８９（ ｄｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚおよび２Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．２３（ｄ、Ｊ：８Ｈｚ、 ＩＨ）；　８．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　８．２７（ｓ、ＩＨ）；８． ２９（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ 上記に用いた出発物質は、以下の方法により調製した：（ａ）ジメチルホルムア ミド（２００ｄ）中に３．５ジヒドロキシ−２，６−ジメチル安息香酸（１８， ２２ｇ）とアリルブロマイド（２４，２ｇ）を溶かした溶液に、液温を２０〜３ ０’Ｃに保ちながら、ミネラルオイル中に分散した５５％水素化ナトリウム（８ ，７０ｇ）を３０分間かけて加えた。混合物を２０”Ｃで３時間攪拌後氷水（４ ００＋ａ／）中にそそいだ。混合物を酢酸エチル（４００１ＲＩ）で抽出後、そ の有機層を水（２００ｉｄ）で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。残渣を展開剤として、アセトン／ヘキサン（１：６、Ｖ　／　Ｖ　 ）を用いるシリカゲルクロマトにより精製し、アリル　３−アリルオキシ−５− ヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエート（５，３４ｇ）を無色油状物として 得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：δ　２．１０（ｓ、　６Ｈ）； 　４．４３−４．４７（ｍ、　２Ｈ）＋　４．７０−４．９０（ｍ、　３Ｈ）； 　５．２４−５．４６（ｍ、　４Ｈ）；　５．９５−６．１０（ｍ、　２Ｈ）； 　６．３ｇ（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ（ｂ）アルゴンガス雰囲気下、アリル　３− アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエート（５，０６ｇ） を２．５時間１８５℃に加熱することにより、アリル　４−アリル−３，５−ジ ヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエー）　（５，０２ｇ）を油状物として得 た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１１）：δ　２．１１（ｓ、　６Ｈ）； 　３．４６−３．５０（ｍ、　２Ｈ）；　４．８０−４．８５（ｍ、　２Ｈ）； 　４，９４（ブロードｓ、　２Ｈ）；　５．１３−５．４６（ｍ、　４Ｈ）；　 ５．８８−６．１１（ｍ、　２Ｈ）　ｐｐｍ（ｃ）酢酸エステル（８０ｄ）中に アリル　４−アリル−３，５−ジヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエート（ ５，ＯＯｇ）を溶かした溶液を０℃に冷却し、酢酸パラジウム（９０ｍｇ）及び トリエチルホスフェート（３３２ｍｇ）で処理した。５分間撹拌後、Ｎ−メチル ピロリジン（２，０４ｇ）を加えることにより、沈殿が即座に発生した。０℃で 撹拌をつづけながら、混合物を酢酸エチルと１規定塩酸の間で分配した。有機層 を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣油状物 を酢酸エチル（５０ｄ）にとかし、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）の存在下 、１時間、雰囲気圧下で接触還元を行なった。触媒を決別し、ろ液を減圧濃縮す ることにより、３．５−ジヒドロキシ−２，６−シメチルー４−プロピル安息香 酸（３，３６ｇ）を無色油状物として得た。

’Ｈ’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ　０．９０ｆｔ、Ｊ＝７ ）１ｚ、３Ｈ）：　１．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）；　２．００（Ｓ、６Ｈ） ；　２．５２−２．５９（ｌｌＱ、　２Ｈ）；　７．９６（ｓ、　２Ｈ）；　１ ２．８５（ブロードｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ（ｄ）３．５−ジヒドロキシ−２，６ −ジメチル−６−プロビル安息香酸を実施例１９（ｆ）に記載した方法と同様の 方法で処理することにより、２，２．２−４リクロロエチル　３．５−ジヒドロ キシ−２，６−シメチルー４−プロピルベンゾエートを油状物として得た。

（ｅ）２，２．２−トリクロロエチル　３．５−ジヒドロキシ−２，６−シメチ ルー４−プロピルベンゾエートを実施例１３（ｄ）及び実施例１　（ｄ、ｆ、　 ｇ）　に記載した方法と同様の方法により処理し、その反応生成物を実施例１に 記載した方法と同様の方法で環化することにより、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ， ７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３ ，４，５゜６．７，８．１０−才クタヒド口−４−メトキシカルボニル−１１− メチル−６，１０−ジオキソ−１３−プロピル−９，２，５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−７一カーバメートを得た。

夾立豊ｌユ トルエン（１，４Ｊ２）中に６−　［［［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ｔ ｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−２− （メトキシカルボニル）エチル］チオコメチル］　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）−５メトキシ−２−メチル安息香酸及びトリフェニルホス フィン（２２，３ｇ）を溶かした溶液に、０℃でトルエン（３００ｄ）中にジエ チルアゾジカルボキシレート（１５，１ｇ）を溶かした溶液を１０分間かけて加 えた。その混合物を０℃で５時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。

残渣にメチレンクロライド（３００ｄ）を加え、０℃１５分間撹拌した。沈殿を ？戸別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を展開剤として酢酸エチル／ヘキサン（２ ：３、ｖ　／　ｖ　）を用いるシリカゲルクロマトにより精製し、酢酸エチル／ ヘキサンから結晶させることによリ、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１４ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８， １０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一 カーバメイトを白色結晶として得た。ｍ、ｐ、　１５７〜１５８℃ メタノール中でこの物質を実施例１３に記載した方法と同様な方法によりフッ化 アンモニウムで処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させることによりｔｅｒ ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３゜４．５，６，７，８．１０−オクタヒド ロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチ ル−６゜１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７ 一カーバメートを白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．４１（ｓ、　９Ｈ ）；　１．９４（ｓ、　３Ｈ）：　２．９０（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０ Ｈｚ。

ＩＨ）＋　３．０４（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４）１ｚ、　ＬＨ）；　３． ４０（ｄ、　ＪＪＩＨｚ、　ＬＨ）；３．６３（ｓ、　３Ｈ）；　３．７１（ｓ 、　３Ｈ）：　３．８１（ｄ、　Ｊ：１１Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．２２（ｍ、　 １）Ｉ）；４．３５（ｍ、　ＩＨ）；　４．８６（ｍ、　ＩＨ）；　６．５３（ ｓ、　ＩＨ）；　７．２７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；８．１５（ｄ、　Ｊ ＝８）１ｚ、　ＩＨ）；　９．７３（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ上記に用いた出発物 質は以下の方法により調製した・（ａ）アセトン（２０Ｃ１ｔ／）中にｐ−ニト ロベンジル−３，５−シヒドロキシー２．６−シメチルベンゾエート（３１，７ ｇ）溶かした溶液に、炭酸カリウム（１６，６ｇ）及びヨウ化メチル（１７，１ ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。反応混合物をろ通接、を戸別物を酢酸エチ ル（２００１１Ｉ）で洗浄した。ろ液を０．５規定塩酸つづいて食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残った油状物をジメチルホル ムアミド（１５０ｄ）に溶かし、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルク ロロシラン（１８，１ｇ）及びトリエチルアミン（１３，１ｇ）を加えた後、０ ℃で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｄ）を加え希釈し、水（１０ ０ＭＩ）で５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。残った油状物を展開剤としてアセトン／ヘキサン（１：５、Ｖ　／　Ｖ　） を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサンよ り結晶させることにより、ｐ−ニトロベンジル　３．５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）−２，６−シメチルベンゾエート（１４，５ｇ）及び ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メ トキシ−２，６−シメチルベンゾエートｍ、ｐ、８０〜８１℃を主生成物として 得た。

（ｂ）ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）− ５−メトキシ−２，６−シメチルベンゾエートを実施例１　（ｄ、ｆ）と１３（ ｆ）に記載した方法と同様の方法で処理することにより、６−［［［（Ｒ，）　 ２−［（Ｓ）　−２−（１−ｔｅｒｔ　−ブトキシホルムアミド）−３−ヒドロ キシプロピオニルアミノ］−２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ］メチル ］　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−２−メ チル安息香酸を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍｚ、　ＣＤＣ１ｚ）：（特に）６１．４７（ブロードＳ 、〜ｌ０Ｈ）；　２．１７（ｓ、　３Ｈ）；　２．９０（ｄｄ。

ＩＨ）；　３．０９（ｄｄ、　ＬＨ）；　３．７４（ｓ、　３Ｈ）；　３．７６ （ｓ、　３Ｈ）；　４．１７（ｄｄ、　ＬＨ）；４．６４（ｍ、　ＩＨ）；　４ ．７Ｂ（ｍ、　ＩＨ）；　５．７３（ｄ、　ＩＨ）；　６．３７（ｓ、　ＩＨ） ；　７．２６（ｓ。

ＩＨ）；　７．４１（ｄ、ＩＨ）　ｐｐｍ夾五皿旦１ （Ｒ）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［［［２−（ ３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２−（メトキシカルボニル）エチル］チ オ］メチル］−５−メトキシ−６−メチル安息香酸を実施例１３に記載した方法 と同様の方法により環化、脱保護基し、クロマトグラフィー精製し、メタノール ／ジエチルエーテル／ヘキサンより結晶させることにより、メチル　（Ｒ）−１ ，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メ トキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザ シクロドデシン−４−カーポキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ａｓ）：δ　１．９０（ｓ、３Ｈ） 、　２．４４（ｍ、　１）１）；　２．５９（ｄｄ、　ＩＨ）；　２．９０（ｍ 、　ＩＨ）：３．０７（ｄｄ、ＩＨ）；　３．６５（ｓ、　３Ｈ）；　３．７Ｈ ｓ、　５Ｈ）；　４．４７−４．７３（−３Ｈ）；６．５０（ｓ、　ＩＨ）；　 ８．５５（ｄ、　ＩＨ）；　９．６７（ｓ、　ＩＨＩ　ｐｐｍ上記に用いた出発 物質は以下の方法により調製する：（ａ）ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−２，６−シメチルベンゾエー トを実施例１（ｄ）、実施例１６　（ｇ、ｈ）　、実施例１３（ｆ）に記載した 方法と同様の方法で処理することにより、（Ｒ）　−５（ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−２−［［［２−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）− ２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ］メチル］−５−メトキシ−６−メチ ル安息香酸を得た。

！塵皿旦ｌ ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メ トキシ−２−メチル−６−［［［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−ニトロベンジル オキシカルボニルオキシ）−ブチリルアミ／］　−２−（メトキシカルボニルエ チル］チオ］メチル］−安息香酸を実施例１３（ｆ）に記載した接触還元の方法 と同様の方法で処理し、その出発物質を実施例２１．１３に記載した方法と同様 の方法で環化、脱シリル化することにより、（４Ｒ，８Ｒ）−１，３，４，５， ６，７，８，１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−８，１ １−ジメチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロド デシン−４−カーポキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．３２（ｄ、　Ｊ＝ ７Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．９Ｈｓ、　３Ｈ）；　２．４８（ｍ、　ＩＨ）；　２ ．６２（ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚおよび１１Ｈｚ、　ＬＨ）；　２．６９（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚお よび１２Ｈｚ、　ＬＨ）；３．１０（ｄｄ、　Ｊ：１４Ｈｚおよび４．５Ｈｚ、 　ＩＨ）；　３．５０（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　ＬＨ）；３．６５（ｓ、　３Ｈ ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．９９（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　ＩＨ）； 　４．７０（ｍ、　ＬＨ）：５．７０（ｍ、　ＬＨ）；　６．５０（ｓ、　ＩＨ ）；　８．４５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　９．６９（ｓ、　ＩＨ）上記 に用いた出発物質は以下の方法により調製した：（ａ）メチレンクロライド（２ ＯＮ１）中にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシブチレート（３，８４ｇ ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５，８６ｇ）を溶かした溶液に０℃でメチ レンクロライド（２０ｉｄ）にｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（６，４７ ｇ）溶かした溶液を２０分間かけて加える。混合物を０℃で３時間撹拌しメチレ ンクロライド（５０−）を加え希釈した後、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残った油状物を展開剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、ｖ　／ 　ｖ　）を用いるシリカゲルカラムクロマトにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　 （Ｓ）−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−ブチレート（５ ，Ｌ　Ｏｇ）を無色油状物として得た。

（ｂ）トリフルオロ酢酸（２０−）中のｔｅｒｔ−ブチル　（Ｓ）−３−（４− ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−ブチレート（５，Ｌｏｇ）を０℃、 ９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメチレンクロライド／ヘキサンよ り結晶させることにより（Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオ キシ）−酪酸を白色結晶として得た。ｍ、ｐ、７８〜８１℃（ｃ）アセトニトリ ル（５０ｍ７）中に（Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ ）−酪酸（２，８３ｇ）及びＮ−ヒドロキシーサクシンイミド（１，７２ｇ）を 溶かした溶液にＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２，８８ｇ）を加え、０℃で３時間撹拌した。さらにＬ−システィンメ チルエステル塩酸塩（２，５８ｇ）と４−メチルモルホリン（］、、５２ｇ）を 加え、さらに０℃、３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１ ５０ｄ）にとり、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄 した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残った油状物を 展開剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製し、メチレンクロライド／ヘキサンから結晶させるこ とによりメチル　（Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ ルオキシ）−ブチリルアミノコ−３−メルカプトプロピオネートを白色固体とし て得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ　１．３６（ｏ、　ＬＨ）； 　１．４１（ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ、　３Ｈ）；　２．６０（ｄｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈ ｚ、　８Ｈｚおよび５Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．０１（ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚおよび ４Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．７９（ｓ、　３Ｈ）；４．８７　（ｍ、　ＬＨ）；　 ５．１４−５．３２（ｍ、　３Ｈ）；　６．５１（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ） ；　７．５５（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；　８．２３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　ｐｐｍ（ｄ ）ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５− メトキシ−２，６−シメチルベンゾエートを実施例１　（ｄ）に記載した方法と 同様の方法で処理することにより、ｐ　−ニトロベンジル　２−ブロモメチル− ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチルベ ンゾエートを含んだ反応混合物を得た。

（ｅ）実施例（ｄ）で得られた粗製ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチルベン ゾエートを、実施例１（ｆ）に記載した方法と同様の方法で、メチル　（Ｒ）− ２−［（Ｓ）−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−ブチリルアミ ノコ−３−メルカプトプロピオネートと反応させることにより、ｐ−ニトロベン ジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−２−メ チル−６−［［［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ ルオキシ）−ブチリルアミノ］−２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ］メ チル］−安思香酸を得た。

夫塵烈旦Ａ 実施例２３　（ｄ）で得られた粗製ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３ （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチルベンゾ エートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様の方法でＮ　−［Ｎ　−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリル］−Ｌ−システィンメチルエステルと反 応させ、さらに、実施例２３に記載した方法と同様な方法で処理することにより ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オク タヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−１１ −メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシ ン−７一カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪ：δ　１．４０（ｓ、　９Ｈ１ ；　１．９１（ｓ、　３Ｈ）；　２．５９（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび１ｌＨ ｚ。

ＩＨ）；　３．０５（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．６ ４（ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ、　ＩＨ）；３．６５（ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ 、　３）り；　３．８０（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．３２−４．５ ０（ｍ。

ＩＨ）；　４．５４−４．７２ｆａ＋、　ＩＨ）；　６．４９（ｓ、　ＬＨ）； 　７．０７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；８．７９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）；　９．７０（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夾血皿旦５ 実施例２３（ｄ）で得られた粗製ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３− （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチルベンゾ エートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様の方法でＮ　−［Ｎ　−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−スレオニル］−Ｌ−システィンメチルエステル と反応させ、さらに実施例２３に記載した方法と同様の方法で処理することによ り、ｔｅｒｔ　−ブチル　（４Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８ ゜１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカル ボニル−８，１１−ジメチル−６，１ｏ−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチ アアザシクロドデシン−７一カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．２６（ｄ、　３Ｈ ）：　１．３９（ｓ、　９Ｈ）：　１．９２（ｓ、　３Ｈ）；　２．５１（ｄｄ 、　ＩＨＩ：３．０５（ｄｄ、　ＬＨ）：　３．２８（ｄ、ＩＨ）；　３．６４ （ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　４．０３（ｄ。

ＬＨ）：　４．３０（ｄｄ、　ＬＨ）：　４．６５（ｍ、　ＩＨ）：　５．３３ （ｍ、　ＩＨ）；　６．５０（ｓ、　ＩＨ）ニア、２３（ｄ、　ＬＨ）；　８． ６８（ｄ、　ＩＨ）：　９．６９（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ上記に用いた出発物質 は以下の方法で調製した：（ａ）Ｌ−システィンメチルエステルを実施例１　（ ｅ）に記載した方法と同様の方法でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ −スレオニンでアシル化し、クロマトグラフィーによる精製とジエチルエーテル ／ヘキサンから結晶させることによりＮ［Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） −Ｄ−スレオニル］−Ｌ−システィンメチルエステルを白色結晶として得た。ｍ 、ｐ、９８〜１００℃夾ｉ皿旦互 実施例２３　（ｄ）で得た粗！！８ＩＰ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル− ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチルベ ンゾエートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様の方法でメチル　（Ｒ）−２ −（２，２−ジメチル−３−トリチルオキシプロピオニルアミノ）−３−メルカ プトプロピオネートで反応し、さらに実施例１６　（ｈ）、１３　（ｆ）に記載 した方法と同様の方法で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチル　（Ｒ）−１， ３゜４．５，６．７．８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メト キシ−４−メトキシカルボニル、７，７．１１−トリメチル−６，１０−ジオキ ソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメートを白色 固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：６１．１５（ｓ、　３Ｈ） ；　１．２４（ｓ、　３Ｈ）；　１．９２（ｓ、　３Ｈ）：　２．７２（ｄｄ、 　Ｊ：１４）１ｚおよび１２Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．１４（ｄｄ、　Ｊ：１４Ｈ ｚおよび４．５Ｈｚ、　ＩＨ）：　３．５−３．７（ｍ。

２Ｈ）重複して３．６４（ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　４．３ ６（ｄ、　ＪＪＩＨｚ、　ＬＨ）；４．４４（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　ＩＨ）＋ 　４．５６（ＩＩｌ、　ＬＨ）；　６．４９（ｓ、　ＩＨ）；　Ｌ１２（ｄ、　 ８Ｈｚ。

ＩＨ）：　９．７０（ｓ、　ＩＨＩ　ｐｐＩｎ上記に用いた出発物質は以下の方 法により調製した：（ａ）ピリジン（１００−）中にメチル　３−ヒドロキシ− ２゜２−ジメチルプロピオネート（２５，０ｇ）を溶がした溶ｌ夜をＯ”Ｃに冷 却し、トリチルクロライド（５５，７ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌後、溶媒 を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（２００ｎ／）にとり、水、１規定塩酸、水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残った油状物をメチレンクロライド５ｏ −にとり、ヘキサン（３００ｍ７）を０℃でゆっくりと加えた。結晶化したトリ チルアルコールを炉別し、ろ液を減圧濃縮することにより粗製メチル　２．２− ジメチル−３−トリチル−オシキープロピオネート（５３，５ｇ）を得た。

（ｂ）エチレングリコール（１００Ｎり中に粗製メチル２．２−ジメチル−３− トリチル−オキシ−プロピオネート（５３，５ｇ）及び水酸化カリウム（１６， ８ｇ）を溶かした溶液を１６０’Ｃ１４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エ チル（４００ｍ／）加え希釈した後、水冷の１規定塩酸及び食塩水で洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテ ルで処理し、不溶分を決別後、ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキ サンから結晶させることにより、２．２−ジメチル−３−トリチルオキシ−プロ ピオン酸（７，５ｇ）を得た。ｍ、ｐ、　１　’５３〜１５８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｘ）：δ　１．２３（ｓ、　６Ｈ）；　 ３．１７（ｓ、　２Ｈ）；　７．２−７．７（ａ、　１５Ｈ）　ｐｐｍ（ｃ）Ｌ −システィンメチルエステルを実施例１　（ｅ）に記載した方法と同様な方法を 用いて、２．２−ジメチル−３−トリチルオキシ−プロピオン酸でアシル化し、 クロマトグラフィーによる精製後メチル　（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−３ −トリチルオキシ−プロピオニルアミノ）−３−メルカプト−プロピオネートを 油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）：δ　１．２０（ｓ、３Ｈ）；　 １．２４（ｓ、３Ｈ１：　２．９３（ｍ、２Ｈ）；　３．１６（ｓ、２Ｈ）；３ ．６８（ｓ、３Ｈ）；　４．８６（ｍ、１）１）；　７．２−７．６（０１，１ ５Ｈ）　ｐｐｍ！血烈旦ユ ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−［［［（Ｒ）−２−（１ −ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−５−エトキシ−３−ヒドロキシプロピオ ニルアミノ］　−２−（メトキシカルボニル）エチルｊチオ］メチル］−２−メ チル安息香酸を実施例２１に記載した環化反応と同様の反応に付し、ヘキサンよ り結晶させることによりｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）　−１４−（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オク タヒドロ−１２−エトキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０ −ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメー トを白色結晶として得た。メタノール中でこの物質を実施例１３に記載した方法 と同様の方法でフッ化アンモニウムで処理し、酢酸エチル／ヘキサンより結晶さ せることによりｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７， ８゜１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−エトキシ−４−メトキシカ ルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２゜５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−７一カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ８）：１．３２ｆｔ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ、　３）１）；　Ｃ４１（ｓ、　９Ｈ）：　１．９３ｆｓ、　３）１）；　２ ．８４（ｄｄ、　Ｊ＝１４）１ｚおよび１ＯＨｚ、　１１（）；　３．０５（ｄ ｄ、　Ｊ：１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．４５（ｄ、Ｊ：１（ｌ）Ｉ ｚ、ｌＨ）：　３．６３（ｓ、３Ｈ）：　３．８４（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＩＨ） ；　３．９４（ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　４．２１（ｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚおよび３Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）；　４．３５（ｍ、　ＬＨ）；４．５３（ｍ、　１８１；　４．８９（ｄｄ 、　に１ＩＨｚおよび２Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．４９（ｓ、　ＩＨ）；７．２０ （ｄ、Ｊ：８Ｈｚ、１）１）；　８．１６（ｄ、、ｂ８Ｈｚ、ＩＨ）；　９．６ ８（ｓ、ＩＨ）　ｐｐｍ上記に用いた出発物質は以下の方法で調製した：（ａ） ｐ−ニトロベンジル　３，５−ジヒドロキシ−２，６−シメチルベンゾエートを 実施例２１（ａ）に記載した方法と同様の方法でヨウ化メチルのかわりにヨウ化 エチルを用いて処理し、ヘキサンから結晶させることによりｐ−ニトロベンジル 　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エトキシ−２，６−シ メチルベンゾエートを白色結晶として得た。ｍ、ｐ、　７５〜７６℃（ｂ）　り 一ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エト キシ−２，６−シメチルベンゾエートを実施例１　（ｄ、ｆ）及び１３（ｆ）に 記載した方法と同様の方法で処理することにより３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−６−［［［（Ｒ）　−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルム アミド）−５−エトキシ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］　−２−（メト キシカルボニル）エチルコチオ］メチル］−２−メチル安息香酸を得た。

！１皿λ亙 ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−５−メトキシベンゾエートを実施例１　（ｆ）及び１３（ｆ）に記 載した方法と同様の方法で処理し、さらに実施例２１に記載した方法と同様の方 法で環化することによリ、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オク タヒドロ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−６，１０−ジオキソ−９ ，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメートを白色結晶と して得た。メタノール中でこの物質を実施例１３に記載した方法と同様の方法で フッ化アンモニウムと処理し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ ることによりｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８ ，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカル ボニル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −７一カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４２（ｓ、　９Ｈ １；　２．８８（ｄｄ、　ＬＨ）；　３．０５（ｄｄ、　ＬＨ）；　３．６４（ ｓ、　３Ｈ１：３．７１（ｓ、　３ｔ（）；　３．８６（ｄ、　ＩＨ）；　４． ２０−４．４５（ｍ、　３Ｈ）；　４．５５−４．８３（ｍ。

２Ｈ）；　６．６０（ｄ、ＩＨ）：　６．７９（ｄ、ＩＨ）；　７．４２（ｄ、 １）１）；　８．２８（ｄ、ＩＨ）９９ｍ 上記に用いた出発物質は以下の方法により調製した：（ａ）３．５−ジヒドロキ シ−２−メチル安息香酸を実施例１３（ｂ）に記載した方法と同様の方法で処理 することにより、ｐ−ニトロベンジル　３．５−ジヒドロキシ−２−メチルベン ゾエートを淡黄色結晶として得た。ｍ、ｐ、　１６０〜１６３℃（ｂ）ｐ−ニト ロベンジル　３．５−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエートを実施例２１（ａ ）に記載した方法と同様の方法で処理し、クロマトグラフィーによる精製、ヘキ サンより結晶させることによりｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）−５−メトキシ−２−メチルベンゾエートを白色結晶とし て得た。ｍ、ｐ、８３〜８５℃ （ｃ）ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）− ５−メトキシ−２−メチルベンゾエートを実施例１（ｄ）に記載した方法と同様 の方法で処理し、酢酸エチル／ヘキサンより結晶させることによりｐ−ニトロベ ンジル　２−ブロモメチル−３−（ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）− ５−メトキシベンゾエートを白色結晶として得た。ｍ、ｐ、８２〜ｂ夾血皿呈旦 ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−５−メトキシベンゾエートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様 の方法によりＮ　−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−スレオニ ル１７Ｌ−システィンメチルエステルと反応させ、さらに実施例１３（ｆ）及び 実施例２１に記載した方法と同様の方法で処理することによりｔｅｒｔ−ブチル 　（４Ｒ９７Ｒ，８Ｒ）　−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−４−メ トキシカルボニル−８−メチル−６，１０−ジオキソ＝９．２．５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−７一カーバメートを白色結晶として得た。メタノール 中でこの物質を実施例１３に記載した方法と同様の方法でフッ化アンモニウムで 処理し、メタノール／ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶させることによりｔ ｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，３，４，５，６，７゜８．１０− 才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル− ８−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデ シン−７一カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：６１．２１（ｄ、　３）り ；　１．４０（ｓ、　９Ｈ）；　２．６１（ｄｄ、　ＩＨ）；　２．９０（ｄｄ 、　ＬＨ）；３．６６（ｓ、　３Ｈ）：　３．７１（ｓ、　３Ｈ）；　３．８２ （ｄ、　ＬＨ）；　４．４１（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．６０（ｄ　１８）；　４ ．７９（ｍ、　ＬＨ）；　５．３２（ｍ、　ＬＨ）；　６．５８（ｄ、　ＩＨ） ；　６．７Ｈｄ、　ＬＨ）；７．２８（ｄ、　ＩＨ）；　９．０８（ｄ、　ＩＨ ）：　１０．０４（ｓ、　ＬＨ）　ｐｐｍ！血■且旦 ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−５−メトキシベンゾエートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様 の方法でＮ　−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリル〕Ｌ− システィンメチルエステルと反応させ、さらに実施例１３（ｆ）及び実施例２１ に記載した方法と同様の方法で処理することによりｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ， ７Ｒ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５゜ ６．７，８．１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル− ６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カ ーバメートを白色結晶として得た。メタノール中でこの物質を実施例１３に記載 した方法と同様の方法でフッ化アンモニウムで処理し、ジエチルエーテル／ヘキ サンから結晶させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｒ）−１，３゜ ４．５，６．７，８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ −４−メトキシカルボニル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチア アザシクロドデシン−７−カーバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．３９（ｓ、　９Ｈ ）：　２．６４（ｄｄ、　ＪＪ４Ｈｚおよび１１Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．０６（ ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈ２および４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．６７（ｓ、　３Ｈ）；　３．７１ （ｓ、　３Ｈ）；　３．８１（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．２２（ｍ 、　ＩＨ）：　４．３３（ｄ、　Ｊ：１２Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．４８（ｍ、　 ＬＨ）；　４．５６（ｍ、ＩＨ）；　４．７３（ａ、　ＩＨ）；　６．６１（ｄ 、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．７４（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。

ＬＨ）；　７．１４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）；　９．０２（ｄ、　Ｊ＝９ Ｈｚ、　ＩＨ）；　１０．１１（ｓ、　ＩＨ）９９ｍ 夫嵐皿ｌユ ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−５−メトキシベンゾエートを実施例１６（ｇ、ｈ）、実施例１３（ ｆ）及び実施例２１に記載した方法と同様の方法で順次処理することによりメチ ル　（４Ｒ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４ ，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−６，１０−ジオキソ −９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７一カーバメートを得た。

メタノール中でこの物質を実施例１３に記載した方法と同様の方法でフッ化アン モニウムと処理し、アセトン／ヘキサンから結晶させることにより、メチル　（ Ｒ）−１，３，４，５゜６．７，８．１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ− １２−メトキシ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ　２．５０　（１１１，部 分的に不明瞭、　ＩＨ）；　２．６５（ｄｄ、　ＩＨ）；　２．８１（ｍ。

ＩＨ）；　３．０６（ｄｄ、ＬＨ）：　３．６６（ｓ、　３Ｈ）；　３．７１（ ｓ、　３８）；　３．８６（ｄ、ＩＨ）：４．３５（ｍ、　２）１）；　４．７ ４（ｍ、　２Ｈ）；　６．６０（ｄ、　ＩＨ）；　６．７４（ｄ、　ＩＨＩ；　 ８．７４ｆｄ。

ＬＨ）：　１０．０３（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ夾血輿且ユ ｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−５−メトキシベンゾエートを実施例１（ｆ）に記載した方法と同様の 方法でメチル　（Ｒ）−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ ル−プロピオニルアミノコ−３−メルカプト−プロピオネートと反応させ、生成 物をさらに実施例１３（ｆ）及び実施例２１に記載した方法と同様の方法で順次 処理することにより、ジメチル　（４Ｒ，８Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１ ２−メトキシ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロド デシン−４，８−ジカルボキシレートを白色粉末として得た。メタノール中でこ の物質を実施例１３に記載した方法と同様の方法でフッ化アンモニウムと処理し 、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させることによりジメチル　（４Ｒ，８Ｓ）− １，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２− メトキシ−６，１０−ジオキシ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシ ン−４，８−ジカルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、ｌ：δ　２．６２（ｄｄ、　Ｊ ＝１４）１ｚおよび１１Ｈｚ、　１）り；　２．７５（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚお よび３Ｈｚ、　ＩＨ）；　２．９０（ｄｄ、　Ｊ：１４Ｈｚおよび１２Ｈｚ、　 ＩＨ）；　３．０８（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．６ ７（ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．７３（ｓ、　３Ｈ１；３ ．９１（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＩＨ）；　４．５３（ｄ、、Ｊ’１ＱＨｚ、ＩＨ） ；　４．７４（ｍ、ＬＨ）；　５．６１（ｄｄ、　Ｊ：１２Ｈｚおよび３Ｈｚ、 　ＬＨ）；　６．６５（ｄ、　Ｊ：２Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．７７（ｄ、　Ｊ＝ ２Ｈｚ、ＬＨ）；　８．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；　１０．１５（ｓ、Ｉ Ｈ）　ｐｐｍ上記に用いた出発物質は以下の方法により調製した：（ａ）Ｌ−シ スティンメチルエステルを実施例１　（ｅ）で記載した方法と同様の方法で（Ｒ ）−ヒドロキシ−１，４−ブタンジオイックアシッド−１−メチルエステルでア シル化し、クロマトグラフィーによる精製、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ ることによりメチル　（Ｒ）−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカ ルボニル−プロピオニルアミノコ３−メルカプト−プロピオネートを白色結晶と して得た。ｍ、ｐ、８０〜８１℃夫五偲ユ旦 ｐ−ニトロベンジル　（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）−５−メトキシ−２−［［［２−（３−トリチルオキシプロピオニル−メチル −アミノ）２−（メトキシカルボニル）エチル］チオ〕メチル］−ベンゾエート を実施例１６（ｈ）及び１３（ｆ）に記載した方法と同様の方法で順次処理し、 生成物をさらに実施例２１及び１３に記載した方法と同様の方法で脱シリル化反 応を行なうことにより、メチル　（Ｒ）−１，３，４，５，６，７゜８．１０− オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−５−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カーボキシレー トを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍｌ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：（特に）δ２．６２（ｓ 、　３Ｈ）；　２．７７（ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚおよび１ＯＨｚ、　ＩＨ）；３ ．０３（ｄｄ、　Ｊ：１５Ｈｚおよび５Ｈｚ、　ＩＨｂ　３．５０−３．７［１ （ｍ、　ＩＨ）；　３．７１（ｓ。

６Ｈ）；　３．７９（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．１５（ｄ、　Ｊ＝ ｌＯＨｚ、　１８）；　４．４４−４．６０（ｍ。

２Ｈ）；　５．１４（ｍ、　ＩＨ）；　６．５７（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ） ；　６．７３（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；１０．１６（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐ ｍ 上記に用いた出発物質は以下の方法により調製した：（ａ）メチレンクロライド ／アセトニトリル（１：１、Ｖ／ｖ）（２＋ｊり中にｐ−ニトロベンジル　α− ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−トル エート（０，５３ｇ）及びＬ−システィンメチルエステル塩酸塩（０，１７ｇ） を溶かした溶液を０℃に冷却し、トチエチルアミン（０，２０ｇ）で処理するこ とにより、即座に沈殿が生じた。さらに混合物をＯ℃４時間撹拌した。酢酸エチ ルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残った油状物を展開剤 として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、ｖ　／　ｖ　）を用いるシリ・　カゲル クロマトグラフィーによる精製後、ｐ−ニトロベンジル（Ｒ）−２−［［［２− アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチルコチオコメチル］−３（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシベンゾエートを油状物として得た 。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ□）：６０．２９（ｓ、　６Ｈ）：　１ ．０３（ｓ、　９Ｈ）；　１．８７（ブロードｓ、　２Ｈ）：　２．０５（ｓ。

３Ｈ）：　２．６６（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび８Ｈｚ、　ＩＨ）；　２．９ ５（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、ＩＨ）：　３．６０（ｍ、ＬＨ）；　 ３．７１（ｓ、３ｈ）；　３．８０（ｓ、３Ｈ）；　４．２０（ｍ。

２Ｈ）；　５．４９（ｓ、２Ｈ）；　６．６３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）；　７ ．１３（ｄ、Ｊ＝２）１ｚ、ＩＨ）ニア、７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；　８ ．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）　ｐｐｍ（ｂ）アセトニトリル（５−）中に、 ｐ−ニトロベンジル（Ｒ）−２−［［［２−アミノ−２−（メトキシカルボニル ）−エチル］チオ］メチル］　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）−５−メトキシベンゾエート（１，９０ｇ）及びヨウ化メチル（０，９１ｇ） を溶かした溶液を室温で３時間撹拌した。その溶液に酢酸エチルを加え希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残った油状物を展開剤として酢酸エチル／ヘキサ ン（１：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製 後、ｐ−ニトロベンジル　（Ｒ）−２−［［［２−メトキシカルボニル−２−（ メチルアミノ）エチル］チオ］メチル］　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−５−メトキシベンゾエートを油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍｌ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　０．２６（ｓ、　６ Ｈ）；　１．００（ｓ、　９Ｈ）；　２．１５（ブロードｓ、　３Ｈ１：　２． ６０（ｍ。

２Ｈ）；　３．５６（ｓ、　３Ｈ）；　３．７７（ｓ、　３Ｈ）；　４．００（ ｍ、　２Ｈ１；　５．４７（ｓ、２１（）；６．５７（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｌ Ｈ）；　７．ＯＢｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．５９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　２Ｈ）；８．２１（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　２Ｈ）；　ｐｐｍ（Ｃ）メタノー ル（５０ｄ）中に３−トリチルオキシプロピオン酸を懸濁状態で撹拌し、メタノ ール（ｌｏｄ）中に水酸化カリウム（０，５６ｇ）を溶かした溶液を１５分間か けて加えた。撹拌をさらに３０分間つづけ、溶媒を減圧留去した。泡状の残渣を メチレンクロライド（２０ｍ／）に溶かし、撹拌しながら徐々にジエチルエーテ ル（１００−）を加え結晶させた。３−トリチルプロピオン酸カリウム塩（３， ４０ｇ）を白色固体として得た。

トルエン（７５ＴＲ１）中に３−トリチルオキシプロピオン酸カリウム塩（３， ３０ｇ）を懸濁し０℃に冷却後ピリジン（０，５ｄ）、次いでオキザリルクロラ イド（１５ｄ）を１０分間かけて加えた。

この混合物を室温で３０分間撹拌後、減圧濃縮した。油状の残渣をトルエン（３ ０ｍｌ）にとり、溶媒を減圧留去した。残渣をメチレンクロライド（５０ｄ）及 びヘキサン（５０Ｊ）にとり、Ｏ”Ｃで撹拌した。不溶物を炉別後、ろ液を減圧 濃縮することにより３−トリチルオキシ−プロピオニルクロライド（２，８１ｇ ）を白色固体として得た。

（ｄ）メチレンクロライド（６−）中のｐ−ニトロベンジル（Ｒ）−２−［［［ ２−（メトキシカルボニル）−２−（メチルアミノ）エチル］チオ］メチル］　 −３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシベンゾエート （０，６４ｇ）及び３−トリチルオキシ−プロピオニルクロライド（０，５８ｇ ）をＯ’Ｃでトリエチルアミン（０，１７ｇ）と処理した。混合物を０℃で３０ 分間撹拌後、メチレンクロライドを加え希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液 及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残った油状物を展開剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：２、Ｖ／Ｖ）を 用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後ｐ−ニトロベンジル　（Ｒ） 　−３−（ｔｅｒｔ７ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−２−［［ ［２−（３−トリチルオキシプロピオニル−メチル−アミノ）−２−メトキシカ ルボニル−エチル］チオ］メチル］−ベンゾエート（０，６５ｇ）を油状物とし て得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：特に、δ　０．２３（ｓ、　３ Ｈ）；　０．２６（ｓ、　３８）；　０．９６（ｓ、　９Ｈ）；　２．８４（ｍ 。

２Ｈ）；　２．８７（ｓ、　３Ｈ）；　３．１９（ｍ、　２Ｈ）；　３．５３（ ｓ、　３Ｈ）；　３．７６（ｓ、　３Ｈ）；　ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．７８（ｍ、　ＩＨ）；　５．４２（ｓ、　２Ｈ ）；　６．５４（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨＩ；６．９９（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、 　ＩＨ）；　７．２−７．４（ｍ、　１６Ｈ）；　７．６８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　２Ｈ）：８．２０（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　ｐｐｍ夾施■旦Ａ 実施例２３（ｄ）にて得られた粗製のｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル− ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル ベンゾエートを、実施例３３　（ａ、ｂ、ｄ）に記述された一連の方法と類似の 方法に付し、生成物を閉環させ、引続いて、実施例２１および１３に記述された 方法と類似の方法でシリル基を除去し、（Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８゜ １０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−５゜１１−ジメチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４− カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：特にδ　１．９０（ｓ、　 ３Ｂ）；　２．６０（ｓ、　３Ｈ）：　−２，８０（０１，２Ｈ）；　３．００ （ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚおよび５Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．４１（ｄ、　Ｊ＝１０ Ｈｚ、ＬＨ）；　３．７０（ｓ、　３Ｈ）：　３．７２（ｓ、３Ｈ）；　３．７ ６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）；　６．４７（ｓ、ＩＨ）；９．６２（ｓ、ＩＨ ）　ｐｐｍ見血遡ユニ ２−　［［［：　（Ｒ）　−２−［（Ｓ）　−１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア ミド）−３−ヒドロキシプロピオニル−アミノ］−２−（メトキシカルボニル） エチル］チオ］メチル］　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ） −４−クロロ安息香酸を、閉環させ、引続いて該ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル基を、実施例２１および１３に記述された方法と類似の方法で除去した。得ら れた生成物を、実施例１４（ａ）に記述された方法と類似の方法に付し、得られ たアミンを、実施例１４に記述された方法と類似の方法でＮ　−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）−Ｌ−セリンを用いてアシル化し、得られた生成物をＯ”Ｃ でトリフルオロ酢酸中で撹拌し、溶媒の留去および残渣をジエチルエーテルと共 に粉砕した後、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１３−クロロ−１，３，４，５，６， ７，８，１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−７−（ Ｌ−セリルアミノ）−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カ ルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６２．８５（ｄｄ、　Ｊ＝ １４Ｈｚおよび１ＩＨｚ、　ＩＨ）；　３．１９（ｄｄ、　Ｊ：１４Ｈｚおよび ４Ｈｚ、　１１（）：　３．６４（ｓ、　３Ｈ）；　３．６５−３．９０（ｍ、 　２Ｈ）；　３．９ｇ（ｔ、　６Ｈｚ、　ＩＨＩ：４．０４（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ ｚ、　ＩＨ）；　４．３４（ｄｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚおよび２Ｈｚ、ＩＨＩ　；４ ．４２（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＬＨ）；　４．５０−４．６５（ｍ、　ＩＨ） ；　４．６ｇ−４，７５（ｍ、１）１）；４．９４（ｄｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚおよ び２Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．０１　（ブロード　ｔ、ＩＨ）；７．３６（ｄ、　 Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．４４（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　８．５１ （ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）：９．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ上 記で使用された出発材料は、次のように調製された。

（ａ）３００−の水中の２２．８ｇの３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸懸濁 物を０℃に冷却し、５５ｔ１’の３Ｎ水酸化ナトリウムを和犬てｐＨを１０に調 節した。透明溶液に、２〜６℃で１２５−の１．２Ｎの次亜塩素酸ナトリウムを ２０分間で加えた。ｐＨは１２．５に上昇した。次いで、９０−の３Ｎ塩酸を一 度に加えると、直ちに沈殿が生じた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、引続いて 沈殿をｉ濾過により単離し、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶させて１５ｇ の４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を、ｍ、ｐ、１９１℃の白 色結晶として得た。

（ｂ）０℃に冷却された２０−のメチレンクロライド中の１．８６ｇの４−クロ ロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の溶１夜に、３．８０ｇのｔｅｒｔ− ブチルジメチルりロロシラン、０．１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび ２．２５ｇのトリエチルアミンを和犬た。５分後に水浴を取除き、撹拌を２０℃ で３時間継続した。混合物をメチレンクロライドにより希釈し、続いて氷冷水お よび水冷１０％塩化ナトリウム溶液を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して３，５ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル 　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−２−メチルベ ンゾエートを油状物として得た。

’Ｉ（−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）：δ　０．２４（ｓ、３Ｈ）；　 ０．３７（ｓ、３Ｈ）；　１．０１（ｓ、９Ｈ）；　１．０４（ｓ、９Ｈ）；２ ．５２（ｓ、３Ｈ）；　７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；　７．５５（ｄ、 Ｊ：９Ｈｚ、ＩＨ）　ｐｐｍ（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル　３−（ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−２−メチルベンゾエート を、実施例１（ｄ）に記述された方法と類似の方法に付してｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリル　２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−４−クロロベンゾエートを油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）：δ　０．３４（ｓ、　３Ｈ）；　 ０．４２（ｓ、　３Ｈ）；　１．０３（ｓ、　９Ｈ）；　１．０９（ｓ、　９Ｈ ）：４．９０（ｓ、　２）１）；　７．４０（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　 ７．６１（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　ｐｐｍ（ｄ）５５−のメチレンクロラ イド中の５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル　２−ブロモメチル−３− （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロベンゾエートおよび３ ．５２ｇのＮ−［Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリル］−Ｌ −システィンメチルエステルの溶液に、０℃において３０分間で、１５−のメチ レンクロライド中の１．５９ｇの１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデ ク−７−エン（ＤＢＵ）の溶液を和犬た。撹拌を０℃で３時間継続し、引続いて 混合物をメチレンクロライドで希釈し、１００−のＩＮ酢酸水溶液と共に撹拌し た。有機層を１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下で留去した。残渣を、ＭＣｌ−ゲルＣＨＰ２ＯＰ上で、４〇−０％の 水を含むアセトニトリル−水混合物を溶離液としてクロマトグラフィーに付した 。生成物は、純粋アセトニトリルにより／ｇ離された。溶媒の留去により、２． ７ｇの２−　［［［（Ｒ）−２−［（Ｓ）　−１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア ミド）−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−２−メトキシカルボニルエチル ］チオ］メチル］　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ク ロロ−安息香酸を白色の泡状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：δ　０．２７　（ｓ、３Ｈ）；　 ０．３０（ｓ、　３Ｈ１；　１．０５（ｓ、　９Ｈ）；　１．４６（ｓ、　９Ｈ ）；２．７４−３．１５（ｍ、　２Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．８ １（ｍ、　１８）：　４．０９（ｄｄ、　Ｊ：１２Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ） ；　４．５０（ｍ、　２Ｈ）；　５．８５（ブロードｄ；　ＩＨ）：　７．１ｇ （ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）：　７．２９（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　 ７．５０（ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ、　ＬＨ）　ｐｐｍ夾血皿旦旦 ２．４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸を、実施例３５　（ｂ 、ｃ、ｄ）に記述された一連の反応と類似の方法に付し、得られた生成物を実施 例３５で使用した一連の反応に類似の方法に付して、ジエチルエーテル／トルエ ンから結晶させ、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１１，１３−ジクロロ−１，３，４， ５，６゜７．８．１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ −７−（Ｌ−セリルアミノ）−９，２，５−ペンジオキサチアアザシクロドブシ ン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　２．８６（ｄｄ、　Ｊ ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ、　ＬＨ）；　３．２１（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよ び４Ｈｚ、１８）；　３．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）；　３．６３（ｓ、 ３Ｈ）；　３．６７−３．８４（ｍ。

２Ｈ）；　３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）；　４．０３ｆｔ、Ｊ−５Ｈ， ＩＨ）；　４．１５（ｄｄ。

Ｊ＝１２Ｈ２および３Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．４３−４．５６（ｍ、　ＩＨ）： 　４．７６−４．８４（ｍ、　ＩＨ）：５．３Ｈｄｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚおよび２ Ｈｚ、　ＩＨ）；　５．８Ｈｔ、　Ｊ＝３Ｈ，ＬＨ）；　７．６２（ｓ。

ＩＨ）；　８．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　９．０２（ｄ、Ｊ：８Ｈｚ、 ＩＨ）　ｐｐｍ上記において使用した原料は、以下のように調製した：（ａ）５ ０−の氷酢酸中の１０．０ｇの３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を２℃に冷 却し、これに１８．８ｇのスルフリルクロライドを和犬た。撹拌を５℃にて５分 間、および２０℃にて３０分間継続した。溶液を減圧下にて容量約２Ｃ）＋／ま で濃縮し、次いで０℃に冷却した。形成した沈殿を、濾過により単離し、水で洗 浄し、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶させ、７．２ｇの２．４−ジクロロ −５−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸を、ｍ、ｐ、　１３５℃の白色結晶とし て得た。

夫血烈且ユ ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸な、実施例３５　（ｂ、ｃ、ｄ）に記述さ れた一連の反応と類似の方法に付し、得られた生成物を実施例２１に記述された 方法と類似の方法により閉環し、閉環生成物を実施例１４（ａ）／１４に記述さ れた一連の反応と類似の方法に付して、メチレンクロライド／ジエチルエーテル から結晶させて、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）　−７−［（Ｓ）　−２−（１−ｔｅ ｒｔ　−ブトキシホルムミド）−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ］＝１． ３，４．５，６，７．８．１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−６，１０− ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドブシン−４−カルボキシレ ートを白色固体として得た。

’ｌ（−ＮＭＲ（２５０Ｍ）Ｉｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．３６（ｓ、　９ ）１）；　２．７０（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび１２Ｈｚ、　ＩＨ）＋　３． １２（ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、　４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．４６−３．７６（ｍ、　２Ｈ）重複 して３．６３（ｓ、　３Ｈ）；３．９６（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＬＨ）；　４ ．２０−４．３０（ｍ、　ＬＨ）；　４．３３（ｄｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚおよび２ Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．４５（ｄ、　ＪＪＯＨｚ、　ＩＨ）；　４．５２−４． ７２（ｍ、　２Ｈ）；　４．８５（ｄｄ。

Ｊ：１２Ｈ２および２Ｈｚ、　ＬＨ）；　５．５２ｆｔ、　Ｊ：３Ｈ，ＩＨ）； 　６．８３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）；７．０８（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚおよ びＩＨｚ、　ＩＨ）；　７．２０（ｄｄ、　Ｊ：８Ｈｚおよび８Ｈｚ。

ＬＨ）；　７．３６（ｄｄ、　Ｊ＝８ＨｚおよびＩＨｚ、　ＩＨ）；　８．５４ （ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ、　ＬＨ）；　８．６０（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）；１ ０．０１（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ見立五旦五 メチル　（９Ｓ、１２Ｒ）−９−アミノ−６，１０−ジオキソ−２，２−ジフェ ニル−６，８，９，１０，１１，１２，１３，１５−才クタヒド口−１，３−ジ オキソロー［４，５−ｎｌ　［９，２゜５］−ベンゾキサチアアザシクロドブシ ン−１２−カルボキシレートを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ− セリンを用いて実施例１４に記述された方法と類似の方法でアシル化した。得ら れた生成物を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解した。溶液を、室温で７５ 分間撹拌し、次いで減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した 。濃縮水性層のｐＨを、０．５Ｎ水酸化ナトリウムの添加により２．５に調節し 、次いで、該溶液をＭＣｌ−ゲルＣＨＰ２ＯＰ上で２０％アセトニトリル水溶液 を溶離液としてクロマトグラフィに付した。生成物を含有する両分を合せ、凍結 乾燥してメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタ ヒドロ−１３，１４−ジヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−７−（Ｌ−セリルア ミノ）−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドブシン−４−カルボキシレー トを、白色粉末として得’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：５２ ．７５（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．１０（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．４０−３．７０ （ｍ、　３Ｈ）重複して、３．６４（ｓ、　３Ｈ）；　４．０１（ｄ、　ＬＨ） ；　４．２３（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．４３（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．５０−４ ．７０（ｍ、　２Ｈ）；　４．７５（ｄｄ、ＩＨ）；　６．７８（ｄ、　ＬＨ） ；　７．３２（ｄ、ＬＨ）；　８．５０（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ 上記で使用した原料は、以下のとおりに調製した：（ａ）２００−のジメチルホ ルムアミド中の２３．０ｇのリチウム　２．２−ジフェニル−１，３−ベンゾジ オキソール−５−カルボキシレートに、２７．０ｇのＯ−ベンゾトリアゾール− １−イルーＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルーウ口ニウムーヘキサフル才口ホ スフェートを加えた。該混合物を２０℃にて２時間撹拌し、次いで２５−のメチ ルアミンを加え、撹拌を更に２時間継続した。該混合物を、酢酸エチルおよび水 の間に分配し、有機層を２Ｎ硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液お よび食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下に 留去し、固体残渣をエタノールから結晶させて１５．６ｇのＮ−メチル−２，２ −ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、ｍ、ｐ、１ ４４〜１４５℃を得た。

（ｂ）　２０１ＲＩのテトラヒドロフラン中の３．３０ｇのＮ−メチル−２，２ −ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドの溶液を一７ ８℃に冷却し、これにヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１２．５ −を加えた。溶液を１時間撹拌し、温度を２０℃まで上昇させた。次いで１．３ ７ｇのヨウ化メチルを加え、撹拌を１時間継続した。２０−の飽和塩化アンモニ ウム溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有様層を、２Ｎ硫 酸水素カリウム溶液、飽和重炭酸カリウムおよび食塩水により順次洗浄し、硫酸 マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、固体残渣をエタノールか ら結晶させて１５．６ｇのＮ、４−ジメチル−２，２−ジフェニル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−カルボキサミド、ｍ、ｐ、１７８〜１８０”ｃを得た。

（ｃ）１０−のエチレングリコール中の１．６０ｇのＮ、４−ジメチル−２，２ −ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドおよび１．０ ０ｇの水酸化ナトリウムの溶液を、１９０℃で２．５時間加熱した。冷却後、混 合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで洗浄し、３Ｎ塩 酸の添加によりｐＨ２に調節し、次いで生成物を酢酸エチルにより抽出した。

有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留 去し、固体残渣をエタノールから結晶させ、０．５３ｇの４−メチル−２，２− ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、ａ＋、ｐ、２６３ 〜２６５℃を得た。

（ｄ）４−メチル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カ ルボン酸を、実施例１　（ｄ、ｆ）、２１および１４（ａ）に記述された一連の 方法と類似の方法に付して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させて、メチル　（ ９Ｓ、１２Ｒ）−９−アミノ−６，１０−ジオキソ−２，２−ジフェニル−６， ８，９゜１０．１１，１２，１３．１５−才クタヒド口−１，３−ジオキソロー ［４，５−ｎ］　［９，２，５］−ベンゾキサチアアザシクロドブシン−１２− カルボキシレートを、白色固体として得た。

夾血医旦ユ 実施例１３（ｅ）で得た粗製のｐ−ニトロベンジル　３．５−ビス（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモ−２，６−キシレートを、Ｎ−［（ Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル］−Ｌ−システィンメチルエステルと 、実施例１　（ｆ）に記述された方法と類似の方法で反応させ、生成物を実施例 １３　（ｆ）および実施例２１に記述された一連の方法と類似の方法に付してメ チル　（４Ｒ１７Ｓ）−１２，１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−７−ヒドロキシ −１１−メチル−６，１ｏ−ジオキソ−９゜２．５−ベンゾキサチアアザシクロ ドブシン−４−カルボキシレートを得た。この物質をメタノール中で実施例１３ に記述された方法と類似の方法によりフッ化アンモニウムと処理し、アセトニト リルから結晶させ、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７，１２，１４−ト’Ｊヒドロキ シ−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１１−メチル−６，１ ０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドブシン−４−カルボキ シレートを、白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．８７（ｓ、３Ｈ） ：　２．８９（ｄｄ、ＩＨ）；　３．０４（ｄｄ、ＩＨ）：　３．４５（ｄ、Ｌ Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；　３．９７（ｄ、ＩＨ）；　４．２１（ｄｄ、Ｉ Ｈ）；　４．３３（ｍ、ＩＨ）；　４．７１（ｍ、ＩＨ）；　５．０７（ｄｄ　 （ＩＨ）；　６．３３（ｄ、ＩＨ）；　６．４４（ｓ、ＩＨ）；　８．０７（ｄ 。

ＩＨ）；　９．４４（ｓ、　ＩＨ）；　９．４７（ｓ、　ＬＨ）　ｐｐｍ上記で 使用した原料は以下のように調製した：（ａ）５００−のジメチルホルムアミド 中の６０．０ｇのナトリウム　［（Ｓ）　−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ ソラン−４−イル］カルボキシレートの溶液に、１ａ６．ｏｇのＯ−ベンゾトリ アゾール−１−イルーＮ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチルーウロニウムーヘキサ フルオロホスフェートを加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで６ ０ｇのＬ−システィンメチルエステル塩酸塩、引続いて３６．７ｇのＮ−メチル モルホリンを添加した。

混合物を、２０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、油状残渣を水 および酢酸エチルの間に分配した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和硫 酸水素カリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し た。溶媒を減圧下で留去し、油状残渣を５０−のトリフルオロ酢酸および５００ ｔｔ’のメタノール中で２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣 をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルから結晶させて３３．４ｇのＮ−［（Ｓ ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル］−Ｌ−システィンメチルエステルを白 色結晶、履、ｐ、　９０〜９２℃として得た。

夾施旦Ａ旦 実施例３９に記述された方法と同様の方法で操作し、但し閉環工程においてはジ エチル　アゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの両者を２モル 当量使用して、メチレンクロライドから結晶させ、メチル　［（４Ｒ，７Ｓ）− ７−［（エトキシカルボニル）オキシ］　−１，３，４，５，６，７，８，１０ −オクタヒドロー１２．１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキ ソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを 、白色結晶、ｍ、ｐ、２２４〜２２５℃として得た。

夾血輿豆ユ 実施例３９に記述された一連の方法と類似の方法で操作し、但し出発材料として 実施例２３（ｄ）で得た粗製のｐ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３−（ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシ−６−メチルベンゾエ ートを使用して、メチル（４Ｒ，７Ｓ）　−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−７−ヒド ロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９゜２．５−ペ ンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを得た。この物質を、 実施例１３に記述された方法と類似の方法によりメタノール中でフッ化アンモニ ウムと処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）− １，３，４゜５．６，７．８．１０−オクタヒトローア、１４−ジヒドロキシ− １２−メトキシ−１１−メチル−６，１ｏ−ジオキソ−９，２，５＝ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを、白色固体、ｚ、ｐ、　２３ ７〜２４０℃として得た。

夫立遡Ａユ １Ｎ！＋のメチレンクロライド中の１００ｍｇの実施例３９の１２゜１４−ビス ＝（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物、３０ｍｇの２゜４−ジニトロフェ ノールおよび４３ｍｇのトリフェニルホスフィンの溶液に、３４ｍｇのジエチル 　アゾジカルボキシレートを加えた。溶液を２０℃で２４時間撹拌し、次いで４ ３ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび３４ｍｇのジエチル　アゾジカルボキシ レートを加え、撹拌を７２時間継続した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカ ゲル上で溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：３、Ｖ　／　Ｖ　）を用いる クロマトグラフィーに付した。得られた１２．１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリル化）物を、実施例１３に記述された方法と類似の方法により、メ タノール中でフッ化アンモニウムと処理して、６Ｂのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）− １，３，４，５，６゜７．８．１０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ −１１−メチル−７−（２，４−ジニトロ−フェノキシ）−６，１０−ジオキソ −９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを、 白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．８５（ｓ、３Ｈ） ；　２．７２（ｄｄ、ＬＨ）；　３．１２（ｄｄ、ＩＨ）；　３．６０（ｓ。

３Ｈ）；　３．６４（ｄ、　ＩＨ）；　３．８１１ｔ（ｄ、　ＩＨ）；　４．６ Ｂ（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．８０（ｍ、　ＩＨ）；５．１９（ｄｄ、　ＩＨ）： 　５．７７（ｍ、　ＩＨ）；　６．４８（ｓ、　ＩＨ）；　７．６５（ｄ、　Ｌ Ｈ）；　８．２４（ｄ。

ＩＨ）；　８．６２（ｄｄ、　ＩＨ）；　８１３５（ｄ、　ＩＨＩ；　９．５２ （ｓ、　ＩＨ）；　９．５４（ｓ、　ＬＨ）ｐｐｍ １１皿ユニ １ｗｌ１のメチレンクロライド中の５０１ｔ１ｇの実施例３９の１２．１４（ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物の溶液に、０℃で２１ｍｇのピバロイルク ロライドおよび１９９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を２０ ℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル上で溶離液とし て酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用いてクロマトグラフィー に付した。得られた１２．１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化） 物を、実施例１３に記述された方法と類似の方法により、メタノール中でフッ化 アンモニウムと処理し、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロ ピオニルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１２， １４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪ：δ　１．２２（ｓ、　９Ｈ） ；　１．８６（ｓ。３Ｈ）；　２．９２（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．１０（ｄｄ、 　ＩＨ）；３．５９（ｄ、　ＩＨ）；　３．６５（ｓ、　３Ｈ）；　３．８２（ ｄ、　ＩＨ）；　４．６６（ｄｄ、　ＬＨ）；　４．７７（ｍ、　ＩＨ）；　４ ．９２（ｄｄ、　ＩＨ）；　５．３９（ｍ、　ＩＨ）；　６．４８（ｓ、　ＬＨ ）；　７．７４（ｄ。

ＩＨ）；　９．５１（ｓ、　ＩＨ）：　９．５６（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ１五医 丘Ａ メチル　（Ｒ）−１２，１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，７ ，１０−トリオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カ ルボキシレートを、実施例１３に記述された方法と類似の方法により、メタノー ル中でフッ化アンモニウムと処理して、メチレンクロライドから結晶させ、メチ ル　（Ｒ）−１２，１４−ジヒドロキシ−６，７，１０−トリオキソ−１，３， ４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−９，２゜５−ペンゾキサチアアザシ クロドデシン−４−カルボキシレートを、部分的に７−水和物形態である白色固 体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：（特に）δ　１．８Ｈｓ、　 ３Ｈ）；　２．６２（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０４（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．６ ６（ｓ、３Ｈ）；　３．６８（ｄ、ＬＨ）；　３．８２（ｄ、ＩＨ）；　４．６ ０（ｍ、１）Ｉ）；　４．８３（ｄ、ＩＨ）；５．２５（ｄ、ＬＨ）；　６．４ ９（ｄ、ＩＨ）；　９．３３（ｄ、ＩＨ）；　９．５７（ｓ、ＩＨ）；　９．６ Ｎｓ。

ＬＨ）　ｐｐｍ；加うるに、７−水和物形態のシグナルが観察された。

上記で使用した原料は、以下のように調製した：（ａ）実施例１６（ｄ）に記述 された方法と類似の方法を使用し、但し３−トリチルオキシ−１−プロパツール を実施例３９の３８５Ｂの１２．１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル化）物の試料に置換えて、シリカゲル上での酢酸エチル／ヘキサン（１：１、 Ｖ　／　Ｖ　）を溶離液として用いるクロマトグラフィー精製の後に、１８４ｍ ｇのメチル　（Ｒ）−１２，１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６ ，７，１０−トリオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４ −カルボキシレートを、多分その７−水和物の形態で白色固体として得た。

東上」Ｌ先立 ２−のジメチルホルムアミド中の１００ｍｇのメチル　（Ｒ）−１２，１４−ビ ス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１゜３．４，５，６，７，８ ．１０−オクタヒドロ−１１−メチル＝６．７．１０−トリオキソ−９，２，５ −ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートおよび１１ｍｇの ヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で 留去し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）を溶離 液として用いるクロマトグラフィーに付した。得られた１２．１４−ビス−（ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施例１３に記述された方法と類似の 方法により、メタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、メチル　（Ｅまたは Ｚ）−（Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４ −ジヒドロキシ−７−ヒドロキシイミノ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ− ９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを白色 固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．８ｇ（ｓ、　３Ｈ ）；　２．６ｇ（ｄｄ、ＬＨ）；　３．１０（ｄｄ、ＬＨ）；　３．６０（ｄ。

ＩＨ）；　３．６５（ｓ、　３Ｈ）；　３．７５（ｄ、　ＩＨ）；　４．７２（ ｍ、　ＩＨ）；　４．９８（ｄ、　ＩＨ）：５．５６（ｄ、　ＩＨ）；　６．４ ４（ｓ、　ＩＨ）；　８．７７（ｄ、　ＩＨ）；　９．４９（ｓ、　ＩＨ）；　 ９．５４（ｓ、　ＩＨ）；　１１．９８　（ｓ、　ＬＨ）　ｐｐｍ夾血■ユ互 先の実施例に記述された方法と類似の方法で操作し、但しヒドロキシルアミン塩 酸塩を０−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩に置換して、メチル　（Ｅまたは Ｚ）−（Ｒ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−才クタヒド口−１２，１４ −ジヒドロキシ−７−メトキシイミノ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９ ，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを白色固 体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．８８（ｓ、３Ｈ）： 　２．６７（ｄｄ、ＬＨ）；　３．０９（ｄｄ、ＩＨ）；　３．６０（ｄ。

ＩＨ）；　３．６Ｆｌ（Ｓ、３Ｈ）；　３．７４（ｄ、ＩＨ）；　３．９８（ｓ 、３Ｈ）；　４．７０（ｍ、２Ｈ）；５．００（ｄ、　ＩＨ）；　５．５２（ｄ 、ＩＨ）：　６．４５（ｓ、　ＩＨ）；　Ｌ９６（ｄ、ＬＨ）；　９．５０（ｓ 。

ＬＨ）；　９．５５（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ夫血五豆ユ 実施例４５に記述された方法と類似の方法で操作し、但しヒドロキシルアミン塩 酸塩を０−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩に置換えて、メチル 　（ＥまたはＺ）　−（Ｒ）　−７−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−１，３，４， ５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチ ル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４ −カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：６１．３３（ｓ、　９Ｈ） ；　１．８８（ｓ、　３Ｈ）；　２．７３（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．１１（ｄｄ 、ＬＨ）：３、５７−３．７５　（Ｉｌｌ、　２Ｈ）重複して３．６７（ｓ、　 ３Ｈ）；　４．７４（ｍ、　ＩＨ）；　５．０６（ｄ。

ＩＨ）；　５．４７（ｄ、　ＩＨ）；　６．４６（ｓ、　ＬＨ）；　８．７３（ ｄ、　ＩＨ）；　９．５０（ｓ、ＩＨ）：９．５３（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ 夾立皿Ａ溢 １−のトルエン中の１００１１１ｇのメチル　（Ｒ）　−１４−（ｔｅｒｔ　− ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒ ドロ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，７゜１０−トリオキソ−９，２，５ −ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートおよび１２０ｍｇ のトリフェニルホスホラニリデン−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、４ ０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキ サン（１＝３、Ｖ　／　Ｖ　）を溶離液として用いるクロマトグラフィーに付し た。得られた２種類のビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施 例１３に記述された方法と類似の方法により、別個にメタノール中でフッ化アン モニウムと処理して、（１）メチル　（Ｚ）−（Ｒ）−１４−ヒドロキシ−１， ３゜４．５．６，７．８．１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−１１＝メチル −７−ｔｅｒｔ−プロキシカルボニルメチレン−６、ｌＯ−ジオキソ−９，２， ５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート、白色固体、ｍ 、ｐ、　１４６〜１４９℃（アセトニトリルから）、および （ｉ）メチル　（Ｅ）−（Ｒ）−１４−ヒドロキシ−１，３゜４．５，６，７， ８．１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−１１−メチル−７−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルメチレン−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−４−カルボキシレート、白色固体、 を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　（Ｅ−異性体）：６１．４ ９（ｓ、　９Ｈ）；　１．９１（ｓ、　３Ｈ）；　２．６７（ｄｄ、　ＩＨ）； 　３．１２（ｄｄ、　ＩＨ）；３．５９（ｄ、　１）１）：　３．６６（ｓ、　 ３Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．７９（ｄ、　ＩＨ）：　４．６８（ ｍ。

ＩＨ）；　５．２７（ｄ、　ＩＨ）；　５．８９（ｄ、　ＬＨ）；　６．１３（ ｓ、　ＩＨ）：　６．５０（ｓ、　ＩＨ）：８．９９（ｄ、　ＩＨ）；　９．７ ３（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ上記で使用した原料は、以下のとおりに調製した。

（ａ）実施例１６（ａ）に記述された方法と類似の方法を使用し、但し３−トリ チルオキシ−１−プロパツールを実施例４１の１４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリル化）物に置換えて、メチル（Ｒ）　−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−１，３゜４．５，６，７，８．１０−才クタヒド口−１２ −メトキシ−１１−メチル−６，７，１０−トリオキソ−９，２，５−ペンゾキ サチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを、部分的に７−水和物の形 態をもつ白色固体として得た。

夫五皿ユ旦 実施例４８　（ａ）の生成物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩を〇−メチルーヒド ロキシルアミン塩酸塩に！換えて、実施例４５に記述された方法と類似の方法に 付し、メチル　（ＥまたはＺ）（Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才 クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−７−メドキシイミノー１１− メチル−６゜１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −４−カルボキシレートを、ＩＩＩ−ｐ、　２３４〜２３６℃の白色結晶（アセ トニトリルから）として得た。

１血丞呈旦二二二 実施例１６．２１．２８．１２０．１１９．１３０．１５０および１１８の生成 物をそれぞれ原料として使用し、実施例３に記述された方法と類似の方法で操作 して以下の化合物を調製した：夫施！呈亙 １．５−の８０％水性メタノール中の１１４ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶 液を０℃に冷却し、これに１．５−のメタノール／テトラヒドロフラン（１：１ 、ｖ　／　ｖ　）中の２１５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２， １４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６， ７，８，１０−才クタヒド口−４−（メトキシカルボニル）−１１−メチル−６ ，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カル バメートの溶液を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで水冷した０、５ Ｎ塩酸中に注加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、１８１Ｈのｔｅｒｔ− ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２゜１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−１，３，４゜５．６，７，８．１０−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ メチル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザ シクロドデシン−７−カルバメートを無定形固体として得た。

この物質を実施例１３に記述された方法と類似の方法によりメタノール中でフッ 化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから結晶させ、ｔ ｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１゜３．４，５，６，７，８．１０−才クタ ヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１１−メチル−６ ，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カル バメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍ）Ｉｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４１（ｓ、９Ｈ ）：　１．８９（ｓ、３Ｈ）：　２．５３（ｄｄ、ＩＩＩ）；　２．８３（ｄｄ 、１ｉｔ）：３．２４−３．５０（ｍ、３１１）；　３．７４−３．９３（ｍ、 ２８）；　４．１６（ｄｄ、ＩＨ）；　４．３０（ｍ。

１ｔ（）；　４．７９（し、１ｉｔ）；　４．９３（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４ ４（ｓ、ＩＩＩ）：　７．１３（ｄ、　ＩＨＩニア、６０（ｄ、！）１）；　９ ．４５（ｓ、１ｌｔ）；　９．４９（ｓ、１Ｉｌｌ　ｐｐｍ夾五阿旦旦二旦ユ 原料として実施例１６の１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化 ）物並びに実施例２１及び３２の１４−（ｔｅ＋〜ｔ−ブチルジメチルシリル化 ）物をそれぞれ使用し、実施例５８に記述された方法と類似の方法で操作し、以 下の化合物を調製した。

！立豊旦旦 １−の無水酢酸中の５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４ −ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１゜３．４，５，６，７， ８．ｔｏ−オクタヒドロ−４−ヒドロキシメチル−１１−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートの 溶液を、２０ｍｇのピリジンと処理し、次いで２０℃で３時間撹拌した。溶液の 溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。該溶液を５％重炭酸ナト リウム溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下で留去して、５２ｏｇのｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−４−アセトキシ メチル−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３ ，４，５，６，７，８゜１０−才クタヒド口−１１−メチル−６，１０−ジオキ ソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを得た 。この物質を、実施例１３に記述された方法と類似の方法によりメタノール中で フッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから結晶させ 、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−４−アセトキシメチル−１，３，４，５ ，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７− カルバメートを、白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．４１（ｓ、　９Ｈ ）；　１．８９（ｓ、　３Ｈ）；　１．９８（ｓ、　３Ｈ）；　２．５３（ｄｄ 、　ＩＨ）＋２．８２（ｄｄ、ＩＨ）；　３．４７（ｄ、ＩＨ）：　３．８２（ ｄ、ＩＨ）；　３．９０−４．１６（ｍ、３Ｈ１；４．２１（ｄｄ、ＩＨ）；　 ４．３２（ｍ、ＩＨ）；　４．９５（ｍ、ＩＨ）；　６．４４（ｓ、ＩＨ）；　 ７．０２（ｄ。

ＩＨ）；　７．７８（ｄ、ＩＨ）；　９．４８（ｓ、ＩＨ）；　９．５１（ｓ、 ＩＨ）　ｐｐｍ見ａ血旦ユ 実施例５９の１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実 施例６２に記述された方法と類似の方法に付し、［（Ｒ）−１，３，４，５，６ ，７，８，１０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６ ，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル ］−メチルアセテートを白色固体として得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．８８（ｓ、　３ Ｈ）；　２．０１（ｓ、　３Ｈ）；　２．３３−２．４７（ｍ、　２Ｈ）；　２ ．７５−２．８９（ｍ、　２Ｈ）；　３．６９（ｄｄ、　２Ｈ）；　３．８９（ ｄｄ、　ＩＨＩ；　３．９９（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．１７（ｍ。

ＬＨ）；　４．５１（ｍ、　ＩＨ）：　４．６１（ｍ、　ＩＨ）；　６．４１（ ｓ、　ＩＨＩ；　８．０５（ｄ、　ＬＨ）；９．４３（ｓ、　ＩＨ）；　９．４ ｇ（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫施血旦Ａ 実施例６０の１４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を。

実施例６２に記述された方法と類似の方法に付し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，７ Ｓ）　−４−アセトキシメチル−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒ ドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ −９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを白色固 体として得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ　１．４１（ｓ、　９ Ｈ）；　１．９２（ｓ、　３Ｈ１；　１．９８（ｓ、　３Ｈ）：　２．５３（ｄ ｄ、　ＩＨ）；２．８３（ｄｄ、ＬＨ）；　３．５０（ｄ、ＩＨ）；　３．７２ （ｓ、３Ｈ）；　３．８６（ｄ、ＬＨ）；　３．９０−４．１５（ｍ、ＩＨ）； 　４．２０（ｄｄ、ＩＨ）；　４．２９（ｍ、ＬＨ）；　４．９５（ｍ、ＩＨ） ；　６．５１（ｓ、ＬＨ）；　７．０１（ｄ、ＩＨ）：　７．７９（ｄ、ＩＨ） ；　９．７２（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ夫血医五二 ２１１１のメチレンクロライド中の７４ｍｇの実施例５９の１２゜１４−ビス（ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物、２３ｍｇの無水フタル酸および１９ｍ ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を、３時間加熱還流した。溶液をメチレ ンクロライドで希釈し、３Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を２．６−のメタノール中にとり、２ ６ｍｇのフッ化アンモニウムを加えた。混合物を２０’Ｃで３０分間撹拌し、次 いで水と酢酸エチルとの間に分配した。水性相を濃縮し、ＭＣｌ−ゲルＣＨＰ２ ＯＰ上にて０〜２０％アセトニトリル水溶液を溶離液として使用するクロマトグ ラフィーに付した。生成物−含有画分を合せ、凍結乾燥して［（Ｒ）−１，３， ４，５，６，７゜８．１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１− メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −４−イル］−メチル　水素　フタレートを白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）二δ　１．６７（ｓ、　３） １）；　２．２２−２．５６（ｍ、　２Ｈ）；　２．７７−２．９７（ｍ、２Ｈ ）；　３．７０（ｍ、　２Ｈ）；　４．１０−４．４０（ｍ、　３Ｈ）；　４． ４７−４．７１（ｍ、　２Ｈ）；　６．４２（ｓ、　ＩＨ）；７．６０−７．８ ０（ｍ、　４Ｈ）；　８．１？（ｄ、　ＩＨＩ；　９．４３（ｓ、ＩＨ）：　９ ．４ｇ（ｓ、ＩＨ）；１３．３５　（ブロードｓ、ＬＨ）　Ｉ）ｐｍ実弥ＪＬ［ 旦 ２ｉのメチレンクロライド中の１０３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ３７Ｓ） −１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４， ５，６，７，８，１０−才クタヒド口−４−ヒドロキシメチル−１１−メチル− ６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カ ルバメートの溶液を、９９ｍｇの四臭化炭素および７９ｍｇのトリフェニルホス フィンと処理し、次いで２０℃で１５分間撹拌した。溶液をシリカゲル上で、酢 酸エチル／ヘキサン（１：３、ｖ　／　ｖ　）を溶離液として使用するクロマト グラフィーに付し、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモメチル−１ ２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５， ６，７，８，１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−力ルバメートを得た。この物質 を例１３に記述された方法と類似の方法によりメタノール中でフッ化アンモニウ ムと処理して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ ，７Ｓ）−４−ブロモメチル−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒド ロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２， ５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを白色固体として得 た。質量スペクトル：ｍ／ｚ（特に）５４０　（Ｍ＋Ｎａ）；　４６５／４６３ （Ｍ＋Ｈ−Ｃ，Ｈｓ） １皿皿立ユ ２ｍＮ（７）エタノール中の６１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１ ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５゜６．７，８ ．１０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチ ル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７ −カルバメートおよび１１．４ｍｇのテトライソプロピルオルトチタネートの溶 ｌ夜を、４０時間加熱還流した。溶液を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸および食 塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し た。残渣をシリカゲル上にて酢酸エチル／ヘキサン（１：２、ｖ　／　ｖ　）を 溶離液として使用するクロマトグラフィーに付し、ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ， ７Ｓ）　−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エトキシカ ルボニル−１，３，４，５゜６．７．８．ｔｏ−オクタヒドロ−１２−メトキシ −１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−７−カルバメートを得た。この物質を、実施例１３に記述された方法 と類似の方法によりメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ ヘキサンから結晶させ、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−４−エトキシカルボ ニル−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ− １２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−７−カルバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．１７（ｔ、　Ｊ＝７ Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．４Ｎｓ、　９Ｈ）；　１．９３（ｓ、　３Ｈ）；　２． ８５（ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．０３（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚお よび４Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．４３（ｄ、に１０Ｈｚ、ＩＨ）；　３．７２（ｓ 、３Ｈ）；　３．８３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＬＨ）；　４．０９（ｑ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、　２Ｈ）；　４．２１（ｄｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＩＨ）　； 　４．３４　（ｍ、　ＬＨ）　；４．４８（ｒｎ、ＩＨ）；　４．８５（ｍ、Ｉ Ｈ）；　５．５１（ｓ、ＬＨ）；　７．２６（ｄ、Ｊ＝８１（ｚ、ＩＨ）；８． １４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　９．７３（ｓ、１）１）　ｐｐｍ夾里ｍ辷二 エユ 前述の実施例に記述された方法と類似の方法で操作して、実施例２の生成物をｎ −プロパツールを用いて（１００℃、１時間）、実施例１３０の生成物をエタノ ールを用いて（還流、２４時間）、実施例２１の１４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリル化）物を２−メトキシ−エタノール（１２０℃、２０時間）、シク ロプロピルメタノール（１２０”Ｃ１４０時間）および４−ヒドロキシ−テトラ ヒドロビラン（１００’Ｃ１３６時間）を用いて、実施例１３０の１４−（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を２−メトキシ−エタノールを用いて（１２ ０℃、２０時間）、実施例１３の１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル化）物をシクロペンタノール（１２０℃、３６時間）、３−ブチン−１− オール（還流、４８時間）および２．５−ジメトキシベンジルアルコール（１２ ０℃、４８時間）を用いて、ならびに実施例１６の１２．　１４−　（ｔｅｒｔ 　−ブチルジメチルシリル化）物をアリルアルコールを用いて、トランスエステ ル化し、以下の化合物を得た：（つづき） 夫施■ユ溢 実施例２の生成物２９１ｍｇの溶液を、乾燥アンモニアを１０℃でメタノール中 に導入することにより調製したアンモニア飽和メタノール溶液６１１／に溶解し た。溶液を２０℃で７時間保持し、次いで溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸 エチルから結晶させて、２４３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−カル バモイル−１゜３．４，５，６，７，８．１０−才クタヒド口−１２，１４−ジ ヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチア アザシクロドデシン−７−カルバメートを白色固体として得た。

’）ｌ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　１．４１（ｓ、　９ Ｈ）；　１．９０（ｓ、　３Ｈ）：　２．７５（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０１（ ｄｄ、　ＩＨ）：３．３２（ｄ、　ＩＩ（）；　３．８９（ｄ、　ＩＨ）：　４ ．１５（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．２２（ｍ、　ＬＨ）；　４．３９（ｍ、　ＩＨ ）；　４．９３（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４４（ｓ、　ＩＨ）；　７．２５（ｓ 、　ＬＨ）；　７．３８（ｓ。

ＩＨ）；　７．５４（ｄ、　ＩＨ）；　７．８８（ｄ、　ＩＨＩ；　９゜４６（ ｓ、　ＩＨ）；　９．４９（ｓ、　ＬＨ）２９ｍ 夾上至ユ旦 実施例３２の生成物を、先の実施例に記述された方法と類似の方法に付し、酢酸 エチル／ヘキサンから結晶させ、（４Ｒ，８Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８ ，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−６，１０−ジオキ ソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４，８−ジカルバメ−１ ・を白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍ）（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：６２．８５（ｄｄ、ＩＨ ）；　３．０３（ｄｄ、ＩＨ）；　３．７２（ｓ、３Ｈ）；　３．９０（ｄ、Ｉ Ｈ）；４．５７−４．７１（＋ａ、２Ｈ）；　５．５２（ｄｄ、ＩＨ）；　６． ６１（ｄ、ＩＨ）；　６．７６（ｄ、ＩＨ）；６．９３（ｓ、ＩＨ）；　７．２ ４（ｓ、ＩＨ）；　７．５０（ｓ、ＩＨ）；　７．７３（ｓ、ＩＨ）：　８．５ ６（ｄ。

ＬＨ）；　１０．０３（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ夾血皿亙旦 ０．５ｍｌのメタノール中の実施例３９の生成物４０ｍｇおよび０．１ｍ／の４ ０％メチルアミン水溶液を、２０℃で１時間撹拌した。溶液の溶媒を減圧下で留 去し、残渣をシリカゲル上にて酢酸エチル／メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を溶 離液として使用するクロマトグラフィーに付した。精製生成物を、クロロホルム と共に粉砕して２０ｍｇの（４Ｒ，７Ｓ）　−７，１２，１４−）リヒドロキシ −１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１１−メチル−６，１０ −ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボン酸 メチルアミドを白色固体、ｍ、ｐ、２７５〜２７７℃として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．８７（ｓ、　３Ｈ ）；　２．５９（ｄ、　３Ｈ）；　２．７３（ｄｄ、　ＩＨ）；　２．９９（ｄ ｄ、　１）１）；３．３２（ｓ、　３Ｈ）；　３．３ｇ（ｄ、　ＬＨ）；　３． ９３（ｄ、　ＩＨ）；　４．１ｇ（ｄｄ、　ＬＨ）；　４．２９（ｍ、ＩＨ）； 　４．４ｇ（ｍ、　ＩＨ）；　５．０７（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．２５（ｄ、　 ＩＨ）：　６．４３（ｓ。

ＩＨ）：　７．７９（ｄ、　ＩＨ）；　７．９１（ｄ、　ＩＨ）；　９．４４（ ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫施１ユ ２−のメタノール中の実施例１１９の生成物１５４ｍｇおよびアリルアミン１． ５２ｇの溶液を５０℃で２時間加熱した。溶液を減圧下で留去し、残渣を３−の メタノールに溶解した。該溶液を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸および食塩水で 順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残 渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶させて８５ｍｇの（４Ｒ，７Ｓ）− ７−アセチルアミノ−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１４ −ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６゜１０−ジオキソ−９，２， ５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボン酸アリルアミドを白色固 体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．９３（ｓ、　３Ｈ ）；　１．９６（ｓ、　３Ｈ）；　２．７８（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０８（ｄ ｄ、　ＬＨ）；３．４０（ｄ、　ＬＨ）；　３．６５−３．８８（ｍ、　２）１ ）重複して３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．９３（ｄ。

ＬＨ）；　４．１１（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．３８−４．５１（＋＋＋、　２Ｈ ）；　５．０５（ｄｄ、　ＬＨ）；　５．１３（ｄｄ。

ＩＨ）；　５．１９（ｄｄ、　ＩＨ）；　５．７８（ＩＩｌ、　ＩＨ）；　６． ５２（ｓ、　ＩＨ）；　７．８５（ｄ、　ＩＨ）；７．９６（ｔ、　ＩＨ）；　 ８．５１（ｄ、　ＩＨ）；　９．７３（ｓ、　ＩＨ）　Ｉ）ｌ）１１夾直皿旦１ ６−のアセトニトリル中の実施例３の生成物１８８ｍｇの溶液を０℃に冷却し、 これに４６ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび８３ｍｇのジシクロへキ シル−カルボジイミドを加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで１時間で ２０℃まで昇温させた。ａ合物に、１１ＲＩのアセトニトリル中の１４４ｍｇの し一アラニン　２．２゜２−トリクロロエチルエステルの溶液を加え、２０℃で １．５時間撹拌を継続した。沈殿物をｉ戸別してろ液を酢酸エチルで希釈し、３ Ｎ塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。

残渣をシリカゲル上にて酢酸エチル／ヘキサン（２：　１．ｖ／ｖ）を溶離液と して使用するクロマトグラフィーに付し、１５６ｍｇのＮ−［［（４Ｒ，７Ｓ） −１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２，１４−ヒドロキシ −７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１１−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イルコカルボニ ル］−Ｌ−アラニン　２，２．２−）−リクロロエチルエステルを得た。この物 質１２１Ｂの試料を実施例１　（ｇ）に記述された方法と類似の方法に付して、 酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、９０ｍｇのＮ−［［（４Ｒ，７Ｓ）−１， ３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２，１４−ヒドロキシ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１１−メチル６．１０−ジオキソ− ９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル］−カルボニル］− Ｌ−アラニンを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．２４（ｄ、　ＩＨ ）；　１．４１（ｓ、　９Ｈ）；　１．９０（ｓ、　３Ｈ）；　２．６４（ｄｄ 、ＩＨ）；３．０１（ｄｄ、　ＩＨ）：　３．３８（ｄ、　ＩＨ）：　３．９２ （ｄ、　ＩＨ）；　４．００−４．１８（ｍ、　２Ｈ）；４．３０（ｍ、　ＩＨ １＋　４．５８（ｍ、　ＩＨ）；　４．９７（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４５（ｓ 、　ＩＨ）；　７．４３（ｄ。

ＩＨＩ；　７．９４（ｄ、　ＩＨ）；　８．２３（ｄ、　ＩＨ）；　９．５２（ ｓ、　ＩＨ）；　９．５５（ｓ、ＩＨ）ｐｍ 夫ａ皿旦旦 ５１Ｒ１のアセトニトリル中の実施例５４の生成物１０７ｍｇの懸濁液を０℃に 冷却し、４３ＢのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび７２ＢのＮ−（ジメチル アミンプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。混合物を０℃ で３時間撹拌し、次いで６８ｍｇのβ−アラニン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩 酸塩および３８ｍｇの４−メチルモルホリンを加え、撹拌を２０℃で１５時間継 続した。混合物を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶 液および食塩水により順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下で留去した。残渣を２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、溶液を０℃ にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をｌＷｌの水にとり、ＭＣ ｌ−ゲルＣＨＰ２ＯＰ上にて０〜２０％アセトニトリル水溶液を溶離液として使 用するクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合せ、凍結乾燥して９Ｈ のＮ−［［（４Ｒ，７Ｓ）−７−アセチルアミノ−１，３，４，５゜６．７，８ ．１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６ ，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル コーカルボニル］−β−アラニンを白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：６１．８２−２．０９（ｍ 、　−３Ｈ）重複して１．９３（ｓ、　３Ｈ）および１．９８（ｓ、　３Ｈ）； ２．６６（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０４−３．２２（ｍ、　３Ｈ）；　３．５９ （ｄ、　ＩＨ）；　３．７１（ｓ、　３Ｈ）；３．７３（ｄ、　ＩＨ）；　４． ４５（ｍ、　ＩＨ）；　４．７５（ｄｄ、　ＬＨ）；　６．５２（ｓ、　ＩＨ） ；　８．３９（ｄ、　ＩＨ）；　８．６８（ｔ、　１８）；　９．１５（ｄ、　 ＩＨ）；　１０．１０　（ブロードｓ、　ＩＨ）ｐ１１１ 夫ａ五旦Ａ ６−のアセトニトリル中の実施例５１の生成物９７ｍｇの溶液を０℃に冷却し、 これに３４．５ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび５７．５ｍｇのＮ− （ジメチルアミノプロピル）−Ｎ゛−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加えた。

混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで１−のアセトニトリル中の２３ｍｇのアリ ルアミンの溶液を和犬、撹拌を２０℃で１．５時間継続した。混合物を酢酸エチ ルで希釈し、３Ｎ塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカ ゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（２：１、ｖ　／　ｖ　）を溶離液とするクロマ トグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、３０ｍｇの（４Ｒ， ７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５，６，７， ８，ｌＯ−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル＝ ６．１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カ ルボン駿アリルアミドを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．８２−２．０９　 （ｍ、　２Ｈ）重複して１．９３（ｓ、　３Ｈ）および１．９８（ｓ、　３Ｈ） ；２．６６（ｄｄ、　Ｊ：１３Ｈｚおよび１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．０４−３ ．２２（ｍ、　３Ｈ）：　３．５９（ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ、　ＩＨ）；　３．７ １（ｓ、　３Ｈ）；　３．７３（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　４．２０− ４．３７（ｍ、　２Ｈ）；　４．４５（０１，ＩＨ）：　４．７５（Ｉｌｌ、　 ＩＨ）；　６．５２（Ｓ、　ＩＨ）：　８．３９（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ。

ＩＨ）：　８．６８（ｔ、　Ｊ：５Ｈｚ、　ＩＨＩ；　９．１５（ｄ、　Ｊニア Ｈｚ、　ＩＨ）；　１０．１０　（ブロードｓ、　ＩＨＩ　ｐｐｍ 夫塞皿旦旦二旦ユ 先の実施例に記載された方法と類似の方法で操作し、但し実施例３の生成物をデ シルアミンと、また実施例５４の生成物をβ−アラニンメチルエステルと、及び 実施例５１の生成物をアミノエチル−クロロヘキサン、プロパルギル−アミン、 （４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、エチル　４−アミノ−１−ピ ペリジン−カルボキシレートおよびシクロペンデルアミンと、それぞれ反応させ て、以下の化合物を得た。

（つづき） 叉弥■引匹λ ２−のメチレンクロライド中の実施例５１の生成物９７ｍｇ、トリフェニルホス フィン１０５ｍｇおよびジピリジル−２，２′−ジスルフィド６７ｍｇの溶液を 、２０℃で３０分間撹拌し、次いで７５ｍｇの３−アミノ−１−メトキシベンゼ ンを加え、攪拌を１時間継続した。混合物を酢酸エチルで席釈し、０．ＩＮ水酸 化す１−リウム水溶液、ＩＮ塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル上にてメチレン クロライド／酢酸エチル（２：　１．ｖ／ｖ）を溶離液として使用するクロマト グラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、４０ｍｇの（４Ｒ，７ Ｓ）　−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５，６，７， ８，１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル− ６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カ ルボン酸３−メトキシフェニルアミドを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ　１．４２（ｓ、９）り ；　１．９４（ｓ、　３Ｈ）；　２．７６（ｄｄ、ＩＨ）；　３．０９（ｄｄ。

ＩＨ）；　３．４７（ｄ、　ＩＨ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．７３（ ｓ、　３Ｈ）；　３．９９（ｄ、ＬＨ）；４．１９ｆｄｄ、ＩＨ）；　４．３１ （ｍ、ＩＨ）；　４．７０（ＩＩｌ、ＬＨ）；　５．０２（ｄｄ、ＩＨ）；６． ５２（ｓ、　ＩＨ）；　６．６５（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．０５−７．２８（Ｉ ｌｌ、　４Ｈ）；　７．５１（ｄ、　ＩＨ）；ＬＯ５（ｄ、　ＩＨ）：　９．７ ４（ｓ、　ＩＨ）；　９．９５（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫五皿旦旦 １．６−のメチレンクロライド中の実施例５１の生成物９６Ｂおよび０．５−の ジメチルホルムアミドの溶液に、３６ｍｇの１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー ルおよび４２ｍｇのＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイ ミド塩酸塩を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１６ｍｇの２−ア ミノエタノールを加え、撹拌を２０℃で１．５時間継続した。混合物を酢酸エチ ルで希釈し、ＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄 した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリ カゲル上にてアセトン／酢酸エチル（１：１、Ｖ　／　Ｖ　）を溶離液として使 用するクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、８４ｍ ｇの（４Ｒ９７Ｓ）　−７−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４ ，５゜６．７，８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ− １１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロド デシン−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミドを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４１（ｓ、　９Ｈ ）；　１．９３（ｓ、　３Ｈ）；　２．７０（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０２（ｄ ｄ、　ＩＨ）；３．１０（ｍ、　２Ｈ）；　３．２９−３．４６（ｍ、　３Ｈ） ；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．９２（ｄ、　ＩＨＩ：４．１４（ｄｄ、Ｌ Ｈ）；　４．２５（ｍ、ＩＨ）；　４．４ｇ（ｍ、ＩＨ）；　４．６８（ｔ、Ｌ Ｈ）；４．９６（ｄｄ、　ＬＨ）；　６．４８（ｓ、　ＬＨ）；　７．４４（ｄ 、　ＬＨ）；　７．９０（ｄ、　ＩＨ）；　８．０１（ｔ、　ＩＨ）；　９．７ ０（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫血皿旦Ａ １．６−のメチレンクロライド中の実施例３の生成物１８８ｍｇおよび０．５Ｎ １のジメチルホルムアミドの溶液に、６８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ールおよび８６ｍｇのジシクロへキシル−カルボジイミドを加えた。混合物を２ ０℃で３０分間撹拌し、次いで４５ｏｇのモルホリンを加え、撹拌を２０”Ｃで ２時間継続した。沈殿物を濾過により除去し、７戸液を酢酸エチルで希釈し、３ Ｎ塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩水により順次洗浄した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル上で酢 酸エチルを溶離液として使用するクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキ サンと共に粉砕した後、２８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３ ，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−４− モルホリノカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペン ゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．４０（ｓ、　９） １）；　１．９１（ｓ、　３Ｈ）；　２．６２（ｄｄ、ＬＨ）；　２，８５（ｄ ｄ、ＩＨ）；３．２１＋−３，６６（ｍ、　９Ｈ）；　３．９３（ｄ、ＩＨ）； 　４．１４（ｄｄ、ＩＨ）；　４．２８（ｍ、ＩＨ）；４．８０−４．９８（＋ ａ、ＩＨ）；　６゜４５（ｓ、ＩＨ）；　７．２６（ｄ、ＩＨ）；　８．０８（ ｄ、ＩＨ）；９．４５（ｓ、ＩＨ）；　９．４９（ｓ、ＩＨ）　ｐｐｍ夫五伝旦 旦二旦旦 先の実施例に記述された方法と類似の方法で操作し、但し実施例３の生成物をジ エチルアミンと、実施例５１の生成物をグリシンメび２−（３−メチル−１，２ ，４−才キサジアゾール−５−イル）−エチルアミン　ｐ−トルエンスルホネー トと、ならびに実施例５５の生成物を２−（３−メチル−１，２，４−才キサジ アゾール−５−イル）−エチルアミン　ｐ−）ルエンスルホネートと反応させ、 以下の化合物を得た。（アミノ成分がその塩酸塩またはｐ　−トルエンスルホン 酸塩の形態で添加される場合には（実施例９６−９９）、１当量の４−ジメチル アミノ−ピリジンを反応混合物に添加した。）： 実施例９８および９９において使用した原料は、以下のとおりに調製された。

（ａ）６０−のエタノール中の０．７２ｇのアセトアミドオキシムの溶液を、鉱 油中の水素化ナトリウムの５５％分散物０．６ｇで処理し、次いで２０℃で５分 間撹拌した。溶液に、２．０７ｇのメチル　３−トリチルアミノ−プロパノエー トを加え、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エ チルと１０％塩化ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキ サン（１：５、Ｖ　／　Ｖ　）を溶離液として使用するクロマトグラフィーに付 し、１．２４ｇの［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−エチル］−トリチルーアミンを白色結晶、＋＊、ｐ、　１００〜１０１℃ （酢酸エチル／ヘキサンから）として得た。

（ｂ）１０−のエタノール中の３７０ｍｇの［２−（３−メチル−１，２，４− 才キサシ−ルー５−イル）−エチル］−トリチルーアミンおよび１９Ｃ）＋ｇの ｐ−トルエンスルホン酸の溶液を、６０℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、残 渣をジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して２−（３−メチル−１，２，４ −オキサジゾール−５−イル）−エチルアミン　ｐ−トルエンスルホネートを、 白色結晶、ｍ、ｐ、　１２２〜１２３℃として得た。

夾血烈上旦旦 ０．７１ｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−才クタ ヒド口−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートおよび０．４４ｇ の２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオ上ソー１．３，２ ．４−ジチアホスフエタンとの６ＷＩのトルエン中の混合物を、８０℃で１時間 加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／メチレン クロライド／ヘキサン（１：　ｌ　：　ｌ、Ｖ　／　Ｖ　／　Ｖ　）を溶離液と して用いるクロマトグラフィーに付した。

得られたビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施例１３に記述 された方法と類似の方法によりメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、ジ エチルエーテル／ヘキサンから結晶させ、２７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４ Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１２，１４− ジヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチル−１０−オキソ−６−チ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを 白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４１（ｓ、　９Ｈ ）；　１．９１（ｓ、　３Ｈ）；　３．０４（ｄ、　ＬＨ）；　３，１４（ｍ、 ＩＨ）；　３．３０（ｍ、　ＩＨ）；　３．６６（ｓ、　３Ｈ）；　３．９４（ ｄ、　ＩＨ）；　４．２８（ｄｄ、ＬＨ）；　４．６９（ｍ。

ＬＨ）；　４．９１（ｎ＋、　ＩＨ）；　５．１２（ｍ、　ＩＨ）：　６．４３ （ｓ、　ＩＨ）ニア、７０（ブロードｓ、　ＩＨＩ；　９．４９（ｓ、　ＬＨ） ；　９−５０（ｓ、　ＩＨ）；　９．５５（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫五皿上旦ユ 実施例３１の（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を原料として使用し、先 の実施例に記述された方法と類似する方法で操作し、メチル　（４Ｒ）−１，３ ，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキ シ−１０−オキソ−６−チオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデ シン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６２．８５−２．９５（ ＋ａ、　２Ｈ）；　３．２０（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．３６（＋＋＋、　ＬＨ） ；　３．６９（ｓ。

３Ｈ）；　３．７１（ｓ、　３Ｈ）；　３．８４（ｄ、　ＬＨ）；　４．３０（ ｄ、　ＩＨ）；　４．４９（ｍ、１）り；４．６９（ｍ、　ＩＨ）：　５．４０ （ｍ、　ＩＨ）；　６．５９（ｄ、　ＩＨＩ；　６．７７（ｄ、　ＬＨ）；　１ ０．０６（ｓ、　Ｉｔ（）；　１０．７６（ｄ、　ＩＨ）　ｐｌ）ａ＋！血皿上 旦ｌ 実施例６７の１４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を原料として使 用し、実施例１００に記述された方法と類似の方法で操作し、酢酸エチル／ヘキ サンから結晶させ、エチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１ ０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１ ０−ジオキソ−７−チオアセトアミド−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．１６（ｔ、　３Ｈ ）；　１．９４（ｓ、　３Ｈ）；　２．５２（ｓ、　３Ｈ１：　２．９３（ｄｄ 、　ＩＨＩ；３．０８（ｄｄ、　１）１）；　３．６４（ｄ、　ＩＨ）、　３． ７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．８１（ｄ、　ＩＨ）；　４．０７（ｑ。

２Ｈ）；　４．２３（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．３１（＋ａ、　ＩＨ）；　５．２ ２（ｄｄ、　ＩＨ）；　５．３５（ｍ、　ＩＨ）；６．５２（ｓ、　ＩＨ）；　 ８．４７（ｄ、　ＩＨ）；　９．７４（ｓ、　ＩＨ）；　１０．２ｇ（ｄ、　Ｉ Ｈ）　ｐｐｍ！ｉ医上旦ユ 前の実施例に記述された方法からの第２の生成物として、酢酸エチル／ヘキサン から結晶させ、エチル　（４Ｒ，７Ｓ）　−１，３゜４．５，６，７，８．１０ −オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−１０−オ キソ−７−チオアセドアミド−６−チオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザ シクロドデシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．１６（ｔ、　３Ｈ ）；　１．９５（ｓ、　３Ｈ）；　２．５５（ｓ、　３Ｈ）；　３．１ｇ−３， ２５（ｍ。

２Ｈ）：　３．３１（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．９４ （ｄ、　ＩＨ）；　４．０８（ｍ、　２Ｈ）；４．３６（ｃｌｄ、　ＩＨ）；　 ５．０１（ｍ、ＩＨ）；　５．２３（ｄｄ、ｌＨ）：　５．６０（ｏ＋、ＩＮ） ；６．５０（ｓ、　ＩＨ）；　９．６２（ｄ、　ＩＨ）；　９．７６（ｓ、　Ｉ ＨＩ；　１０．３３（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夾立Δ上旦Ａ ２７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−４−カルバモイル−１゜３．４，５，６，７ ，８．１０−才クタヒド口−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５− ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートの試料を、実施例１００ に記述された方法と類似の方法に付し、粗製の反応生成物を実施例１３に記述さ れた方法と類似の方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチ ル／ヘキサン（１：１、ｖ　／　ｖ　）を溶離液として使用するシリカゲル上で のクロマトグラフィー精製、および酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、８６ｍ ｇの（４Ｒ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）　−１，３ ，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１ −メチル−６，１〇−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシ ンー４−チオカルボキサミドを白色固体として得た。

’８４ＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４１（ｓ、　９Ｈ） ；　１．９０（３，３Ｈ）；　２．７３（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．１１（ｄｄ、 　１８）；３．３６（ｄ、　ＩＨ）；　３．９２（ｄ、　１）１）；　４．１５ （ｄｄ、　ＩＨ）；　４．１９（ｍ、　ＩＨ）；　４．７３（ｍ、　ＩＨ）；　 ５．０２（ｄｄ、　１８）：　６．４５（ｓ、　ＩＨ）；　７．６０（ｄ、　Ｉ Ｈ）；　８．００（ｄ。

ＬＨ）；　９．１６（ｓ、　ＬＨ）；　９．４８（ｓ、　ＩＨ）；　９．５１（ ｓ、　ＩＨ）；　９．７９（ｓ、ＩＨ）２９ｍ 上記で使用された原料は、以下のとおりに調製された：（ａ）実施例７８の生成 物を実施例１３（ｄ）に記述された方法と類似の方法に付して、ｔｅｒｔ−ブチ ル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２゜１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−４−カルバモイル−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ− １１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロド デシン−７−カルバメートを得た。

１匹皿上旦二 ０．４４Ｎ１のトリフルオロ酢酸中の実施例１２７の生成物２８ｍｇの溶液を、 Ｏ”Ｃで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＬＭ、ｐＨ７のリン 酸ナトリウム緩衝溶液２ｍｌ！中にとった。ｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム溶液の 添加により８．５に調節し、次いで該溶液をＭＣｌ−ゲルＣＨＰ２ＯＰ上で０〜 ４０％アセトニトリル水溶液を溶離液として使用するクロマトグラフィーに付し 、生成物を含む画分を合せ、凍結乾燥して１９ｍｇの［（４Ｒ，７Ｓ）−７−［ （Ｎ−Ｌ−アラニル−１−アラニル）−アミノ］−１，３，４゜５．６，７．８ ．１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１ｏ− ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イルゴーメチ ル　アセテートを、白色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．１０（ｓ、　３Ｈ ）；　１．２９（ｄ、　３Ｈ）；　１．８ｇ（ｓ、　３Ｈ）；　１．９９（ｓ、 　３Ｈ）；２．９０（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．５２（ｄ、　ＩＨ）；　３．５６ −３．７３（ｍ、　２Ｈ）；　３．９６−４．２７（ｍ。

６Ｈ）；　４．５５（ｍ、　ＩＨ）；　５．０４（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４５ （ｓ、　ＩＨ）；　７．５１（ｄ、　ＩＨ）；８．１４（ｄ、　ＩＨ）；　９． ５３（ブロードｓ、　２Ｈ）　ｐｐｍ１施■上旦旦 ２−のトリフルオロ酢酸中の実施例２１の１４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル化）物１２０ｍｇの溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し 、残渣をＩＭ、ｐＨ７のリン酸ナトリウム緩衝溶液２−中にとった。ｐＨをＩＮ 水酸化ナトリウム溶液の添加により８．５に調節し、次いで該溶液をＭＣｌ−ゲ ルＣＨＰ２ＯＰ上で０〜３０％アセトニトリル水溶液を溶離液として使用するク ロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を合せ、凍結乾燥して１８ｔｌ１ ｇツメチル　［（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１，３，４゜５．６，７，８．１ ０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１ ０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキ シレートを白色粉末として得た。

’Ｈ’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９Ｎｓ、　３）１） ；　２．８７（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０９（ｄｄ、　ＩＨ）：　３．４３（ｄ 、　ＩＨ）：３．６６（ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．８６ ｆｄ、　ＩＨ）；　４．１２（ｄｄ、　ＩＨＩ；　４．６４（Ｑｌ、　ｌ１ｌ） ；　５．１４（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．５１（ｓ、聞；　８．４３（ｄ、　１８ ）：　９．７０（ｓ、開ｐｍ 東墓医土旦ユニ土１ユ 実施例７８および９４の生成物、実施例２８の１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリル化）物、ならびに実施例１８および５８の１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリル化）物を原料として使用し、実施例１０５および１０６ に記述された方法と類似の方法で操作し、以下の化合物を得た： 夾五皿上上１ ５０−のメチレンクロライド中の１．３０ｇのメチル　（４Ｒ９７Ｓ）　−７− アミノ−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３ ，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−９，２，５ −ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートおよび０．２３ｇ のトリエチルアミンの溶液に、０℃で２分間で、３１ｔｌのメチレンクロライド 中の０．２５ｇのクロロアセチルクロライドの溶液を加えた。混合物を０℃で３ ０分間撹拌し、次いでメチレンクロライドで希釈し、０．０３Ｎ塩酸および水で 順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残 渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ　／　Ｖ　）を溶離液と して使用するクロマトグラフィーに付し、１．２０ｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ） −１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（２−ク ロロアセトアミド）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−６， １０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロデデシン−４−カルボ キシレートを白色固体として得た。この物質２８７ｍｇの試料を、実施例１３に 記述された方法と類似の方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢 酸エチルから結晶させ、１１５ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−（２−クロ ロアセトアミド）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２， １４−ジヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザシ クロドデシン−４−カルボキシレートを、白色固体、ｍ、ｐ、　１８２℃（分解 ）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−）＋δ　２．８７（ｄｄ、ＩＨＩ ；　３．１！（ｄｄ、ＩＨＩ；　３．６３（ｓ、３Ｈ）：　３．９０（ｄ、ＩＨ ）；４．１５−４．３３（ｌ１１１．２Ｈ）重複して４．２３（ｓ、　２Ｈ）； 　４．５０−４．６８（ｍ、　２Ｈ）；４．８７（ｄｄ、ＬＨ）；　６．５２（ ｄｄ、ＩＨ）；　６．７３（ｄｄ、　ＩＨ）；　８．５３（ｄ、ＬＨ）；　８． ７０（ｄ、ＩＨ）；　９．６３（ｓ、ＬＨ）；　９．８３（ｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ 上記で使用された原料は、以下のとおりに調製された：（ａ）　ｔｅｒｔ−ブチ ル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒドロ−４−メトキシカルボ ニル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ７−力ルバメートを、実施例１４（ａ）に記述された方法と類似の方法に付して 、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１２，１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ− ６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン〜４−カ ルボキシレートを得た。

叉ＩＬＬＬ旦 ０．５ｗ１のモルホリン中の４５１１１ｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−（２ −クロロアセトアミド）−１，３，４，５，６，７，８゜１０−才クタヒド口− １２，１４−ジヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチア アザシクロドデシン−４−カルボキシレートの溶液を、２０℃で１５分間撹拌し た。該溶液から溶媒を減圧下で留去し、残渣に５−の０．ＩＮ塩酸を加え、白色 沈殿を直ちに形成させた。沈殿物を遠心分離により単離し、水で洗浄し、乾燥し て３３Ｈのメチル　４−　［（４Ｒ，７Ｓ）−１，３゜４，５．６．７．８．１ ０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−６， １０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−イルー カルバモイルーメチル］−モルホリン塩酸塩を白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　２．４５（ｍ、　４Ｈ ）；　２．９３（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０２（ｄ、　ＩＨ）；　３．１０（ｄ 、　ＩＨＩ；３．１４（ｄｄ、ＩＨ）；　３．５０（ｍ、ＩＨ）；　３．６３（ ｓ、３Ｈ）；　３．８８（ｄ、ＩＨ）；４．０９（ｄ、　ＩＨ）；　４．２９（ ｄｄ、　ＩＨ）；　４．４８（ｍ、　ＬＨ）；　４．６８（ｍ、　ＩＨ）、　４ ．８６（ｄｄ、ＩＨ）；　６．５０（ｄ、　ＩＨ）；　６．６３（ｄ、　ＩＨ） ；　８．２５（ｄ、ｌ）り；　８．４５（ｄ。

ＩＨ）：　９．６４（ｓ、　ＩＨ）；　９．８５（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ１１４ 〜１１６ 前の実施例に記述された方法と類似の方法で操作し、但しモルホリンを１−メチ ル−ピペリジン、ピリジン蒙たは１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ ンに置換えて以下の化合物を得た。

１−のジメチルホルムアミド中の５１ｎｇのメチル　（４Ｒ。

７Ｓ）−７−（２−クロロアセトアミド）　−１，３，４，５，６゜７．８．１ ０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−６゜１０−ジオキソ−９，２， ５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート、１８ｍｇのテ トラヒドロ−２−メチル−３−チオキソ−ａＳ−）リアジン−５，６−シオンお よび１２Ｂのトリエチルアミンの溶液を、２０℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧 下で留去し、残渣を２０％アセトニトリル水溶液にとり、ＭＣｌ−ゲルＣＨＰ２ ＯＰ上にて０〜３０％のアセトニトリル水溶液を溶離液として使用するクロマト グラフィーに付した。生成物を含有する画分を合せ、凍結乾燥させて３２ｍｇの メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ− ２−メチル−５−オキソ−ａＳ−）リアジン−３−イルフチオコーアセトアミド コ−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロ キシ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ４−カルボキシレートを白色固形物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　３．０９（ｍ、　２Ｈ ）；　３．５３（ｓ、３Ｈ）；　３．６４ｆｓ、　３Ｈ）：　３．９４（ｄ、Ｌ Ｈ）；４．０４（ｄ、　ＩＨ）；　４．１０（ｄ、　ＩＨ）；　４．２０（ｄ、 　ＩＨ）；　４．４７（ｄ、　ＩＨ）：　４．５７（ｌｏ。

ＩＨ）；　４．７６（叱２Ｈ）；　４．８７（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．５４（ｄ 、　ＬＨ）；　６．８０（ｄ、　ＩＨ）；７．８４（ｄ、　ＩＨ）；　９．０７ （ｄ、　ＩＨ）；　９．６４（ｓ、　１）１）；　９．８４（ｓ、　ＬＨ）　ｐ ｐｍ１臣皿上土上 ２４５ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１２，１４−ビス（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１−メチル−１゜３．４，５，６，７， ８．１０−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−４−カルボキシレートおよび１０２ｎ＋ｇの３　［Ｎ　−（ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミンゴープロピオン酸の６ｔ／のア セトニトリル中の混合物を０℃に冷却し、これに９５＋Ｉ１ｇのＮ−（ジメチル アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。混合物を０℃ で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸、水、飽和炭酸ナトリウ ム溶液および食塩水により順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下で留去した。残渣を５−の冷トリフルオロ酢酸に溶解し、０℃で３０ 分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル中にとり、溶液を飽和 重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を実施例１３に記述された方法と類似の方法 で、メタノール中でフッ化アンモニウムと処理した。得られた生成物を１％酢酸 で前処理したＭＣｌ−ゲルＣＨＰ２ＯＰ上でのクロマトグラフィにより精製した 。溶離液として０−２０％アセトニトリル水溶液を使用し、生成物含有画分を凍 結乾燥後、４９ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７゜８． １０−才クタヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−［３−（ メチルアミノ）プロピオンアミド］−６．１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート酢酸塩を白色固体として得 た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．８９（ｓ、　３Ｈ ）；　２．２４（ｓ、　３Ｈ）；　２．６６−２．８２（ｍ、　３Ｈ）；　３． ０９（ｄｄ。

ＩＩ（）；　３．５５（ｄ、　ＩＨ）；　３．６３（ｓ、　３［（）；　３．８ ６（ｄ、　１）１）；　４．０５（ｄｄ、　ＩＨ）；４．６２（ｍ、　ＩＨ）； 　５．３５（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４６（ｓ、　ＬＨ）：　８．５１（ｄ、　 ＩＨ）；　Ｌ６５（ｄ。

２１ｄ！の無水酢酸中の６３ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１４ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４゜５．６，７，８． １０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９ ，２，５−ペンゾキサチアアザシクロトデシン−４−カルボキシレートおよび２ ０＋ａｇのピリジンの溶液を、６０℃で１時間加熱した。溶液から溶媒を減圧下 で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、該溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およ び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し た。残渣を実施例１１３に記述された方法と類似の方法で、メタノール中でフッ 化アンモニウムと処理し、メタノール／酢酸エチル／ヘイサンから結晶させ、３ ０ｍｇのメチル　（４Ｒ１７Ｓ）−７−７セチル７１．）−１＋　３．４，５， ６，７，８．１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１− メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン −４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．９４（ｓ、　６Ｈ ）；　２．８７（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０８（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．５４（ ｄ、　ＩＨ）；３．６３（ｓ、　３Ｈ）：　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．８ ０（ｄ、　ｌＨ）：　４．１１（ｄｄ、　ｌＨ）；　４．４５（ｍ、　ＩＨ）； 　４．６７（ｍ、　ＩＨ）；　５．１０（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．５１（ｓ、　 ＩＨ）；　８．２７（ｄ。

ＩＨ）；　９．７３（ｓ、　ＩＨＩ　ｐｌ）ＤＩ上記で使用された原料は、以下 のとおりに調製された：（ａ）実施例２１の１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリル化）物を実施例１４（ａ）に記述された方法と類似の方法に付 して、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２− メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−４−カルボキシレートを得た。

１１皿上ｌ旦 実施例１４（！ｌ）の生成物１５６ａ＋Ｈの試料を、実施例１１９に記述された 方法と類似の方法に付し、アセトン／ヘキサンから結晶させ、７９１１Ｉｇツメ ５−ル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−７セチルアミノー１゜３．４，５，６．７，８． １０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレー トを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．９０（ｓ、　３Ｈ ）；　１．９４（ｓ、　３Ｈ）；　２．８９（ｄｄ、　１）ｌ）；　３．１０（ ｄｄ、　１１（）；３．５０（ｄ、　ＩＨ）：　３．６３（ｓ、　３Ｈ）；　３ ．７７（ｄ、　ＩＨ）；　４．０９（ｄｄ、　ＬＨ）；　４．４５（ｍ、　ＬＨ ）；　４．６７（＋ａ、　ＬＨ）；　５．１０（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４５（ ｓ、　ＩＨ）；　８．２６（ｄ。

ＩＨ）；　８．２９（ｄ、　ＩＨ）；　９．４９（ｓ、　ＩＨ）；　９．５１（ ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夾血皿上ユニ 実施例１０８の１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、 実施例１１９に記述された方法と類似の方法に付し、Ｎ−［（４Ｒ，７Ｓ）−１ ，３，４，５，６，７，８，１０−：ｔ：７タヒドロ−１２，１４−ジヒドロキ シ−１１−メチル−４−（モルホリノカルボニル）−６，１０−ジオキソ−９， ２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−イル］アセトアミドを白色固 体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．９１（ｓ、　３Ｈ ）；　１．９４（ｓ、　３Ｈ）；　２．７５（ｄｄ、　ＬＨ）；　２．８９（ｄ ｄ、　ＬＨ）；３．２２−３．７０（ｍ、　−５８）；　３．９６（ｄ、　１） １）；　４．０３（ｄｄ、　ＩＨ）：　４．５５（＋ｏ、　ＩＨ）：４．８７　 （ｍ、ＬＨ）；　５．１７（ｄｄ、ＬＨ）；　６．４８（ｓ、ＩＨ）；　８．０ ２（ｄ、ＩＨＩ；　８．２ｇ（ｄ、　ＩＨ）：　９．５７（ブロードｓ、　ＩＨ ）　ｐｐｍ叉選達しＬ１旦 ２−のアセトニトリル中の６１ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１ ２，１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１−メチル− １，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−９， ２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートおよび１６ ｍｇの３−メトキシプロピオン酸の混合物を０℃に冷却し、これに２９ｍｇのＮ −（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。

ａ合物を０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、３Ｎ塩酸、水、 ５％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘ キサン（１：１゜ｖ　／　ｖ　）を溶離液として用いるクロマトグラフィーに付 し、得られた（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施例１３に記述さ れた方法と類似の方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチ ル／ヘキサンから結晶させ、２４ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−（３−メ トキシ−プロピオニルアミノ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒ ドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ジベンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを白色固体 として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．９０（ｓ、　３Ｈ ）；　２．４８（ｍ、２Ｈ）；　２．８４（ｄｄ、ＬＨ）；　３．０９（ｄｄ、 ＩＨＩ；３．２１（ｓ、　３Ｈ）；　３．４９（ｄ、　ＬＨ）；　３．５５ｆｔ 、　ＩＨ）；　３．６２（ｓ、　３Ｈ）；　３．７６（ｄ。

ＩＨ）：　４．０８（ｄｄ、ＩＨ）：　４．４４（ｒｎ、　１Ｊ（）；　４．６ ７（ｍ、　１Ｈ）；　５．０７（ｄｄ、ＩＨ）；６．４５（ｓ、　ＩＨ）；　ｌ ＋、１４（ｄ、　ＬＨ）；　８．３２（ｄ、　ＩＨ）；　９．４５（ｓ、　ＬＨ ）；　９．５２（ｓ。

ＬＨ）　ｐｐｍ 先の実施例に記述された方法と類似の方法で操作し、実施例１４（ａ）の生成物 をトランス−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−し−プ ロリン、Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン、３−シク ロペンチル−プロピオニル、および３−フェニル−プロピオン酸を用いてアシル 化し、実施例６４の１２．１４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化） 物をまず実施例１０５に記述された方法と類似の方法でトリフルオロ酢酸により 処理し、得られた生成物をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ ル−Ｌ−アラニンを用いてアシル化し、ならびに実施例１１９（ａ）の生成物を シクロプロパンカルボン酸および３，４−ジヒドロキシケイ皮酸を用いてアシル 化し、以下の化合物を得た。

（つづき） ２ｔｔ’のメチレンクロライド中の５２ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−ア ミノ−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６ ，７，８，１０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−ｔｉ−メチル−６，１０−ジ オキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレー トおよび１００ｍｇの４−ニトロフェニルホルメートの溶液を、１８時間加熱還 流した。

溶液から溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（ ２：　１．ｖ／ｖ）を溶離液として用いるクロマトグラフィーに付した。得られ た（　ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル化）物を実施例１３に記述された方法 と類似の方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、アセトン／ヘキサ ンから結晶させ、２０ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−ホルミルアミノ−１ ，３，４゜５．６，７，８．１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メ トキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ジベンゾキサチアア ザシクロドブシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．９３（ｓ、　３Ｈ ）；　２．８６（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．１０（ｄｄ、　１１（）；　３．５７ （ｄ、　Ｉｔ（）；３．６３（ｓ、　３）１）；　３．７２（ｓ、　３）１）； 　３．７６（ｄ、　ＩＨ）；　４．１２（ｄｄ、　ＩＨ）：　４．４４（ｍ。

ＩＨ）；　４．７２（ｍ、　ＩＨ）；　５．１２（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．５２ （ｓ、　ＩＨ）；　８．１４（ｓ、　ＩＨ）；８．４０（ｄ、　ＩＨ）；　８． ５ｇ（ｄ、　１８）；　９．７４（ｓ、　ＬＨ）　＄）ｐ１１１夾血匹１ユニ 実施例１２２に記述された方法と類似の方法により、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−７ −アミノ−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５ ，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−６，１０−ジオキソ−９ ，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを、アリ ル酢酸によリアシル化し、次いで実施例１３に記述された方法を用いて保護基を 除去し、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−（ベント−４−エノイルアミノ）−１， ３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メト キシ−６，１０−ジオキソ−９，２゜５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｉ（’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ−）：６２．３０−２．５０（ｍ、 　４Ｈ）；　３．１１（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．２１（ｄｄ、　ＩＨ）；　３． ７７（ｓ。

３Ｈ）：　３．８０（ｓ、　３Ｈ）；　３．９４（ｄ、　ＩＨ）；　４．１４（ ｄ、　ＩＨ）：　４．５６（ｄｄ、　ＩＨ）；４．８２−５．２２（ｍ、−５Ｈ ）；　５．５０−６．００（ｍ、　−２Ｈ）；　６．６３（ｄ、　ＩＨ）；　６ ゜７９　（ｄ。

ＩＨ）；　６．９１（ｄ、　ＩＨ）；　７．１？（ｄ、　１）１）　ｐｐｆｆｉ 上記で用いた出発物質は、次のように調製した。

ｔｅｒｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）　−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−１，３，４−５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２−メトキ シ−４−メトキシカルボニル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチ アアザシクロドデシン−７−カルバメートを実施例１４（ａ）で記述された方法 と類似の方法に付し、メチル、（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１４−（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタ ヒドロ−１２−メトキシ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−４−カルボキシレートを得た。

１五皿上且１ ０．７−のメチレンクロライド中の５１＋ｍｇの実施例１１９（ａ）の生成物の 溶液に、０℃で１４ｍｇのプロピオニルクロライドおよび１８ｍｇの４−ジメチ ルアミノ−ピリジンを加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エ チルで希釈し、３Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水にて順次 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：　１．ｖ／ｖ）を溶離液とし て使用するクロマトグラフィーに付し、得られた（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リル化）物を、実施例１３に記述された方法と類似する方法により、メタノール 中にてフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、１０ ｍｇのメチル　（４Ｒ１７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒ ドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ −７−ブロビオニルアミノー９．２．５−ペンゾキサチアアザシクロトデシン− ４−カルボキシレートを白色固体として得た’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　Ｄ ＭＳＯ−ｄ−）：δ　Ｌ、０Ｌ（ｔ、　３８）；　１．９３（ｓ、　３Ｈ）；　 ２．２４（ｑ、　２Ｈ）；　２．８＆（ｄｄ、　ＬＨ）；３．０８（ｄｄ、　Ｌ Ｈ）；　３．５０（ｄ、　ＩＨ）；　３．６２（ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ 、　３Ｈ）；　３．７ｇ（ｄ。

ＬＨ）；　４．１２（ｄｄ、　ＬＨ）；　４．６４（＋＋＋、　ＬＨ）；　５． ０３（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．５１（ｓ、　ＬＨ）；８．１８（ｄ、　ＩＨ）； 　８．２１（ｄ、　ＩＨ）；　９．７５（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ先の実施例に記 述された方法と類似の方法で操作し、実施例１４（ａ）の生成物を３．４．５− トリメトキシ−ベンゾイル　クロライドおよびメタンスルホニルクロライドによ りアシル化し、実施例１１２（ａ）の生成物を２．３−ジオキソスルフィニル− ベンゾイルクロライドによりアシル化し、実施例１１９（ａ）の生成物をピリジ ン−３−カルボン酸クロライドおよびメチルクロロホルメートによりアシル化し 、実施例１３１（ａ）の生成物をオキサリル酸モノーメチルエステルクロライド およびピリジン−３−スルホニルクロライドによりアシル化しならびにメチル　 （４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３， ４，５，６゜７．８．１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−１１−メチル−７ −メチルアミノ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロ ドデシン−４−カルボキシレートをアセチルクロライドおよびベンゾイルクロラ イドによりアシル化して、以下の化合物を得た。

（つづき） 夫胤皿上豆ヱ 実施例１３２に記述された方法と類似の方法により５９ｍｇの実施例１１９（ａ ）の生成物試料を６０ｍｇの３−トリチルオキシプロピオニルクロライドにより アシル化した。　２ｔｔ’のメタノール中の得られたＬ　４−　（ｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリル化）物の懸濁物に、ｇｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和 物を加え、混合物を５０℃で８分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル 上で酢酸エチルを溶離液として使用するクロマトグラフィーに付した。得られた １４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施例１３に記述された方 法と類似の方法にてメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、メタノール／ ジエチルエーテルからの結晶させ、１０ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３ ，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−７−（３−ヒ ドロキシ−プロピオニルアミノ）−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０− ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレ ートを白色固形物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍｔ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．９３（ｓ、　３ ）１）；　２．３０−２．５０（＋ｓ、　４）１）；　２．８２（ｄｄ、　ＩＩ Ｉ）：　３．０ｇ（ｄｄ。

ＩＨ）；　３．５２（ｄ、　ＬＨ）；　３．６０−３．７８（ｍ、　２８）重複 して３．６３（ｓ、　３Ｈ１および３．７２ｆｓ、　３Ｈ）；　３．８０（ｄ、 　ＩＨ）；　４．１０（ｄｄ、　１８）；　４．４４（ｍ、　ＬＨ）；　４．６ ４（ＩＱ、　ＩＨ）；　４．７６（ｔ、　ＩＨ）；　５．１３（ｄｄ、　ＩＨ） ；　６．５２（ｓ、　ＩＨ）；　８．２３（ｄ、　１１（）；　８．２８（ｄ、 　ＩＨ）；　９．７５（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夾五皿上Ａユ 実施例１４（ａ）の生成物を実施例１３２に記述された方法と類似の方法により ２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロライド を用いてアシル化した。得られた生成物を８０％トリフルオロ酢酸水溶液中で撹 拌し、次いで混合物から溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ ヘキサンと共に撹拌し、形成された結晶をｉ濾過により単離して、メチル（４Ｒ ，７Ｓ）−１２，１４−ジヒドロキシ−７−（３，４−ジヒドロキシベンゼンス ルホンアミド）−１，３，４，５，６，７゜８．１０−オクタヒドロ−１１−メ チル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ４−カルボキシレートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａｌ：６１．３６ｆｓ、　３Ｈ） ；　２．３４（ｄｄ、　１）１）；　３．０３（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．３９（ ｄ、　ＩＨ）；３．６２（ｓ、　３Ｈ）；　３．７９（ｄ、　ＩＨ）；　３．８ １（＋＋＋、　ＩＨ）；　３．９２（ｍ、　ＩＨ）；　４．４２（ｍ。

ＩＨ）；　４．８８（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４６（ｓ、　ＩＨ）；　６．８７ （ｄ、　ＩＨ）；　７．３８（ｄｄ、　ＩＨ）；７．４３（ｄ、　ＩＨ）；　８ ．３９（ｄ、　ＩＨ）；　８．４４（ｄ、　ＩＨ）；　９．５０（ｓ、　ＬＨ） ；　９．５２（ｓ。

ＩＨ）：　９．６３（ｓ、　ＩＨ）；　９．９４（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐ１１Ｘ五 史上Ａユ ２−のテトラヒドロフラン中の実施例１３１（ａ）の生成物２８Ｈおよび５．２ ｍｇのメチルインチオシアナートの溶液を、６０”Ｃで３時間加熱した。溶媒を 減圧下に留去し、残渣をジエチルエーテル／ペンタンから結晶させて２５Ｈのメ チル　（４Ｒ，７Ｓ）−１４−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３， ４，５，６゜７．８．１０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−７−（３−メチル −チオウレイド）−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシク ロドデシン−４−カルボキシレートを得た。

この物質２２ｍｇのサンプルを、実施例１３に記述された方法と同様の方法によ り、メタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ペンタンから結 晶させ、１５ａ＋ｇのメチル　（４Ｒ１７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８， １０−、オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−７−（３−メチル −チオウレイド）−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシク ロドデシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　２．８９（ｄ、　３Ｈ ）；　２．９９（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．１１（ｄｄ、　ＬＨ）；　３．６３（ ｓ、　３１（）；３．７１（ｓ、　３Ｈ）；　３．９２（ｄ、　ＩＨ）；　４． １８（ｄ、　ＩＨ）；　４．２５（ｍ、　ＬＨ）；　４．４１（ｍ、ｌＨ）；　 ５．００（ｍ、ＩＨ）；　５．２３（ｍ、　ＩＨ）；　６．５８（ｄ、ＬＨ）； 　６．７５（ｄ。

ＩＨ）；　７．７５（＋０．１１（）；　７．８８（ｏ、　ＩＨ）；　８．６２ （ｄ、　ＩＨ）；　１０．０６（ｓ、１）ｌ）！血血土豆二二±Ａ玉 前記実施例に記述された方法と同様の方法で、実施例１３１（ａ）の生成物とベ ンゾイルインチオシアネートおよびベンゾイルイソシアナートとの反応、実施例 １１２（ａ）の生成物と４−ブロモフェニルイソシアナートとの還流アセトニト リル中での反応、および２０℃における酢酸中でのシアン駿カリウムとの反応、 引き続いて実施例１３に記載の方法を用いる（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ）基の開裂、ならびに実施例１１ｏの生成物と４−クロロフェニルイソチオシア ナートとの反応により、以下の化合物が得られた：（つづき） 夾施丞土二且 １ｄの２５％酢酸水溶液中の実施例１４（ａ）の生成物１８４ｍｇ、アセトン２ ４０ｔｎｇおよび酢酸ナトリウム４９Ｂの溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナ トリウム８０ｍｇを１時間で少量ずつ添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、 飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで結晶させ 、酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：３、ｖ　／　ｖ　）を用いるシリカゲルクロマト グラフィーに付し、５４ｍｇの１２．１４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リル化）物を得た。実施例１３に記述された方法と同様の方法で、メタノール中 でフッ化アンモニウムと処理し、塩化メチレン／ヘキサンで結晶させ、１５ｆｆ ｉｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒ ド口−１２，１４−ジヒドロキシ−７−（イソプロピルアミノ）−１１−メチル −６゜１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４− カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．０１（ｄ、３Ｈ）； 　１．０４（ｄ、３Ｈ）；　１．８ｇ（ｓ、３Ｈ）；　２．９１（ｄｄ、ＩＨＩ ；３．０７（ｄｄ、１）１）；　３．３８（ｄ、ＩＨ）；　３．４５（ｍ、ＩＨ ）；　３．６４（ｓ、３Ｈ）；　３．８０（ｄ、ＬＨ）；　４．２３（ｄｄ、Ｌ Ｈ）；　４．５５（ｍ、ＬＨ）；　４．８８（ｄｄ、ＩＨ）；　６．４４（ｓ。

ＬＨ）；　８．４９（ｄ、　ＩＨ）；　９．４８（ｓ、　ＬＨ）；　９．５０（ ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｕ＋夾五盟工ニュ 前記の実施例に記載した方法と同様の方法で操作し、アセトンをｐ−ヒドロキシ ベンズアルデヒドを！きかえて、メチル　（４Ｒ２？５）−１，３，４，５，６ ，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−７−［（ｐ−ヒド ロキシベンジル）アミノコ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５− ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを白色固体として得 た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．８７（ｓ、　３ Ｈ）；　２．Ｈ（ｄｄ、ＩＨ）；　３．０５（ｄｄ、ＩＨ）；　３．３Ｆ３（ｄ 。

ＩＨ）；　３．５５−３．７７（ａ＋、　２Ｈ）重複して３．６８（ｓ、　３Ｈ ）；　３．８４（ｄ、　ＩＨ）；４．２４（ｄｄ、ＩＨ）；　４．６２（ｍ、Ｉ Ｈ）；　４．９０（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４３（ｓ、ＩＨ）；６．７０（ｄ、 　ＩＨ）；　７．１６（ｄ、　ＩＨ）：　８．４２（ｄ、　ＩＨ）；　９．２７ （ｓ、　ＩＨ）；　９．４５ｆｓ。

実施例１５０に記載した方法と同様の方法で操作し、アセトンをシクロペンタン と置きかえて、出発物質として実施例１１２（ａ）の生成物を用い、メチル　（ ４Ｒ，７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−１，３，４，５，６，７，８， １０−オクタヒドロー１２．１４−ジヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートを得た。

’８４ＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．１５−１．８０（ｍ 、　−９８）；　１．８８（ｓ、　３Ｈ）；　２．８７（ｄｄ、　ＩＨ）；　２ ．９８−３．１８（ａ＋、　２Ｈ）；　３．３５−３．４５（ｍ、　２Ｈ）；　 ３．６５（ｓ、　３Ｈ）；　３．７７（ｄ、　ＩＨ）；４．２４（ｄｄ、ＩＨ） ；　４．５４（ｍ、ＩＨ）：　４．８５（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４４（ｓ、Ｉ Ｈ）；８．４３（ｄ、　Ｈ）；　９．４９（ｓ、　ＩＨ）；９．５１（ｓ、　Ｌ Ｈ）　ｐｐｍ罠五医上ニュ ０．６Ｍ１テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、ｖ　／　ｖ　）中の実施 例１４（ａ）の生成物６１ｍｇの溶液な０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム ７６ｍｇを添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、 飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチルを用いるシリ カゲルのクロマトグラフィーに付し、２２＋Ｈの１２．１４−ビス（ｔ−ブチル ジメチルシリル化）物を得た。このものを実施例１３に記載された方法と同様の 方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、塩化メチレン／酢酸エチル ／ヘキサンから結晶させ、１０ｍｇの（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７ ，８−１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル −７−（イソプロピルアミノ）−１１−メチル−９，２，５−ペンゾキサチアア ザシクロドデシン−６，１０−ジオンを白色固体として得た。

宜Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ（特に）　０．９７（ｄ、 　３Ｈ）；　１．０２（ｄ、　３Ｈ）；　１．８８（ｓ、　３Ｈ）；　２．７２ −２．９０（ｍ、２Ｈ）；　３．２８−３．４５（ｍ、４Ｈ）；　３．７６（ｄ 、ＩＨ）；　３．８９（ａ＋、ＩＨ）；４．２０（ｄｄ、ＬＨ）：　４．８２（ ｔ、ＩＨ）；　４．９７（ｄｄ、ＩＨ）；　６．４３（ｓ、ＩＨ）；　７．８１ （ｄ、ＩＨ）；　９．４４（ｓ、ＩＨ）；　９．４７（ｓ、ＩＨ）　ｐｐｍ！五 皿上互Ａ ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−４−ヒドロキシメ チル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシ クロドデシン−７−カルバメー）１９７ｍｇ、塩化ｐ−クロロベンゾイル７８ｍ ｇ及び４−ジメチルアミノ−ピリジン６０ｍｇの溶液を２０℃で３時間撹拌した 。混合物を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及 び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 に蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸２−に溶解し、０℃で３０分間撹拌した 。溶液から溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を実施例１３に記載された方法と同様 の方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、溶出液として酢酸エチル ／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーの精製 後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、２８Ｂの［（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミ ノ−１，３，４，５，６，７，８゜１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロ キシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシ クロドデシン−４−イルコメチル　ｐ−クロロベンゾエートを白色固体として得 た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：６１．８７（ｓ、　３Ｈ） ；　２．６３（ｄｄ、　１８）；　２．９５（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．４５（ｄ 、　ＩＨ）；３．６１（ｍ、　ＩＨ）；　３．８２（ｄ、　ＩＨ）：　４．１１ （ｄｄ、　ＩＨ）；　４．１６−４．３８（ｍ、　３Ｈ）；５．１７（０１，Ｉ Ｈ）；　６．４４（Ｓ、　ＩＨ）；　７．６１（ｄ、　２Ｈ）；　７．９ｇ（ｄ 、　２Ｈ）；　８．１３（ｄ。

ＩＨ）；　９．４６（ｓ、　ＬＨ）；　９．４８（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ罠五医 上二二 メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３ ，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２−メトキシ−１１−メチル− ７−シメチルアミノー６．１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシ クロドデシン−４−カルボキシレートを実施例１３に記載された方法と同様の方 法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結 晶させ、１１ｍｇのメチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５゜６．７．８．１ ０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−７−シ メチルアミノー６．１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロド デシン−４−カルボキシレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ　１．９２（ｓ、　３Ｈ ）：　２．３１（ｓ、　６Ｈ）；　２．８３（ｄｄ、　ＬＨ）；　３．０６（ｄ ｄ、　１１（１；３．４３（ｄ、　ＩＨ）：　３．６４（ｓ、　３Ｈ）；　３． ７２（ｓ、　３Ｈ）；　３．８５（ｄ、　ＩＨ）；　４．３７（ｄｄ。

１８）；　４．５５（ａ＋、　ＩＨ）；　４．８２（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．５ ０（ｓ、　ＩＨ）；　８．１０（ｄ、　ＩＨ）；９．７５（ｓ、　ＬＨ）　ｐｐ ０１ 上記で用いた出発物質は、次のように調製した：（ａ）アセトニトリル２ｗｌ中 の実施例１１９（ａ）の生成物１１００ｆｆ１及びヨウ化メチル１、Ｏｇの溶液 を２０℃で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下で蒸発させ、残留油状物を溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（２：１ 、ｖ　／　ｖ　）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、メチル　（ ４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５， ６，７，８，１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−１１−メチル−７−シメチ ルアミノー６．１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシ ン−４−カルボキシレート１７ｍｇ及びメチル（４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５゜６．７．８．１０−オクタヒド ロ−１２−メトキシ−１１−メチル−７−メチルアミノ−６，１０−ジオキソ− ９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート２３Ｂ を得た。

叉１ｍ旦 エタノール０．９ｗｌ中の実施例１０４の生成物４５ｍｇ及びブロモアセトン１ ３７ｍｇの溶液を８０℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、５％炭 酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２ 、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキ サンで結晶させ、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６゜７．８． １０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−４−（４−メ チル−チアゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサ チアアザシクロドデシン−７−カルバメート６ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：６１．４２（ｓ、　９Ｈ） ；　１．９０（ｓ、　３８）；　２．３３（ｓ、　３Ｈ）；　２．９２（ｄｄ、 　ＬＨ）；３、２６　（０１，部分的に不明瞭、　１）ｌ）；　３．５６（ｄ、 　ＩＨ）；　３．９２（ｄ、　ＩＨ）；４．２５（ｄｄ、ＬＨ）；　４．３７（ ｍ、ＩＨ）；　４．９７（ｄｄ、ＩＨ）；　５．２５（ｍ、ＩＨＩ；６．４６（ ｓ、　ＩＨ）；　７．１７（ｄ、　ＩＨ）；　７．２１（ｓ、　ＬＨ）；　８． ４８（ｄ、　ＩＨ）；　９．５０（ｓ、　ＩＨ）；　９．５３（ｓ、　ＩＨ）　 ｐｐｍ！五皿工二二 酢酸エチル５ｄ中の（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス−（１−ブチルジメチル シリルオキシ）−４−カルボキシ−４，５，６゜７．８−テトラヒドロ−７−ヒ ドロキシ−１１−メチル−９，２゜５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−６ ，１０−ジオン８５Ｂ及びＩＮ塩酸５１Ｒ１の混合物を０℃で冷却し、亜硝酸ナ トリウム２５ｇで処理し、次に０℃で１５分間撹拌した。相が分離した。有機層 を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣 をジメチルホルムアミドｌｄにとり、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド２５ｍｇを添 加し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣 を溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカ ゲルのクロマトグラフィーに付した。得られた１２．１４−ビス−（ｔ−ブチル ジメチルシリル化）物を実施例１３に記載された方法と同様の方法でメタノール 中でフッ化アンモニウムと処理し、融点２６５〜２６７℃の（４Ｒ，７Ｓ）−１ ，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒトローア、１２．１４−トリヒドロ キシ−１１−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−６，１ｏ−ジオン１ ６＋ａｇを白色固体として得た。

上記で用いた出発物質は次のように調製した：メタノール２１ｄ中の実施例３９ の１２．１４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル化）物１７ＯＮＩ及びヒドラジ ン水加物０．０５ｄの溶液を４５分間加熱還流した。溶液から溶媒を減圧下に蒸 発させ、酢酸エチルから結晶させ、融点２４２〜２４４℃の（４Ｒ９７Ｓ）−１ ２，１４−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−カルバゾイル−４ ，５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−１１−メチル−９，２，５ −ペンゾキサチアアザシクロドデシン−６，１０−ジオン９５ＩＩｇを白色針状 晶として得た。

！五医上呈旦 メタノール１−中の実施例２の生成物９７ｍｇ及びヒドラジン水化物０．２−の 溶液を２０℃で４Ｓ分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍリン酸 二水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下に蒸発させ、残渣をメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ 、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）　−４−カルバゾイル−１，３，４，５，６゜７ ．８．１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１ ０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメ ート８５ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪ：δ　１．４２（ｓ、　９Ｈ） ；　１．８９（ｓ、　３Ｈ）；　２．６３（ｄｄ、　ＩＨ）；　２．９４（ｄｄ 、　ＩＨＩ；３．４４（ｄ、　ＩＨ）；　３．８６（ｄ、　ＩＨ）；　４．１５ （ｄｄ、　ＩＨ）；　４．２６　（ブロードＳ。

２Ｈ）；　４．４７（＋ｏ、ＩＨ）；　４．９２（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．４４ （ｓ、ＬＨ）；　７．４６（ｄ、　ＬＨ）；７．９５（ｄ、　ＩＨ）；　９．１ ０（ｓ、　ＩＨ）；　９．４８（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐａ＋夾血医上二旦 メタノール１．５−中のｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−１，３，４，５，６，７゜８．１０−オクタヒドロ−４− メトキシ−カルボニル−６，１０−ジオキソ−１２−（１，３−ジオキソ−１， ３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−９，２，５−ペンゾキサチアアザ シクロドデシン−７−カルバメート３７．５ｖａｇ及び３−ジメチルアミノプロ ピルアミン５．８ｍｇの溶液を２０℃で３時間撹拌した。次に、フッ化アンモニ ウム３０ｍｇを添加しさらに２時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残 渣を酢酸エチル及び食塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下に蒸発させ、残渣を溶出液として塩化メチレン／メタノール（１９：１ 、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル から結晶させ、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２−アミノ−１４−ヒドロキシ −１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−４−メトキシカルボニル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７− カルバメート１１ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ　１．４２（ｓ、　９Ｈ １；　２Ｊ２（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ　ｇよびｌＯＨ２，ＩＨ）；　３．０２（ ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ、　ＩＨ）；　３．６４（ｓ、　３Ｈ）；　３．８ ０（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）；４．１２−４．４２（ＤＩ、　３Ｈ）；　 ４．５４−４．７８（Ｉｎ、　２Ｈ）：　５．２５　（ブロードｓ、　２Ｈ１； 　６．２６（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．５５（ブロードｓ、　ＩＨ） ；　７．３６（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ。

ＬＨ）；　８．２４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；　９．３９（ｓ、　ＩＨ） 　ｐｐｍ上記で用いた出発物質は次のように調製した：（ａ）３．５−ジヒドロ キシ−２−メチル安息香酸７．ＯＯｇ、塩化アンモニウム５．４０ｇ及び２５％ アンモニア水溶液２０＋ａｔ’の混合物を加圧容器中で１８０℃で４０時間加熱 した。冷却後、混合物から溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を６Ｎ塩酸２３０ｔ ／中にとり、この混合物を１６時間加熱還流した。冷却後、不溶物をろ過によっ て除去し、ろ液を減圧下に留去した。残渣を水１０〇−中に懸濁し、懸濁液のｐ Ｈを３Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって４．５に調整し、混合物を０℃で３０ 分間冷却した。沈殿をろ過によって分離し、乾燥し、融点〉２５０℃の５−アミ ノ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２．５０ｇを白色結晶として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ−）：６２．１１（ｓ、　３１（ ）；　６．２４（ｄ、　Ｊ＝２．５）１ｚ、　ＩＨ）；　６．４７（ｄ、　、ｂ ２．５Ｈｚ。

ＩＨ）；　９．（１ｇ（ｓ、　ＩＩ（）　ｐｐｍ。

（ｂ）ジメチルホルムアミド１２−中の５−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチ ル安息香酸３００ｍｇ及び無水フタル酸２６５ｍｇの混合物を１１０℃で２時間 加熱し、さらに１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエ タノール／ジエチルエーテルから結晶させ、融点＞２５０’Ｃの５−　（２，３ −ジオキソ−１゜３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシ −２−メチル安息香酸３１０ｍｇを白色結晶として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　２．３６（ｓ、　３Ｈ ）：　７．０７（ｄ、　Ｊ：２．５Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．２９（ｄ、　Ｊ＝２ ．５Ｈｚ。

ＩＨ）；　７．８０−８．００（４Ｈ）；　１０．０６（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ 。

（Ｃ）ジメチルホルムアミド３−中の５−　（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒ ドロ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸１２ ０ｍｇ、４−ニトロベンジルブロマイド８７０ｇ及び炭酸カリウム１３９ｍｇの 混合液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン 及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に粉砕した。不溶物をろ過によって分離し 、融点２１０〜２４４℃のｐ−ニトロベンジル　５−　（１，３−ジオキソ−１ ，３−ジヒドロ−インインドール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチルベ ンゾエート１９０ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６２．３５（ｓ、　３Ｈ） ：　５．４７（ｓ、　２Ｈ）；　７．１０（ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　ＩＨ）；　７ ．３２（ｄ、　Ｊ：３Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．７２（ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ、　２Ｈ １；　７．９−１１１．０（ｍ、　４Ｈ）：　８．２５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　 ２Ｈ）　Ｉ）ｌ）Ｌ （ｄ）ジメチルホルムアミド３ｏ−中のｐ−ニトロベンジル　５−　（１，３− ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシ− ２−メチルベンゾエート１．０ｇの懸濁液にｔ−ブチルジメチル−クロロシラン ０．７１ｇ及びトリメチルアミン０．４８ｇを添加し、混合物を２０”Ｃで２４ 時間撹拌した。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を２Ｎ塩酸及び酢酸エチルの間に分配した。有機 層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残 渣油状物を、溶出液として塩化メチレンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィ ーに付し、融点１２５〜１２７℃のｐ−ニトロベンジル　３−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−インインド ール−２−イル）−２−メチルベンゾエート０．９０ｇを白色固体として得た。

（ｅ）ｐ−ニトロベンジル　３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチ ルベンゾエートを実施例１　（ｄ、ｆ）及び１３（ｆ）に記載した一連の方法と 同様の方法に付し、得られた生成物を実施例２１に記載した環化方法と同様の方 法に付し、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）　−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−４＝メトキシカ ルボニル−６，１０−ジオキソ−１２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ −イソインドール−２−イル）−９゜２．５−ベンゾキサチアアザシクロドブシ ン−７−カルバメートを白色固体として得た。

亙立医工互ユ テトラヒドロフラン５ｍ１ｌ’中の実施例１５９の生成物４７ｍｇ及び水素化ホ ウ素ナトリウム２７ｍｇの溶液を１０分以内にテトラヒドロフラン２ｍｌ中の６ Ｎ硫ｉ１０．０８ｄ及び４０％ホルムアルデヒド０．０５−の混合物に０℃で添 加した。０℃で４時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、次に１０％ 炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶させ 、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７゜８．１０−オクタ− ヒドロ−１４−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−１２−ジメチルアミノ− ６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドブシン−７−カ ルバメート２５ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ１．４２（ｓ、　９Ｈ） ；　２．６０−２．８５（ｍ、　ＩＨ）重複して２．８５（ｓ、　６Ｈ）；　３ ．０４（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　ＬＨ）；　３．６４（ｓ、　３ Ｈ）；　３．８６（ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ。

ＩＨ）；　４．１２−４．９３（ｍ、　３Ｈ）；　４．１４（ｍ、　ＩＨ）；　 ４．８０（ｏ＋、　ＩＨＩ；　６．３８（ｄ。

Ｊ−１，５Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．６３　（ブロードｓ、　ＩＨ）；　７．４０ （ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）；８．２８（ｄ、Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ）；　９． ６１（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ見立皿上旦実 施水酢酸１．５−中の実施例１５９の生成物２５ｍｇ及びピリジン０．１−の混 合物を２０℃で３時間撹拌した。沈殿をろ過により回収し、ペンタンで洗浄し、 メタノール１．５−に溶解した。炭酸カリウム２．６ｍｇを添加後、混合物を２ ０℃で１．５時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣に水を添加し、不溶 物をろ過によって分離し、ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−４２−アセチルアミノ −１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−４− メトキシカルボニル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシ クロドブシン−７−カルバメート７ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０Ｍｌ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）：６１．４２（ｓ、　９Ｈ ）；　２．０２（ｓ、　３Ｈ）；　２．８ｇ（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．０７（ｄ ｄ、　ＬＨ）；３．６４（ｓ、　３Ｈ１；　３．８８（ｄ、　ＬＨ）：　４．２ ４（ｄ、　１８）；　４．２ｇ−４，４４（＋ｎ、　２１（）；４．５ｇ−４， ８３（ｍ、　２Ｈ）；　７．３８（ｄ、ＩＨ）；　７．４８（ｄ、　ＬＨ）；　 ７．６３（ｄ、ＬＨ）；８．２ｇ（ＩＨ）；　１０．００（ｓ、　ＩＨ）；　１ ０．０３（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夾五立上亙ユ 無水酢酸１．５−中の実施例１１９の生成物６６ｍｇ及びピリジン０．１５１ｄ の溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶液から溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢 酸エチルに溶解し、溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をメタノール ／ジエチルエーテルから結晶させ、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−アセチルアミ ノ−１４−アセトキシ−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１ ２−メトキシ−１１−メチル−６、ｌＯ−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチ アアザシクロドブシン−４−カルボキシレート３３ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．９３（ｓ、３Ｈ）； 　２．０５（ｓ、３Ｈ１；　２．９１（ｄｄ、ＩＨ）；　３．１５（ｄｄ。

ＩＨＩ；　３．４０（ｄ、ＩＨ）：　３．６３（ｓ、　３Ｈ）；　３．７３（ｄ 、　ＩＨ）；　３．７７（ｓ、　３Ｈ）；４．１３（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．４ ３（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．６９（ｍ、　ＩＨ）；　５．０９（ｄｄ、　ＩＨ） ＋６．８８（ｓ、　ＩＨ）；　８．２９（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ！里医上旦ユ トルエンｌｊ！中の粗製のｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−又はｔ−ブチル　（４ Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３ ，４，５，６，７，８，１０−才り９ヒドロ−４−ホルミル−１１−メチル−６ ，１ｏ−ジオキソ−９゜２．５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カル バメート１１０ｍｇ及びトリフェニルホスボラニリーデンー酢酸　ｔ−ブチルエ ステル７３ｍｇの溶液を２０’Ｃで４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を 溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲ ルのクロマトグラフィーに付した。得られた主なビス−（ｔ−ブチルジメチルシ リル化）物を実施例１３に記載された方法と同様の方法でメタノール中でフッ化 アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、ｔ−ブチル　（Ｅ ）−３−［（４Ｒ，７Ｓ）−又はｔ−ブチル、（Ｅ）−３−［（４Ｒ。

７Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−１２，１４−ジヒドロキシ−１ １−メチル−６，１ｏ−ジオキ’／−１，３，４，５゜６．７，８．１０−オク タヒドロ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル］−アク リレート１７Ｂを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４＋（ｓ、　９Ｈ ）；　１．４２（ｓ、　９Ｈ）：　１．１１１７（ｓ、　３Ｈ）；　２．３０（ ｄｄ、　１）１）；２．９５（ｄｄ、　ＩＨＩ：　３．６６（ｄ、　ＩＨ）＋　 ３．７５（ｄ、　１１（）；　４．３４−４．５７（ｍ、　３Ｈ）；４．６２（ ｍ、　ＩＨＩ：　５．９９（ｄ、ＩＨ）；　６．４３（ｓ、　ｌＨ）；　６．７ ３（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．２４（ｄ、　ＩＨ）：　８．５２　（ｄ、　ＩＨ） ；　９．４７（ｓ、　ＬＨ）；　９．５０（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ（さらに、４ Ｓ−又は４Ｒ−エピマー６Ｂを得た。）上記で用いた出発物質は、次のように調 製した：（ａ）実施例１６（ｄ）に記載された方法と同様の方法を用い、３−ト リチルオキシ−１−プロパツールを実施例５８の１２．１４−ビス（ｔ−ブチル ジメチルシリル化）物で置き換え、該４Ｓ−エピマーを伴う混合物として粗製の ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１２，１４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−１，３゜４．５，６，７，８．１０−才クタヒド口−４−ホルミル−１ １−カルバメートを得た。

夫五皿１亙Ａ ジメチルホルムアミド１−中の実施例１１９（ａ）の生成物１５６Ｂの溶液に４ −ブロモ−フェナシルブロマイド５９３ｍｇ及び４−ジメチルアミノ−ピリジン ２１９Ｉｎｇを添加し、混合物を４０℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチル で希釈し、ＩＮ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（２：１ 、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。

得られた１４−（ｔ−ブチルジメチルシリル化）物を実施例１３に記載された方 法と同様の方法でメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ヘ キサンから結晶させ、メチル　（４Ｒ９７Ｓ）　−７−［２−（４−ブロモ−フ ェニル）−２−オキソ−エチルアミノ］−１，３，４，５，６，７，８，１０− オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０− ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレ ート３６ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．９１（ｓ、３Ｈ）；　 ２．８５（ｄｄ、ＩＨ）；　３．０９（ｄｄ、ＩＨ）；　３．４８（ｄ。

ＩＨ）：　３．５５（ｍ、ＩＨ）；　３．６３（ｓ、３Ｈ）：　３．７３（ｓ、 ３Ｈ）；　３．８３（ｄ、ＩＨ）；４．１７（ｄｄ、ＩＨ）；　４．３５（ｄｄ 、ＩＨ）；　４．４０（ｄｄ、ＩＨ）：　４．６２（ｍ、ＩＨ）；　５．０４（ ｄｄ、ＩＨ）；　６．５１（ｓ、ＩＨ）；　７．７４（ｄ、２Ｈ）：　７．８７ （ｄ、２Ｈ）；　８．４３（ｄ。

ＩＨ）；　９．７３（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ夫度玉土１１ アセトニトリル２−中の実施例１１９（ａ）の生成物１０３ｍｇ及び無水コハク 酸２４ｍｇの溶液を７０℃で１時間加熱した。溶液を２０℃に冷却し、メタノー ル２ｗ７及びフッ化アンモニウム４０ｍｇを添加した。混合液を１時間撹拌し、 次に酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出した。合わ せた水層のｐｉ（を、３Ｎ塩酸の添加で２に調節し、次に酢酸エチルで抽出した 。酢酸エチル抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 に蒸発させた。残渣をアセトン／ヘキサンから結晶させ、メチル　（４Ｒ，７Ｓ ）−７−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−１，３，４，５，６，７， ８，１０−才クタヒド口−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル− ６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カ ルボキシレート５９ｍｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　１．９３（ｓ、　３Ｈ ）：　２．３０−２．５５（Ｉｌｌ、部分的に不明瞭、　４Ｈ）；　２．８６（ ｄｄ。

ＩＨ）；　３．０９（ｄｄ、ＩＨ）：　３．５２（ｄ、　ＩＨ）；　３．６２（ ｓ、　３Ｈ）；　３．７２（ｓ、　３Ｈ）；３．７ｇ（ｄ、ＩＨ）；　４．１０ （ｄｄ、ＩＨ）；　４．４６（０１，ＬＨ）；　４．６４（ｍ、ＩＨＩ；５．１ ０（ｄｄ、ＩＨ）；　６．５２（ｓ、ＩＨ）；　８．２０（ｄ、ＬＨ）；　８． ３５（ｄ、ＩＨ）：　９．７４（ｓ、ＩＨ）；　１２．１０　（ブロードｓ、　 ＩＨ）　ｐｐｍ大上東上り１旦 実施例１１０の生成物を、実施例１２２に記載された方法と同様の方法を用いて Ｎ−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）−β−アラニンでアシル化した。得られた生 成物をトリフルオロ酢酸と０℃で３０分処理し、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチ ルエーテルと共に粉砕し、メチル　（４Ｒ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−プロピ オニルアミノ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１ ４−ジヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシク ロドデシン−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。

３０分でトリフルオロ酢酸で処理を行なった。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ＋）：δ　２．５０−３．２０（ ｃａ、２０Ｈ）；　３．６２（ｓ、３Ｈ）；　３．８０−３．９５（ｍ、３Ｈ） ；　イ６１４（ｍ、ＩＨ）：　４．３４（ｄｄ、ＩＨ）；　４．５４（ｍ、　Ｉ Ｈ）：　４．６５（ｍ、ＩＨ）；　４．８７（ｍ。

１）１）；　６．５２（ｄ、　ＬＨ）：　６．７２（ｄ、　１８）；　７゜７８ （ブロードｓ、　２Ｈ）；８．４９（ｍ、　ＩＨ）；　８．６７（ｍ、　ＩＨ） ；　９．６７（ｍ、　ＩＨ）；　９．８９（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫五盟１互ユ 塩化メチレン３−中の実施例１４（ａ）の生成物３１ｍｇ、ビバルアルデヒド４ ．３ｍｇ及び硫酸マグネシウム１２ＩＩＩｇの混合物を２０℃で５時間撹拌した 。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 した。得られたビス−（ｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施例１３に記載 された方法と同様の方法を用いてメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、 ジエチルエーテルから結晶させ、メチル　（Ｅ又はＺ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−（ ｔ−ブチルメチレン−アミノ）−１，３，４，５，６゜７．８．１０−才クタヒ ド口−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレートトリフルオロ アセテート８Ｂを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｍ）：δ　１．１６（ｓ、９Ｈ）；　 ２．０１（ｓ、３Ｈ）；　２．７７（ｄｄ、ＩＨ）；　３．０８（ｄｄ。

ＩＨ）；　３．７１（ｄ、　ＩＨ）；　３．７７（ｓ、　３Ｈ）；　４．０２（ ｍ、　ＩＨＩ；　４．３８（ｄ、　ＩＨ）；４．５６（ｄｄ、ＩＨ）；　４．９ ８（ｄｄ、ＩＨ）；　５．１５−５．２５（ｍ、２Ｈ）：　６．４３（ｓ、ＬＨ ）ニア、１６（ｓ、　ＬＨ）；　７．８１（ｓ、　ＩＨ）；　８．１１（ｄ、　 ＩＨ）　ｐｐｍ罠直医土旦亙 アセトニトリル０．５−中のトリメチルオキソニウム　テトラフルオロボレート ７４Ｈの溶液を２０℃で３時間撹拌し、アセトニトリル０．１−中の実施例１１ ９（ａ）の生成物５１ａ＋ｇの溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。溶液を酢酸 エチルで希釈し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチル／ ヘキサン（２：１、Ｖ／Ｖ）を用いるシラン化シリカゲルのクロマトグラフィー に付した。得られた（ｔ−ブチルジメチルシリル化）物を、実施例１３に記載さ れた方法と同様の方法を用いてメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、溶 出液として０〜７０％アセトニトリル水溶液を用いるＭＣｒ−ゲルＣＨＰ２０Ｐ のクロマトグラフィーの精製及び生成物を含有する部分を凍結乾燥して、（Ｅ） −又は（Ｚ）−（４Ｒ，７Ｓ）−７−（１−メチルイミノ−エチルアミノ）−１ ，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メ トキシ−１１−メチル−６，１ｏ−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザ シクロドデシン−４−カルボン酸メチルエステル１４ｍｇを白色固体として得た 。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：（特に）６１．８８（ｓ、 　３Ｈ）；　２．８３（ｄｄ、　ＬＨ）；　２．９９（ｄｄ、　ＩＨ）；　３． ５３（ｄ、　ＬＨ）；　３．６５（ｓ、　３Ｈ）；　３．７１（ｓ、　３Ｈ）； 　４．２５（ｄ、　ＩＨ）；　４．３８（ｄｄ。

ＬＨ）；　４．７０（ｍ、　２Ｈ）；　４．８３（ｄｄ、　ＬＨ）；　６．５２ （ｓ、　ＩＨ）；　８．４３（ｄ、　ＬＨ）９９ｍ 質量スペクトル：　ｍ／ｚ　４５４　（Ｍ＋）ｌ）！五興トノ旦 テトラヒドロフラン１．５−中の（４Ｒ，７Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，３，４，５，６，７，８ ，１０−才クタヒド口−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ− ９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボン酸９０ｍｇの溶 液に、ジピリジル−２，２′−ジスルフィド４９ｍｇ及びトリフェニルホスフィ ン７９ｍｇを添加した。溶液を、０℃で１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン 中の臭化エチルマグネシウムの１Ｍ溶液０．１５−を添加した。混合物を０℃で ３０分間攪拌し、次に水０．５−を添加し撹拌を５分間続けた。混合物を酢酸エ チルで希釈し、ＩＮ塩酸及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留油状物を溶出液としてアセトン／ヘ キサン（１：４、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付 した。得られた（ｔ−ブチルジメチルシリル化）物を実施例１３に記載された方 法と同様の方法を用いてメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、ｔ−ブチ ル　（４Ｒ，７Ｓ）−１゜３．４，５，６，７，８．１０−才クタヒド口−１４ −ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−４−プロピオニル−６，１０− ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメー） ５ｍｇを淡黄色の泡状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１１）：（特に）６１．０６（ｔ、　３ Ｈ）；　１．４５（！１．９Ｈ）；　２．０６（ｓ、　３Ｈ）；　２．５３（ｍ 。

２Ｈ）；　２．９０−３．２０（ｍ、　２Ｈ）；　３．４９（ｄ、　ＩＨ）；　 ３．７７（ｓ、　３Ｈ）；　３．９３（ｄ。

ＩＨ）；　６．５０（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐａ＋質量スペクトル：ｍ／ｚ（特に） 　５１９（Ｍ＋Ｎａ）：　４９７（Ｍ＋Ｈ）；　４４１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ，ＯＳ） 上記で用いた出発物質は、次のように調製した：（ａ）ジメチルアミノホルムア ミド２−中の実施例５１の生成物０．４８ｍｇ、ｔ−ブチルジメチルクロロシラ ン０．４５ｇ及びトリメチルアミン０．４０ｇの混合物を４０℃で２時間撹拌し ながら加熱した。ａ合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：　１．ｖ／ｖ）及び水冷 した５％炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分離した。有機層を１０％塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残 留油状物をメタノール３−に溶解し、溶液を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減 圧下に蒸発させ、残渣をヘキサン１０−と共に０℃で１時間撹拌し、（４Ｒ，７ Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−才クタヒド口−１２−メト キシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシ クロドデシン−４−カルボン酸０．５４ｇを白色結晶として得た。

東五皿エユ旦 塩化メチレン４ｄ中の実施例１２０の１２．１４−ビス−（１−ブチルジメチル −シリル化）物１３０ｍｇの溶液を０℃に冷却し、５５％３−クロロ過安息香酸 ６３Ｂを添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に塩化メチレンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留油状物を溶出液としてアセトン／ヘキサ ン（１：５、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２つの ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル化）物を得た。

最初に溶出された生成物を実施例１３に記載された方法と同様の方法を用いてメ タノール中でフッ化アンモニウムと処理し、メチル　（２Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−又 はメチル　（２Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−アセチルアミノ−１，３，４，５，６， ７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−６， １０−ジオキソ−９，２，５−ペンズオキサチアアザシクロドデシン−４−カル ボキシレート　２−オキシド３４ａ＋ｇを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．９０（ｓ、　３Ｈ） ；　１９４（ｓ、　３Ｈ）；　３．０１（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．６４（ｓ、　 ３Ｈ１；３．７７（ｄｄ、ＩＨ）；　３．８５（ｄ、ＩＨ）；　４．０１（ｄｄ 、ＩＨ）；　４．１８（ｄ、１）１）；　４．６２（＋ｗ、ＩＨ）；　４．９８ （ｍ、ＩＨ）；　５．０９（ｄｄ、１１（）；　６．５２（ｓ、ＩＨ）；　８． ２６（ｄ。

ＩＨ）、　８．７９　（ブロードｓ、　ＬＨ）；　９．６３（ｓ、　ＩＨ）；　 ９．７３（ｓ、　ＩＨ）　ｐｐｍ夫族伍土ユニ メタノール０．５ｉｌｌ中の実施例２の生成物４８．５ｍｇの溶液に、メタノー ル中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド１０．５ｍｇ及び０．３Ｎ水酸化カリ ウム溶液０．５ＮＩを添加した。溶液を２０℃で２０時間撹拌し、次に酢酸エチ ルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に 蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラ フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、ｔ−ブチル（４Ｒ１７Ｓ） −１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキ シ−４−ヒドロキシカルバモイル−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２ ，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメートを白色固体として 得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ　１．４２（ｓ、　９Ｈ ）；　１．８９（ｓ、　３）１）；　２．６５（ｄｄ、　ＩＨ）：　２．９１（ ｄｄ、　ＩＨ）：３．４５（ｄ、　ＩＨ）；　３．８７（ｄ、　ＩＨ）；　４． １５（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．３１（ｍ、　ＩＨ）；　４．４２（ｍ、　ＩＨ） ；　４．９２（ｄｄ、　ＬＨ）；　６．４６（ｓ、　ＩＨ）；　７．４４（ｄ、 　ＩＨ）；　７．９５（ｄ。

ＬＨ）；　８．９５　（ブロードｓ、　ＩＨ）；　９．５３（ｓ、　ＩＨ）；　 １０．６ｇ（ブロードＳ。

ＩＨ）　ｐｐｍ ！五皿エユユ アセトニトリル３Ｎｌ中の（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メ トキシカルボニル−エチル）チオコメチル］−３゜５−ビス（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−６−メチル−安息香酸９０ｍｇの溶液を０℃に冷却し、Ｎ− （ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３８ ｍｇを添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル４０ｗＩで希釈し、 ＩＮ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 下に蒸発させた。残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ　／　 Ｖ　）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、メチル　（４Ｒ，８Ｒ ）−１２，１４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３，４，５， ６，７，８，１０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−８，１１−ジメ チル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ４−カルボキシレート３６Ｂを得た。該物質を実施例２１に記載された方法と同 様の方法を用いてメタノール中でフッ化アンモニウムと処理し、酢酸エチル／ヘ キサンから結晶させ、メチル　（４Ｒ，８Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８， １０−オクタヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−８，１１−ジメチル−６゜１ ０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボキ シレートを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）：６１．３１（ｄ、　３Ｈ） ；　１．６ｇ（ｓ、　３Ｈ）；　２．３７−２．７６（ａ＋、　３Ｈ，部分的に 不明）；　３．０８（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．３２（ｄ、　ＩＨ）；　３．３３ （ｓ、　３Ｈ）；　３．９６（ｄ、　ＬＨ）；４．６ｇ（ｍ、　ＩＨ）；　５． ６７　（ｍ、　ＩＨ）；　６．４１（ｓ、　ＩＨ）；　８．４１（ｄ、　ＩＨ） ；　９．４５（ｓ。

ＩＨ）；　９．４ｇ（ｓ、　ＬＨ）　ｐｐｍ上記で用いた出発物質は、以下のよ うに調製した：（ａ）ジオキサン８〇−中のＬ−システィンメチルエステル酢酸 塩５．５ｇの懸濁液に、４−メチルモルホリン３．６ｇ及びジーｔ−プチルージ カルボナート７．０ｇを添加した。混合物を２０”Ｃで１５分間撹拌した後、氷 冷した０、２Ｎ塩酸中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留油状物を 溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲ ルのクロマトグラフィーに付し、油状のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シ スティンメチルエステル２．８７ｇを得た。

（ｂ）塩化メチレン４〇−中のＮ−ニトロベンジル　２−ブロモメチル−３−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メトキシベンゾエート５．Ｏｇ及びＮ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システィン　メチルエステル１．８８ｇの 溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０８８１ｇで処理を行なった。混合物を ０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸及び 食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。

残留油状物を溶出液として酢酸エチル／塩化メチレン／ヘキサン（１：２：４、 ｖ　／　ｖ　／　ｖ　）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、油状 のｐ−ニトロベンジル　（Ｒ）−２−［［［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−２−メトキシ−カルボニル）エチル］チオ］メチル］−３，５−ビス（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−ベンゾエート３．６４ｇを得た。

（ｃ）先の実験の生成物を実施例１３（ｆ）に記載された方法と同様の方法に供 し、（Ｒ）−２−［［［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシ− カルボニル）エチル］チオ］メチル］−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−６−メチル−安息香酸を得た。

（ｄ）トルエン４〇−中における先の実験の生成物１．０５ｇ、ｔ−ブチル（Ｓ ）−３−ヒドロキシブチレート０．５２ｇ及びトリフェニルホスフィン０．８５ ｇの溶液を０℃に冷却した。次に、ジエチルアゾジカルボキシレート０．５７ｇ を加え、混合物を０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発さ せた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンと共にで０℃で１５分間撹拌し、不溶 物をろ過し、ろ液を減圧下に留去した。残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘキサ ン（１：４、Ｖ　／　Ｖ　）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、 油状の（Ｒ）　−２−［［［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキ シ−カルボニル）エチル］チオ］メチル］−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−６−メチル安息香酸　（Ｒ）　−２−ｔ−ブトキシカルボニル −１−メチル−エチルエステル０．９２ｇを得た。

（ｅ）トリフルオロ酢酸４−中の先の実験の生成物０．７９ｇの溶液を２０℃で ３０分間撹拌した。該溶液から溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を溶出液として酢酸 エチル／ヘキサン（１：２、Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー に付し、油状の（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メトキシカル ボニル−エチル）チオ］メチル］−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−６−メチル−安息香酸０．３２ｇを得た。

！立然Ａ 筋肉内投与用乾燥アンプルの製造： １ｇのｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７゜８．１０−才ク タヒド口−１２，１４−ジヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）−１１−メ チル−６，１ｏ−ジオキソ−９，２゜５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン− ７−カルバメートの凍結乾燥品を通常の方法で調製し、アンプルに詰めた。投与 前、凍結乾燥品は２％塩酸リドカイン水溶液の２．５−で処理される。

夫五豊旦 各々次の成分を含む重なり合せるゼラチンカプセルを通常の方法で製造した： ｔ−ブチル　（４Ｒ，７Ｓ＞−１，３，４，５，６゜７．８．１０−オクタヒド ロ−１２，１４−ジヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）−１１−メチル− アロ、１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−７− カルバメート　５００ａ＋ｇルビスコール（Ｌｕｖｉｓｋｏｌ）　２０　ｍｇ（ 水−可溶性ポリビニルピロリドン） ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ ５７ｍｇ 要　約 式中、 Ｘｌは−８−または−ＳＯ−であり； Ｘｌは−ＣＯ−または−ＣＳ−であり；Ｒ’は水素、ハロゲンまたは場合により ハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換された低級アルキルであり；Ｒ”お よびＲ３は、各々独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アル キルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、低級ア ルコキシメトキシまたは基ＯＲ’であり； Ｒ４は水素または容易に加水分解され得る基であり；Ｒ＠は水素、場合によりエ ステル化されたカルボキシもしくはアミド化された（チオ）カルボキシ、場合に より置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換さ れたアシルまたはへテロシクリルであり： Ｒ６およびＲ７“は、各々独立して、水素または低級アルキルであり； Ｒ７″′は水素、場合により置換されたヒドロキシ、−ＮＲ−Ａまたは−Ｎ＝Ｂ であり、式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ａは水素、場合により置換 されたアルキル、低級シクロアルキル、イミノイル、（チオ）アシル、エステル 化されたカルボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり、そしてＢ は低級アルキリデンであり； Ｒ？＠とＲＩ′は、いっしょになって、オキソ、低級アルコキシカルボニルメチ リデンまたは場合により置換されたヒドロキシイミノを表し；そして、 Ｒ’は水素、場合により置換されたアルキル、場合によりエステル化されたカル ボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり； 但し、Ｒ’　−Ｒ”の２個より多くが窒素含有基であることは無（、Ｒ１−Ｒ＄ の２個より多（が酸素含有基であることは無く：そしてＲ１−Ｒ３の２個より多 くが酸素含有基または酸素含有基であることは無い； で示される２環式誘導体類ならびに酸性および／または塩基性置換基を有する式 Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る塩類。

該生成物は抗微生物学的に活性である。

国際調査報告

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中、 Ｘ′は−Ｓ−または−ＳＯ−であり； Ｘ２は−ＣＯ−または−ＣＳ−であり；Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合により ハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換された低級アルキルであり；Ｒ２お よびＲ３は、各々独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アル キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、低級ア ルコキシメトキシまたは基ＯＲ４であり； Ｒ４は水素または容易に加水分解され得る基であり；Ｒ５は水素、場合によりエ ステル化されたカルボキシもしくはアミド化された（チオ）カルボキシ、場合に より置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換さ れたアシルまたはヘテロシクリルであり； Ｒ５およびＲ７ａは、各々独立して、水素または低級アルキルであり； Ｒ７ｂは水素、場合により置換されたヒドロキシ、−ＮＲ−Ａまたは−Ｎ＝Ｂで あり、式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ａは水素、場合により置換さ れたアルキル、低級シクロアルキル、イミノイル、（チオ）アシル、エステル化 されたカルボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり、そしてＢは 低級アルキリデンであり； Ｒ７ａとＲｂは、いっしょになって、オキソ、低級アルコキシカルボニルメチリ デンまたは場合により置換されたヒドロキシイミノを表し；そして、 Ｒ■は水素、場合により置換されたアルキル、場合によりエステル化されたカル ボキシまたはアミド化された（チオ）カルボキシであり； 但し、Ｒ１−Ｒ３の２個より多くが窒素含有基であることは無く；Ｒ１−Ｒ３の ２個より多くが酸素含有基であることは無く；そしてＲ１−Ｒ３の２個より多く が窒素含有基または酸素含有基であることは無い； で示される２環式誘導体類ならびに酸性および／または塩基性置換基を有する式 Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る塩類。
2. ２．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ式中、 Ｘ′は−Ｓ−または−ＳＯ−であり； Ｒ１は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンもしくは低級アルコキシにより 置換された低級アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、低級 アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、 アシルアミノ、アルコキシ、低級アルコキシメトキシまたは基ＯＲ４であり； Ｒ４は水素または容易に加水分解され得る基であり；Ｒ５は水素、場合によりエ ステル化されたカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシ、場合により置換 されたアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換された アシルであり； Ｒ６およびＲ８ば、各々独立して、水素または低級アルキルであり；そして、 Ｒ７ｂは水素、−ＮＲ−Ａまたは−Ｎ＝Ｂであり、式中、Ｒは水素または低級ア ルキルであり、Ａは水素、アルキル、イミノイル、アシルまたはエステル化され たカルボキシもしくはアミド化されたカルボキシであり、そしてＢは低級アルキ リデンであり；但し、Ｒ１−Ｒ２の２個より多くが窒素含有基であることは無く ；Ｒ１−Ｒ３の２個より多くが酸素含有基であることは無く；そしてＲ１−Ｒ３ の２個より多くが窒素含有基または酸素含有基であることは無い； で示される請求の範囲第１項記載の２環式誘導体類ならびに酸性および／または 塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る塩類。
3. ３．Ｘ１が−Ｓ−である請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
4. ４．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはメチルで ある請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の化合物。
5. ５．Ｒ４が水素である請求の範囲第１項−第４項のいずれか１項記載の化合物。
6. ６．Ｒ２が低級アルキルまたは基−ＯＲ４を表し、式中、Ｒ４は請求の範囲第１ 項と同義である請求の範囲第１項−第５項のいずれか１項記載の化合物。
7. ７．Ｒ２がメトキシまたはヒドロキシである請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．Ｒ３が水素である請求の範囲第１項−第７項のいずれか１項記載の化合物。
9. ９．Ｒ５がＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルである請求の範囲第１項−第８項の いずれか１項記載の化合物。
10. １０．Ｒ５がアリルアミドである請求の範囲第１項−第８項のいずれか１項記載 の化合物。
11. １１．Ｒ５がブロブ−２−イニルアミドである請求の範囲第１項−策８項のいず れか１項記載の化合物。
12. １２．Ｒ５が４−メチル−チアゾール−２−イルである請求の範囲第１項または 第３項−第８項のいずれか１項記載の化合物。
13. １３．Ｒ５が３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである請求 の範囲第１項または第３項−第８項のいずれか１項記載の化合物。
14. １４．Ｒ７ｂがメトキシカルボニルアミノである請求の範囲第１項−第１３項の いずれか１項記載の化合物。
15. １５．Ｒ７ｂがヒドロキシである請求の範囲第１項または第３項−第１３項のい ずれか１項記載の化合物。
16. １６．Ｒ７ｂがホルムアミドである請求の範囲第１項−第１３項のいずれか１項 記載の化合物。
17. １７．Ｒ７ｂがｔ−ブトキシカルボニルアミノである請求の範囲第１項−第１３ 項のいずれか１項記載の化合物。
18. １８．Ｒ７ｂが水素である請求の範囲第１項−第１３項のいずれか１項記載の化 合物。
19. １９．Ｒ７ｂがアセトアミドである請求の範囲第１項−第１３項のいずれか１項 記載の化合物。
20. ２０．Ｒ７ｂがチオアセトアミドである請求の範囲第１項−第１３項のいずれか １項記載の化合物。
21. ２１．メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒド ロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−１１−メチ ル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−７ −カルバメート、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５．６，７，８，１０− オクタヒドロ−７，１４−ジヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６． １０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カルボ キシレート、エチル（４Ｒ，７Ｓ）−７−ホルムアミド−１，３，４，５，６， ７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチ ル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−４ −カルボキシレート、（４Ｒ，７Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１ ，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メ トキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザ シクロドデシン−４−カルボン酸アリルアミド、 （４Ｒ，７Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５，６，７ ，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル −６，１０−ジオキソ−９，２，５−ペンゾキサチアアザシクロドデシン−４− カルボン酸ブロ−２−イルアミド、 メチル（４Ｒ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒ ドロキシ−１２−メトキシ−１０−オキソ−６−チオキソ−９，２，５−ペンゾ キサチアアザシクロドデシン−４−カルボキシレート、 エチル（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１ ４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−７−（ チオアセトアミド）−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−４−カ ルボキシレート、メチル（４Ｒ，７Ｓ）−７−（アセトアミド）−１，３，４． ５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１ １−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデ シン−４−カルボキシレート、ｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−４，５，６，７，８ −テトラヒドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−１１−メチル−４−（４−メチル −チアゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−９，２，５−ベンゾキサチア アザシクロドデシン−７−カルバメート、ｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｓ）−４．５， ６，７，８−テトラヒドロ−１４−ヒドロキシ−１２−メトキシ−１１−メチル −４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−９，２， ５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−７−カルバメート、（４Ｒ，７Ｓ）− ４，５，６，７，８−テトラヒドロ−７，１２，１４−トリヒドロキシ−１１− メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９， ２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−６，１０−ジオン、（４Ｒ，７Ｓ ）−４，５，６，７，８−テトラヒドロ−７，１４−ジヒドロキシ−１２−メト キシ−１１−メチル−４−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）−９，２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−６，１０−ジオン 、Ｎ−［［（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ −１２，１４−ヒドロキシ−７−〔［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−Ｌ−セリ ル−Ｌ−プロリル］アミノ］−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９，２，５ −ベンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル］カルボニル］−Ｌ−アラニン からなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物ならびに酸性および／ または塩基性置換基を有するこれらの化合物のいずれかひとつの製薬学的に許容 し得る塩類。
22. ２２．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中はＰはヒドロキシであり、Ｔは基− Ｘ−ＣＲ７ａＲ７ｂ−ＣＨＲ６−ＯＨであるか；またはＴは水素であり、Ｐは基 −Ｏ−ＣＨＲ８−ＣＲ７ａＲ７ｂ−Ｘ２−ＯＨであり；そしてＸ１、Ｘ２および Ｒ１−Ｒ８は上記と同義である； で示される化合物およびその反応性誘導体。
23. ２３．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩａ式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ８は、上記と同義であり；Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ７ ０ｂは、これら置換基の少なくともひとつがニトロを表わすことを除いて上記の Ｒ２、Ｒ３およびＲ７ｂと同義である； で示される化合物。
24. ２４．治療上活性物質として使用するための請求の範囲第１項−第２１項のいず れか１項記載の化合物。
25. ２５．抗生物活性物質として使用するための請求の範囲第１項−第２１項のいず れか１項記載の化合物。
26. ２６．請求の範囲第１項−第２１項のいずれか１項記載の化合物の製造方法であ って、 ａ）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、Ｐはヒドロキシであり、Ｔは基− Ｘ２−ＣＲ７ａＲ７ｂ−ーＣＨＲ８−ＯＨであるか；またはＴは水素であり、Ｐ は基−Ｏ−ＣＨＲ８−ＣＲ７ａＲ７ｂ−Ｘ２−ＯＨであり；そしてＸ１、Ｘ２お よびＲ１−Ｒ８は上記と同義である； で示されるカルボン酸、またはその反応性誘導体を閉環させるか、または、 ｂ）式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７ｂの少なくともひとつがアミノである式Ｉの化 合物の製造のために、−般式、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩａ式中 、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ８は、上記と同義であ り；Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ７０ｂは、これらの置換基の少なくともひとつがニ トロを表わすことを除いて上記のＲ２、Ｒ３およびＲ７ｂと同義である； で示される化合物のニトロ基をアミノに還元するか、または、ｃ）式中、Ｒ２、 Ｒ３およびＲ７ｂの少なくともひとつがアシルアミノである式Ｉの化合物の製造 のために、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩｂ式中、Ｘ１、Ｘ２ 、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよび８′は、上記と同義であり；Ｒ２１、 Ｒ２１およびＲ７１ｂは、これらの置換基の少なくともひとつがアミノを表わす ことを除いて上記のＲ２、Ｒ３およびＲ７ｂと同義である； で示される化合物のアミノ基をアシル化するか、または、ｄ）式中Ｒ７ｂが基− Ｎ＝Ｂである式Ｉの化合物の製造のために、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１−Ｒ６、Ｒ７ａ およびＲ８は、上記と同義である； で示される化合物を、一般式、 Ｂ＝０ 式中、Ｂは低級アルキリデンである； で示される化合物と反応させるか、または、ｅ）式中、Ｒ５がエステル化された カルボキシまたはアミド化されたカルボキシである式Ｉの化合物の製造のために 、一般式、▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１−Ｒ４およびＲ５−Ｒ６は、上記と同義であり；Ｘ２は 酸素または硫黄である；で示される化合物を、対応するエステル部分またはアミ ド部分を生じさせる試剤と反応させるか、または、ｆ）式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ および／またはＲ７ｂのいずれかがアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキ シ基であるかまたはそれらを含む式Ｉの化合物の製造のために、一般式、▲数式 、化学式、表等があります▼ＶＩ式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ およびＲ８は、上記と同義であり；Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ５２およびＲ７２ｂは、 アミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシのいずれかの基が保護されている ことを除いてＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７ｂと同義である；で示される化合物の 保護基を脱離するか、または、ｇ）式中、Ｘ１が−ＳＯ−である式Ｉの化合物の 製造のために、Ｘ１が−Ｓ−である式Ｉの化合物を酸化するか、または、ｈ）酸 性および／または塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の製薬学的に計容し得る塩 の製造のために、そのような式Ｉの化合物を塩に変換すること、 からなることを特徴とする方法。
27. ２７．Ｎ−［［（４Ｒ，７Ｓ）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒ ドロ−１２，１４−ジヒドロキシ−７−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−Ｌ −セリル−Ｌ−プロリル］アミノ］−１１−メチル−６，１０−ジオキソ−９， ２，５−ベンゾキサチアアザシクロドデシン−４−イル］カルボニル］−Ｌ−ア ラニンおよびその製薬学的に許容し得る塩類の製造方法であって、微生物Ｓｔｒ ｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ，ＮＲ０４８４ＦＥＭ−Ｐ−１９８２の継代培養物を、 窒素栄養源および塩化ナトリウムを含む炭化水素水溶液中において好気性条件下 、水中にて培養し、次いで発酵ブロスから所望の化合物を単離し、必要に応じて 得られた化合物をその製薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法 。
28. ２８．請求の範囲第１項−第２１項のいずれか１項記載の化合物および治療に活 性な担体からなることを特徴とする製薬学的製剤。
29. ２９．請求の範囲第１項−第２１項のいずれか１項記載の化合物および治療的に 活性な担体からなることを特徴とする抗生物活性製薬学的製剤。
30. ３０．疾病の治療または予防のための請求の範囲第１項−第２１項のいずれか１ 項記載の化合物の用途。
31. ３１．感染性疾患の治療または予防のための請求の範囲第１項−第２１項のいず れか１項記載の化合物の用途。
32. ３２．抗生物活性製薬学的製剤の製造のための請求の範囲第１項−第２１項のい ずれか１項記載の化合物の用途。
33. ３３．請求の範囲第２６項記載の方法または明らかに化学的に同等な方法に従っ て製造される請求の範囲第１項−第２１項のいずれか１項記載の最終生成物。
34. ３４．請求の範囲第２７項記載の方法、または明らかに同等な方法に従って製造 される最終生成物。
35. ３５．ここに実質的に記述された新規化合物、配合物、製造法および方法。