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JPH05255270A - 抗ｈｉｖ活性イミダゾール誘導体 - Google Patents

抗ｈｉｖ活性イミダゾール誘導体

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Publication number
JPH05255270A
JPH05255270A JP5004216A JP421693A JPH05255270A JP H05255270 A JPH05255270 A JP H05255270A JP 5004216 A JP5004216 A JP 5004216A JP 421693 A JP421693 A JP 421693A JP H05255270 A JPH05255270 A JP H05255270A
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JP
Japan
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nmr
cdcl
tms
methyl
ppm
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Application number
JP5004216A
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English (en)
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Hirohiko Sugimoto
裕彦 杉本
Hide Ogata
秀 尾形
Hiroshi Matsumoto
博 松本
Kenichi Sugita
健一 杉田
Akihiko Sato
彰彦 佐藤
Tamio Fujiwara
民雄 藤原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗レトロウイルス活性を示す新規な化合物を
提供する。 【構成】 式Ｉ: 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、ハロゲン、または置換
されていてもよいアリール；Ｒ2はアルキル、置換され
ていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、または置換されていてもよいヘテロ環基；Ｒ3は水
素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアラルキル、または置換されていてもよ
いヒドロキシアルキル；Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲ
ン、アシル、置換されていてもよいヒドロキシアルキ
ル、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基、水酸基、アリール、またはアリールチオ
基；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳｅまたはＣＨ2、ｎは１、
２または３を表す。）で示される新規なイミダゾール誘
導体またはその塩。 【効果】 化合物Ｉは、インビトロでＨＩＶ(ＨＴＬＶ
−IIIＢ株)の感染抑制作用を示し、ＡＩＤＳ治療薬の開
発に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なイミダゾール誘導体、さ
らに詳しくは、抗レトロウイルス活性を有する新規なイ
ミダゾール誘導体に関する。
【従来技術と課題】
【０００２】エイズ（後天性免疫不全症候群）はレトロ
ウイルスの一種であるヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩ
Ｖ）の感染により発症するが、その有効な治療方法がな
く世界的に深刻な問題となっている。従来、レトロウイ
ルスのＲＮＡの逆転写を阻害する作用を有する抗レトロ
ウイルス薬として、ピリミジンヌクレオシド系化合物が
数多く合成され、アジドデオキシチミジン（ＡＺＴ）、
ジデオキシイノシン（ＢＤＩ）およびジデオキシシチジ
ン（ＢＤＣ）が治療に供されている。しかしながらＡＺ
Ｔは宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作
用が問題であることから、活性がより高く、副作用の少
い物質の開発が切望されている。一方ヘルペスウイルス
に有効なアシクログアノシンが発見され、糖の開環体で
あるアシクロヌクレオシド系の化合物が数多く合成され
ている[Ｊ．Ｈeterocyclic Chem．２３ ２８９(１９８
６)]が、レトロウイルスに関する記載はない。
【課題を解決するための手段】
【０００３】本発明者らは、抗レトロウイルス活性を有
しエイズ治療薬として利用可能な化合物を提供すること
を目的として、鋭意検討した結果、式Ｉ：
【化２】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、ハロゲン、または置換
されていてもよいアリール；Ｒ2はアルキル、置換され
ていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
ル、または置換されていてもよいヘテロ環基；Ｒ3は水
素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアラルキル、または置換されていてもよ
いヒドロキシアルキル；Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲ
ン、アシル、置換されていてもよいヒドロキシアルキ
ル、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基、水酸基、アリール、またはアリールチオ
基；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳｅまたはＣＨ2、ｎは１、
２または３を表す。）で示される化合物またはその塩が
強いＨＩＶ感染抑制作用を有することを見出し本発明を
完成した。
【０００４】本明細書中、アルキルとは直鎖または分枝
状の炭素数１〜１０のアルキルを意味するが、なかでも
直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキルが好まし
い。具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロ
ピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、
n−ペンチル、i−ペンチル、ネオペンチル、s−ペンチ
ル、t−ペンチル、n−ヘキシル、ネオヘキシル、i−ヘ
キシル、s−ヘキシルおよびt−ヘキシル等が挙げられ
る。本発明の目的にとっては、炭素数１〜４の直鎖また
は分枝状の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、t−ブチルが特に好まし
い。
【０００５】「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を意味する。「アシル」とは、芳香族アシルおよび
脂肪族アシル基を意味し、芳香族アシル基としては、例
えばベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−tert−ブ
チルベンゾイル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル等が挙げられ、脂肪族アシル基としては、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が
挙げられる。なかでも脂肪族アシル基が好ましく、ホル
ミルが最も好ましい。「アリール」とは、炭素原子数６
〜１２の芳香環基を意味し例えばフェニル、トリル、キ
シリル、ビフェニルおよびナフチル等が挙げられ、フェ
ニルが最も好ましい。
【０００６】「置換されていてもよいアリール」における
置換基としては、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、水酸基、アルコキシ、アラルキルオキシ等が挙げら
れる。ここにアルキルおよびハロゲンは上記定義に従う
が、中でもメチル、フッ素および塩素が特に好ましい。
「ヒドロキシアルキル」とは上記のアルキルから導かれ
るものを意味し、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
が特に好ましい。「置換されていてもよいヒドロキシア
ルキル」とは、ヒドロキシ上の水素がアルキル、アリー
ル、アラルキル、アシル等で置換されたアルキルオキシ
アルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルオキシ
アルキル、アシルオキシアルキル等を意味する。特にベ
ンジルオキシアルキルが好ましい。
【０００７】「エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基」とは、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられるが、エトキシカル
ボニルが特に好ましい。式Ｉの化合物の塩は、薬学的に
許容し得る塩であって、塩酸、硝酸、りん酸、硫酸、臭
化水素酸、沃化水素酸、亜硝酸、亜りん酸等の無機酸か
ら導かれる塩、および脂肪族モノーおよびジカルボン
酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシ−アルカン
一酸およびアルカン二酸、芳香族酸並びに脂肪族および
芳香族スルホン酸等の無毒な有機酸から導かれる塩が含
まれる。このような薬学的に許容し得る酸付加塩には、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、第２りん酸塩、第１りん酸塩、
メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,
６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩およびその他の塩が含まれる。本発明に
とって好ましいのは無機酸の塩であって、塩酸塩および
硝酸塩が特に好ましい。
【０００８】上記定義で示される本発明化合物Ｉはすべ
て本発明の目的である抗レトロウイルス活性を示し、有
用であるが、中でも、Ｒ1が水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、
特にメチル、エチル、プロピル、ハロゲン特に臭素、ま
たはフェニル；Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル、特にブチル、
フェニル、ジメチルフェニル、ジクロロフェニル、ジフ
ルオロフェニル、またはピリジル；Ｒ3がＣ1〜Ｃ3アル
キル、特にエチル、ベンジルまたはヒドロキシエチル；
Ｒ4が水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、特にメチルまたはエチ
ル、またはハロゲン特に臭素、ＸがＳまたはＣＨ2であ
る化合物がレトロウイルスの一種であるＨＩＶに対して
強い活性を有しており好ましい。
【０００９】上記の式Ｉの定義から明らかなように、本
発明化合物Ｉには、イミダゾール環の２個の窒素原子の
いずれかに−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3で示される置換基の
いずれかを有する位置異性体が含まれる。これらの化合
物は例えば、以下の合成ルート［Ａ］〜［Ｉ］に従って
製造することができる。
【００１０】
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義で
ある。）
【００１１】上記の合成ルート［Ａ］に含まれる各工程
は出発物質として適当なイミダゾール誘導体（例えば４
−置換−イミダゾール）を用い、常法に従って実施する
ことができる。例えば、第一工程では、塩化メチレン等
の溶媒中、塩基の存在下、５位にヨウ素を導入する。次
いで、第二工程においては、乾燥ジメチルホルムアミド
等の適当な溶媒に溶かしたチオフェノールと水素化ナト
リウムの混合物に第一工程で得られたヨウ素化イミダゾ
ールを加えて５位にフェニルチオ基を導入する。さらに
第三工程では、環窒素原子に所望の置換基を導入する
が、この場合、イミダゾール環の２個の窒素原子のいず
れにも置換基が導入される。次いで、１位または３位に
置換基（−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3）を有する位置異性体
の内、所望の位置に置換基が導入された異性体をシリカ
ゲルクロマトグラフィー等で分離する。第四工程では、
上記工程一〜三によって得られる、２位が水素であるイ
ミダゾール誘導体に所望の置換基を求電子的試薬の存在
下で導入し、様々な誘導体を得る。そのような試薬は当
業者に既知であり、例えばｎ−ブチルリチウムを挙げる
ことができる。上記の合成ルートＡにおいて、第２工程
でベンゼンセレノールを用いることにより、ＸがＳｅで
ある化合物Ｉを得ることができる。
【００１２】
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義で
ある。）上記合成ルート［Ｂ］は、合成ルート［Ａ］の
第一、第二、第四、第三工程の順に行う。
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義で
ある。）上記合成ルート［Ｃ］は、出発物質として適当
なイミダゾール誘導体（例えば２、４−置換−イミダゾ
ール）を用いる以外は、合成ルート［Ａ］の第一、第
二、第三工程の順に行う。
【００１３】上記の合成ルート［Ｂ］［Ｃ］において、
第二工程でベンゼンセレノールを用いることにより、Ｘ
がＳｅである化合物Ｉを得ることができる。
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義で
ある。）上記合成ルート［Ｄ］は、出発物質として適当
なα−アシルアミノ−α−置換−ケトン体Ａを用いる。
Ａをアンモニアまたはその有機酸塩もしくは無機酸塩と
酢酸等の有機酸溶媒中、室温または還流下で加熱する事
により、脱水閉環させてイミダゾール環を合成する。次
の工程は［Ａ］の第三工程と同様に反応させる。
【００１４】上記の出発物質Ａは例えば以下のいずれか
の方法で得られる。 １）Ｘ＝ＣＨ２
【化７】 （式中、Ｒ１およびＲ2は前記と同意義である。）アミ
ノ酸を酸存在下あるいはチオニルクロライド、オキシ塩
化リン等のクロル化試薬による酸クロチドにした後、メ
タノール、エタノール等のアルコールと室温または還流
下に反応させてアミノ酸のエステルを得る。これに塩基
存在下に酸無水物または酸クロリド等の活性化された有
機酸を反応させて、Ｎ−アシルアミノ酸エステルを得
る。このＮ−アシルアミノ酸エステルに、有機リチウム
試薬、グリニャール試薬等のカルバニオン試薬を非プロ
トン系溶媒中で反応させる事により必要な出発物質Ａを
得る。
【００１５】２）Ｘ＝ＣＨ2
【化８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である。）アシル
アミノマロン酸ジエステルを非プロトン系溶媒中で塩基
存在下、置換メチルハライドでアルキル化してα−アミ
ノアシル−α−置換マロン酸ジエステルを得る。これを
アルコールを含んでもよい水溶液中で苛性ソーダ等の無
機アルカリで室温または還流下に反応させて加水分解と
脱炭酸を行わせる。次いで得られるカルボン酸塩を有機
酸または無機酸により中和して、カルボン酸とした後、
エステル化を行う。エステル化では、ジアゾメタンを用
いる方法も利用できる。こうして得られたα−置換−ア
シルアミノ酸エステルを上と同様にしてケトン化を行い
出発物質Ａを得る。
【００１６】３）Ｘ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＳｅ
【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは前記と同意義で
ある。）さらに、α位にＸＲ2をもつ酢酸エステルにｎ
−ブチルリチウムビストリメチルシリルアミドカリウム
等の塩基存在下、非プロトン系溶媒中でベンゼンスルホ
ニルアジド、２、４、６−トリメチルベンゼンスルホニ
ルアジド、ジフェニルホスホリルアジド等のアシドトラ
ンスファー試薬と−１００℃〜室温で反応させて付加体
を生成しそれを単離あるいは単離する事なく、酢酸等の
有機酸あるいは適切な無機酸で処理してα−（ＸＲ2）
置換−α−アジド酢酸誘導体を得る。これを上記のカル
バニオン試薬で非プロトン系溶媒中で反応させてエステ
ル基をアシル基に変換する。次いでこのアシド基を金属
触媒存在下、水素添加、硫化水素、トリフェニルホスフ
ィン−水等の還元試薬により還元した後、アシル化を行
うことにより、出発物質Ａを得る。
【００１７】
【化１０】 （式中、Ｒ1Ｒ2Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である。）
ＸがＳＯまたはＳＯ2である化合物は、サルファイド化
合物を塩化メチレンまたはアセトニトリル等の溶媒中
で、過ヨウ素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、過
酸化水素水、重クロム酸ナトリウム、過マンガン酸カリ
ウム、クロム酸、二酸化セレン等の酸化剤と等モルまた
は２当量モル以上反応させた後、必要に応じてシリカゲ
ルまたはアルミナを用いるカラムクロマトグラフィーを
用いて分離する事により得られる。
【００１８】さらに、合成ルート［Ａ］の生成物を出発
物質として、下記合成ルート［Ｆ］、［Ｇ］、［Ｈ］、
および［Ｉ］のいずれかを経て、所望の誘導体を合成す
ることができる。
【化１１】
【化１２】
【００１９】
【化１３】
【化１４】 上記の合成ルートにおける反応は当該技術分野で周知で
あり、既知の反応条件を利用して実施することができ
る。具体的な手法は後述する実施例に示されており、当
業者ならば、それら実施例と同様の条件を用いて、また
は他の条件を用いて、本発明化合物を製造することがで
きる。各合成ルートによりＸが下記で示される化合物が
得られる。 合成ルート［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］；Ｘ＝Ｓ、Ｓｅ 合成ルート［Ｄ］；Ｘ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓｅ、ＣＨ2 合成ルート［Ｆ］；Ｘ＝Ｓ、Ｓｅ、ＣＨ2 合成ルート［Ｇ］、［Ｈ］、［Ｉ］；Ｘ＝Ｓ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ2、Ｓｅ、ＣＨ2
【００２０】本発明の新規なイミダゾール誘導体Ｉは、
実験例に示すように、インビトロでＨＩＶ(ＨＴＬＶ−I
IIＢ株)の感染抑制作用を示した。従って、本発明化合
物は、レトロウイルス感染症の治療に有望であることが
期待される。本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形とし
ても用いることができる。非経口投与による場合、本発
明化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いるこ
とができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
のいずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば
保存剤、安定剤等を含むものであってもよい。本発明化
合物またはその塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、
体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通
常、経口的には、１日あたり０.０５〜１５００mg、好
ましくは、０.１〜５００mg、または非経口的には、１
日あたり０.０１〜１０００mg、好ましくは０.０５〜３
００mgであり、これを１〜５回に分割して投与すればよ
い。以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】実施例１ １−ベンジルオキシメチル−４−エチル−２
−メチル−５−フェニルチオイミダゾール
【化１５】
【００２２】(１)２−メチル−４−エチル−５−ヨード
イミダゾール １ ＮaＯＨ９１０mg(２３mmol)を水４４mlに溶かし、その
溶液に塩化メチレン３８mlと２−メチル−４−エチルイ
ミダゾール２.５g(２３mmol)を加える。氷冷下に沃素
５.８g(２３mmol)を塩化メチレン４４mlとメタノール２
２mlに溶かした液を滴下する。１５分後、塩化メチレン
で抽出し、抽出液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濾過
し、濾液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(３％メタノール／塩化メチレ
ン)で精製すると目的物２−メチル−４−エチル−５−
ヨードイミダゾール１が得られる。収量３.２９g(収率
６２％)；mp１５６〜９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.１９(t,Ｊ＝
７.５Ｈz,３Ｈ),２.３９(s,３Ｈ),２.５７(q,Ｊ＝７.５
Ｈz,２Ｈ),９.０５(br,１Ｈ)
【００２３】(２)２−メチル−４−エチル−５−フェニ
ルチオイミダゾール ２ チオフェノール２.２４g(２０.３mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド１６mlに溶かす。氷冷下に水素化ナトリウ
ム(６０％油中懸濁液（oil suspension))１.４g(３５mm
ol)を加える。１０分後、２−メチル−４−エチル−５
−ヨードイミダゾール３.２g(１３.６mmol)を加え、窒
素雰囲気下で１３０℃に加熱する。２時間後、ジメチル
ホルムアミドを減圧下に留去し、残渣にドライアイスを
加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗後、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮する。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー(３％メタノール／
塩化メチレン)で精製し、酢酸エチル／イソプロピルエ
ーテルから再結晶すると目的物２−メチル−４−エチル
−５−フェニルチオイミダゾール２が得られる。収量
１.９g(収率６４％)；mp１７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.１９(t,Ｊ＝
７.５Ｈz,３Ｈ),２.３９(s,３Ｈ),２.６５(q,Ｊ＝７.５
Ｈz,２Ｈ),５.４０(br,１Ｈ),７.０３〜７.２６(m,５
Ｈ)
【００２４】(３)１−ベンジルオキシメチル−５−エチ
ル−２−メチル−４−フェニルチオイミダゾール ３
１−ベンジルオキシメチル−４−エチル−２−メチル−
５−フェニルチオイミダゾール(Ｉ−１) ２−メチル−４−エチル−５−フェニルチオイミダゾー
ル８００mg(３.７mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド８m
lに溶かし、氷冷下に水素化ナトリウム(６０％oil sus
pension)２２０mg(５.５mmol)を加える。１０分後、ベ
ンジルオキシメチルクロライド８６０mg(５.６mmol)を
滴下する。１５分後、氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽
出し、抽出液を水洗後、Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下に濃縮する。２種類(非極性物、極性物質)
の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:n−ヘキサン＝１:１)にて分離精製する。
【００２５】始めの溶出部分からは１−ベンジルオキシ
メチル−５−エチル−２−メチル−４−フェニルチオイ
ミダゾール３が油状物として得られる。収量１６０mg
(収率１３％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.０９(t,Ｊ＝
７.４Ｈz,３Ｈ),２.４３(s,３Ｈ),２.７３(q,Ｊ＝７.４
Ｈz),４.５２(s,２Ｈ),５.２６(s,２Ｈ),７.００〜７.
３１(m,１０Ｈ)
【００２６】後の溶出部分からは１−ベンジルオキシメ
チル−４−エチル−２−メチル−５−フェニルチオイミ
ダゾール(Ｉ−１)が油状物として得られる。収量８１０
ｍｇ（収率６５％）。n−ヘキサンから再結晶するとmp
５０〜５１℃の結晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.２４(t,Ｊ＝
７.４Ｈz,３Ｈ),２.５３(s,３Ｈ),２.６９(q,Ｊ＝７.４
Ｈz,２Ｈ),４.３６(s,２Ｈ),５.３０(s,２Ｈ),６.９７
〜７.３１(m,１０Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ2ＯＳ) 計算値(％):Ｃ,７０.９７:Ｈ,６.５５:Ｎ,８.２８:Ｓ,
９.４７ 実測値(％):Ｃ,７０.９１:Ｈ,６.５８:Ｎ,８.５４:Ｓ,
９.３８
【００２７】実施例２ １−エトキシメチル−４−エチ
ル−２−メチル−５−フェニルチオイミダゾール(Ｉ−
２)
【化１６】
【００２８】実施例１(２)で得られた４−エチル−２−
メチル−５−フェニルチオイミダゾール２ ５００mg
(２.３mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶か
し、氷冷下で水素化ナトリウム(６０％ oil suspensi
on)１４０mg(３.５mmol)を加える。５分後、エトキシメ
チルクロライド３３０mg(３.５mmol)を加えて１５分間
攪拌する。氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出後、抽出
液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濾液を濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル:n−ヘキサン＝２:１)に付し、分離精製する
と、目的物Ｉ−２が油状物として得られた。収量４１０
mg(収率６５％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.０４(t,Ｊ＝
７.０Ｈz,３Ｈ),１.２３(t,Ｊ＝７.４Ｈz,３Ｈ),２.５
２(s,３Ｈ),２.６８(q,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ),３.３５(q,
Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ),５.２２(s,２Ｈ),６.９８〜７.２
７(m,５Ｈ) 元素分析(Ｃ15Ｈ20Ｎ2ＯＳ・１／６Ｈ2Ｏ） 計算値（％):Ｃ,６４.４９:Ｈ,７.２２:Ｎ,１０.０３:
Ｓ,１１.４８ 実測値(％):Ｃ,６４.５５:Ｈ,７.３７:Ｎ,１０.０３:
Ｓ,１１.２６
【００２９】実施例３−１８ 実施例１および２と同様に反応させて、下記の表１に示
す化合物(Ｉ−３)〜(Ｉ〜１８)を得た。
【表１】
【００３０】表１記載の各化合物の物性は下記のとおり
である。Ｉ−３ :1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:(free b
ase)２.３６(s,３Ｈ),４.３７(s,２Ｈ),５.３２(s,２
Ｈ),６.９７〜７.３１(m,１０Ｈ),７.８２(s,１Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ18Ｎ2ＯＳ・ＨＣl) 計算値(％):Ｃ,６２.３３:Ｈ,５.５２:Ｃl,１０.２２:
Ｎ,８.０６:Ｓ,９.２４ 実測値(％):Ｃ,６２.０７:Ｈ,５.５９:Ｃl,１０.２４;
Ｎ,８.０２:Ｓ,９.０３
【００３１】Ｉ−４:1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δ
ppm:１.２５(t,Ｊ＝７.５Ｈz,３Ｈ),２.７２(q,Ｊ＝７.
５Ｈz,２Ｈ),４.３８(s,２Ｈ),５.３２(s,２Ｈ),６.９
７〜７.３１(m,１０Ｈ),７.８２(s,１Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ20Ｎ2ＯＳ・ＨＮＯ3) 計算値(％):Ｃ,５８.９０:Ｈ５.４６:Ｎ,１０.８５:Ｓ,
８.２８ 実測値(％):Ｃ,５８.８８:Ｈ５.５５:Ｎ,１０.９３:Ｓ,
８.３５
【００３２】Ｉ−５:1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δ
ppm:(free base)４.３６(s,２Ｈ),５.３５(s,２Ｈ),
７.０７〜７.３２(m,１０Ｈ),７.４７(s,１Ｈ),７.８９
(s,１Ｈ)Ｉ−６ :1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:４.５０
(s,２Ｈ),５.２７(s,２Ｈ),７.１０〜７.４４(m,１５
Ｈ),７.８２(s,１Ｈ)
【００３３】Ｉ−７:1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δ
ppm:(free base)１.０２(t,Ｊ＝７.０Ｈz,３Ｈ),２.３
４(s,３Ｈ),３.３５(q,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ),５.２６(s,
２Ｈ),６.９５〜７.２７(m,５Ｈ),７.７９(s,１Ｈ) 元素分析(Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳ・ＨＮＯ3) 計算値(％):Ｃ,５０.１５:Ｈ,５.５０:Ｎ,１３.５０:
Ｓ,１０.３０ 実測値(％):Ｃ,５０.０９:Ｈ,５.５０:Ｎ,１３.６１:
Ｓ,１０.２２
【００３４】Ｉ−８:1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δ
ppm:０.８６(t,Ｊ＝７.５Ｈ,３Ｈ),１.４１(m,４Ｈ),
２.３３(s,３Ｈ),２.５９(t,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),４.４
８(s,２Ｈ),５.４０(s,２Ｈ),７.２６〜７.３５(m,５
Ｈ),７.６９(s,１Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｎ2ＯＳ・ＨＮＯ3) 計算値(％):Ｃ,５４.３７:Ｈ,６.５６:Ｎ,１１.８９:
Ｓ,９.０７ 実測値(％):Ｃ,５４.２０:Ｈ,６.５４:Ｎ,１１.７８:
Ｓ,８.９２
【００３５】Ｉ−９：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)
δppm:(free base)０.９５(t,Ｊ＝７.２Ｈz,３Ｈ),１.
３０〜１.８０(m,２Ｈ),２.６９(t,Ｊ＝７.４Ｈz,２
Ｈ),４.３９(s,２Ｈ),５.３２(s,２Ｈ),６.９７〜７.３
２(m,１０Ｈ),７.８９(s,１Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ2ＯＳ・ＨＮＯ3) 計算値(％):Ｃ,５９.８３:Ｈ,５.７７:Ｎ,１０.４７:
Ｓ,７.９９ 実測値(％):Ｃ,５９.６６:Ｈ,５.７２:Ｎ,１０.３２:
Ｓ,７.８７
【００３６】Ｉ−１０：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭ
Ｓ)δppm:４.５４(s,２Ｈ),５.２６(s,２Ｈ),７.１８〜
７.４２(m,１５Ｈ)Ｉ−１１ ：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:(free
base)１.０２(t,Ｊ＝７.０Ｈz,３Ｈ),２.３２(s,３
Ｈ),３.４１(q,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ),５.２９(s,２Ｈ),
６.９９〜７.２６(m,５Ｈ) 元素分析(Ｃ13Ｈ15ＢrＮ2ＯＳ・ＨＮＯ３） 計算値（％):Ｃ,４０.０１:Ｈ,４.１３:Ｂr,２０.４８:
Ｎ,１０.７７ Ｓ,８.２２ 実測値(％):Ｃ,３９.８６:Ｈ,４.２１:Ｂr,２０.６１:
Ｎ,１０.６１ Ｓ,８.１９
【００３７】Ｉ−１２：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭ
Ｓ)δppm:(free base)１.２３(t,Ｊ＝７.５Ｈz,３Ｈ),
２.６９(q,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),４.４７(s,２Ｈ),５.３
６(s,２Ｈ),６.９９〜７.３１(m,１０Ｈ) 元素分析(Ｃ19Ｈ19ＢrＮ2ＯＳ) 計算値(％):Ｃ,５６.５８:Ｈ,４.７５:Ｂr,１９.８１:
Ｎ,６.９５ Ｓ,７.９５ 実測値(％):Ｃ,５６.６６:Ｈ,４.７７:Ｂr,１９.６２:
Ｎ,７.０４ Ｓ,７.８４
【００３８】Ｉ−１３：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭ
Ｓ)δppm:(free base)０.９２(t,７.２Ｈz,３Ｈ),１.
６７(m,２Ｈ),２.６３(m,２Ｈ),４.５６(s,２Ｈ),５.３
５(s,２Ｈ),７.００〜７.３０(m,１０Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ21ＢrＮ2ＯＳ・ＨＣl) 計算値(％):Ｃ,５２.９３:Ｈ,４.８９:Ｂr,１７.６１:
Ｃl,７.８１ Ｎ,６.１７:Ｓ,７.０７ 実測値(％):Ｃ,５２.７３:Ｈ,４.８８:Ｂr,１７.５７:
Ｃl,７.７５ Ｎ,６.１４:Ｓ,７.１４
【００３９】Ｉ−１４ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.２４(t,Ｊ＝
７.４Ｈz,３Ｈ),２.２０(s,６Ｈ),２.５２(s,３Ｈ),２.
６８(q,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ),４.３７(s,２Ｈ),５.３０
(s,２Ｈ),６.６０〜６.７４(m,３Ｈ),７.１０〜７.３０
(m,５Ｈ)I-15 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.０６(t,Ｊ＝
７.０Ｈz,３Ｈ),１.２４(t,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ),２.２
２(s,６Ｈ),２.５３(s,３Ｈ),２.６７(q,Ｊ＝７.４Ｈz,
２Ｈ),３.３６(q,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ),５.２３(s,２Ｈ)
【００４０】Ｉ−１６ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.２７(d,Ｊ＝
７.２Ｈz,６Ｈ),２.２０(s,６Ｈ),２.５３(s,３Ｈ),３.
１８(sept,１Ｈ),４.３８(s,２Ｈ),５.３０(s,２Ｈ),
６.６０〜６.７４(m,３Ｈ),７.１２〜７.３１(m,５Ｈ) 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2ＯＳ・２/３Ｈ2Ｏ) 計算値(％):Ｃ,７０.３７:Ｈ,７.５３:Ｎ,７.１３:Ｓ,
８.１７ 実測値(％):Ｃ,７０.３４:Ｈ,７.３１:Ｎ,７.２１:Ｓ,
７.８９
【００４１】Ｉ−１７ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.２６(d,Ｊ＝
６.８Ｈz,６Ｈ),２.５２(s,３Ｈ),３.１７(sept,１Ｈ),
４.３７(s,２Ｈ),５.２９(s,２Ｈ),６.９６〜７.３０
(m,１０Ｈ) 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2ＯＳ) 計算値(％):Ｃ,７１.７５:Ｈ,６.８６:Ｎ,７.９５:Ｓ,
９.１０ 実測値(％):Ｃ,７１.４７:Ｈ,６.８８:Ｎ,７.８４:Ｓ,
８.８６
【００４２】Ｉ−１８ 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.０３(t,Ｊ＝
７.０Ｈz,３Ｈ),１.２５(d,Ｊ＝７.０Ｈz,６Ｈ),２.５
３(s,３Ｈ),３.１７(sept,１Ｈ),３.３５(q,Ｊ＝７.０
Ｈz,２Ｈ),５.２２(s,２Ｈ),６.９５〜７.２７(m,５Ｈ) 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｎ2ＯＳ・ＨＣl・１/３Ｈ2Ｏ) 計算値(％):Ｃ,５７.７３:Ｈ,７.１７:Ｃl,ｌ０.６５:
Ｎ,８.４２:Ｓ,９.６３ 実測値(％):Ｃ,５７.９２:Ｈ,７.１３:Ｃl,１０.７０:
Ｎ,８.６２:Ｓ,９.５６
【００４３】実施例１９ １−ベンジルオキシメチル−
２,４−ジエチル−５−フェニルチオイミダゾール(Ｉ−
１９)
【化１７】
【００４４】実施例４で製造した１−ベンジルオキシメ
チル−４−エチル−５−フェニルチオイミダゾール(Ｉ
−４)１５０mg(０.４６mmol)を乾燥テトラヒドロフラン
５mlと乾燥ヘキサメチルホスホリックトリアミド２.５m
lの混液に溶かし、−７８℃に冷却する。１.６４Ｍ n
−ブチルリチウムのヘキサン溶液０.４９ml(０.８mmol)
を滴下する。５分後、ヨードエチル１１０mg(０.８mmo
l)を加える。１０分後、氷水に注ぎ、エチルエーテルで
抽出する。抽出液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濾過
し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン＝１:２)にて分離
精製すると目的物(Ｉ−１９)が油状物として得られた。
収量５０mg(収率３１％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.２０(t,Ｊ＝
７.４Ｈz,３Ｈ),１.３７(t,Ｊ＝７.４Ｈz,３Ｈ),２.７
１(q,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ),２.８３(q,Ｊ＝７.４Ｈz,２
Ｈ),４.３６(s,２Ｈ),５.３１(s,２Ｈ),６.９６〜７.２
９(m,１０Ｈ)
【００４５】実施例２０ １−ベンジルオキシメチル−
２−ブロモ−４−メチル−５−フェニルチオイミダゾー
ル(Ｉ−２０）
【化１８】
【００４６】実施例３で製造した１−ベンジルオキシメ
チル−４−メチル−５−フェニルチオイミダゾール（Ｉ
−３)３００mg(１mmol)を無水テトラヒドロフラン５ml
に溶かし、−７８℃に冷却する。１.６４Ｍ n−ブチル
リチウムヘキサン溶液０.７１ml(１.１６mmol)を滴下す
る。１０分後、臭素１８５mg(１.１６mmol)を加える。
１５分後、氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和した
後、エチルエーテルで抽出する。抽出液を、水洗後、Ｎ
a2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濾液を濃縮する。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n
−ヘキサン＝１:２)にて精製すると目的物(Ｉ−２０)が
得られた。収量３６０mg(収率９６％)；mp５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.３３(s,３
Ｈ),４.４５(s,２Ｈ),５.３６(s,２Ｈ),６.９９〜７.３
０(m,１０Ｈ) 元素分析(Ｃ18Ｈ17ＢrＮ2ＳＯ) 計算値(％):Ｃ,５５.５３:Ｈ,４.４０:Ｂr,２０.５３:
Ｎ,７.２０ Ｓ,８.２４ 実測値(％):Ｃ,５５.５６:Ｈ,４.５３:Ｂr,２０.２６:
Ｎ,７.３７ Ｓ,８.３１
【００４７】実施例２１ １−ベンジルオキシメチル−
２−ホルミル−４−メチル−５−フェニルチオイミダゾ
ール塩酸塩(Ｉ−２１）
【化１９】
【００４８】１−ベンジルオキシメチル−４−メチル−
５−フェニルチオイミダゾール（Ｉ−３)３００mg(１mm
ol)を無水テトラヒドロフラン５mlに溶かし、−７８℃
に冷却する。１.６４Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン溶
液０.７１ml(１.１６mmol)を滴下する。１０分後、ジメ
チルホルムアミド８５mg(１.１６mmol)を加える。１５
分後、氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。抽出液
を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濃縮する。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−
ヘキサン＝１:２)にて精製すると目的物(Ｉ−２１)が油
状物として得られた。収量１９４mg(収率５９％)。この
物を塩酸／エチルエーテルで処理すると塩酸塩がmp９７
〜８℃の結晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.３５(s,３
Ｈ),４.５３(s,２Ｈ),５.８８(s,２Ｈ),７.０２〜７.２
９(m,１０Ｈ),９.８１(s,１Ｈ),ＩＲ(film):１６９１,
１４５４,１１１２,１０８６cm-1 元素分析(Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ) 計算値(％):Ｃ,５８.０８:Ｈ,５.３９:Ｃl,９.０２:Ｎ,
７.１３:Ｓ,８.１６ 計算値(％):Ｃ,５７.８５:Ｈ,５.４６:Ｃl,８.６６:Ｎ,
７.０９:Ｓ,７.９７
【００４９】実施例２２ １−ベンジルオキシメチル−
２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−フェニルチ
オイミダゾール硝酸塩(Ｉ−２２）
【化２０】
【００５０】実施例３で製造した１−ベンジルオキシメ
チル−４−メチル−５−フェニルチオイミダゾール（Ｉ
−３)３００mg(１mmol)を無水テトラヒドロフラン１０m
lに溶かし、−７８℃に冷却する。１.６４Ｍ n−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液０.８８ml(１.４４mmol)を滴下
する。１０分後、クロロ炭酸エチル１５７mg(１.４４mm
ol)を加える。３０分後、氷水に注ぎ、エチルエーテル
で抽出する。抽出液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した
後、濾過し、濾液を濃縮する。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキ
サン＝１:１)にて精製し、硝酸／エチルエーテルで処理
すると目的物(Ｉ−２２)がmp９０〜９１℃の結晶として
得られた。収量７１mg(収率１７％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:(free base)１.
４５(t,Ｊ＝７.０Ｈz,３Ｈ),２.３６(s,３Ｈ),４.４５
(q,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ),４.５１(s,２Ｈ),５.９０(s,２
Ｈ),６.９７〜７.２８(m,１０Ｈ),ＩＲ(film):１７１
２,１４７４,１２３７cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ・ＨＮＯ3) 計算値(％):Ｃ,５６.６２:Ｈ,５.２０:Ｎ,９.４３:Ｓ,
７.２０ 実測値(％):Ｃ,５６.７９:Ｈ,５.２９:Ｎ,９.４２:Ｓ,
７.２８
【００５１】実施例２３ ２,５−ビス−フェニルチオ
−１−ベンジルオキシメチル−４−メチルイミダゾール
(Ｉ−２３）
【化２１】
【００５２】１−ベンジルオキシメチル−４−メチル−
５−フェニルチオイミダゾール（Ｉ−３）２００ｍｇ
（０.６４mmol)を乾燥テトラヒドロフラン６mlに溶か
し、−７８℃に冷却する。１.６４Ｍ n−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液０.６ml(０.９８mmol)を滴下する。１０
分後、ジフェニルジスルフィド２１１mg(９.７mmol)を
加える。３０分後、氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出
する。抽出液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濾過し、
濾液を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン＝１:２)
にて精製すると目的物Ｉ−２３が油状物として得られ
た。収量２５０mg(収率９３％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.３８(s,３
Ｈ),４.３８(s,２Ｈ),５.４６(s,２Ｈ),６.９８〜７.３
１(m,１５Ｈ)
【００５３】実施例２４ １−ベンジルオキシメチル−
２−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−フェニルチオ
イミダゾール(Ｉ−２４)
【化２２】
【００５４】実施例２１で製造した１−ベンジルオキシ
メチル−２−ホルミル−４−メチル−５−フェニルチオ
イミダゾール（Ｉ−２１）１３０mg(０.３８mmol)をメ
チルアルコール５mlに溶かし、氷冷下に水素化ホウ素ナ
トリウム５０mg(１.３mmol)を加える。１０分後、酢酸
を加えた後、重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレン
で抽出する。抽出液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濾
過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(２％メタノール／酢酸エチル)にて精製す
ると目的物（Ｉ−２４）が得られた。収量１２４mg(収
率９４％)；mp８７〜８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.３２(s,３
Ｈ),３.００(brs.,１Ｈ),４.３７(s,２Ｈ),４.７９(s,
２Ｈ),５.４４(s,２Ｈ),６.９７〜７.３０(m,１０Ｈ),
ＩＲ(film)３１７２,１４７５,１４５４,１４３８,１０
７４cm-1 元素分析(Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ) 計算値(％):Ｃ,６７.０３:Ｈ,５.９２:Ｎ,８.２２:Ｓ,
９.４２ 実測値(％):Ｃ,６６.８３:Ｈ,６.０５:Ｎ,８.３１:Ｓ,
９.３３
【００５５】実施例２５ １,２−ビス−ベンジルオキ
シメチル−４−メチル−５−フェニルチオイミダゾール
(Ｉ−２５)
【化２３】
【００５６】実施例２４で製造した１−ベンジルオキシ
メチル−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−フェ
ニルチオイミダゾール(Ｉ−２４)２０mg(０.０６mmol)
を乾燥ジメチルホルムアミド１mlに溶かし、氷冷下に水
素化ナトリウム(６０％ oilsuspension)４mg(０.１mmo
l)を加える。５分後、臭化ベンジル１５mg(０.０９mmo
l)を加え、１５分間室温で攪拌した後、氷水に注ぐ。エ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥後、濾過して濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン＝１:
１)にて精製すると目的物Ｉ−２５が油状物として得ら
れた。収量２５mg(収率９５％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.３７(s,２
Ｈ),４.３４(s,２Ｈ),４.５８(s,２Ｈ),４.７５(s,２
Ｈ),５.４７(s,２Ｈ),７.００〜７.３３(m,１５Ｈ)
【００５７】実施例２６ １−ベンジルオキシメチル−
２−カルバモイル−４−メチル−５−フェニルチオイミ
ダゾール(Ｉ−２６)
【化２４】
【００５８】封管中に液体アンモニア１０mlと水１mlを
入れ、実施例２２で製造した１−ベンジルオキシメチル
−２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−フェニル
チオイミダゾール(Ｉ−２２)２００mg(０.５mmol)を加
えて７０℃で３時間加熱する。アンモニアを留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:n−ヘキサン＝１:１)にて精製すると目的物(Ｉ
−２６)が得られた。収量１１１mg(収率６０％)；mp１
５３〜１５４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.３０(s,３
Ｈ),４.５６(s,２Ｈ),５.４９(brs.,１Ｈ),６.００(s,
２Ｈ),６.９９〜７.３０(m,１１Ｈ),ＩＲ(Ｎujol)３３
３８,３２０８,１６５７cm-1 元素分析(Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ) 計算値(％):Ｃ,６４.５７:Ｈ,５.４２:Ｎ,１１.８９:
Ｓ,９.０７ 実測値(％):Ｃ,６４.５１:Ｈ,５.４９:Ｎ,１１.８９:
Ｓ,９.０４
【００５９】実施例２７ １−ベンジルオキシメチル−
２,４−ジブロモ−５−フェニルチオイミダゾール(Ｉ−
２７）
【化２５】
【００６０】実施例５で製造した１−ベンジルオキシメ
チル−５−フェニルチオイミダゾール硝酸塩（Ｉ−５）
５０ｍｇ（０.１４mmol)を酢酸２mlに溶かし、臭素７０
mg(０.４３mmol)を加える。室温で１時間攪拌した後、
氷水に注ぐ。重炭酸ナトリウムで中和後、塩化メチレン
で抽出する。抽出液を水洗後、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾
過して濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン＝３:１)に付
し、精製すると目的物(Ｉ−２７)が得られた。収量４０
mg(収率６４％)；mp８９〜９０℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:４.４５(s,２
Ｈ),５.４３(s,２Ｈ),７.００〜７.３０(m,１０Ｈ)
【００６１】実施例２８ １−ベンジルオキシメチル−
２−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルチオイミダ
ゾール(Ｉ−２８)
【化２６】
【００６２】実施例２０で製造した１−ベンジルオキシ
メチル−２−ブロモ−４−メチル−５−フェニルチオイ
ミダゾール(Ｉ−２０)１５mg(０.０４mmol)を２−メト
キシエチルエーテル３mlに加え、１Ｍナトリウムメトキ
シドメタノール溶液１mlを加えて１３０℃で５時間加熱
する。２−メトキシエチルエーテルを留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノール／
塩化メチレン)にて精製する。更に酢酸エチル／イソプ
ロピルエーテルから再結晶すると目的物(Ｉ−２８)が得
られた。収量９mg(収率７１％)；mp１４７〜８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:２.２２(s,２
Ｈ),４.５４(s,２Ｈ),５.１１(s,２Ｈ),７.１１〜７.２
６(m,１０Ｈ),９.９４(br.,１Ｈ),ＩＲ(Ｎujol)３１０
０,１６８６,１４５７,１３６９cm-1 元素分析(Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ) 計算値(％):Ｃ,６６.２３:Ｈ,５.５６:Ｎ,８.５８:Ｓ,
９.８２ 実測値(％):Ｃ,６６.１１:Ｈ,５.６８:Ｎ,８.６５:Ｓ,
９.５５
【００６３】実施例２９ ５−(３,５−ジメチルフェニ
ルチオ)−４−エチル−１−[(２−ヒドロキシエトキシ)
メチル]−２−メチルイミダゾール(Ｉ−２９)
【化２７】
【００６４】(１) ５−(３,５−ジメチルフェニルチ
オ)−４−エチル−２−メチル−イミダゾール５００mg
(２mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶かし、氷
冷下に水素化ナトリウム(６０％oil suspension)１２０
mg（３mmol)を加える。５分後ヨードメチルトリメチル
シリルオキシエチルエーテル(Tetrahedron Letters No.
35,pp3263-3264.1979)８２０mg(３mmol)を加える。１５
分後、氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出、水洗、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥、ろ過、減圧下に濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグフィー(酢酸エチル：n−ヘキサン
＝２：１)にて分離精製すると５−(３,５−ジメチルフ
ェニルチオ)−４−エチル−２−メチル−１−トリメチ
ルシリルオキシエトキシメチル−イミダゾール４ が油
状物として１７０mg(収率２１％)得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:０.００(s,９Ｈ),１.２７
(t,Ｊ＝７.６Ｈz,３Ｈ),２.１５(s,６Ｈ),２.６７(s,３
Ｈ),２.７４(q,Ｊ＝７.６Ｈz,２Ｈ)３.２８(m,２Ｈ),
３.４７(m,２Ｈ),５.３１(s,２Ｈ),６.５４(s,２Ｈ),
６.７４(s,１Ｈ)
【００６５】(２)(Ｉ−２９)の合成 上記(１)で得られた５−(３,５−ジメチルフェニルチ
オ)−４−エチル−２−メチル−１−トリメチルシリル
オキシエトキシメチル−イミダゾール４ １７０mgを１
０％フッ化カリウム水溶液０.８５ml、１０％重炭酸カ
リウム水溶液０.８５ml、ジメチルホルムアミド３.４ml
の混液に加え室温で撹拌する。３０分後、水を加え、エ
チルエーテルで抽出、水洗、Ｎa2ＳＯ4で乾燥、ろ過、
減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
フィー(５％メタノール：酢酸エチル)にて精製し、n−
ヘキサンから再結晶すると目的物(Ｉ−２９)がmp８７〜
８９℃の結晶として得られた。収量８０mg(収率５８％)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＴＭＳ)δppm:１.２４(t,Ｊ＝
７.４Ｈz,３Ｈ),２.２２(s,６Ｈ),２.５４(s,３Ｈ),２.
６９(q,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ),５.２９(s,２Ｈ),６.６１
(s,２Ｈ),６.７６(s,１Ｈ) 元素分析(Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ) 計算値(％):Ｃ,６３.７２:Ｈ,７.５５:Ｎ,８.７４:Ｓ,
１０.０１ 実測値(％):Ｃ,６３.６８:Ｈ,７.５６:Ｎ,８.８１:Ｓ,
９.８１
【００６６】実施例３０ ５−(２,４−ジフルオロフェ
ニルチオ）−４−イソプロピル−１−ベンジルオキシメ
チル−２−メチルイミダゾール(Ｉ−３０）
【化２８】 実施例１および２と同様に反応させて、化合物（Ｉ−３
０）を得た。Ｉ−３０ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δｐｐ
ｍ：１.２３（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）,２.５０（ｓ,
３Ｈ）,３.１８（ｓｅｐｔ,１Ｈ）,４.４２（ｓ,２
Ｈ）,５.３２（ｓ,２Ｈ）,６.７０〜６.８０（ｍ,３
Ｈ）,７.１４〜７.２８（ｍ,５Ｈ）
【００６７】実施例３１ ５−(２,４−ジフルオロフェ
ニルチオ）−１−エトキシメチル−４−イソプロピル−
２−メチル−イミダゾール(Ｉ−３１)および４−(２,４
−ジフルオロフェニルチオ）−１−エトキシメチル−５
−イソプロピル−２−メチルイミダゾール(Ｉ−８６)
【化２９】 ５−(２,４−ジフルオロフェニルチオ）−４−イソプロ
ピル−２−メチル−イミダゾール３００mg（１.２mmo
l）を乾燥ジクロロメタン３mｌに溶かし、トリエチルア
ミン２４０mg（２.４mmol）を加える。氷冷下にクロロ
メチルエチルエーテル２０５mg（２.２mmol）を滴下す
る。室温で１時間反応させた後、氷水を加える。炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出す
る。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
する。２種類の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）にて分離
精製する。始めの溶出部分からは４−(２,４−ジフルオ
ロフェニルチオ）−１−エトキシメチル−５−イソプロ
ピル−２−メチルイミダゾール(Ｉ−８６)が油状物とし
て得られる。収量５mg（収率２％）。後の溶出部分から
は５−(２,４−ジフルオロフェニルチオ）−１−エトキ
シメチル−４−イソプロピル−２−メチル−イミダゾー
ル(Ｉ−３１)が油状物として得られる。収量３１０mg
（収率８４％）。Ｉ−３１ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δｐｐ
ｍ：１.０５（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２２（ｄ,
Ｊ＝７.０ＨＺ,６Ｈ）,２.５２（ｓ,３Ｈ）,３.１７
（ｓｅｐｔ,１Ｈ）,３.３８（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２
Ｈ）,５.２４（ｓ,２Ｈ）,６.７０〜６.９０（ｍ,３
Ｈ）Ｉ−８６ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δｐｐｍ：１.０２
（ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ）,１.２２（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ,６Ｈ）,２.５２（ｓ, ３Ｈ）,３.１３（ｓｅｐｔ,
１Ｈ）,３.３５（ｑ,Ｊ＝６.８ＨＺ,２Ｈ）,５.２１
（ｓ,２Ｈ）,６.５０〜７.５０（ｍ,３Ｈ）
【００６８】実施例３２−３６ 実施例１および２と同様に反応させて、下記の表２に示
す化合物（Ｉ−３２〜Ｉ−３６）を得た。
【表２】 表２記載の化合物の物性は以下の通りである。
【００６９】Ｉ−３２：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δｐｐｍ：１.２６（ｍ,Ｊ＝７Ｈｚ,６Ｈ）,１.６
５（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）,２.１２（ｓ,６Ｈ）,２.５
３（ｓ,３Ｈ）,３.１７（ｍ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ）,３.３
６（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）,５.２２（ｓ,2H),６.５９〜
６.７４（ｍ,３Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2ＯＳ.Ｈ2ＳＯ4） 計算値：Ｃ,５１.９０：Ｈ,６.７７：Ｎ,６.７３：Ｓ,
１５.４０ 実測値：Ｃ,５１.７８：Ｈ,６.７８：Ｎ,６.７１：Ｓ,
１５.６６Ｉ−３３ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δｐｐ
ｍ：１.２６（ｍ,Ｊ＝７Ｈｚ,６Ｈ）,２.２２（ｓ,６
Ｈ）,２.５２（ｓ,３Ｈ）,３.１７（ｍ,Ｊ＝７Ｈｚ,１
Ｈ）,３.１８（ｓ,３Ｈ）,５.１８（ｓ,２Ｈ）,６.５９
〜６.７４（ｍ,３Ｈ） 元素分析（Ｃ17Ｈ24Ｎ2ＯＳ.Ｈ2ＳＯ4） 実測値：Ｃ,５０.７２：Ｈ,６.５１：Ｎ,６.９６：Ｓ,
１５.９３ 計算値：Ｃ,５０.８４：Ｈ,６.６２：Ｎ,６.８１：Ｓ,
１５.７６
【００７０】Ｉ−３４：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δｐｐｍ：１.０５（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）,１.３
９（ｓ,９Ｈ）,２.２１（ｓ,６Ｈ）,３.５１（ｓ,３
Ｈ）,３.３８ （ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）,５.１７（ｓ,
２Ｈ）,６.５３〜６.７３（ｍ,３Ｈ） 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ2ＯＳ.Ｈ2ＳＯ4） 計算値：Ｃ,５３.００：Ｈ,７.０２：Ｎ,６.５１：Ｓ,
１４.８９ 実測値：Ｃ,５３.１４：Ｈ,７.０５：Ｎ,６.６１：Ｓ,
１４.９８
【００７１】Ｉ−３５：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δｐｐｍ：１.３９（ｓ,９Ｈ）,２.２１（ｓ,６
Ｈ）,２.５１（ｓ,３Ｈ）,３.２０（ｓ,３Ｈ）,５.１３
（ｓ,２Ｈ）,６.５３〜６.７３（ｍ,３Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2ＯＳ.Ｈ2ＳＯ4） 計算値：Ｃ,５１.９０：Ｈ,６.７７：Ｎ,６.７３：Ｓ,
１５.４０ 実測値：Ｃ,５１.６６：Ｈ,６.８８：Ｎ,６.６６：Ｓ,
１５.３３Ｉ−３６ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.３９（ｓ,９Ｈ）,２.５０（ｓ,3H),４.３９（ｓ,２
Ｈ）,５.２４（ｓ,２Ｈ）,６.９０〜７.３０（ｍ,１０
Ｈ）
【００７２】実施例３７ １−ベンジルオキシメチル−
４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルセレニル
−イミダゾ−ル（Ｉ−３７）および１−ベンジルオキシ
メチル−４−フェニルセレニル−２−メチル−５−イソ
プロピル−イミダゾ−ル（Ｉ−８７）
【化３０】
【００７３】（１）２−メチル−４−イソプロピル−５
−フェニルセレニル−イミダゾ−ルおよび２−メチル−
４−フェニルセレニル−５−イソプロピル−イミダゾ−
ル ベンゼンセレノ−ル９６０mg（６.０mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド１０mlに溶かす。氷冷下に水素化ナト
リウム（６０％油中懸濁液４００mg（１０mmol））を加
える。１０分後に２−メチル−４−イソプロピル−５−
ヨ−ド−イミダゾ−ル１ｇ（４mmol）を加え窒素雰囲気
下で１４０℃に加熱する。１時間後、氷水を加え、更に
ドライアイスを加える。ジエチルエ−テルで抽出し、抽
出液を水洗後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濾液を減
圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−
（３％メタノ−ル／塩化メチレン）で分離精製し、イソ
プロピ−ルエ−テルから再結晶すると目的物２−メチル
−４−イソプロピル−５−フェニルセレニ−ル−イミダ
ゾ−ルおよび２−メチル−４−フェニルセレニル−５−
イソプロピル−イミダゾ−ルが得られる。収量９００mg
（収率８０％）；ｍｐ１４６〜７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：１.２４
（ｄ,Ｊ＝７.２０Ｈｚ,６Ｈ９）,２.４１（ｓ,３Ｈ）,
３.２１（sept,１Ｈ）７.１８（ｍ,５Ｈ）
【００７４】（２）１−ベンジルオキシメチル−４−イ
ソプロピル−２−メチル−５−フェニルセレニル−イミ
ダゾ−ル（Ｉ−３７）および１−ベンジルオキシメチル
−２−メチル−４−フェニルセレニル−５−イソプロピ
ル−イミダゾ−ル（Ｉ−８７） ２−メチル−４−イソプロピル−５−フェニルセレニル
−イミダゾ−ル４００mg（１.４mmol）を乾燥ジメチル
ホルムアミド４mlに溶かす。氷冷下に水素化ナトリウム
（６０％油中懸濁液７０mg（１.８ml））を加える。５
分後にベンジルオキシメチルクロライド２７０mg（１.
７mmol）を加える。氷冷下で３０分撹拌する。氷水を加
えジエチルエ−テルで抽出し、抽出液を水洗後、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、濾過して濾液を減圧下で濃縮する。粗
生成物をカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン１：１）で分離精製した後ｎ−ヘキサンから再
結晶すると目的物１−ベンジルオキシメチル−２−メチ
ル−４−フェニルセレニル−５−イソプロピル−イミダ
ゾ−ル（Ｉ−８７）および１−ベンジルオキシメチル−
４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルセレニル
−イミダゾ−ル（Ｉ−３７）が得られる。収量２９７mg
（収率５２％）；ｍｐ９４〜６℃Ｉ−３７ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.２７（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.５５（ｓ,３
Ｈ）,３.２１（sept,１Ｈ）４.３６（ｓ,３Ｈ）,５.３
６（ｓ２Ｈ）,７.１０〜７.３０（ｍ,１０Ｈ） 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2ＯＳｅ） 計算値（％）：Ｃ,６３.１５：Ｈ,６.０６：Ｎ,７.０１ 実測値（％）：Ｃ,６３.１２：Ｈ,６.０４：Ｎ,６.９７
【００７５】同様にして２−メチル−４−フェニルセレ
ニル−５−イソプロピル−イミダゾ−ル（Ｉ−８７）を
得る。Ｉ−８７ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.３４（ｔ,Ｊ＝７.０ＨＺ,６Ｈ）,２.５３（ｓ,３
Ｈ）,３.１５（sept,１Ｈ）,４.５４（ｓ,２Ｈ）,５.２
９（ｓ,２Ｈ）,７.２０〜７.５０（ｍ,１０Ｈ）
【００７６】実施例３８ １−エトキシメチル−４−イ
ソプロピル−２−メチル−５−フェニルセレニル−イミ
ダゾ−ル（Ｉ−３８）
【化３１】
【００７７】実施例３７と同様にして化合物Ｉ−３８
（油状物質）を合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：１.０３
（ｔ,Ｊ＝７.０ＨＺ,３Ｈ）,１.２７（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈ
Ｚ,６Ｈ）,３.２１（sept,１Ｈ）,３.３４（ｑ,２Ｈ）,
５.２８（ｓ,２Ｈ）,７.１０〜７.２６（ｍ,５Ｈ）
【００７８】実施例３９ １−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）−４−イソプロピル−２−メチル−５−フェ
ニルセレニル−イミダゾ−ル（Ｉ−３９）
【化３２】
【００７９】化合物Ｉ−３９は合成ル−トＢに準じて合
成した。２−メチル−４−イソプロピル−５−フェニル
セレニル−イミダゾ−ル５６０mg（２mmol）を乾燥ジメ
チルホルムアミド５.６mlに溶かし、氷冷下に水素化ナ
トリウム（６０％油中懸濁液１２０mg（３mmol））を加
える。５分後にヨ−ドメチルトリメチルシリルオキシエ
チルエ−テル８２０mg（３mmol）を加える。１０分後、
氷水に注ぎ、エチルエ−テルで抽出、水洗、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥、濾過、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
２：１）にて分離精製すると１−（２−ヒドロキシエト
キシメチル）−４−イソプロピル−２−メチル−５−フ
ェニルセレニル−イミダゾ−ルが油状物として７０mg
（収率１０％）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：１.２７
（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,６Ｈ）,２.５６（ｓ,３Ｈ）,２.９
７（ｔ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,２Ｈ） ３.２１（sept,１Ｈ）,３.５２（ｔ,Ｊ＝６.６ＨＺ,２
Ｈ）,５.３３（ｓ,２Ｈ）,６.９０〜７.２６（ｍ,５
Ｈ）
【００８０】実施例４０ １−ベンジルオキシメチル−
４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルスルフィ
ニル−イミダゾ−ル（Ｉ−４０）
【化３３】
【００８１】１−ベンジルオキシメチル−４−イソプロ
ピル−２−メチル−５−フェニルチオ−イミダゾ−ル５
００mg（１.４mmol）を塩化メチレン１０mlに溶かす。
氷冷下にメタクロロ過安息香酸３７０mg（２.１mmol）
を加え室温撹拌する。３時間後チオ硫酸ナトリウム水溶
液と炭酸水素ナトリウム水溶液とを加えた後、塩化メチ
レンで抽出する。抽出液を水洗、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾
過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）
にて分離精製すると目的物１−ベンジルオキシメチル−
４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルスルフィ
ニル−イミダゾ−ルが得られた。収量４７１mg（収率５
４％）；ｍｐ７２−４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：１.３６
（ｄ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.３８
（ｓ,３Ｈ）,３.３３（sept,１Ｈ）,４.１２（ｄ,Ｊ＝
１１.６Ｈｚ,１Ｈ）,４.２１（ｄ,Ｊ＝１１.６Ｈｚ １
Ｈ）,５.１８（ｓ,２Ｈ）,７.０９〜７.５２（ｍ,１０
Ｈ） 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ） 計算値（％）：Ｃ,６８.４５：Ｈ,６.５７：Ｎ,７.６
０：Ｓ,８.７０ 実測値（％）：Ｃ,６８.３１：Ｈ,６.６５：Ｎ,７.６
５：Ｓ,８.４７
【００８２】実施例４１ １−ベンジルオキシメチル−
４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルスルフォ
ニル−イミダゾ−ル（Ｉ−４１）
【化３４】 １−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−２−メ
チル−５−フェニルチオ−イミダゾ−ル１ｇ（２.８mmo
l）を塩化メチレン４０mlに溶かす。氷冷下メタクロロ
過安息香酸１.８４ｇ（１０.７mmol）を加え室温で撹拌
する。６時間後チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナ
トリウム水溶液とを加えた後、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を水洗、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下
で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）にて分離精製
すると目的物１−ベンジルオキシメチル−４−イソプロ
ピル−２−メチル−５−フェニルスルフォニル−イミダ
ゾ−ルが得られた。収量５８０mg（収率５３％）；ｍｐ
１１６−７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：１.２６
（ｄ,Ｊ＝７.２ＨＺ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,３.７
６（sept,１Ｈ）,４.４１（ｓ,２Ｈ）,５.５９（ｓ,２
Ｈ）,７.１７〜７.５８（ｍ,８Ｈ）,７.８７〜７.９１
（ｍ,２Ｈ） 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ.Ｈ2Ｏ） 計算値（％）：Ｃ,６２.６６：Ｈ,６.５１：Ｎ,６.９
６：Ｓ,７.９８ 実測値（％）：Ｃ,６２.７３：Ｈ,６.２５：Ｎ,７.０
１：Ｓ,７.８３
【００８３】実施例４２ ５−ベンジル−１−ベンジル
オキシメチル−４−イソプロピル−２−メチルイミダゾ
ール（Ｉ−４２）
【化３５】
【００８４】（１）Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチ
ルエステル ４ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２.７３ｇ
（１２.７mmol）をピリジン５.００ｇ（６３.２mmol）
に溶かし、その溶液に氷冷下、無水酢酸１２.９０ｇ
（１２６.０mmol）を滴下する。２時間後、溶媒を減圧
留去し、酢酸エチルで抽出し、５％塩酸水溶液、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に水洗し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥後濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、目
的物Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエステル４が
得られる。収量２.３４ｇ（収率８３.６％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.９９（ｓ,
３Ｈ）,３.１３（ｍ,２Ｈ）,３.７３（ｓ,３Ｈ）,４.８
９（ｍ,１Ｈ）,５.８９（ｂｒ,１Ｈ）,７.０６−７.３
３（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ12Ｈ15ＮＯ3） 計算値（％）；Ｃ,６５.１４：Ｈ,６.８３：Ｎ,６.３３ 実測値（％）；Ｃ,６５.１２：Ｈ,６.８０：Ｎ,６.３１
【００８５】（２）４−アセチルアミノ−２−メチル−
５−フェニル−３−ペンタノン ５ Ｎ−アセチルフェニルアラニンメチルエステル２.３０
ｇ（１０.４０mmol）をテトラヒドロフラン１５mlに溶
かし、ドライアイス−アセトン浴で−６０℃に冷却し、
撹拌下イソプロピルマグネシウムクロライド２Ｍ ＴＨ
Ｆ溶液１０.４０ml（２０.８mmol）を滴下する。１５分
後、室温にもどし、撹拌する。３時間後、氷冷下飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、次に５％塩酸水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で水洗し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥後濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得ら
れた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、目的物４
−アセチルアミノ−２−メチル−５−フェニル−３−ペ
ンタノン５が得られる。収量１.４０ｇ（収率５７.７
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.００（ｄ,
Ｊ＝６.６Ｈｚ,３Ｈ）,１.０９（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３
Ｈ）,１.９７（ｓ,３Ｈ）,２.６８（ｍ,１Ｈ）,３.０４
（ｍ,２Ｈ）,５.０６（ｍ,１Ｈ）,６.０７（ｂｒ,１
Ｈ）,７.０８−７.３４（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ14Ｈ19ＮＯ2・０.１Ｈ2Ｏ） 計算値（％）；Ｃ,７１.５２：Ｈ,８.２３：Ｎ,５.９６ 実測値（％）；Ｃ,７１.６２：Ｈ,８.０８：Ｎ,６.０３
【００８６】（３）５−ベンジル−４−イソプロピル−
２−メチルイミダゾール ６ ４−アセチルアミノ−２−メチル−５−フェニル−３−
ペンタノン１.００ｇ（４.２９mmol）を酢酸 ２０.０m
lに溶かし、酢酸アンモニウム５.００ｇ（６４.９mmo
l）を加え加熱還流する。１時間後、反応液を減圧下で
濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後濾
過し、濾液を濃縮する。粗生成物をエーテル／ｎ−ヘキ
サンから再結晶すると目的物５−ベンジル−４−イソプ
ロピル−２−メチルイミダゾール６が得られる。収量
０.９０mg（収率９７.５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ） ppm：１.２３
（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.２９（ｍ,１Ｈ）,３.８
６（ｓ,２Ｈ）,７.１３−７.３１（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ2） 計算値（％）；Ｃ,７８.４６：Ｈ,８.４７：Ｎ,１３.０
７ 実測値（％）；Ｃ,７８.２０：Ｈ,８.５０：Ｎ,１２.８
９
【００８７】（４）５−ベンジル−１−ベンジルオキシ
メチル−４−イソプロピル−２−メチルイミダゾール
（Ｉ−４２） ５−ベンジル−４−イソプロピル−２−メチルイミダゾ
ール９８０mg（４.５８mmol）を乾燥ジメチルホルムア
ミド９.８mlに溶かし氷冷下に水素化ナトリウム（６０
％油中懸濁液）２３８mg（５.９５mmol）を加える。１
０分後ベンジルオキシメチルクロライド９３５mg（５.
９７mmol）を滴下する。１時間後、氷水に注ぎ、エチル
エーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で水洗し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥後濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：１）で精製すると目的物５−ベンジル
−１−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−２−
メチルイミダゾール（Ｉ−４２）が得られる。収量８２
０mg（収率５４.１７％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.２８（ｄ,
Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）,２.９３
（ｍ,１Ｈ）,３.９６（ｓ,２Ｈ）,４.３２（ｓ,２Ｈ）,
４.９６（ｓ,２Ｈ）,７.０１−７.３９（ｍ,１０Ｈ） 元素分析（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・０.８Ｈ2Ｏ） 計算値（％）；Ｃ,７５.７４：Ｈ,７.９７：Ｎ,８.０３ 実測値（％）；Ｃ,７５.７８：Ｈ,７.７５：Ｎ,８.００
【００８８】実施例４３−７０ 実施例４２と同様にして合成ルート［Ｄ］の方法に従
い、下記の表３〜表８に示す化合物（Ｉ−４３）〜（Ｉ
−７０）および（Ｉ−８８）〜（Ｉ−９５）を得た。な
お、化合物（Ｉ−８８）〜（Ｉ−９５）は、それぞれ下
記のごとく、実施例６１、６２、６７−７２において得
られる化合物の位置異性体であり、実施例４２の（２）
（合成ルート［Ｄ］の第２工程）で相互に分離される。 実施例６１；化合物Ｉ−６１およびＩ−８８ 実施例６２；化合物Ｉ−６２およびＩ−８９ 実施例６７；化合物Ｉ−６７およびＩ−９０ 実施例６８；化合物Ｉ−６８およびＩ−９１ 実施例６９；化合物Ｉ−６９およびＩ−９２ 実施例７０；化合物Ｉ−７０およびＩ−９３ 実施例７１；化合物Ｉ−７１およびＩ−９４ 実施例７２；化合物Ｉ−７２およびＩ−９５
【００８９】
【表３】
【表４】
【００９０】
【表５】
【表６】
【００９１】
【表７】
【表８】
【００９２】上記の表に記載の化合物の物性は下記の通
りである。Ｉ−４３ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.
２８（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,2.０５（ｓ,３Ｈ）
２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.９２（ｍ,１Ｈ）,３.３９（ｍ,
２Ｈ）,４.０２（ｍ,４Ｈ）,４.９７（ｓ,２Ｈ）,７.０
７−７.３２（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ3・０.２Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,６８.３２：Ｈ,７.９７：Ｎ,８.３９ 実測値：Ｃ,６８.２１：Ｈ,７.９７：Ｎ,８.４４
【００９３】Ｉ−４４：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）ppm：１.０８（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２９
（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.４４（ｓ,３Ｈ）,２.９
３（ｍ,１Ｈ）,３.３０（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.
９９（ｓ,２Ｈ）,４.９２（ｓ,２Ｈ）,７.０７−７.３
２（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ・０.０５Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７４.７１：Ｈ,８.８９：Ｎ,１０.２５ 実測値：Ｃ,７４.６４：Ｈ,８.８２：Ｎ,１０.２０Ｉ−４５ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.
２９（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.４４（ｓ,３Ｈ）,
２.９３（ｍ,１Ｈ）,３.３４（ｍ,２Ｈ）,３.５７（ｍ,
２Ｈ）,３.９９（ｓ,２Ｈ）,５.００（ｓ,２Ｈ）,７.０
８−７.３２（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2） 計算値：Ｃ,７０.８０：Ｈ,８.３９：Ｎ,９.７１ 実測値：Ｃ,７０.７１：Ｈ,８.４１：Ｎ,９.６７
【００９４】Ｉ−４６:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）ppm：１.２８（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ）,２.３８
（ｓ,３Ｈ）,２.９１（ｍ,１Ｈ）,３.７６（ｓ,３Ｈ）,
３.８９（ｓ,２Ｈ）,４.３３（ｓ,２Ｈ）,４.９６（ｓ,
２Ｈ）,６.７５−７.３５（ｍ,９Ｈ） 元素分析（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７３.９６：Ｈ,７.８３：Ｎ,７.５０ 実測値：Ｃ,７３.９３：Ｈ,７.７６：Ｎ,７.６６Ｉ−４７ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.
１０（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２８（ｄ,Ｊ＝６.
８Ｈｚ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.９２（ｍ,１
Ｈ）,３.３１（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.７８（ｓ,
３Ｈ）３.９２（ｓ,２Ｈ）,４.９１（ｓ,２Ｈ）,６.７
９−７.０３（ｍ,４Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７０.６５：Ｈ,８.７０：Ｎ,９.１５ 実測値：Ｃ,７０.７２：Ｈ,８.５５：Ｎ,９.４１
【００９５】Ｉ−４８：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）ppm：１.０８（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２８
（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,１.４２（ｓ,３Ｈ）,２.９
３（ｍ,１Ｈ）,３.３０（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.
９２（ｓ,２Ｈ）,４.９１（ｓ,２Ｈ）,５.０３（ｓ,２
Ｈ）,６.８６−７.４５（ｍ,９Ｈ） 元素分析（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.４ＤＭＦ・０.２Ｈ
2Ｏ） 計算値：Ｃ,７３.５８：Ｈ,８.１４：Ｎ,８.１７ 実測値：Ｃ,７３.７３：Ｈ,８.１９：Ｎ,７.８９Ｉ−４９ ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.
２８（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,６Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）,
２.９２（ｍ,１Ｈ）,３.８９（ｓ,２Ｈ）,４.３２（ｓ,
２Ｈ）,４.９６（ｓ,２Ｈ）,５.０１（ｓ,２Ｈ）,６.８
２−７.４３（ｍ,１４Ｈ） 元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｈ2・０.５Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７７.４７：Ｈ,７.４０：Ｎ,６.２３ 実測値：Ｃ,７７.５１：Ｈ,７.２２：Ｎ,６.４０
【００９６】Ｉ−５０：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）ppm：１.２９（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ）,２.２２
（ｓ,６Ｈ）,２.４１（ｓ,３Ｈ）,２.９３（ｍ,１Ｈ）,
３.８７（ｓ,２Ｈ）,４.３４（ｓ,２Ｈ）,４.９７（ｓ,
２Ｈ）,６.６２（ｓ,２Ｈ）,６.８０（ｓ,１Ｈ）,７.１
８−７.４０（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・０.３Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７８.３５：Ｈ,８.３８：Ｎ,７.６１ 実測値：Ｃ,７８.２６：Ｈ,８.３８：Ｎ,７.６８Ｉ−５１ ：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）ppm：１.１３（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.３２
（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.２８（ｓ,６Ｈ）,２.４
７（ｓ,３Ｈ）,２.９５（ｍ,１Ｈ）,３.３５（ｑ,Ｊ＝
７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９４（ｓ,２Ｈ）,４.９６（ｓ,２
Ｈ）,６.７３（ｓ,２Ｈ）,６.８８（ｓ,１Ｈ） 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ・０.４Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７４.１８：Ｈ,９.４４：Ｎ９.１１ 実測値：Ｃ,７４.２０：Ｈ,９.４０：Ｎ９.０５
【００９７】Ｉ−５２:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）ppm：１.１０（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２９
（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ）,２.４４（ｓ,３Ｈ）,２.９
５（ｍ,１Ｈ）,３.３１（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.
９２（ｓ,２Ｈ）,４.９２（ｓ,２Ｈ）６.７４−６.９３
（ｍ,４Ｈ） 元素分析（Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７０.３６：Ｈ,８.４１：Ｎ,９.６５ 実測値 Ｃ,７０.３８：Ｎ,８.３７：Ｈ,９.６２Ｉ−５３ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ＴＭＳ）ppm：１.
２２（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ）,２.３３（ｓ,３Ｈ）,
２.９１（ｍ,１Ｈ）,３.８６（ｓ,２Ｈ）,４.３５（ｓ,
２Ｈ）,５.０７（ｓ,２Ｈ）,６.６３−６.８６（ｍ,４
Ｈ）,７.１８−７.３５（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.６Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７３.１４：Ｈ,７.５９：Ｎ,７.７５ 実測値：Ｃ,７３.２３：Ｈ,７.６１：Ｎ,７.４８
【００９８】Ｉ−５４:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.０５（ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,６Ｈ）,１.２７
（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.９
０（ｍ,１Ｈ）,３.４９（ｍ,１Ｈ）,３.９９（ｓ,２
Ｈ）,４.８９（ｓ,２Ｈ）,７.０９−７.３３（ｍ,５
Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ・０.５Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ７３.１８,Ｈ９.２１,Ｎ９.４８ 実測値 Ｃ７３.３１,Ｈ９.０６,Ｎ９.５９Ｉ−５５ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２８（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.４３（Ｓ,３Ｈ）,
２.９３（ｍ,１Ｈ）,３.１４（ｓ,３Ｈ）,３.９９（ｓ,
２Ｈ）,４.８６（ｓ,２Ｈ）,７.０８−７.３１（ｍ,５
Ｈ）
【００９９】Ｉ−５６:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：０.８３（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,３Ｈ）,１.２８
（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）,１.４５（ｍ,２Ｈ）,２.４
２（ｓ,３Ｈ）,２.９１（ｍ,１Ｈ）,３.１７（ｑ,Ｊ＝
６.４Ｈｚ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,２Ｈ）,４.９１（ｓ,２
Ｈ）,７.０８−７.３３（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ・０.３Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７４.０９：Ｈ,９.１９：Ｎ,９.６０ 実測値 Ｃ,７４.０６：Ｈ,９.２０：Ｎ,９.６１Ｉ−５７ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
０５（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２７（ｄ,Ｊ＝７.
２Ｈｚ,６Ｈ）,２.４４（ｓ,３Ｈ）,２.８８（ｍ,１
Ｈ）,３.３１（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,
２Ｈ）,４.９２（ｓ,２Ｈ）,７.０４（ｄ,Ｊ＝６.２Ｈ
ｚ,２Ｈ）,８.５０（ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ）
【０１００】Ｉ−５８:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.０６（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２８
（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,６Ｈ）,２.４４（ｓ,３Ｈ）,２.９
０（ｍ,１Ｈ）,３.３１（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.
００（ｓ,２Ｈ）,４.９４（ｓ,２Ｈ）,７.１８−７.７
４（ｍ,２Ｈ）,８.３９−８.５３（ｍ,２Ｈ）Ｉ−５９ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２４（ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,６Ｈ）,２.３６（ｓ,３Ｈ）,
３.０５（ｍ,１Ｈ）,３.９５（ｓ,２Ｈ）,４.５１（ｓ,
２Ｈ）,５.２２（ｓ,２Ｈ）,７.１５−７.６０（ｍ,７
Ｈ）,８.３９−８.５２（ｍ,２Ｈ）
【０１０１】Ｉ−６０:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.０５（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２５
（ｄＪ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.９
３（ｍ,１Ｈ）,３.３３（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.
１６（ｓ,２Ｈ）,５.０８（ｓ,２Ｈ）,６.９５−７.６
２（ｍ,３Ｈ）,８.５０−８.５５（ｍ,１Ｈ） 元素分析（Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ・０.３Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,６８.９３：Ｈ,８.５３：Ｎ,１５.０７ 実測値：Ｃ,６８.８３：Ｈ,８.３５：Ｎ,１５.０５Ｉ−６１ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
０２（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.２０（ｓ,６Ｈ）,
２.２６（ｓ,３Ｈ）,２.２８（ｍ,１Ｈ）,２.３７（ｓ,
３Ｈ）,３.９３（ｓ,２Ｈ）,４.３５（ｓ,２Ｈ）,５.０
８（ｓ,２Ｈ）,６.８３（ｓ,２Ｈ）,７.２３−７.４０
（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・０.２Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７８.９９：Ｈ,８.５９：Ｎ,７.３７ 実測値：Ｃ,７８.５２：Ｈ,８.２８：Ｎ,７.１７
【０１０２】Ｉ−６２:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.０２（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,６Ｈ）１.１８
（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ） ２.２１（ｓ,６Ｈ） ２.
２１（ｍ,１Ｈ） ２.２７（ｓ,３Ｈ） ２.４５（ｓ,
３Ｈ） ３.３７（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ） ３.９４
（ｓ,２Ｈ） ５.０３（ｓ,２Ｈ） ６.８４（ｓ,２
Ｈ） 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ・０.２Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７５.５２：Ｈ,９.６３：Ｎ,８.８１ 実測値：Ｃ,７５.４５：Ｈ,９.４２：Ｎ,８.７１Ｉ−６３ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
１９（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）,
２.７０−３.０１（ｍ,５Ｈ）,４.４８（ｓ,２Ｈ）,４.
９８（ｓ,２Ｈ）,７.０１−７.４０（ｍ,１０Ｈ） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ・０.６Ｈ２Ｏ） 計算値：Ｃ,７６.８９：Ｈ,８.１９：Ｎ,７.８０ 実測値：Ｃ,７６.７４：Ｈ,８.０７：Ｎ,７.８０
【０１０３】Ｉ−６４:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.１８（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）,１.２０
（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.６
９−３.０２（ｍ,５Ｈ）,３.４６（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,
２Ｈ）,４.９７（ｓ,２Ｈ）,７.１０−７.３５（ｍ,５
Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ・０.６Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７２.７４：Ｈ,９.２２：Ｎ,９.４３ 実測値：Ｃ,７２.７４：Ｈ,９.００：Ｎ,９.３２Ｉ−６５ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２５（ｓ,１８Ｈ）,１.３１（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６
Ｈ）,２.４１（ｓ,３Ｈ）,２.９７（ｍ,１Ｈ）,３.９４
（ｓ,２Ｈ）,４.２４（ｓ,２Ｈ）,５.０４（ｓ,２Ｈ）,
６.９０（ｄ,２Ｈ）,７.０８−７.３６（ｍ,６Ｈ） 元素分析（Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ・０.６Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,７８.７６：Ｈ,９.５２：Ｎ,６.１２ 実測値：Ｃ,７８.６７：Ｈ,９.３１：Ｎ,６.１５
【０１０４】Ｉ−６６:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.０４（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２７
（ｓ,１８Ｈ）,１.３４（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.
５０（ｓ,３Ｈ）,３.２１（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,
３.９６（ｓ,２Ｈ）,４.９９（ｓ,２Ｈ）,６.９３（ｄ,
２Ｈ）,７.２６（ｄ,１Ｈ）Ｉ−６７ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
０８（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２６（ｄ,Ｊ＝７.
２Ｈｚ,６Ｈ）,２.４３（ｓ,３Ｈ）,２.８５（ｍ,１
Ｈ）,３.３３（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９４（ｓ,
２Ｈ）,４.９４（ｓ,２Ｈ）,６.９８（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈ
ｚ,２Ｈ）,７.２０（ｄ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,１Ｈ） 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2ＯＣｌ2・０.２Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,５９.２０：Ｈ,６.５５：Ｎ,８.１２：Ｃ,
ｌ２０.５６ 実測値：Ｃ,５９.００：Ｈ,６.５２：
Ｎ,８.１３：Ｃ,ｌ２０.５８
【０１０５】Ｉ−６８:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.２７（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,６Ｈ）,２.４０
（ｓ,３Ｈ）,２.８６（ｍ,１Ｈ）,３.８８（ｓ,２Ｈ）,
４.３７（ｓ,２Ｈ）,４.９６（ｓ,２Ｈ）,６.８７−７.
３４（ｍ,８Ｈ）Ｉ−６９ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２７（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,６Ｈ）,２.３９（ｓ,３Ｈ）,
２.８８（ｍ,１Ｈ）,３.９１（ｓ,２Ｈ）,４.３８（ｓ,
２Ｈ）,４.９５（ｓ,２Ｈ）,６.５０−７.２２（ｍ,８
Ｈ）Ｉ−７０ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
０９（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２６（ｄ,Ｊ＝６.
８Ｈｚ,６Ｈ）,２.４３（ｓ,３Ｈ）,２.８６（ｍ,１
Ｈ）,３.３４（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９７（ｓ,
２Ｈ）,４.９３（ｓ,２Ｈ）,６.５８−６.７０（ｍ,３
Ｈ）
【０１０６】Ｉ−８８:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.２６（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）,２.２６
（ｓ,９Ｈ）,２.２７（ｓ,３Ｈ）,３.００（ｍ,１Ｈ）,
３.８７（ｓ,２Ｈ）,４.４８（ｓ,２Ｈ）,５.１９（ｓ,
２Ｈ）,６.８５（ｓ,２Ｈ）,７.２８−７.４１（ｍ,５
Ｈ）Ｉ−８９ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
１９（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２６（ｄ,Ｊ＝７.
２Ｈｚ,６Ｈ） ２.２５（ｓ,６Ｈ）,２.３０（ｓ,３
Ｈ）,２.３１（ｓ,３Ｈ）,３.０１（ｍ,１Ｈ）,３.４４
（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.８５（ｓ,２Ｈ）,５.１
３（ｓ,２Ｈ）,６.８３（ｓ,２Ｈ）Ｉ−９０ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２２（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２４（ｄ,Ｊ＝７.
４Ｈｚ,６Ｈ）,２.４１（ｓ,３Ｈ）,３.０６（ｍ,１
Ｈ）,３.４８（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.８９（ｓ,
２Ｈ）,５.１７（ｓ,２Ｈ）,７.０７−７.１５（ｍ,３
Ｈ）
【０１０７】Ｉ−９１:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.２３（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.３７
（ｓ,３Ｈ）,３.０５（ｍ,１Ｈ）,３.９１（ｓ,２Ｈ）,
４.５１（ｓ,２Ｈ）,５.２３（ｓ,２Ｈ）,７.０８−７.
３７（ｍ,８Ｈ）Ｉ−９２ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２３（ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,６Ｈ）,２.３６（ｓ,３Ｈ）,
３.０５（ｍ,１Ｈ）,３.９３（ｓ,２Ｈ）,４.５１（ｓ,
２Ｈ）,５.２２（ｓ,２Ｈ）,６.５０−７.４２（ｍ,８
Ｈ）Ｉ−９３ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２４（ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,６Ｈ）１.２４（ｔ,Ｊ＝７.０
Ｈｚ,３Ｈ） ２.４１（ｓ,３Ｈ） ３.０７（ｍ,１
Ｈ） ３.４８（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ） ３.９２
（ｓ,２Ｈ） ５.１７（ｓ,２Ｈ） ６.５２−６.７８
（ｍ,３Ｈ）
【０１０８】Ｉ−９４:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）,ppm：１.２６（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）,２.４０
（ｓ,３Ｈ）,３.０８（ｍ,１Ｈ）,３.７５（ｓ,６Ｈ）,
３.９１（ｓ,２Ｈ）,４.５０（ｓ,２Ｈ）,５.２２（ｓ,
２Ｈ）,６.２５−６.４５（ｍ,３Ｈ）,７.２５−７.４
２（ｍ,５Ｈ）Ｉ−９５ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）,ppm：１.
２０（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２６（ｄ,Ｊ＝７.
０Ｈｚ,６Ｈ）,２.４０（ｓ,３Ｈ）,３.０８（ｍ,１
Ｈ）,３.４７（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.７４（ｓ,
６Ｈ）,３.８８（ｓ,２Ｈ）,５.１６（ｓ,２Ｈ）,６.２
４−６.４３（ｍ,３Ｈ）
【０１０９】実施例７１ １−ベンジルオキシメチル−
５−（３,５−ジメトキシベンジル）−４−イソプロピ
ル−２−メチルイミダゾール（Ｉ−７１）および１−ベ
ンジルオキシメチル−４−（３,５−ジメトキシベンジ
ル）−５−イソプロピル−２−メチルイミダゾール（Ｉ
−９４）
【化３６】
【０１１０】５−（３,５−ジメトキシベンジル）−４
−イソプロピル−２−メチルイミダゾール２４２mg
（０.８８mmol）を乾燥テトラヒドロフラン２.６４mlに
溶かし氷冷下に水素化ナトリウム（６０％油中懸濁液）
３８.８mg（０.９７mmol）を加える。１０分後ベンジル
オキシメチルクロライド１５２mg（０.９７mmol）を滴
下する。１時間後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後濾過
し、濾液を減圧下で濃縮する。２種類（非極性物質、極
性物質）の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて分離精製する。
始めの溶出部分からは１−ベンジルオキシメチル−５−
（３,５−ジメトキシベンジル）−４−イソプロピル−
２−メチルイミダゾール（Ｉ−７１）が得られる。収量
１８９mg（収率５４.２％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＭＳ）ppm：１.２９
（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.３９（ｓ,３Ｈ）,２.９
３（ｍ,１Ｈ）,３.７２（ｓ,６Ｈ）,３.９０（ｓ,２
Ｈ）,４.３６（ｓ,２Ｈ）,４.９９（ｓ,２Ｈ）,６.１８
−６.３０（ｍ,３Ｈ）,７.１９−７.４０（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ3・０.３Ｈ2Ｏ） 計算値（％）；Ｃ,７２.０８：Ｈ,７.７１：Ｎ,７.００ 実測値（％）；Ｃ,７２.４３：Ｈ,８.０７：Ｎ,６.５６
【０１１１】後の溶出部分からは１−ベンジルオキシメ
チル−４−（３,５−ジメトキシベンジル）−５−イソ
プロピル−２−メチルイミダゾール（Ｉ−９４）が得ら
れる。収量２５.０mg（収率７.２０％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＭＳ）ppm：１.２６（ｄ,
Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）,２.４０（ｓ,３Ｈ）,３.０８
（ｍ,１Ｈ）,３.７５（ｓ,６Ｈ）,３.９１（ｓ,２Ｈ）,
４.５０（ｓ,２Ｈ）,５.２２（ｓ,２Ｈ）,６.２５−６.
４５（ｍ,３Ｈ）,７.２５−７.４２（ｍ,５Ｈ） 元素分析（Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ3・１.３Ｈ2Ｏ） 計算値（％）；Ｃ,６８.９７：Ｈ,７.８６：Ｎ,６.７０ 実測値（％）；Ｃ,６８.８９：Ｈ,７.６４：Ｎ,６.５２
【０１１２】実施例７２ ５−（３,５−ジメトキシベ
ンジル）−１−エトキシメチル−４−イソプロピル−２
−メチルイミダゾール（Ｉ−７２）および４−（３,５
−ジメトキシベンジル）−１−エトキシメチル−５−イ
ソプロピル−２−メチルイミダゾール（Ｉ−９５）
【化３７】
【０１１３】（１）ジエチル−３,５−ジメトキシアセ
トアミドマロネート ７ エタノール２４７mlに金属ナトリウム２.４７ｇ（１０
７mmol）を溶かし、次にアセトアミドマロン酸ジエチル
２３.２８ｇ（１０７mmol）を溶かす。３０分間室温
で撹拌した後、３,５−ジメトキシベンジルクロライド
２０ｇ（１０７mmol）を加え加熱還流する。１２時間
後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後濾過し、濾液を濃
縮する。粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結
晶すると、目的物ジエチル−３,５−ジメトキシベンジ
ルアセトアミドマロネート７が得られる。収量２２.１
２ｇ（収率５６.１８％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.３０（ｔ,
Ｊ＝７.４Ｈｚ,６Ｈ）,２.０４（ｓ,３Ｈ）,３.７３
（ｓ,６Ｈ）,３.５８（ｓ,２Ｈ）,４.２８（ｑ,Ｊ＝７.
２Ｈｚ,４Ｈ）,６.１５−６.３５（ｍ,３Ｈ）,６.５８
（ｂｒ,１Ｈ） 元素分析（Ｃ18Ｈ25ＮＯ7） 計算値（％）；Ｃ,５８.８５：Ｈ,６.８６：Ｎ,３.８１ 実測値（％）；Ｃ,５８.６７：Ｈ,６.７３：Ｎ,３.８２
【０１１４】（２）Ｎ−アセチル−３,５−ジメトキシ
フェニルアラニン ８ ジエチル−３,５−ジメトキシベンジルアセトアミドマ
ロネート８ｇ（２１.８mmol）を１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液に加え加熱還流する。４時間後、冷却し、３６
％塩酸水溶液１７.７４mlを加え加熱還流する。３０分
後、冷却すると結晶が析出するので濾取し、乾燥し、目
的物Ｎ−アセチル−３,５−ジメトキシフェニルアラニ
ン８を得る。収量５.３０ｇ（収率９１.０６％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ＴＭＳ）ppm：１.９１
（ｓ,３Ｈ）,３.００（ｍ,２Ｈ）,３.７４（ｓ,６Ｈ）,
４.６５（ｍ,１Ｈ）,６.３０−６.４０（ｍ,３Ｈ） 元素分析（Ｃ13Ｈ17ＮＯ5・０.３Ｈ2Ｏ） 計算値（％）；Ｃ,５７.２６：Ｈ,６.５１：Ｎ,５.１４ 実測値（％）；Ｃ,５７.０９：Ｈ,６.２４：Ｎ,５.１３
【０１１５】（３）Ｎ−アセチル−３,５−ジメトキシ
フェニルアラニンメチルエステル９ Ｎ−ニトロソメチルウレア５ｇを２５％水酸化ナトリウ
ム水溶液５０ml／エチルエーテル１００mlに１０℃で加
え激しく混ぜる。１０分後、エチルエーテル層を分取
し、ＫＯＨ１５ｇを加え乾燥させる。このエチルエーテ
ル溶液を、Ｎ−アセチル−３,５−ジメトキシフフェニ
ルアラニン５.３ｇ（１９.８mmol）を溶かしたテトラヒ
ドロフラン溶液１００mlに１０℃で加え撹拌する。１時
間後、減圧下濃縮する。粗生成物をエチルエーテルで洗
浄すると、目的物Ｎ−アセチル−３,５−ジメトキシフ
ェニルアラニンメチルエステル９が得られる。収量５.
１６ｇ（収率９２.５１％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＭＳ）ppm：２.００
（ｓ,３Ｈ）,３.０６（ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ）,３.７
５（ｓ,９Ｈ）,４.８７（ｍ,１Ｈ）,５.９２（ｂｒ,１
Ｈ）,６.２３−６.３６（ｍ,３Ｈ） 元素分析（Ｃ１４Ｈ19ＮＯ5・０.２Ｈ2Ｏ） 計算値（％）；Ｃ,５９.０２：Ｈ,６.８６：Ｎ,４.９２ 実測値（％）；Ｃ,５８.９１：Ｈ,６.６９：Ｎ,５.０７ 上記で得た化合物９を実施例４２記載の方法と同様に反
応させて、化合物（Ｉ−７２）および化合物（Ｉ−９
５）を得た。Ｉ−７２ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）ppm：１.
１１（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２８（ｄ,Ｊ＝６．
６Ｈｚ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.９１（ｍ,１
Ｈ）,３.３４（ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ）,３.７４
（ｓ,６Ｈ），３．９２（ｓ,２Ｈ）,４.９３（ｓ,２
Ｈ）,６.２２−６．３０（ｍ,３Ｈ）
【０１１６】実施例７３−８５ 実施例３１における化合物（Ｉ−８６）の製造法に従い
以下の表９、表１０に示す化合物（Ｉ−７３）〜（Ｉ−
８５）を得た。
【表９】
【表１０】
【０１１７】表９および表１０に記載の化合物の物性は
以下の通りである。Ｉ−７３ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
２.３５（ｓ,３Ｈ）,４.４９（ｓ,２Ｈ）,５.３１（ｓ,
２Ｈ）,７.１０〜７.３９（ｍ,１０Ｈ）,７.６７（ｓ,
１Ｈ）Ｉ−７４ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
２.３７（ｓ,３Ｈ）,４.５６（ｓ,２Ｈ）,５.３７（ｓ,
２Ｈ）,７.１０〜７.３６（ｍ,１０Ｈ）Ｉ−７５ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.４２（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.３９（ｓ,３
Ｈ）,４.４２（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.５９（ｓ,
２Ｈ）,５.９６（ｓ,２Ｈ）,７.１３〜７.３１（ｍ,１
０Ｈ）
【０１１８】Ｉ−７６:（遊離塩基）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3−ＴＭＳ）δppm：４.４３（ｓ,２Ｈ）,５.４０
（ｓ,２Ｈ）,７.０３〜７.３９（ｍ,１３Ｈ）,７.９５
（ｓ,１Ｈ）,８.０６〜８.１１（ｍ,２Ｈ）Ｉ−７７ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.２０（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,２.３４（ｓ,３
Ｈ）,３.４７（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,５.２６（ｓ,
２Ｈ）,７.０９〜７.２６（ｍ,５Ｈ）,７.６７（ｓ,１
Ｈ）Ｉ−７８ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
０.８９（ｔ,Ｊ＝７.５ＨＺ,３Ｈ）,１.４７（ｍ,４
Ｈ）,２.３２（ｓ,３Ｈ）,２.７９（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,
２Ｈ）,４.４４（ｓ,２Ｈ）,５.２７（ｓ,２Ｈ）,７.２
６〜７.３８（ｍ,５Ｈ）,７.５５（ｓ,１Ｈ）
【０１１９】Ｉ−７９:（遊離塩基）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3−ＴＭＳ）δppm：１.１３（ｔ,Ｊ＝７.５ＨＺ,３
Ｈ）,２.７９（ｑ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ）,４.４９（ｓ,
２Ｈ）,５.３２（ｓ,２Ｈ）,７.１０〜７.３５（ｍ,１
０Ｈ）,７.６３（ｓ,１Ｈ）Ｉ−８０ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
４.４９（ｓ,２Ｈ）,５.３２（ｓ,２Ｈ）,７.１７〜７.
３９（ｍ,１１Ｈ）,７.７２（ｓ,１Ｈ）Ｉ−８１ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.１１（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,１.２３（ｔ,Ｊ＝
７.０ＨＺ,３Ｈ）,２.４８（ｓ,３Ｈ）,２.７５（ｑ,Ｊ
＝７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.４９（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,２
Ｈ）,５.２０（ｓ,２Ｈ）,７.００〜７.３０（ｍ,５
Ｈ）
【０１２０】Ｉ−８２:1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭ
Ｓ）δppm：１.１０（ｔ,Ｊ＝７.４ＨＺ,３Ｈ）,２.２
０（ｓ,６Ｈ）,２.４２（ｓ,３Ｈ）,２.７３（ｑ,Ｊ＝
７.４Ｈｚ,２Ｈ）,４.５０（ｓ,２Ｈ）,５.２６（ｓ,２
Ｈ）,６.７０〜６.７７（ｍ,３Ｈ）,７.３２〜７.３６
（ｍ,５Ｈ）Ｉ−８３ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.１２（ｔ,Ｊ＝７.６ＨＺ,３Ｈ）,１.２２（ｔ,Ｊ＝
７.０ＨＺ,３Ｈ）,２.２１（ｓ,６Ｈ）,２.４８（ｓ,３
Ｈ）,２.７５（ｑ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ）,３.５０（ｑ,
Ｊ＝７.０ＨＺ,２Ｈ）,５.２１（ｓ,２Ｈ）,６.７０〜
６.７７（ｍ,３Ｈ）Ｉ−８４ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.３３（ｄ,Ｊ＝７.０ＨＺ,６Ｈ）,２.２０（ｓ,６
Ｈ）,２.４０（ｓ,３Ｈ）,３.１９（sept,１Ｈ）,４.５
２（ｓ,２Ｈ）,５.２８（ｓ,２Ｈ）,６.６０（ｓ,２
Ｈ）,７.１５〜７.２０（ｍ,６Ｈ）Ｉ−８５ :1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＴＭＳ）δppm：
１.３３（ｄ,Ｊ＝７.０ＨＺ,６Ｈ）,２.４１（ｓ,３
Ｈ）,３.１８（sept,１Ｈ）,４.５４（ｓ,２Ｈ）,５.２
８（ｓ,２Ｈ）,７.００〜７.３７（ｍ,１０Ｈ）
【０１２１】実施例８６−１３７ 上記各実施例と同様にして、下記表１１〜１４に記載の
化合物Ｉ−９６〜Ｉ−１４７を得た。
【表１１】
【表１２】
【０１２２】
【表１３】
【表１４】
【０１２３】実験例１ 化合物の感染抑制作用 実施例で製造した化合物の抗ＨＩＶ活性および細胞毒性
を以下の方法で試験した。抗ウイルス活性 （１）ＨＩＶ(ＨＴＬＶ−IIIＢ株)持続感染ヒトＴ細胞
株ＭＯＬＴ−４clone８を１０％牛胎児血清添加ＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地で培養し、上清を濾過してウイルスの
力価を測定し、−８０℃で保存する。他方、被検化合物
を上記の培養培地で所定の濃度になるように希釈し、９
６穴マイクロプレートに１００μlずつ分注する。次に
ＭＴ−４細胞浮遊液を５０μl(２.５×１０4細胞)ずつ
を分注し、更に上記ＨＩＶ含有上清を上記の培養培地で
希釈したものを５０μl(６００pfu（plaque forming u
nit）)ずつ加える。
【０１２４】（２）炭酸ガス培養器内で３７℃で５日間
培養した後、全てのウエルにＭＴＴ(３−(４,５−ジメ
チルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイド）５mg／ml,ＰＢＳ)を３０μlずつ
加え、更に１時間培養する。このとき、生存する細胞は
ＭＴＴを還元してフォルマザンを析出させる。全てのウ
エルから培養上清を１５０μlずつ取り除き、代わりに
１５０μlの溶解液(１０％トリトンＸ−１００及び０.
４％(v／v)ＨＣl添加イソプロパノール)を加え、プレー
トミキサーで振とうしてフォルマザンを溶出する。フォ
ルマザンをＯＤ５４０nmで測定し、結果を被対照と比較
する。ウイルスによる細胞障害を５０％抑制する化合物
濃度をＩＣ50とする。試験結果を表１５に示す。
【表１５】
【０１２５】細胞毒性 上記（１）において、ＨＩＶ含有上清（ウイルス液）の
代わりに各ウエルに培養培地５０μlずつ加え、（２）
と同様に処理し化合物の細胞毒性を調べる。化合物によ
る細胞毒性が５０％である化合物濃度をＣＣ50とする。
試験結果を以下の表１６に示す。
【表１６】 ＡＺＴ：
【化３８】 ＴＩＢＯ(Ｒ−８２９１３)：
【化３９】
【０１２６】
【発明の効果】表１５および表１６に示した結果から明
らかなように、本発明化合物またはその塩は抗ＨＩＶ活
性を有する。したがって、本発明の化合物を用いてエイ
ズ等のＨＩＶウイルス感染症の治療を行うこと、並び
に、該化合物を用いてさらに薬効の優れた誘導体を開発
することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/84 233/90 Ｃ 401/06 ２３３ 8829−4Ｃ 403/06 ２３３ 8829−4Ｃ 413/06 ２３３ 8829−4Ｃ 417/06 ２３３ 9051−4Ｃ (72)発明者 佐藤 彰彦 大阪府茨木市南耳原２−３−21 (72)発明者 藤原 民雄 兵庫県神戸市東灘区青木２−２−１−1017

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、ハロゲン、または置換
    されていてもよいアリール；Ｒ2はアルキル、置換され
    ていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキ
    ル、または置換されていてもよいヘテロ環基；Ｒ3は水
    素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
    れていてもよいアラルキル、または置換されていてもよ
    いヒドロキシアルキル；Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲ
    ン、アシル、置換されていてもよいヒドロキシアルキ
    ル、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基、水酸基、アリール、またはアリールチオ
    基；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳｅまたはＣＨ2、ｎは１、
    ２または３を表す。）で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ1が水素、低級アルキル、ハロ
    ゲン、またはフェニル；Ｒ2が低級アルキル、低級アル
    キルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニ
    ル、またはピリジル；Ｒ3が低級アルキル、ベンジル、
    またはヒドロキシアルキル；Ｒ4が水素、低級アルキ
    ル、ハロゲン、ホルミル、置換されていてもよいヒドロ
    キシメチル、エステル化もしくはアミド化されていても
    よいカルボキシル基、水酸基、またはフェニルチオ基；
    ＸがＳまたはＣＨ2である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効量含有する
    抗ウイルス剤。
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