JPH05239020A - ３−［（ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル−４−置換−２−アゼチジノンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】カルバペネム系およびペネム系抗菌剤の合成中
間体の製造法の提供。 【構成】３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
置換−２−アゼチジノンとハロギ酸エステルとを、ピリ
ジンと式 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を、ｎは１ないし３の整数
を示す。］で表わされる化合物の１または２種以上との
存在下で反応させることを特徴とする３−［（Ｒ）−１
−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−置換
−２−アゼチジノンの製造法。 【効果】目的物を高収率で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネムおよびペネ
ム系抗菌剤の合成中間体として有用な３−［（Ｒ）−１
−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−置換
−２−アゼチジノンの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】イミペネムに代表されるように６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペネム化合物
は強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有し注目を集め
ている。しかし、このヒドロキシル基は合成過程におい
て保護されていることが好ましいが、カルバペネム骨格
が化学的に不安定なため合成過程で用いられる保護基の
種類は限られている。現在、該ヒドロキシル基の好まし
い保護基としてアリルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基等の置換アルコキシカルボ
ニル基がよく用いられている。しかしながら、例えばカ
ルバペネム化合物の中間体（Ａ）の場合、選択的Ｏ−ア
リルオキシカルボニル化は成功せずＯ−アリルオキシカ
ルボニル体とＮ−アリルオキシカルボニル体の両方が生
成するため、選択的にＯ−アリルオキシカルボニル体を
得るには１位のＮＨ基を保護する必要があると報告され
ている［ヘテロサイクルズ（Heterocycles）２５巻 ２
２１頁（１９８７）］。また、化合物（Ｂ）をジクロロ
メタン溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン存在下でク
ロロギ酸ｐ−ニトロベンジルを用いてＯ−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル化反応を行なった場合、Ｏ
−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニル体の収率は
７０％以下であり［ブリテイン オブ ザ ケミカル
ソサイアイティ オブ ジャパン（Bulletin of the Ch
emical Society ofJapan）５９巻 １３６３頁（１９８
６）およびテトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Le
tters）２５巻 ２７９３頁（１９８４）］、満足でき
る結果ではなかった。

【化２】 さらにカルバペネムの合成中間体として重要な化合物
（Ｃ）をブリテイン オブ ザ ケミカル ソサイアイ
ティ オブ ジャパン（Bulletin of the Chemical Soc
iety of Japan）５９巻 １３６３頁（１９８６）に準
じてジクロロメタン溶媒中、４−ジメチルアミノピリジ
ン存在下でクロロギ酸アリルと反応させたところ、目的
のＯ−アリルオキシカルボニル体（Ｄ）は僅かしか生成
せず、Ｎ−アリルオキシカルボニル体（Ｅ）およびＮ，
Ｏ−ビス（アリルオキシカルボニル）体（Ｆ）が主に生
成し、さらにこれら化合物の分離に手間がかかるという
結果が得られた。そこで、簡便でかつ選択的にＯ−アリ
ルオキシカルボニル体が高収率で得られる方法の開発が
望まれている。

【化３】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−置換−２−ア
ゼチジノンから、カルバペネムおよびペネム系抗菌剤の
合成中間体として有用なＯ−置換オキシカルボニル体、
すなわち３−［（Ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオ
キシ）エチル］−４−置換−２−アゼチジノンを簡便で
かつ選択的に高収率で得る方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
置換−２−アゼチジノンの簡便で選択的なＯ−置換アル
コキシカルボニル化の方法について種々検討した。その
結果、ある種の溶媒中、脱ハロゲン化剤用の塩基として
ピリジンを使用すると選択的にＯ−置換アルコキシカル
ボニル化が進行することを見いだした。しかし、塩基と
してピリジンだけを使用した場合、置換アルコキシカル
ボニル化剤が分解しやすく、大量の反応剤が必要である
という欠点を有していた。そこで更に鋭意研究を積み重
ねた結果、３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−置換−２−アゼチジノンのハロギ酸エステルによるＯ
−置換オキシカルボニル化反応をピリジンと式

【化４】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を、ｎは１ないし３の整数
を示す。］で表わされる塩基の１または２種以上との存
在下で行なうことにより、予想外にも上記欠点がなく、
選択的に高収率でＯ−置換オキシカルボニル体が得られ
ることを見出し、これに基づいて本発明を完成した。す
なわち、本発明は （１）３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−置
換−２−アゼチジノンとハロギ酸エステルとを、ピリジ
ンと化合物［I］の１または２種以上との存在下で反応
させる ことを特徴とする、３−［（Ｒ）−１−（置換
オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−置換−２−ア
ゼチジノンの製造法、（２）有機溶媒を用いることを特
徴とする上記（１）記載の製造法、（３）有機溶媒がエ
ーテル系またはエステル系溶媒である上記（２）記載の
製造法、（４）ｎが２または３である上記（１）ないし
（３）記載の製造法、（５）Ｒが２位および６位に置換
している上記（４）記載の製造法、（６）Ｒがメチル基
である上記（１）ないし（５）記載の製造法、（７）ピ
リジンと２,６−ルチジンの存在下に反応させることを
特徴とする上記（３）記載の製造法、（８）ピリジンと
２,４,６−コリジンの存在下に反応させることを特徴と
する上記（３）記載の製造法に関するものである。

【０００５】本発明の３−［（Ｒ）−１−（置換オキシ
カルボニルオキシ）エチル］−４−置換−２−アゼチジ
ノン製造方法において用いられる３−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−置換−２−アゼチジノンは、４
位に置換基として公知のアシル化剤との反応で何ら影響
を受けない基を有する３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−２−アゼチジノンであれば何れのものでもよ
い。例えば、式

【化５】 ［式中、Ｒ¹は置換基を示す。］で表わされる化合物な
どが用いられる。Ｒ¹で表わされる置換基としては、ア
シル化剤との反応で何ら影響を受けない基が用いられ
る。例えば、後述するハロギ酸エステルとの反応で何ら
影響を受けない基が用いられる。上記アシル化剤との反
応で何ら影響を受けない基としては、例えば、炭素，窒
素，酸素もしくは硫黄を介する基であってもよく、基中
に例えばカルボキシル基，ヒドロキシ基，アミノ基，メ
ルカプト基などのようなアシル化を受け得る基を有して
いる場合、それらの基が保護されていてもよい。さらに
より詳しくは、Ｒ¹は例えば 置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基または非芳香族複
素環基、 式、 −ＯＣＯＲ³ ［式中、Ｒ³は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を示
す］で表わされる基、 式、 −Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ^４ ［式中、Ｒ^４は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を、
ｍは０ないし３の整数を示す］で表わされる基、 式、

【化６】 ［式中、Ｒ⁵は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基または複
素環基を、Ｙは結合手、酸素原子または硫黄原子を、Ｚ
は酸素原子または硫黄原子を示す］で表わされる基など
が用いられる。

【０００６】上記「置換基を有していてもよいアルキル
基」の「アルキル基」としては、直鎖状または分枝状の
低級アルキル基が好ましく、なかでもメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチルなどのＣ_1-6アルキル基が好ましい。上記「置換
基を有していてもよいアルケニル基」の「アルケニル
基」としては、直鎖状または分枝状の低級アルケニル基
が好ましく、なかでもビニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニルなどのＣ_1-6アルケニ
ル基が好ましい。上記「置換基を有していてもよいアル
キニル基」の「アルキニル基」としては、直鎖状または
分枝状の低級アルキニル基が好ましく、なかでもエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニルなどのＣ_1-6アル
キニル基が好ましい。上記「置換基を有していてもよい
シクロアルキル基」の「シクロアルキル基」の好適の例
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ_3-8シ
クロアルキル基が用いられる。上記「置換基を有してい
てもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」と
しては、酸素、硫黄、窒素のヘテロ原子を、１ないし２
個を含む５〜７員環が好ましく、なかでもピラニル、チ
オピラニル、ピペリジル、ジチアニル、オキサチアニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロジニルなどが好
ましい。上記「置換基を有していてもよいアリール基」
の「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどが
用いられる。上記「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」としては、例えば、酸素、硫黄、窒
素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素
環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基な
ど用いられる。これらの複素環基としては、５ないし１
３員環のものが好ましい。芳香族複素環基としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、イ
ミダゾピリジル、イミダゾピリダジニルなどが、非芳香
族複素環基としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホ
リニル、ピペラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジチ
アニル、オキサチアニルなどが用いられる。

【０００７】上記のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリール、非芳香族複素環基、複
素環基が有していてもよい置換基としては、例えば保護
されたアミノ基、モノあるいはジ低級アルキルアミノ基
（例えば、ジメチルアミノなど）、アミジノ基、アシル
基、カルバモイル基、モノあるいはジ低級アルキルカル
バモイル基（例えば、メチルカルバモイルなど）、スル
ファモイル基、モノあるいはジ低級アルキルスルファモ
イル基（例えば、メチルスルファモイルなど）、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニルなど）、低級アルキルチオカルボニル基
（例えば、メチルチオカルボニルなど）、アリールチオ
カルボニル基（例えば、フェニルチオカルボニルな
ど）、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい複素
環チオカルボニル基（例えば、ピリジルチオカルボニル
など）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，ｎ−クロロポキシなど）、低級アルケニルオキシ基
（例えば、ビニルオキシ、２−プロペニルオキシな
ど）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシなど）、
メルカプト基、低級アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ，エチルチオなど）、アリールチオ基（例えば、フェ
ニルチオなど）、スルホ基、アジド基、カルボキシメチ
ルカルボニル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、低級アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロ
ピルなど）、低級アルケニル基（例えば、ビニル，２−
プロペニルなど）、低級アルキニル基（例えば、エチニ
ル，プロパギルなど）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル，シクロブチルなど）、置換基を有
していてもよい複素環基などが用いられる。置換基の数
は１ないし３個である。置換基として用いられるアミノ
基、ヒドロキシル基、カルボキシル基は公知の保護基に
よって保護されていてもよい。上記置換基を有していて
もよい複素環基としては、例えば、上記「置換基を有し
ていてもよい複素環基」で述べたものなどが用いられ
る。上記アミノ基，ヒドロキシ基およびカルボキシ基が
有していてもよい保護基としては、置換基を有していて
もよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル，エチル，プ
ロピルなど）、置換基を有していてもよいフェニル基、
置換基を有していてもよいＣ_7-10アラルキル基（例え
ば、ベンジル基など）、トリチル、シリルなどが用いら
れる。上記Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、Ｃ_7-10アラ
ルキル基、トリチル、シリルが有していてもよい置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロロ，
ブロモなど）、Ｃ_1-3アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピルなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシ（例え
ば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ な
ど）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル，
メチルカルボニル，エ チルカルボニルなど）、ニトロ
などが用いられる。置換基の数は１ないし３個程度であ
る。Ｒ¹で表わされる置換基のより好ましい例は、上記
した，である。なかでも、としては、式 −ＣＨ（Ｒ⁶）ＣＯＯＲ⁷ ［式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を、Ｒ⁷は保護基を示
す。］で表わされる基などが好ましい。

【０００８】Ｒ⁶で表わされる低級アルキル基として
は、メチル，エチル，プロピルなどのＣ_1-6アルキルが
用いられ、特にメチルが好ましい。Ｒ⁷で表わされる保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6
アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチルなど）、置換基
を有していてもよいＣ_7-10アラルキル（例えば、ベンジ
ルなど）、置換基を有していてもよいフェニル、トリチ
ル、シリル、ヒドリルなどが用いられる。これらのＣ
_1-6アルキル、Ｃ_7-10アラルキル、フェニルが有してい
てもよい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フル
オロ，クロロ，ブロモなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシ
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ
など），Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミ
ル，メチルカルボ ニル，エチルカルボニルなど）、ニ
トロなどが用いられる。置換基の数は１ないし３個程度
である。なかでも、上記Ｒ⁷で示されるカルボキシル基
の保護基とし ては、例えばメチル、エチル、メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−ト
リメチルシリルエチル、アリル、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル基など
が好ましい。 としては、Ｒ²がＣ_1-6アルキルのものが好ましく、特
にメチルがよい。上述した３−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−置換−２−アゼチジノンは、それ自体
公知またはそれに準じる方法を用いて製造することがで
きる。例えば、特開平０１−２５４６５６，テトラヘド
ロン レターズ（Tetrahedron Letters），２６，６７
３（１９８５），同，２８，５０７（１９８７），同，
２ ８，６６２５（１９８７）などに記載の方法を用いて
製造することができる。

【０００９】上述した３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−置換−２−アゼチジノンを、化合物［I］
の１または２種以上の存在下で、ハロギ酸エステルと反
応させることによって、３−［（Ｒ）−１−（置換オキ
シカルボニルオキシ）エチル］−４−置換−２−アゼチ
ジノンを製造することができる。化合物［I］中、Ｒで
示される低級アルキル基としては、例えばメチル，エチ
ル，プロピルなどのＣ_1-3アルキル基などが用いられる
が、特にメチルが好ましい。ｎは１ないし３の整数を表
わすが、２または３が好ましい。化合物［I］として
は、例えばルチジン，コリジンなどが好ましい。特にＲ
が２位および６位に置換しているものが好ましく、とり
わけ２,６−ルチジン，２,４,６−コリジンが好まし
い。すなわち、本反応で用いられる塩基としては、ピリ
ジンと２,６−ルチジン、ピリジンと２,４,６−コリジ
ンの組み合わせが好ましい。化合物［I］は、必要に応
じて異種の化合物［I］を２種以上混合して用いること
ができるが、１種のみで用いるのが好ましい。ピリジン
と化合物［I］との３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−置換−２−アゼチジノン１モルに対する使用
量は、総量で通常１〜１ ０モル当量，好ましくは１〜
３モル当量である。例えば、３−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−置換−２−アゼチジノン１モルに対
して、ピリジンと２,６−ルチジンではそれぞれ通常０.
０１〜０.８モル当量と１〜１０モル当量、好ましくは
０.０５〜０.５モル当量と１〜３モル当量を、ピリジン
と２,４,６−コリジンではそれぞれ通常０.０１〜０.８
モル当量と１〜１０モル当量、好ましくは０.０５〜０.
５モル当量と１〜３モル当量を用いる。

【００１０】上記ハロギ酸エステルとしては、ギ酸から
誘導される公知の化合物であれば何れのものでも用いる
ことができる。例えば、式

【化７】 ［式中、Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキル基
を、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物な
どが用いられる。Ｒ²で表わされる「置換基を有してい
てもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例え
ばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチルなどのＣ
_1-6アルキルなどが用いられる。特に、メチル、エチル
が好ましい。Ｒ²で表わされる「置換基を有していても
よいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、Ｃ
_１−６アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピルなど），Ｃ_1-6アルケニル基（例えば、ビニル，１
−プロペニル，２−ブテニルなど），Ｃ_1-6アルキニル
基（例えば、エチニル，１−プロピニル，プロパルギル
など）、置換基を有していてもよいフェニル基，トリチ
ル，シリルなどから選ばれる１ないし３個が用いられ
る。上記フェニル基が有していてもよい置換基として
は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−
プロピルなど）、ハロゲン原子 （例えば、フルオロ，
クロロ，ブロム，ヨードなど）、ニトロ基，シアノ基，
Ｃ_1-6アルキルオキシ（例えば、メトキシ，エトキシプ
ロポキシなど）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、
アセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボニルな
ど）などから選ばれる１ないし３個が用いられる。Ｒ²
の好ましい例として、例えばアリル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ビス
（４−メトキシフェニル）メチル、ジフェニルメチル、
２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエ
チル基などが用いられる。

【００１１】Ｘで表わされるハロゲン原子としては、例
えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードなどが用いら
れ、特にクロロが好ましい。上記ハロギ酸エステルの使
用量は、３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
置換−２−アゼチジノン１モルに対して通常１〜１０モ
ル当量、好ましくは２〜６モル当量である。反応温度
は、３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−置換
−２−アゼチジノン，化合物［I］の種類と量などの諸
条件の違いによって異なるが、通常−２０℃から１００
℃，好ましくは０から７０℃である。反応時間は反応温
度，原料化合物，化合物［I］の種類，量および溶媒等
の諸条件の違いによって異なるが、通常１０分から１０
０時間、好ましくは３０分から２４時間である。

【００１２】本発明の方法は、適当な反応溶媒中で進行
させることができるが、なかでも有機溶媒を用いること
によって、より高収率でかつ選択的に３−［（Ｒ）−１
−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−置換
−２−アゼチジノンを得ることができる。上記有機溶媒
としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒ
ドロフラン（以下、ＴＨＦと略す），ジオキサン，１,
２−ジメトキシエタン，１,２−ジエトキシエタン，ジ
エチレングリコールジエチルエーテル，ジエチレングリ
コールジメチルエーテル，ジエチルエーテル，ジイソプ
ロピルエーテルなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸
メチル，酢酸エチル，酢酸プロピル，酢酸ブチルな
ど）、炭化水素（例えば、ベンゼン，トルエン，キシレ
ンなど）などが用いられる。 なかでも、上記中のエー
テル系またはエステル系溶媒が好ましい。特に、ＴＨ
Ｆ，ジオキサン，１,２−ジメトキシエタン，酢酸エチ
ルがより好ましい。

【００１３】本反応で用いられる溶媒の量は、溶媒およ
び３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−置換−
２−アゼチジノンの種類によって異なるが３−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−置換−２−アゼチジノ
ン１ｇに対して、通常１〜５００ml，好ましくは５〜１
００mlである。本反応では、反応過程中において用いる
原料化合物［II］の３位の配位が変化することはない。
すなわち、原料化合物の３位がα位である場合は、生成
物もα位であり、原料化合物の３位がβ位である場合
は、生成物もβ位である。かくして得られる３−
［（Ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−４−置換−２−アゼチジノンは、例えば式

【化８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を有する。］で表わさ
れる化合物であって、それ自体公知またはそれに準じる
方法によって単離することができる。例えば、溶媒抽
出，濃縮，液性変換，転溶，晶出，再結晶，クロマトグ
ラフィーなどによって単離することができる。

【００１４】本発明で得られる３−［（Ｒ）−１−（置
換オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−置換−２−
アゼチジノンは、優れた抗菌作用を有するカルバペネム
系およびペネム系化合物の合成中間体として用いること
ができる。本発明の生成物から、カルバペネム系および
ペネム系化合物を合成する場合、それ自体公知またはそ
れに準じる方法によって製造することができる。例え
ば、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）２５巻 ２２１
頁（１９８７）、ブリテインオブ ザ ケミカル ソサ
イアイティ オブ ジャパン（Bulletin of the Chemic
al Society of Japan）５９巻 １３６３頁（１９８
６）、テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）２５巻 ２７９３頁（１９８４）、同、２６巻 ８
９頁（１９８５）、ケミカル ファーマシュウティカル
ブルテイン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）
３７巻 ２３３８頁（１９８９）、ジャーナル オブ
ザ ケミカル ソサイアティ ケミカル コミュニケー
ション（Journal of the Chemical Society Chemical C
ommunication）９０８頁（１９８３）、同、８２１頁
（１９８９）、ヘルベチカ キミカ アクタ（Helvetic
a Chimica Acta）６９巻 １５７６頁（１９８６）、特
開昭６２−２６３１８３、同５７−１４６７７７、同６
４−２２８８０、同６４−２２８８０、同６１−４７４
８９、同６３−３０３９８１、同６３−２８７７７９、
同６３−１８８６６２、同６０−１０４０８８、同６４
−４３９８６、特開平１−１９７４８３、同３−１６７
１８７、同３−１６３０８１、同２−３００１８７、同
２−１４９０、特願平２−１７７１１８などに記載の方
法およびそれに準ずる方法を用いて製造することができ
る。

【００１５】以下に実施例および参考例で本発明をさら
に詳しく説明する。しかし、これらは本発明を何ら限定
するものではない。以下の参考例および実施例のＮＭＲ
スペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い
てジェミニ（Gemini）２００（２００ＭＨｚ）型スペク
トルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。実施例
中の記号は次のような意味を有する。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット dd：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレッ
ト br：幅広い Ｊ：カップリング
定数。

【００１６】

【実施例】

参考例１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン（１.０６ｇ）
を乾燥ジクロロメタンに溶かし、氷冷下かき混ぜながら
４−ジメチルアミノピリジン（１.４７ｇ）を加え、続
いてクロロギ酸メチル（３.１８ml）のジクロロメタン
溶液（１０ml）を５時間かけて滴下した。滴下終了後同
温で３０分間撹拌した。反応液を希塩酸、食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル５０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン
１：２）で分離精製すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−３−［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル］−２−アゼチジノンが０.０５４ｇ、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−アリルオキシカ
ルボニル−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
−アゼチジノンが０.３３２ｇ及び（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−１−アリルオキシカルボニル−３−
［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−２−アゼチジノンが０.４３５ｇ得られた。 （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−アリルオキシカ
ルボニル−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
−アゼチジノン： ＩＲ（Neat）：2980, 1830, 1750cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.37(3H,d,J=6.2Hz), 2.16(3H,
s), 3.19(1H,dd,J=1.6 &6.2Hz), 4.25(1H,quintet,J=6.
2Hz), 4.7-4.8(2H,m), 5.3-5.5(2H,m), 5.97(1H,ddt,J=
10.2, 17.2 & 5.8Hz), 6.37(1H,d,J=1.6Hz) （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−アリルオキシカ
ルボニル−３−［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン： ＩＲ（Neat）：3000, 1830, 1750cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.46(3H,d,J=6.4Hz), 2.13(3H,
s), 3.34(1H,dd,J=1.8 &6.0Hz), 4.6-4.8(4H,m), 5.18
(1H,dq,J=6.4 & 6.0Hz), 5.3-5.5(4H,m), 5.8-6.1(2H,
m), 6.56(1H,d,J=1.8Hz)

【００１７】参考例２ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン（１.０４ｇ）
を乾燥ＴＨＦ（３０ml）に溶かし、ピリジン（０.９７m
l）を加え、ついでクロロギ酸アリル（０.６４ml）を加
えて３０℃で撹拌した。１時間毎にクロロギ酸アリル
（３.１８ml）を３回追加後、３０℃で２時 間撹拌し
た。減圧下溶媒留去して得られた残渣に酢酸エチルおよ
び１Ｎ ＨＣl を加えて振り混ぜた。有機層を分取し、
飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル５０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン １：２）で精製する
と、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−
１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］−２−
アゼチジノンが淡黄色油状物として得られた。

【００１８】実施例１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン（５.１９ｇ）
を乾燥ＴＨＦ（１２０ml）に溶かし、２,６−ルチジン
（６.９９ml）およびピリジン（０.４８ml）を加え、つ
いでクロロギ酸アリル（３.１８ml）を加えて３０℃で
撹拌した。１時間毎にクロロギ酸アリル（３.１８ml）
を３回追加後、３０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒留
去して得られ た残渣に酢酸エチル（２００ml）および
１Ｎ ＨＣl（５０ml）を加えて振り混 ぜた。有機層を
分取し、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１４０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン １：２）で
精製すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−２−アゼチジノンが淡黄色油状物として６.９ ５
ｇ（収率９０％）得られた。 ＩＲ（Neat）：2980, 1790, 1750cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.46(3H,d,J=6.2Hz), 2.12(3H,
s), 3.37(1H,dd,J=1.4 &6.8Hz), 4.6-4.7(2H,m), 5.12
(1H,dq,J=6.8 & 6.2Hz), 5.29(1H,dq,J=10.4 & 1.4Hz),
5.36(1H,dq,J=17.4 & 1.4Hz), 5.85(1H,d,J=1.4Hz),
5.94(1H,ddt,J=10.4, 17.4 & 5.8Hz), 6.53(1H,brs)

【００１９】実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン（１.０４ｇ）
を乾燥ジオキサン（３０ml）に溶かし、２,６−ルチジ
ン（１.４ml）およびピリジン（０.１ml）を加え、つい
でクロロギ酸アリル（０.６４ml）を加えて３０℃で撹
拌した。１時間毎にクロロギ酸アリル（３.１８ml）を
４回追加後、３０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒留去
して得られた残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣlを加
えて振り混ぜた。有機層を分取し、飽和硫酸銅水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，酢酸エチル
−ヘキサン １：２）で精製すると、（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル］−２−アゼチジノンが淡黄色
油状物として１.３９ｇ（収率９０％）得られた。

【００２０】実施例３ 実施例２に於いてジオキサンの代わりに１,２−ジメト
キシエタン（３０ml）を用いて、同様に反応し後処理す
ると（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−
１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］−２−
アゼチジノンが淡黄色油状物として１.４２ｇ（収率９
２％）得られた。

【００２１】実施例４ 実施例２に於いてジオキサンの代わりに酢酸エチル（３
０ml）を用いて、クロロギ酸アリルを合計２.５６mlを
同様に反応し後処理すると（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル］−２−アゼチジノンが淡黄色油状物とし
て１.３１ｇ（収率８５％）得られた。

【００２２】実施例５ 実施例１に於いて２,６−ルチジンの代わりに２,４,６
−コリジンを用いると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン１.２５ｇ（収率８１
％）得られた。

【００２３】実施例６ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン（１.７３ｇ）
を乾燥ＴＨＦ（４０ml）に溶かし、２,６−ルチジン
（２.３ml）およびピリジン（０.０８ml）を加え、つい
でクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル（２.１６ｇ）を加え
て３０℃で撹拌した。１時間毎にクロロギ酸ｐ−ニトロ
ベンジル（２.１６ｇ）を４回追加後、３０℃で２時間
撹拌した。減圧下溶媒留去して得られた残渣に酢酸エチ
ルおよび１Ｎ ＨＣlを加えて振り混ぜた。有機層を分
取し、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル８０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン １：１）で精製
すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル］−２−アゼチジノンが無色結晶として
３.０１ｇ（収率８８％）得られた。融点７９−８０℃ ＩＲ（KBr）：3280, 1780, 1750, 1740, 1520cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.47(3H,d,J=6.4Hz), 2.12(3H,
s), 3.38(1H,dd,J=1.2 &6.4Hz), 5.16(1H,quintet,J=6.
4Hz), 5.25(2H,s), 5.86(1H,d,J=1.2Hz), 6.56(1H,br
s), 7.55(2H,d,J=9Hz), 8.24(2H,d,J=9Hz)

【００２４】実施例７ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−アゼチジノン（１.０６ｇ）を
乾燥ＴＨＦ（３０ml）に溶かし、２,６−ルチジン（０.
７ml）およびピリジン（０.０５ml）を加え、ついでク
ロロギ酸アリル（０.３２ml）を加えて３０℃で撹拌し
た。１時間毎にクロロギ酸アリル（０.３２ml）を４回
追加後、３０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒留去して
得られた残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣlを加えて
振り混ぜた。有機層を分取し、飽和硫酸銅水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，酢酸エチル−ヘ
キサン １：２）で精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−４−［（Ｒ）−１−（ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル）エチル］−２−アゼチジノンが無色油状物と
して１.２６ｇ（収率９６％）得られた。 ＩＲ（KBr）：2780, 2950, 1770, 1750, 1730, 1655cm
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.27(3H,d,J=7Hz), 1.29(3H,d,
J=7Hz), 2.75-2.90(1H,m), 3.15(1H,dd,J=2 & 8Hz), 3.
89(1H,dd,J=2 & 5.6Hz), 4.55-4.65(2H,m), 4.95(1H,
m), 5.2-5.4(2H,m), 5.8-6.05(2H,m), 6.86(1H,s), 7.2
-7.4(10H,m)

【００２５】

【作用】以下に本発明の効果を示すために、（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−アゼチジノンとクロロギ酸アリルとを、
各種塩基および溶媒存在下で反応させた時の（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
（Ｇ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−アリル
オキシカルボニル−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−アゼチジノン（Ｈ）および（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−１−アリルオキシカルボニル−３−
［（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−２−アゼチジノン（Ｉ）の収率（％）を示す。 ［操作法］（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン
（６mmol）を溶媒（２０ml）と混合し塩基を加えた後、3
0℃でクロロギ酸アリル（２４mmol）を３.５時間かけて
滴下した。３０℃で２時間反応後、酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＨＣl、硫酸銅水溶液、水で順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残
留物中の化合物（Ｇ）、（Ｈ）および（Ｉ）の含量をＨ
ＰＬＣで測定し各化合物の収率を算出した。結果を〔表
１〕に示す。 ＨＰＬＣの条件：カラム：Capcell pak Ｃ₁₈ 検出器：ＵＶ（２１８nm） 流速 ：１.０ml／min

【化９】

【００２６】

【表１】 ─────────────────────────────────── 収率（％） 実施例 塩基 溶媒 ───────────── No. Ｇ Ｈ Ｉ ─────────────────────────────────── １ ヒ゜リシ゛ン＋2,6-ルチシ゛ン ＴＨＦ 90 0 0 ２ 〃 ジオキサン 90 0 0 ３ 〃 1,2-シ゛メトキシエタン 92 0 0 ４ 〃 酢酸エチル 85 0 0 ５ ヒ゜リシ゛ン＋2,6-コリシ゛ン ＴＨＦ 81 0 0 ─────────────────────────────────── 参考例２ ピリジン ＴＨＦ 47 0 0 ─────────────────────────────────── 公知方法(1) 4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン CH₂Cl₂ 3.5 21.5 21.3 ─────────────────────────────────── ＊公知方法(1)：ブリテイン オブ ザ ケミカル ソ
サイアイティ（Bulletinof the Chemical Society of J
apan），５９，１３６３（１９８６） 〔表１〕より、本発明の方法を用いることによって、３
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−置換−２−
アゼチジノンからカルバペネム系およびペネム系抗菌剤
の合成中間体として有用な３−［（Ｒ）−１−（置換オ
キシカルボニルオキシ）エチル］−４−置換−２−アゼ
チジノンを選択的に、かつ高収率で得られることがわか
る。

【発明の効果】カルバペネム系およびペネム系抗菌剤の
合成中間体として有用な３−［（Ｒ）−１−（置換オキ
シカルボニルオキシ）エチル］−４−置換−２−アゼチ
ジノンの工業的に有利な製造法を提供できる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   ４−置換−２−アゼチジノンとハロギ酸エステルとを、
   ピリジンと式 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を、ｎは１ないし３の整数
   を示す。］で表わされる化合物の１または２種以上との
   存在下に反応させることを特徴とする、３−［（Ｒ）−
   １−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−置
   換−２−アゼチジノンの製造法。
2. 【請求項２】有機溶媒を用いることを特徴とする請求項
   １記載の製造法。
3. 【請求項３】有機溶媒がエーテル系またはエステル系溶
   媒である請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】ｎが２または３である請求項１ないし３記
   載の製造法。
5. 【請求項５】Ｒが２位および６位に置換している請求項
   ４記載の製造法。
6. 【請求項６】Ｒがメチル基である請求項１ないし５記載
   の製造法。
7. 【請求項７】ピリジンと２,６−ルチジンの存在下に反
   応させることを特徴とする請求項３記載の製造法。
8. 【請求項８】ピリジンと２,４,６−コリジンの存在下に
   反応させることを特徴とする請求項３記載の製造法。