JPH05305134A

JPH05305134A - 骨形成用多孔質燐酸カルシウム材

Info

Publication number: JPH05305134A
Application number: JP4135645A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Ito; 秀明伊藤; Yuichi Wakizaka; 裕一脇坂; Yoshinori Kuboki; 芳徳久保木
Original assignee: Japan Steel Works Ltd
Current assignee: Japan Steel Works Ltd
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1992-04-30
Publication date: 1993-11-19

Abstract

(57)【要約】【目的】骨形成速度の優れた多孔質燐酸カルシウム
材を提供する。【構成】燐酸カルシウムで構成された成形体であっ
て、１００〜３００μｍ径の均一な大きさを有する真球
状気孔が５０〜８０％の気孔率で三次元的に連続して形
成されており、この気孔表面が微細な凹凸面で構成され
ている。【効果】軟骨が形成されることなく短期間で良好に
骨が形成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、疾病、事故あるいは
外科的な手術によって生ずる骨の欠損部や空隙部に充填
して、この部分に新生骨を生成するための骨形成用多孔
質燐酸カルシウム材に関するものであり、特に骨形成因
子を添加して骨形成を加速する場合の支持体に好適な材
料である。

【０００２】

【従来の技術】外科、整形外科および口腔外科において
は、疾病、事故あるいは手術によって生じた骨の欠損部
および空隙に対し、自家骨を当人の身体の他の部分から
採取し、これを充填することで該当部分の骨組織の再建
を図ることが行われる。ところが、患者にとっては骨採
取に伴う手術が増えることによる苦痛が大きい。この苦
痛を低減する目的で、従来より代替材料が用いられてい
るが、金属系の材料の場合、生体内における溶解によ
り、毒性の金属イオンが溶出することがある。またセラ
ミックス系材料の場合でも、アルミナやジルコニアなど
は生体内で安定に存在するものの、骨組織そのものとの
結合は機械的な接合に頼らざるを得ない。これに対し、
セラミックス系材料の中でも、リン酸カルシウム系のリ
ン酸三カルシウム［Ｃa₃（ＰＯ₄）₂］やハイドロキシア
パタイト、リン酸四カルシウム［Ｃa₄Ｏ（ＰＯ₄）₃］
は、生体内で骨組織と化学的に結合するため、人工骨や
人工歯などへの応用が進められている。とくにハイドロ
キシアパタイトは、チタンなどの金属材料表面に溶射な
どの手法で被覆する材料として使用され、このハイドロ
キシアパタイト皮膜が形成された金属材料は、人工歯根
やヒップジョイントに用いられている。また、骨欠損部
の充填材として、牛の骨や魚の骨を原料として、これを
焼成した天然のハイドロキシアパタイトや合成ハイドロ
キシアパタイトの焼結体が用いられている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記した材料
では生体内での骨形成が速やかに行われず、治癒までに
長期間を必要とする問題がある。これを改善するため
に、多孔質の構造にして生体内での体液の循環、各種の
細胞の内部への侵入を図って骨形成を促進しようとする
焼結体が提案されているが、骨形成速度は十分とは言え
ない。また、骨形成を速やかにする他の方法として、Ｆ
ＧＦ（fibroblast growth factor）、ＢＭＰ（bone mor
phogenetic protein）などの骨形成因子を、骨の脱灰残
渣、グラスファイバーを支持体として埋植した例がある
が、骨形成は促進されるものの、その初期において軟骨
の形成が見られるという問題点がある。本発明者らは、
鋭意研究を行った結果、特定構造のカルシウム材を用い
ることにより、骨形成速度が改善されるとともに、骨形
成因子の支持体として用いた場合にも、軟骨の形成が認
めらず、非常に短期間で良好に骨が育成されることを見
いだし本発明をするに至ったものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本願発明は、燐酸カルシウムで構成された成形体で
あって、１００〜３００μｍ径の均一な大きさを有する
真球状気孔が５０〜８０％の気孔率で三次元的に連続し
て形成されており、この気孔表面が微細な凹凸面で構成
されていることを特徴とする。第２の発明は、粒径が３
００〜１０００μｍの燐酸カルシウム粒子で構成された
顆粒体であって、前記粒子内に１００〜３００μｍ径の
均一な大きさを有する真球状気孔が５０〜８０％の気孔
率で三次元的に連続して形成されており、この気孔表面
が微細な凹凸面で構成されていることを特徴とする。

【０００５】上記した燐酸カルシウムとしてはハイドロ
キシアパタイト［Ｃa₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂］単相が好
適であり、乾式法、湿式法などの方法で合成される。ハ
イドロキシアパタイトは天然の骨の無機質成分と同じ組
成を有し、生体内での骨形成が速い。しかし、ＣaとＰ
の比がＣa／Ｐ＝１．６７からずれた非化学量論比組成
のハイドロキシアパタイトを熱処理した場合や１３００
℃以上の高温で熱処理を行った場合には、分解によりリ
ン酸三カルシウムやリン酸四カルシウムが現れる。生体
内に埋植した際、これらの分解生成物は容易に溶解する
ため、支持体周囲の体液ｐＨが上昇し、骨形成が遅れ
る。したがって、ハイドロキシアパタイトは焼結後にお
いても分解生成物のない単相のものがよい。また、上記
した燐酸カルシウム材には骨形成因子を保持させること
ができる。

【０００６】本発明の燐酸カルシウム材の製造方法は特
に限定されないが、例えば、湿式法により合成したハイ
ドロキシアパタイト粉末を、熱分解が可能な有機物ある
いはカーボンからなる真球状の気孔形成材と所定の割合
で混合し、金型によるプレス成形および等方靜水圧プレ
スによる緻密化を行った後、窒素などの不活性ガス雰囲
気下あるいは大気中で加熱して気孔形成材を燃焼除去
し、さらに大気中で焼結することにより作成できる。顆
粒状粉末の場合は、等方靜水圧プレス後、あるいは焼結
後に粉砕し、フルイ分けすることで所定の粒径の多孔質
顆粒体を得ることができる。このときの用いるハイドロ
キシアパタイト粉末を数〜数十μｍの大きさのものを使
用すると、プレスにより球形の気孔形成材に密着すると
きにその表面に凹凸が生じやすく、焼結処理後もその凹
凸形状が維持される。

【０００７】

【作用】本願発明によれば、気孔の貫通性がよく、体内
に埋植した場合でも血流が妨げられない構造を有してお
り、血液中の酸素が良好に供給されて軟骨を経ないで骨
が良好に形成され、さらに、骨形成後もその内部に血流
を保つ連続空孔が残存する。また、本願発明のカルシウ
ム材をＢＭＰなどの骨形成因子とともに生体内に埋植す
れば、骨のない部位（皮下）においても良好な骨形成を
示しており、骨欠損部・空隙部といった骨周辺の骨形成
は勿論のこと、さらには歯槽膿漏により退化した歯槽骨
のように骨のない部分に骨を形成するような治療におい
ても効果を奏する。

【０００８】以下に詳細な作用とともに、具体的な構成
限定理由を述べる。本願発明のカルシウム材は多孔体か
らなるが、これは生体中に存在する骨芽細胞を支持体内
部に効果的に導入し、かつ支持体内部への血流を維持す
ることにより、骨形成を速やかにするためのものであ
る。したがって、約１０μｍの骨芽細胞を安定に保持
し、効率的に骨形成を行わせるためには、気孔径として
は１００〜３００μｍであることが必要である。気孔径
が１００μｍ未満の場合には骨形成細胞が気孔内に侵入
するすることができず、また、３００μｍを越えると、
体液の循環に伴い、細胞が容易に流出してしまうので、
上記範囲に限定した。

【０００９】またカルシウム材内部まで細胞が侵入し、
十分な血流を維持するためには気孔がすべて連続してい
なければならず、異方性のない三次元的な気孔の連続性
を持たせるためには、真球状の気孔形状が最適である。
さらにあ、多孔体全体に均一に細胞を侵入させるために
は、気孔径ができるかぎり均一であることが望ましい。
この気孔率が５０％未満の場合には、形成される気孔の
連続性が低下し、独立した閉じた気孔が生成されてしま
うため、細胞の侵入や血の循環が行えなくなってしま
う。また、均一径の球の最密充填の場合に、球の占める
体積は７４％であり、燐酸カルシウムの微細な気孔を考
慮するば、８０％を越えると気孔形成材間に燐酸カルシ
ウム粉末が十分な量まで充填されない状態となり、等方
靜水圧プレスによっても緻密化が達成されないので上記
範囲とする。

【００１０】気孔内部の燐酸カルシウムの表面は、滑ら
かな状態でなく、微小な凹凸があることにより細胞の付
着がスムーズに行われ、骨形成を速める要因となる。ま
た、燐酸カルシウムとしてハイドロキシアパタイト単相
を使用しても、その表面が生体内で溶出しやすく、生体
内で局部的なｐＨ上昇を生じ骨芽細胞の侵入が遅くなる
傾向があるので、燐酸カルシウム材を生体内に充填する
前に、中性の燐酸塩緩衝溶液に浸すなどして洗浄するこ
とにより、溶出し易い成分を予め取り去ってしまうこと
が望ましく、これによって生体内に充填した後の骨形成
を速めることができる。また、燐酸カルシウム材を３０
０〜１０００μｍの顆粒状態で使用すると、骨芽細胞の
侵入が、充填したハイドロキシアパタイト全体に渡って
速やかに完了して全体の骨形成が行われる。気孔径とし
て１００μｍ以上を確保するために顆粒径は３００μｍ
以上が必要であり、また、１０００μｍを越えるとバル
クと同様の挙動が生じ、顆粒体としての特性が失われる
ので、上記範囲とする。

【００１１】

【実施例】

（実施例１）リン酸水素カルシウム二水和物［ＣaＨＰ
Ｏ₄・２Ｈ₂Ｏ］をアルカリ水溶液中で加水分解してカル
シウムとリンの比（Ｃa／Ｐ）が、１．６７のハイドロ
キシアパタイト粉末（燐酸カルシウム粉末）を得た。こ
の粉末は、粒径が１〜１２０μｍの範囲にあり平均粒径
が１５μｍのフレーク状の結晶であった。この粉末を大
気中にて８００℃で３時間か焼を行った後、１００〜２
００μｍ径のアクリル系真球状樹脂と重量比で５：４の
割合に混合した。

【００１２】この混合粉末を金型プレスにより、２００
ｋｇ／ｃｍ²の圧力で、２０ｍｍ径×４ｍｍ厚に成形
後、３０００ｋｇ／ｃｍ²の圧力でラバープレスした。
これを窒素雰囲気中で６００℃まで加熱して、アクリル
系樹脂を分解、蒸発させた後、大気中で１２００℃、１
時間の焼結を行った。この様にして作成した多孔質ハイ
ドロキシアパタイトの気孔率は約７０％であり、気孔内
表面は、図１のＳＥＭ観察像に示すようにフレーク状の
ハイドロキシアパタイトが球状の樹脂に密着した時の微
細な凹凸（約１μｍ粗さ）をとどめていた。この多孔体
を５×５×３ｍｍに成形し、多孔体のみの場合、骨髄細
胞を添加した場合、骨形成タンパク質を添加した場合に
ついて、各試験片をねずみの背中の皮下に埋植し、以降
の経過を観察した。

【００１３】その結果、ハイドロキシアパタイトのみの
場合には、３週間後では多孔体表層のみに細胞が侵入し
ているが、時間の経過とともに内部へ侵入し、９週間後
には完全に内部まで侵入した。また、９週間後では部分
的な骨形成が認められた。また、骨髄細胞を添加して
も、骨形成はハイドロキシアパタイトのみの場合と同様
であった。これに対し、骨形成タンパク質を添加した場
合には、細胞の侵入が速く、６週間後には内部まで侵入
した。また、骨形成も速く、６周ですでに部分的に骨形
成が生じ、９周では全体的に骨化が進行していた。

【００１４】（実施例２）実施例１で作成した多孔質ハ
イドロキシアパタイト材を５×５×３ｍｍに成形後、ｐ
Ｈ＝７．４の燐酸緩衝液で２〜３日洗浄後、骨形成タン
パク質を添加し、実施例１と同様にねずみの皮下に埋植
した。その結果、実施例１の同等品よりも細胞の侵入が
速く、３週間後には試験片外周部がほとんど石灰化し
た。

【００１５】（実施例３）実施例１の製造工程における
ラバープレス後に得られる成形体を同様にして製造し、
これを粉砕して、３００〜５００μｍの粒径の顆粒体を
フルイ分けにより回収した。この顆粒を再び実施例１と
同様の後工程で樹脂を蒸発させ、さらに焼結することに
より顆粒状の多孔質ハイドロキシアパタイトを得た。得
られた顆粒体に骨形成タンパク質を添加し、ねずみの背
中の皮下に埋植した。その結果、１週間後にはすべての
気孔内に細胞が侵入し、２週間後に骨化が生じていた。
また、顆粒状多孔体の吸収が生じており、完全な骨への
転化が非常に速やかに行われることを示唆している。

【００１６】（比較例１）牛の骨を焼成した、天然骨由
来のハイドロキシアパタイトブロックを５×５×３ｍｍ
に形成して、ブロックのみの場合、これに骨髄細胞を添
加した場合、骨形成タンパク質を添加した場合につい
て、各試験片をねずみの背中の皮下に埋植し、以降の経
過を観察した。その結果、ブロックのみの場合は実施例
１と同等品と比較して、３週間後にすでに細胞が内部ま
で侵入しており、細胞の侵入が非常に速い。しかし、骨
形成は速く、９週間後においても骨形成は生じていなか
った。また、骨髄細胞の添加による影響は見られなかっ
た。さらに骨形成タンパク質を添加した場合には、細胞
の侵入はブロックのみの場合よりも速く、９週間後には
部分的に骨化したところがあったが、実施例１に比べて
骨形成速度で大きく劣っていた。

【００１７】

【発明の効果】以上説明したように、本願発明の骨形成
用多孔質燐酸カルシウム材によれば、燐酸カルシウムで
構成された成形体であって、１００〜３００μｍ径の均
一な大きさを有する真球状気孔が５０〜８０％の気孔率
で三次元的に連続して形成されており、この気孔表面が
微細な凹凸面で構成されているので、短期間で骨が育成
される効果がある。また燐酸カルシウムとして、ハイド
ロキシアパタイト単相を使用すれば、骨の育成速度はさ
らに向上する。さらに、燐酸カルシウム材の気孔に骨形
成因子を保持させることにより骨育成速度をより一層向
上させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、この発明の実施例における気孔表面の
セラミック組織写真である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】燐酸カルシウムで構成された成形体であ
って、１００〜３００μｍ径の均一な大きさを有する真
球状気孔が５０〜８０％の気孔率で三次元的に連続して
形成されており、この気孔表面が微細な凹凸面で構成さ
れていることを特徴とする骨形成用多孔質燐酸カルシウ
ム材
【請求項２】粒径が３００〜１０００μｍの燐酸カル
シウム粒子で構成された顆粒体であって、前記粒子内に
１００〜３００μｍ径の均一な大きさを有する真球状気
孔が５０〜８０％の気孔率で三次元的に連続して形成さ
れており、この気孔表面が微細な凹凸面で構成されてい
ることを特徴とする骨形成用多孔質燐酸カルシウム材
【請求項３】燐酸カルシウムがハイドロキシアパタイ
ト［Ｃa₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂］単相からなることを特
徴とする請求項１または２記載の骨形成用多孔質燐酸カ
ルシウム材
【請求項４】気孔内に骨形成因子を保持させたことを
特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の骨形成用多
孔質燐酸カルシウム材