JPH05262763A - ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ基又はモルホリノ基を示し、Ｒ2 は
低級アルキル基を示す。〕で表される化合物又は薬理学
的に許容されるその塩。 【効果】 この化合物は胃酸分泌抑制作用と消化管粘膜
保護作用を併せ持ち、かつ毒性が低いため抗消化性潰瘍
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗消化性潰瘍薬として
有用な２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）
スルフィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジ
ンカルボン酸誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗消化性潰瘍作用を有し、ベンズイミダ
ゾール環とピリミジン環をメチルスルフィニル基で結合
した化合物としては、特開昭６１−８５３８４号公報、
特開昭６１−２０５２７６号公報、特開平１−１３２５
８１号公報等に記載された化合物が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、消化性潰瘍の治
療は、胃酸分泌を強力に抑制するヒスタミンＨ2 受容体
拮抗剤（例えばシメチジン）が臨床の場に供されて以
来、飛躍的に進歩し、これまで外科的手術が必要とされ
ていた潰瘍でさえ内科的治療法により治癒するまでにな
った。また、最近開発されたＨ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅ阻
害剤（例えばオメプラゾール）は、ヒスタミンＨ2 受容
体拮抗剤が期待通りの効果を示さない難治性潰瘍やゾー
リンガ−エリソン症候群などに対しても奏効し、高い治
癒率を示すことが報告されている。しかしながら、これ
らの薬剤によって一旦治癒した潰瘍が投薬を中止すると
高い頻度で再発することが報告されており、重大な問題
となっている。

【０００４】したがって、本発明は、優れた治療効果を
示し、しかも投薬中止による再発の問題を伴わない抗消
化性潰瘍薬を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】ヒスタミンＨ2 受容体拮
抗剤やＨ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅ阻害剤による治療後の再
発は、瘢痕組織の脆弱な繊維化に基づくものと考えられ
ている。このことから、これらの薬剤による治療過程に
おいて、あらゆる刺激から消化管粘膜を保護することが
瘢痕組織のより完全な修復を促し、再発の防止につなが
ると考えられる。事実、ヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤単
独による治療よりも、消化管粘膜防御因子増強剤との併
用療法の方が再発率が低いとの報告が多数見られる。こ
のような観点から、本発明者らは、Ｈ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａ
ｓｅ阻害作用に基づく強い胃酸分泌抑制作用と消化管粘
膜保護作用を併せ持つ抗消化性潰瘍剤の開発を目指し
た。

【０００６】目的化合物の探索研究に当り、本発明者ら
は、胃酸分泌抑制作用と消化管粘膜保護作用を併せ持つ
化合物として、特開昭６２−２６７２２９号公報に記載
された下記化合物〔Ａ〕に着目した。

【０００７】

【化２】

【０００８】本発明者らは、この化合物〔Ａ〕の前記両
作用につき詳細に検討し、その胃酸分泌抑制作用はシメ
チジンあるいはオメプラゾールのそれと比較して弱い
が、その消化管粘膜保護作用は極めて強いことを確かめ
た。

【０００９】そこで、この消化管粘膜保護作用を弱める
ことなく化合物〔Ａ〕を化学修飾して、胃酸分泌抑制作
用を強化できないかと考えた。しかし、一般に、化合物
の一部を最小限変えただけでも持っていた薬理活性が失
われることは、しばしば経験されることである。したが
って、先ず、化合物〔Ａ〕から容易に誘導できる下記化
合物〔Ｂ〕、及び化合物〔Ａ〕の異性体である下記化合
物〔Ｃ〕を合成し、それらの消化管粘膜保護作用につい
て調べた。その結果、化合物〔Ｂ〕の活性は、元の化合
物〔Ａ〕のそれとほぼ同等であること、化合物〔Ｃ〕の
それは弱化していることが判った。

【００１０】

【化３】

【００１１】このことから、化合物〔Ａ〕の消化管粘膜
保護作用にとって、１，６−ジヒドロ−６−オキソピリ
ミジン環をピリミジン環に変えても影響は小さく、重要
なのはヘテロ環上の２個の窒素原子と各置換基の相対的
位置及びそれらの電子効果であると推定した。

【００１２】この推定に基づいて、化合物のデザイン、
合成、薬理試験を重ね、所期の目的を達成する本発明を
完成することができた。すなわち、本発明は、抗消化性
潰瘍薬として極めて有用な下記一般式〔Ｉ〕で表される
２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフ
ィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジンカル
ボン酸誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を提供す
るものである。

【００１３】

【化４】

【００１４】〔式中、Ｒ1 はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基又はモルホリノ基
を示し、Ｒ2 は低級アルキル基を示す。〕

【００１５】上記一般式〔Ｉ〕におけるＲ2 として具体
的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等を挙げることがで
き、薬理学的に許容されるその塩としては、ナトリウム
塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩を挙げることができ
る。

【００１６】本発明化合物〔Ｉ〕は種々の方法で製造で
きるが、代表的な方法を挙げれば以下の通りである。す
なわち、次の化５に示すように、化合物〔II〕を常法に
よって酸化することにより本発明化合物〔Ｉ〕が得られ
る。

【００１７】

【化５】

【００１８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じであ
る。〕

【００１９】この反応に使用できる酸化剤としては、例
えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜
塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素
酸ナトリウム等を挙げることができ、その使用量として
は、１〜５等量が好ましい。この反応に用いる溶媒とし
ては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒やそ
れらの混合溶媒をあげることができる。反応温度は−４
０℃から０℃、反応時間は１０分から３時間程度が好ま
しい。

【００２０】以上の如くして得られた本発明化合物
〔Ｉ〕の薬理学的に許容される塩は、常法に従って容易
に製造できる。

【００２１】前記反応において原料として用いた化合物
〔II〕は、以下の方法により製造できる。

【００２２】

【化６】

【００２３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じであ
る。〕

【００２４】先ず原料化合物〔III 〕は、ジャーナル
オブ オルガニック ケミストリー（Jornal of Organi
c Chemistry)，２６巻，４１２（１９６１）に記載の方
法に従って得ることができる。

【００２５】工程Ａ 化合物〔Ｖ〕は、原料化合物〔III 〕と化合物〔IV〕を
塩基の存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることによ
り製造できる。この反応に使用できる塩基としては、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。そ
の使用割合は、化合物〔III 〕に対して通常１〜４倍モ
ルである。また、溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の有機溶媒、水あるいはこれらの混合溶媒
が好適に使用できる。反応温度は０℃から溶媒の沸点程
度でよく、反応時間は通常２〜２４時間である。

【００２６】工程Ｂ 化合物〔VII 〕は、化合物〔Ｖ〕と化合物〔VI〕を前記
と同様に反応させて製造できる。

【００２７】工程Ｃ 化合物〔VIII〕は、化合物〔VII 〕とオキシ塩化リンを
反応させることにより得ることができる。反応は通常テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トル
エン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の有
機溶媒中で行い、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩
基を添加してもよい。反応温度は室温から溶媒の沸点程
度がよく、反応時間は通常０．５〜２４時間である。

【００２８】工程Ｄ 化合物〔II〕は、化合物〔VIII〕と式 Ｒ1 −Ｈ〔式
中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表されるアミン類を、通常、
溶媒中で反応させることにより製造できる。反応に用い
る溶媒は、反応させるアミン類を過剰に使用し溶媒とす
ることもできが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン、アセトン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒あるいは
それらと水との混合溶媒が好ましい。この反応において
生成する塩酸を捕捉するため、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１，８−アザビシクロ〔５．６．０〕−７−ウン
デセン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の塩基を存在させてもよい。反応温度は０℃か
ら室温が好ましく、反応時間は通常１０分から３時間の
範囲内である。

【００２９】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩は、優れた胃酸分泌抑制作用、消化管粘膜保
護作用、Ｈ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅ阻害作用を示し安全性
も高いことから、人又は動物の消化性潰瘍の治療又は予
防薬として有用である。前記消化性潰瘍には、胃潰瘍、
十二指腸潰瘍、ゾーリンガ−エリソン症候群、吻合部潰
瘍、逆流性食道炎等が含まれる。

【００３０】本発明化合物〔Ｉ〕又は薬理学的に許容さ
れるその塩を前記の医薬として用いる場合、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等
の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
投与量は患者の病態、年令、体重、投与経路等によって
異なるが、通常、成人１日当たり５〜１５００mg、好ま
しくは２０〜８００┼の範囲内で適宜増減し、１日１回
又は２〜３回に分けて投与できる。

【００３１】本発明化合物〔Ｉ〕又は薬理学的に許容さ
れるその塩の製剤化に際し、特に困難はなく、公知の方
法に準拠すればよい。すなわち、前記例示のような経口
用固形剤は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を用い、常法に従って製造
できる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ソルビ
ット、ノンパレル等が使用できる。結合剤としては、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ック、ヒドロキシプロピルセルロヒス、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が使用できる。
崩壊剤としては、澱粉、寒天、ゼラチン、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デ
キストリン等が使用できる。錠剤、顆粒剤等には糖衣、
ゼラチン衣等のコーティングを施してもよい。また、注
射剤も常法に従って蒸留水、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤、可溶化剤等を適宜用いて容易に製造できる。

【００３２】

【作用】本発明化合物の本質的な消化管粘膜保護作用を
調べるため、ラットに本発明化合物を非経口的に、すな
わち腹腔内に投与し、エタノールによる急性胃粘膜損傷
に対する抑制効果を測定した。その結果、優れた活性を
示すことが判った。

【００３３】因みに、ピリミジン環の４位ないし６位に
ジメチルアミノ基が置換した化合物、すなわち本発明化
合物（実施例１）の異性体である２−〔（１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル〕−６−
ジメチルアミノ−４−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル、前記特開昭６１−８５３８４号公報の実施例に記
載された２−〔（４−ジメチルアミノ−５−メチルピリ
ミジン−６−イル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール及び前記特開昭６１−２０５２７６号公
報に開示されている２−〔（４−ジメチルアミノ−２−
ピリミジニル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールを合成し、本発明化合物と同様にして胃粘膜
保護作用について調べたが、いずれも１００mg／╂の投
与量で有意な活性は認められなかった。

【００３４】さらに、本発明化合物の胃酸分泌抑制作用
及びＨ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅ阻害作用を調べた結果、こ
れらの両作用について強い活性が認められた。

【００３５】したがって本発明化合物は、Ｈ+ ／Ｋ+ Ａ
ＴＰａｓｅ阻害作用に基づく強い胃酸分泌抑制作用と優
れた消化管粘膜保護作用を併せ持つことが明らかとなっ
た。

【００３６】次に参考例を記載する。 〔参考例１〕常法により得た２−〔（１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオメチル〕−６−ジメチルアミ
ノ−４−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１．９７
ｇを塩化メチレン５０mlに溶解し、−２０℃にて撹拌
下、ｍ−クロロ過安息香酸１．１９ｇを塩化メチレン２
０mlに溶解した液を１時間で滴下した。引続き１時間撹
拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄し、さらに水洗した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチルから再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル〕−６−
ジメチルアミノ−４−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル１．３ｇ（収率６４％）を得た。融点：１６２〜１
６３℃。

【００３７】〔参考例２〕特開昭６１−８５３８４号公
報に記載された方法に従って得た２−〔（４−ジメチル
アミノ−５−メチルピリミジン−６−イル）メチルチ
オ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール７．７８ｇを参考例１
と同様にして酸化し、２−〔（４−ジメチルアミノ−５
−メチルピリミジン−６−イル）メチルスルフィニル〕
−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．４ｇ（収率７８％）を
得た。融点：１７６〜１７８℃。

【００３８】〔参考例３〕特開昭６１−２０５２７６号
公報に記載された方法に従って得た２−〔（４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリミジニル）メチルチオ〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール２ｇを参考例１と同様にして酸化し、
２−〔（４−ジメチルアミノ−２−ピリミジニル）メチ
ルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール１ｇ（収
率４８％）を得た。融点：１５８〜１６８℃。

【００３９】〔参考例４〕クロロアセトアミジン塩酸塩
８３ｇとエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル１
３９．２ｇをエタノール１３００mlを１時間で滴下し
た。引続き室温で４時間撹拌した後、濃塩酸７０mlを１
０分間で滴下した。次に溶媒を減圧留去し、残渣に水１
０００mlを加え、室温で１０分間撹拌した。析出した結
晶を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶して２−ク
ロロメチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル１０４ｇ（収率７５
％）を得た。融点：１６９〜１７０℃。

【００４０】〔参考例５〕エタノール２００mlに水酸化
ナトリウムの４０％水溶液６．６mlを加え、さらに２−
メルカプトベンズイミダゾール９．８３ｇを加えて溶解
した。この溶液に２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル１１．８１ｇを加えて１５時間撹拌した。引続き６０
℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水２００mlを
加えて１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗
後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールの混合液
から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル）チオメチル〕−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１６．８ｇ
（収率９３％）を得た。融点：２０５〜２０６℃。

【００４１】〔参考例６〕アセトニトリル２００mlに２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル２６ｇを懸濁し、オキシ塩化
リン１４．４mlを加えて３０分間加熱還流した。次にア
セトニトリルを減圧留去し、残渣に塩化メチレンと氷水
を加え、水酸化ナトリウムの４０％水溶液にて中和し
た。有機層を分離し、塩化メチレンを減圧留去し、残渣
をテトラヒドロフランとイソプロピルエーテルの混合液
から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル）チオメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル２４．５ｇ（収率８９％）を得
た。融点：１３３〜１３５℃。

【００４２】〔参考例７〕テトラヒドロフラン３０mlに
２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル２．４８ｇを溶解し、氷冷撹拌下、ジメチルア
ミンの５０％水溶液３mlを加えた。室温で１時間撹拌し
た後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレンと水を
加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去後、残渣
を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合液から再結晶し
て２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル２．０ｇ（７９％）を得た。融点：
１２８〜１３０℃。

【００４３】〔参考例８〜２１〕前記参考例４〜７と同
様にして表１に記載の化合物を得た。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【実施例】

〔実施例１〕塩化メチレン１００mlに２−〔（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−ジメ
チルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
９．１ｇを溶解し、−４０℃にて撹拌下、８０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸６．０４ｇを塩化メチレン１２０mlに溶
解した液を１時間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウ
ムの５％水溶液２０mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液１００mlを加えて撹拌した。有機層を分離し、水洗、
乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルとジエチル
エーテルとの混合液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル〕−４
−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステル８．３ｇ（収率８８％）を得た。

【００４６】融点：１３４〜１３５℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3160（ＮＨ），1720
（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ+ ) ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,OCH2CH3),
2.85〔6H,s,N(CH3)2〕，4.82 (2H,q,J＝7Hz,OCH2CH3),
4.64及び 4.75 (2H,d 及び d,J＝13.5Hz,SOCH2), 7.20
〜7.45 (2H,m,benzen-H), 7.50〜7.80 (2H,m,benzen-
H), 8.47 (1H,s,pyrimizine-H), 13.61 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.68 ； Ｈ，5.13 ; Ｎ，18.75 実測値（％）：Ｃ，54.51 ； Ｈ，5.22 ; Ｎ，19.09

【００４７】〔実施例２〜６〕実施例１と同様にして得
られた化合物を一括して表２に示した。

【００４８】

【表２】

【００４９】〔実施例７〕塩化メチレン３０mlに２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル４ｇを溶解し、−３
０℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸２．４４
ｇを塩化メチレン３０mlに溶解した液を１時間で滴下し
た。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液１０mlと炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０mlを加えて撹拌し
た。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合液から
再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）スルフィニルメチル〕−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル３．０ｇ（収率７２％）を得た。

【００５０】融点：１１６〜１１８℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：1720（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８７（Ｍ+ ) ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.99 (3H,t,J＝7.1Hz,NCH2CH
3), 1.29 (3H,t,J＝7Hz,OCH2CH3), 2.78〔3H,s,NCH3
〕，3.41 (2H,q,J＝7.1Hz,NCH2CH3), 4.28 (2H,q,J＝7
Hz,OCH2CH3), 4.64及び 4.79 (2H,d 及び d,J＝13.6Hz,
SOCH2), 7.25 〜7.30(2H,m,benzen-H), 7.60 〜7.75 (2
H,m,benzen-H), 8.46 (1H,s,pyrimizine-H),13.65 (1H,
bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ； Ｈ，5.46 ; Ｎ，18.08 実測値（％）：Ｃ，55.76 ； Ｈ，5.33 ; Ｎ，17.99

【００５１】〔実施例８及び９〕実施例７と同様にして
得られた化合物を一括して表３に示した。

【００５２】

【表３】

【００５３】〔実施例１０〕塩化メチレン１００mlに２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−モルホリノ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル９ｇを溶解し、−２０℃にて撹拌下、８０％
ｍ−クロロ過安息香酸５．３４ｇを塩化メチレン１００
mlに溶解した液を１時間で滴下した。引続き２０分間撹
拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１００mlを
加えて撹拌した。次いで有機層を分離し、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣を塩化メチレンと酢酸エチルの混合液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−モルホリノ−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル７．７ｇ（収率８３
％）を得た。

【００５４】融点：１６７〜１６８℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：1715（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１５（Ｍ+ ) ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,OCH2CH3),
3.29 (4H,m,morpholin-H), 3.45 (4H,m,morpholin-H),
4.27 (2H,q,J＝7Hz,OCH2CH3), 4.65及び 4.81(2H,d 及
び d,J＝13.4Hz,SOCH2), 7.25 〜7.35 (2H,m,benzen-
H), 7.55〜7.65 (2H,m,benzen-H), 8.55 (1H,s,pyrimiz
ine-H), 13.61 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.93 ； Ｈ，5.05 ; Ｎ，16.86 実測値（％）：Ｃ，54.93 ； Ｈ，4.91 ; Ｎ，16.95

【００５５】〔実施例１１〜１５〕実施例１０と同様に
して得られた化合物を一括して表４に示した。

【００５６】

【表４】

【００５７】〔実施例１６〕エタノール１５mlに２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニ
ルメチル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル１．８７ｇを溶解し、１Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液５みりりっとる加え６０℃にて１時
間撹拌した。次に反応液を減圧乾固し、乾燥エタノール
を加えて再度減圧乾固した。残渣を乾燥エタノールと乾
燥ジエチルエーテルの混合液から再結晶して２−〔（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニルメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステルのナトリウム塩１．７ｇ（収率８６％）
を得た。

【００５８】融点：１７３〜１７６℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：1720（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ+ ＋１），４１８（Ｍ+
＋Ｎａ） ＮＭＲ（DMF-d7）δ：1.35 (3H,t,J＝7Hz,OCH2CH3), 3.
06〔6H,s,N(CH3)2〕,4.35 (2H,q,J＝7Hz,OCH2CH3), 4.
49 及び 4.60 (2H,d 及び d,J＝13.4Hz,SOCH2), 6.90
〜6.95 (2H,m,benzen-H), 7.50〜7.56 (2H,m,benzen-
H), 8.57 (1H,s,pyrimizine-H). 元素分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ5 ＮａＯ3 Ｓ・1/2 Ｈ2 Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，50.49 ； Ｈ，4.74 ; Ｎ，17.32 実測値（％）：Ｃ，50.53 ； Ｈ，4.65 ; Ｎ，17.43

【００５９】〔実施例１７〕実施例１６と同様にして２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニルメチル〕−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルのナトリウ
ム塩を得た。

【００６０】融点：１６０〜１６３℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：1720（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ+ ＋１），４３２（Ｍ+
＋Ｎａ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.20 (3H,t,J＝7.1Hz,NCH2CH
3), 1.35 (3H,t,J＝7Hz,OCH2CH3), 2.92〔3H,s,NCH3
〕，3.72 (2H,q,J＝7.1Hz,NCH2CH3), 4.35 (2H,q,J＝7
Hz,OCH2CH3), 4.46及び 4.59 (2H,d 及び d,J＝13.4Hz,
SOCH2), 6.85 〜6.95(2H,m,benzen-H), 7.45 〜7.55 (2
H,m,benzen-H), 8.55 (1H,s,pyrimizine-H). 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ5 ＮａＯ3 Ｓ・1/2 Ｈ2 Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，51.67 ； Ｈ，5.06 ; Ｎ，16.74 実測値（％）：Ｃ，51.67 ； Ｈ，4.98 ; Ｎ，16.90

【００６１】〔実施例１８〕実施例１６と同様にして２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニルメチル〕−４−モルホリノ−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステルのナトリウム塩を得た。

【００６２】融点：１８４〜１８７℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：1720（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ+ ＋１），４６０（Ｍ+
＋Ｎａ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.35 (3H,t,J＝7Hz,OCH2CH3),
3.50〜3.70 (8H,m,morpholin-H), 4.34 (2H,q,J＝7Hz,O
CH2CH3), 4.51 及び 4.63 (2H,d 及び d,J＝13.2Hz,SO
CH2), 6.80 〜6.90 (2H,m,benzen-H), 7.40〜7.50 (2H,
m,benzen-H),8.64 (1H,s,pyrimizine-H). 元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ5 ＮａＯ4 Ｓ・1/2 Ｈ2 Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，51.11 ； Ｈ，4.74 ; Ｎ，15.69 実測値（％）：Ｃ，51.35 ； Ｈ，4.64 ; Ｎ，15.69

【００６３】次に本発明化合物の製剤例を記載する。 〔製剤例１〕実施例１の化合物、乳糖、コーンスター
チ、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロー
スを万能撹拌機（品川工業所製）で混合した後、湿潤液
（３０％エタノール）を加えて造粒した。造粒物を乾
燥、篩過（２０メッシュ）した後、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びタ
ルクを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所
製）で１錠当たり２００mgの錠剤を得た。 １錠（２００mg）中の組成 実施例１の化合物 ５０mg 乳糖 ６０mg コーンスターチ ４０mg 微結晶セルロース ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース ８mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １０mg ステアリン酸マグネシウム １mg タルク １mg

【００６４】〔製剤例２〕流動造粒コーティング装置
（フロイント産業製）中、錠剤４５℃、給気温度５５℃
の条件下、製剤例１で得た錠剤に下記組成の腸溶性液を
コーティングし、１錠当たり２３０mgの腸溶性錠剤を製
造した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ ６９．０mg（固形成
分２０．７mg） ポリエチレングリコール６０００ ６．２mg タルク ２．１mg ツイーン８０ １．０mg 水 ０．２８ml

【００６５】〔製剤例３〕下記組成物をよく混合した
後、湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押出
造粒機（不二パウダル社製、スクリーン径０．９mg）で
造粒し、直ちにマルメライザー（不二パウダル社製）で
整粒した後、乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの柱状
顆粒を製造した。 柱状顆粒２００mg中の組成 実施例１の化合物 ５０mg 乳糖 ５０mg コーンスターチ ４０mg 微結晶セルロース ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg カルボキシメチルセルロース ２０mg

【００６６】〔製剤例４〕製剤例２と同様にして、製剤
例３で得た柱状顆粒剤に下記組成の腸溶性液をコーティ
ングし、腸溶性顆粒剤を得た。この顆粒剤２６０mgを１
号ゼラチン硬カプセルに充填した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ １３８．０mg（固形成
分４１．４mg） ポリエチレングリコール６０００ １２．４mg タルク ４．１mg ツイーン８０ ２．１mg 水 ０．２８ml 腸溶性顆粒剤２６０mg中の組成 製剤例３の柱状顆粒剤 ２００mg 腸溶性皮膜 ６０mg カプセル製剤の組成 腸溶性柱状顆粒剤 ２６０mg １号ゼラチン硬カプセル ７６mg

【００６７】〔製剤例５〕実施例１の化合物、乳糖及び
コーンスターチを混合し散布剤とした。さらに遠心流動
型コーティング造粒装置（フロイント産業製）に前記散
布剤とノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロー
スの４％水溶液を噴霧しながらコーティングし、球形顆
粒を得た。この球形顆粒を乾燥後、篩過して１２〜３２
メッシュの顆粒剤を得た。 球形顆粒剤１９０mg中の組成 実施例１の化合物 ５０mg ノンパレル １００mg 乳糖 ２０mg コーンスターチ １８mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg

【００６８】〔製剤例６〕製剤例２と同様にして、製剤
例５で得た球形顆粒剤に下記組成の腸溶性液をコーティ
ングし、腸溶性の球形顆粒剤を得た。この顆粒剤２４０
mgを２号ゼラチン硬カプセルに充填した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ １０４．７mg（固形成
分３１．４mg） ポリエチレングリコール６０００ ５．４mg タルク １１．６mg ツイーン８０ １．６mg 水 ０．２２ml 腸溶性顆粒剤２４０mg中の組成 製剤例５の球形顆粒剤 １９０mg 腸溶性皮膜 ５０mg カプセル製剤の組成 腸溶性球形顆粒剤 ２４０mg ２号ゼラチン硬カプセル ６５mg

【００６９】〔製剤例７〕実施例１の化合物６ｇを注射
用蒸留水に分散し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１６
mlを加えて溶解した後、全量が３００mlになるように注
射用蒸留水を加え、常法により除菌濾過した。得られた
濾液１mlずつを滅菌した瓶に分注し、凍結乾燥後、密栓
した。以上のようにして実施例１の化合物２０mgを含有
する瓶入り凍結乾燥粉末を、投与時に適量の生理食塩水
に溶解し、注射剤として用いる。

【００７０】〔製剤例８〕実施例１の化合物を１ml当た
り５mg含有する下記の成分からなる注射剤を常法により
製造した。 実施例１の化合物 ５０mg 注射用ポリエチレングリコール４００ ５ml リン酸二水素ナトリウム ２０mg 注射用蒸留水を加えて全量１０mlとする。

【００７１】次に本発明化合物の薬理作用及び急性毒性
に関する試験例を記載する。 〔試験例１〕 エタノールによる急性胃粘膜損傷に対す
る抑制作用 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（７週令、１群５
匹）を用い、カルボキシメチルセルロースナトリウムの
０．５％水溶液に懸濁した被験化合物を腹腔内投与し
た。対照群には、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの０．５％水溶液のみを投与した。３０分後に体重１
００ｇ当りエタノール０．５mlを経口投与して胃粘膜損
傷を引き起こした。１時間後にラットを放血致死させ、
胃を摘出し１％ホルマリンで固定した。固定後、大弯部
にそって切開し、胃粘膜損傷の長さを実体顕微鏡下で測
定し、１匹当りの総和を潰瘍係数（mm) とした。被験化
合物の胃粘膜損傷抑制率（％）を次式により求め、常法
にしたがってＥＤ50値（mg／╂）を算出した。その結果
を表５に示した。 〔１−（被験化合物投与群の潰瘍係数÷対照群の潰瘍係
数）〕×１００

【００７２】

【表５】

【００７３】〔試験例２〕 胃酸分泌抑制作用 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（７週令、１群５
匹）を用い、ジエチルエーテル麻酔下に開腹して幽門部
を結紮し、直ちにカルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの０．５％水溶液に懸濁した被験化合物１００mg／╂
を十二指腸内に投与した。対照群には、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの０．５％水溶液のみを投与し
た。次いで開腹部を縫合し、絶食絶水下で４時間放置し
た後、ラットを過量のジエチルエーテルで致死させ、胃
内に貯留した胃液を採取した。胃液量を測定した後、酸
濃度を中和滴定法により測定し、胃酸分泌量を求めた。
次いで被験化合物の胃酸分泌抑制率（％）を次式により
算出し、その結果を表６に示した。 〔１−（被験化合物投与群の胃酸分泌量÷対照群の胃酸
分泌量）〕×１００

【００７４】

【表６】

【００７５】 〔試験例３〕 Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活性阻害作用 （１）Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅの調製 イヌの新鮮な胃底腺部よりサッコマニ（Ｓａｃｃｏｍａ
ｎｉ）らの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，４６４，３１３（１９７７）〕の変法
に従い調製した。 （２）Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活性の測定 ジメチルスルホキサイドに溶解した被験化合物、Ｈ+ ／
Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ、２０μｇ蛋白質／ml、７０mM Ｔ
ｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ８．６）、１０mM ＫＣｌ及び５
mM ＭｇＣｌ2 を３７℃で６０分間インキュベートし
た。 次にＡＴＰでＡＴＰａｓｅ反応を開始し、２０分
後に反応を停止させ、放出されたリン酸をフィスケとス
バロウ（Ｆｉｓｋｅ ａｎｄ Ｓｂｂａｒｏｗ）の方法
〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.,６６，３７５（１９２
５）〕に準じて測定した。被験化合物の阻害効果を次式
により求め、常法にしたがって５０％阻害濃度（ＩＣ5
0）を算出した。その結果を表７に示した。 〔１−（被験化合物投与群の測定値÷対照群の測定
値）〕×１００

【００７６】

【表７】

【００７７】〔試験例４〕 急性毒性試験 体重２５〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウス（１群５匹）及
び体重２２０〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラット（１群５
匹）に、カルボキシメチルセルロースの５％水溶液に懸
濁した実施例１、７及び１０の化合物、各５００mg／╂
をそれぞれ腹腔内投与し、７日間観察した。その結果、
いずれの群についても死亡例は認められなかった。

【００７８】

【発明の効果】前記試験例により本発明化合物〔Ｉ〕及
び薬理学的に許容されるその塩は、優れた消化管粘膜保
護作用、胃酸分泌抑制作用及びＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓ
ｅ活性阻害作用を有し、しかも低毒性であることが明ら
かとなった。したがって本発明によれば、攻撃因子の抑
制作用と防御因子の増強作用を併せ持つ有用性の高い抗
消化性潰瘍薬を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 伊佐美 滋賀県蒲生郡竜王町山面35番334号 (72)発明者 神谷 明美 滋賀県野洲郡野洲町大字大篠原字石塚1823 番１号 (72)発明者 片岡 美紀子 滋賀県草津市馬場町1060番６−403号 (72)発明者 佐藤 誠 滋賀県守山市播磨田町166番40号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル
   −Ｎ−メチルアミノ基又はモルホリノ基を示し、Ｒ2 は
   低級アルキル基を示す。〕で表される２−〔（１Ｈ−ベ
   ンズイミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル〕−
   ４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体又は
   薬理学的に許容されるその塩。