JPH0523391A

JPH0523391A - 抗トロンボゲン性表面、その製法及びその材料

Info

Publication number: JPH0523391A
Application number: JP3348481A
Authority: JP
Inventors: Wilhelm E Walles; イーウオレスウイルヘルム
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1993-02-02
Also published as: EP0484057A3; CA2054847A1; EP0484057A2; AU8694091A

Abstract

(57)【要約】【目的】抗トロンボゲン性の表面を提供し、特に医療機
器を抗トロンボゲン性にししかも血液と融和するように
するために、該機器の表面上に被覆できる水性ペイント
を提供する。【構成】水性ペイントは、好ましくは、水、塩基、抗ト
ロンボゲン剤例えばヘパリン、非溶脱性結合剤例えばア
クリル酸共重合体並びにスペーサー材料例えばコロイド
状シリカを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗トロンボゲン性の表
面の製造に関し、さらに特に医療機器を抗トロンボゲン
性にしさらに血液と融和するようにするために、医療機
器の表面上に被覆できる水性のペイントに関する。

【０００２】

【従来の技術】広範囲の探索が、体液に対して生物学的
及び化学的に安定である材料を見出すために長い間行わ
れてきた。この研究領域は、血液と接触できる種々の物
体及び物品例えば人工器官、血管の移植片、プローブ、
カニューラ、カテーテルなどの開発により次第に重要に
なってきている。

【０００３】人工的な材料は、血液と接触する機器とし
て次第に用いられてきており、血栓の発生の可能性を有
する。血液が外来の材料と接触するとき、複雑な一連の
結果が生ずる。これらは、蛋白の沈積、細胞の付着及び
凝集並びに血液凝固スキームの活性化を含む。かなりの
研究が、ここ２０年間この血液−材料の相互反応に集中
してきた。この研究の全体の目的は、体内に導入され血
液と接触するとき、外来の材料例えば機器に血栓の形成
の可能性を最小にすることにある。

【０００４】従って、これらの医療機器は、通常抗トロ
ンボゲン性機器と呼ばれる。同様に、用語抗トロンボゲ
ン剤又は材料は、その表面の血栓形成の阻害、例えば血
小板の凝集の低下、フィブリンの溶解、蛋白の沈積を生
じさせない保護膜の増大、又は凝固カスケード内の１種
以上の段階の阻害を行う全ての材料に関する。

【０００５】抗トロンボゲン剤に関する初期の研究は、
Ｇｏｔｔによりなされた。Ｇｏｔｔ博士により用いられ
た方法は、先ずＺｅｐｈｉｒａｎ（ベンザルコニウムク
ロリド）により次にヘパリンによりグラファイト化表面
を処理することよりなった。このやり方により処理され
た材料は、長期間、生体内で非トロンボゲン性であっ
た。しかし、これらの材料による主な不利は、方法が堅
いプラスチック上でのみ行われ、好適な抗トロンボゲン
プラスチック並びにそれを製造する方法の要求が、なお
存在している。この問題に関する最近の本は、Ｈｅｐａ
ｒｉｎ、Ｄ．Ａ．Ｌａｎｅ及びＵ．Ｕｎｄａｌ、ＣＲＣ
ＰｒｅｓｓＩｎｃ．１９８９である。

【０００６】種々の材料が、この材料を生成するのに考
えられてきている。多くのものは、ヘパリンと組み合わ
された第四級アミンの使用を含む。第一に、第四級アミ
ンは重合体の表面に結合し、ヘパリンは次にイオン的に
それに結合した。例えば、Ｌｅｉｎｉｎｇら、米国特許
第３６１７３４４号参照。後で、Ｇｒｏｔｔａは、米国
特許第３８４６３５３号において、重合体の表面にヘパ
リンに第四級アミンを複合体化することを示唆した。最
後に、米国特許第４３６７７４９、４３４９４６７、４
３０２３６８及び４１１６９８９号において、一連の第
四級アンモニウム塩が開示され、それらは、例えばサル
フェート及びスルフォネート基に結合したヘパリンナト
リウムの負のイオンに次にイオン結合するために、対応
する第四級アミンを重合体の表面に結合するのに使用で
きる。

【０００７】競合するシステムは、抗トロンボゲン剤例
えばヘパリンと組み合わされたポリアルキレンイミンの
使用を含む。このシステムに関する初期の研究は、Ｌｏ
ｖｅらによりなされ、米国特許第３６１６９３５号によ
り明らかにされている。米国特許第３６１６９３５号
は、イオン結合の形成により目的とする表面へ抗トロン
ボゲン剤を不可逆的に吸着するために、ポリアルキレン
イミンの使用を開示している。米国特許第４６３９３３
９号は、単独で又はヘパリン塩との組合せで、スルホン
化ポリエチレンイミンの使用を開示している。

【０００８】上記のシステムの全ては、ヘパリンがイオ
ン的に重合体表面に結合している溶脱可能なものであ
る。ヘパリンが、その抗凝固作用を働かすために血液の
界面で重合体から次第に溶脱される（又は溶脱されな
い）かどうかについて、長い間論争があった。Ｅｂｅｙ
ら、「ＨｅｐａｒｉｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＭｅｄｉ
−ｃａｌＧｒａｄｅＰｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ
ｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、２巻、４７５−５１９ペー
ジ（１９８８）により述べられているように、「もしヘ
パリンが溶脱されるならば、材料の有用な寿命は制限さ
れる。もし結合されたヘパリンが、血液から溶離される
ことなくその凝固作用を働かせることができるならば、
長期の血栓抵抗性の目標は、到達可能のように見え
る。」Ｅｂｅｙらは、事実、血栓抵抗性は、ヘパリンの
溶脱なしで存在すると結論し、著者は、医用グレードの
ポリウレタンへヘパリンを化学的に結合する種々の方法
を論じている。抗トロンボゲンポリウレタンは、又特許
文献に論議されている。例えば、Ｓｏｌｏｍｏｎら、米
国特許第４５２１５６４号及びＹｅｎら、米国特許第３
７５５２１８及び３８５３８０４号参照。

【０００９】血栓抵抗性バイオマテリアルとしてヘパリ
ン化重合体の製造についてなされた研究は、Ｗｉｌｓｏ
ｎにより「ＨｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＰｏｌｙｍ
ｅ−ｒｓ：ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＰｒｏｐ
ｅｒｔｉｅｓ」Ｐｏｌｙｍ．−Ｐｌａｓｔ．Ｔｅｃｈｎ
ｏｌ．Ｅｎｇ．１６巻、１１９−２０８ページ（１９８
１）において要約されている。文献から、或る合成材料
それ自体は、抗トロンボゲン性であり、特に負に電荷さ
れた分子基を有するもの例えばエチレン−アクリル酸共
重合体（ＥＡＡ）及びそれらのエステル及び塩、クロト
ン酸共重合体を含む合成材料及びＳＯ_３Ｈ基を含むスル
ホン化合成材料がそうである。例えば、Ｓａｗｙｅｒの
米国特許第３８８６９４７号（酸性材料及びエチレンの
共重合体から作られた非トロンボゲン性カテーテルを開
示している）、Ｂｏｉｓｓｏｎらの米国特許第４５６８
７２５号（Ｒがアルギンから誘導された基であるＳＯ_３
Ｒ及びＳＯ_３Ｈを含む抗凝固性重合体又は共重合体を開
示している）及びＢｒａ−ｕｎの米国特許第４２６５９
２８号（背景の議論）参照。

【００１０】Ｂｒａｕｎの特許は、カテーテルをエチレ
ンとアクリル酸（又はそのエステル又は塩）との共重合
体のピリジン又はトルオール／テトラヒドロフラン溶液
に浸漬し、乾燥することにより適用された被覆を有する
抗トロンボゲン性固定カテーテルを開示している。実
際、Ｂｒａｕｎは、有機物に基づくものの代わりに、重
合体医療機器を抗トロンボゲン性にするためにそれを処
理するのに用いられるコーティング又はペイントに関
し、そしてＥＡＡ共重合体それ自体の抗トロンボゲン性
にのみ依存している。

【００１１】最後に、Ｆｅｉｊｅｎらの米国特許第４６
３４７６２号をあげるが、これは、水性媒体中の抗凝固
剤及び蛋白の共役物の形の水性の血液と融和性のペイン
トを開示している。好ましいのは、ヘパリン−アルブミ
ン複合体であり、その場合カップリング剤例えば１−エ
チル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドが用
いられてヘパリンとアルブミンとの間にアミン結合を形
成する。結果は、橋かけ操作とともに、又はそれへ吸収
されることにより、基体の表面に結合できる共役物であ
る。

【００１２】Ｆｅｉｊｅｎらのシステムは、過去のもの
の改良であるが、それはまだ多数の欠点を有する。それ
故、Ｆｅｉｊｅｎらの米国特許第４６３４７６２号に指
摘されているように、反応しないまま残っている遊離の
蛋白及びヘパリンから形成された共役物を分離する必要
がある。それを行う方法は、複雑で時間がかかる。その
ため、さらに能率の良いやり方で水性の血液と融和性の
ペイントを製造するのが望まれる。

【００１３】従って、改良された抗トロンボゲン性表面
処理材料、及び材料を製造するさらに能率の良い方法
が、要求されている。

【００１４】

【発明の概要】その要求は、乾燥して血液と融和可能な
本発明の水性のペイントにより満足される。本発明のペ
イントは、その主要な成分として、水、抗トロンボゲン
剤、抗トロンボゲン剤と融和性を有ししかも酸性の溶液
により溶脱できない有機重合体結合剤、さらに任意に抗
トロンボゲン剤及び有機結合剤と融和性を有ししかも抗
トロンボゲン剤が血液と接触できるようにペイントの層
に空間をもたらす機能を有する材料を有する。

【００１５】水性ペイントは、血液と接触するようにな
る全ての固体基体に適用して、その表面を抗トロンボゲ
ン性にする。多くの医療機器は、金属、ガラス、プラス
チック又はそれらの組合せから作られる。それ故、金属
の医療機器及びガラスの医療機器（又はその部品）は、
それらを本発明の水性ペイントにより被覆し、乾燥する
ことにより抗トロンボゲン性医療機器になる。しかし、
水性ペイントは、たわみ性のプラスチック医療機器を含
む重合体樹脂材料から作られた医療機器（又はその部
品）に使用するのに最も良く用いられる。

【００１６】本発明で使用される抗トロンボゲン剤又は
材料は、例えば血小板の凝集の減少、フィブリンの溶
解、蛋白の沈積を生じさせない保護膜の増大、又は凝固
カスケード内の１種以上の段階の阻害のようなその表面
上の血栓の形成を阻害する全ての材料を意味する。抗ト
ロンボゲン剤は、ヘパリン又は硫酸化キトサン、又は
肺、肝臓及び消化管からの抽出物、プロスタグランジ
ン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、硫酸化多糖
類、アルブミン及びこれらの混合物のような多数の他の
材料の任意の一つである。好ましいのはヘパリンであ
る。ヘパリンは、分別されていないヘパリン（即ち１２
００−４００００ダルトンに及ぶ変化する分子量の３０
個より多い分子の不均一な混合物）並びにヘパリン画分
例えば市販の低分子ヘパリン画分を含む直鎖陰イオン性
多糖類の群として、当業者に周知の用語である。

【００１７】溶脱できない結合剤は、抗トロンボゲン剤
と融和性であり、表面上に被覆され乾燥されたとき表面
に付着し、酸性の溶液に溶脱しないが好ましくは塩基性
の溶液に可溶である任意の有機樹脂である。好ましく
は、アクリル酸共重合体例えば７５−９５重量％のエチ
レン含量及び５−２５％のアクリル酸含量を有するエチ
レンアクリル酸（ＥＡＡ）共重合体が使用される。他の
アクリル酸共重合体は、又共重合体が溶解性の点からｐ
Ｈに影響される限り使用できる。ＥＡＡの特に有利な点
は、それが水不溶性になり、そのため血液の弱酸性のｐ
Ｈで血液に溶脱しないことである。一方、ＥＡＡはアル
カリ性溶液に非常に可溶である。これは、水性でしかも
血液と融和性のペイントの処理をアルカリ条件下で可能
にするが、一度ペイントが、固体の基体上に被覆され、
乾燥され、そして血液と接触されるようになったなら
ば、その成分は、溶脱できなくなる。さらに、ＥＡＡ
は、アルカリ性溶液に再溶解し、沈積後ですら、装置を
洗浄し固体基体を掃除することを可能にする。

【００１８】スペーサー材料は、又好ましくは弱酸性の
条件下で溶脱不能である。好ましいのは、コロイド状シ
リカである。コロイド状シリカはやや脆くこわれやすい
が、それはＥＡＡと非常に融和性があるという利点を有
し、ＥＡＡと大体同じｐＨ範囲で水に溶け、血液の弱酸
性のｐＨで不溶であり、そしてその中に抗トロンボゲン
剤が分散しＥＡＡにより結合されている固体粒子の一様
な列を基体上に生成するスペーサー材料としてうまく働
く。他のコロイド状材料は、又それらが塩を含まず、同
様な溶脱可能な性質を有する限り、使用できる。それら
は、例えばアルミニウム及びチタンの酸化物及び水酸化
物のコロイド状水性懸濁物を含む。

【００１９】最後に、水性ペイントの水は、まさにその
もの即ちｐＨ７の蒸留水であるが、好ましくはそれはそ
れに加えられた塩基を有して、水性混合物はアルカリ性
のｐＨを有する。アンモニア化合物が塩基として好まし
い。それは、ＮＨ_３が乾燥時にペイントから抜けて、ナ
トリウム又は他の不溶性の無機の塩基が使用されるとき
より良好なペイントを生ずるからである。前述したよう
に、その範囲におけるＥＡＡ及びコロイド状シリカの溶
解度のために、ペイントは、容易に取り扱われ、そして
基体上に被覆され、乾燥されそして血液と接触するま
で、十分に調製されない。それ故、本発明の水性ペイン
トは、好ましくは水、塩基、ヘパリン、エチレンアクリ
ル酸共重合体及び任意にコロイド状シリカよりなる。

【００２０】固体基体として使用できる重合体樹脂材料
には、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリウレタン、ポ
リエステル、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリ
アクリル、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレ
ン、ポリ塩化ビニル及び天然及び合成のゴムがある。大
抵の場合、水性のペイントによりそれを被覆する前に、
重合体樹脂材料の表面をスルホン化するのが望ましい。
スルホン化は、例えば、米国特許第４９０２４９３及び
４９１５９１２号に開示された方法及び装置を用いるこ
とにより達成できる。

【００２１】医療機器又はその部品は、それが金属、ガ
ラス又はスルホン化プラスチックの何れにせよ、それを
水性のしかも血液と融和性の本発明のペイントにより被
覆することにより抗トロンボゲン性にすることができ
る。他の固体基体そして医療機器又はその部品でなくて
も、水性のペイントによりその基体の表面を被覆し、乾
燥することを含む本発明の方法により抗トロンボゲン性
にすることができる。

【００２２】一方、本発明の方法は、又結合剤例えばジ
アルデヒド例えばグルタルアルデヒド（乾燥又は硬化ペ
イントを固体基体に付着するのを助ける）により、被覆
した基体をさらに処理する段階を含む。水性のペイント
の成分によるのと同じく、結合剤は、血液中で溶脱でき
てはならず、さもなければ医療機器に用いて安全でなけ
ればならない。結果は、改良された抗トロンボゲン性を
有する被覆された医療機器である。

【００２３】本発明の抗トロンボゲン性医療機器は、ヘ
パリンが溶脱不能の結合剤により捕捉され、従って血液
に溶離されることなくその抗凝固作用を働かせる永久的
な血栓抵抗性のカテゴリーに入る。長期の血栓抵抗性が
達成される。

【００２４】本発明の他の利点は、水性のペイント中及
び得られた抗トロンボゲン性の表面上のスペーサー材料
が、ヘパリンを平均に分散することである。同時に、そ
の粒子のサイズのために、スペーサー材料は、接触する
流体例えば血液と接触するまで、ＥＡＡ結合ヘパリン
（スペーサー材料の格子に見出される）を絶縁し保護す
る。

【００２５】ペイントは、広範囲の濃度の個々の成分か
ら作られる。例えば、重量％に基づいて、ペイントは、
水５０−９９％、抗トロンボゲン剤２５−０．３％、有
機結合剤２５−０．３％及び任意にスペーサー材料２５
％以内よりなる。好ましくは、適用の容易さ及び早さの
ためには、以下の範囲が用いられる。水１０−９８％、
抗トロンボゲン剤２０−１％、有機結合剤２０−１％及
びスペーサー材料１０％以内。

【００２６】従って、水性の血液融和性のペイント、水
性ペイントにより表面を被覆することにより作られた抗
トロンボゲン性の表面、水性ペイントにより被覆された
抗トロンボゲン性医療機器、抗トロンボゲン性表面及び
抗トロンボゲン性医療機器を製造する方法、及びペイン
トを製造する方法を提供するのが、本発明の目的であ
る。

【００２７】本発明の最も好ましい態様では、本発明の
水性ペイントは、水、塩基、ヘパリン、エチレンアクリ
ル酸共重合体及びコロイド状シリカを含む。ヘパリン以
外又はそれに加えて抗トロンボゲン剤が使用できる。ア
クリル酸共重合体以外又はそれに加えて溶脱不能の結合
剤は、それらが血液のｐＨで溶脱不能である限り使用で
きる。他の溶脱不能なスペーサー材料は、コロイド状シ
リカとともに又はその代わりに使用できる。そのため、
水性ペイントは、本質的に抗トロンボゲン剤、それに対
する溶脱不能な結合剤及び溶脱不能なスペーサー材料の
アルカリ溶液中の混合物である。目的とする表面の上に
被覆された後、抗トロンボゲン剤は分散され、そしてス
ペーサー材料の並んだ粒子の間に結合剤により結合され
る。結果は、前記の本質的に永久的な抗トロンボゲン性
を有する表面である。

【００２８】本発明の水性ペイントは、抗トロンボゲン
性医療機器を製造するのに有用である。抗トロンボゲン
性は、本質的に永久的であるので、それは、内在又は永
久に付着した医療機器例えば人工器官、血管の移植片、
プローブ、カニューラ、カテーテル、血液フィルター、
血液センサー、バイオセンサー、血液オキシジェネータ
ー、透析器、チューブなどに特に有用である。これら医
療機器は、しばしば本発明の水性ペイントが容易に付着
する金属又はガラス部品を含むが、多くのものは、重合
体樹脂材料から構成されるか、又は含む。

【００２９】重合体樹脂材料例えばポリカーボネート、
ポリウレタン、ポリシロキサン及びポリオレフィンは、
本発明の水性ペイントによりそれほど容易に被覆されな
い。そのため、例えば米国特許第４９０２４９３及び４
９１５９１２号の方法及び装置を用いて重合体樹脂材料
の表面をスルホン化するのが望ましい。これらの特許
に、三酸化硫黄試薬の製造の系、並びに重合体樹脂材料
の表面処理のためのそのように発生した三酸化硫黄試薬
の使用を開示している。そこに開示された系は、患者の
血液又は他の体液と接触する表面が水で湿めらさられな
ければならない医療機器について特に有用である。

【００３０】湿潤性は、気泡が表面に密着し、患者の血
液に入り、又は管を通る不規則な流れを生じさせること
などを防ぐのに必要とされる。湿潤性は、又血液が表面
に密着し又は凝固するのを防ぐのに重要である。しか
し、これら医療機器に利用される全てではないが多くの
重合体樹脂材料は、疏水性の表面の性質を有する。これ
ら表面のスルホン化は、表面を親水性にし、それにより
水湿潤性である。

【００３１】重合体樹脂材料の表面がスルホン化された
とき、それらを本発明の水性ペイントにより被覆し、乾
燥することにより、それらを抗トロンボゲン性にするこ
とは可能である。或る重合体材料又は有用であるスルホ
ン化以外の重合体材料のための他の処理があることは、
理解しなければならない。一方、結合剤例えばグルタル
アルデヒドによる他の処理が使用されて、固体基体の表
面へのペイントのさらに良好且つさらに永久的な付着を
確実にする。本発明のペイントを製造するのに、結合剤
例えばエチレンアクリル酸共重合体を、それを塩基性に
するためにＮＨ_３を含む水に溶解する。この混合物は、
次に抗トロンボゲン剤例えば水中のヘパリンとともに混
合され、次に任意にスペーサー材料例えば水中のコロイ
ド状シリカとともに混合される。ペイントは、乾燥され
たとき調製される。乾燥は、４０−６０℃の温度への加
熱により加速される。ＮＨ_３は、蒸発して結合剤のｐＨ
を変える。

【００３２】

【実施例】以下の実施例は、好ましい態様の水性且つ血
液融和性ペイント並びに生成した表面の抗トロンボゲン
性を説明する。

【００３３】実施例１及びコントロールテスト抗トロンボゲン性ペイントの表面と、循環するイヌの血
液との相互反応を評価するために、血栓抵抗性テストを
行った。生体外のスクリーニング法が用いられた。ＵＳ
ＤＡのライセンスを有する供給者から得られ、そして研
究所に順応した健康な源のイヌを、この研究に選んだ。
イヌは、そのＵＳＤＡの標識番号により身元を確認さ
れ、ここに犬舎に飼われた。市販のドッグフードを毎日
与え、水道水を自由に与えた。血液を、必要と思われる
とき分析のため採った。テスト／コントロールサンプル
は、必要な生体外のテストチャンバーに適合するため
に、約２３ｍｍの直径を有した。２個のサンプルを、動
静脈シャントの一部として、各流通プラスチックチャン
バー装置の内側に確保した。

【００３４】イヌを、通常のやり方で一般的な麻酔にか
け、大腿動脈及び静脈を外科切断により取り出した。静
脈内管を動脈及び静脈に接続して、チャンバーに関し外
部の動静脈シャントを作った。種々の時間の間隔で循環
する血液にサンプルの表面を曝し、直ちに塩水により洗
った。サンプルは、テスト前に、重量部による表１に示
される成分を含む水溶液により被覆し、そして乾燥して
付着したコーティングを形成した。サンプル５−１４で
は、水溶液は、２０重量％の成分を含み、サンプル２で
は、２１重量％の成分を含んだ。全てのテスト／コント
ロールサンプルは、次に冷凍され、血液に曝された表面
上の血小板の沈積の程度を求めるために、走査型電子顕
微鏡（ＳＥＭ）の測定及び顕微鏡写真について調製し
た。血小板の数が多くなればなるほど、血栓抵抗性の性
能は低下する。合計の血液暴露時間は、５分であった。
この実施例で用いたサンプルは、以下の表１に記載され
る。

【００３５】

【表１】

【００３６】研究の結果は、以下の表２に要約される。
一般に、サンプル７、８及び９を除く全ては、スルホン
化コントロールを超えた。

【００３７】

【表２】

【００３８】実施例２及びコントロールテスト生体外のトロンボゲン発生の検討を、下記のプレート法
により行った。この検討に用いたサンプルは、上記の表
１で示したものである。

【００３９】４ｃｍ^２の部分を、表１に記載したサンプ
ルの１２枚のシートのそれぞれから切りだし、そして別
々の滅菌ペトリ皿に移した。約６０ｍｌのウサギの全血
を、麻酔にかけたウサギの心臓穿刺により得た。血液
を、２枚の１５Ｘ１５０ｍｍのＴｒｙｐｔｉｃＳｏｙ
Ａｇａｒ（ＴＳＡ）プレート（１プレート当り３０ｍ
ｌの血液）の表面上に直ちに注いだ。サンプルの半分
を、各プレートの上に置き、サンプルの被覆した側を血
液と接触させた。酸で洗浄したガラス管の一部を、又正
のコントロールとして各プレートに加えた。プレートを
２０分間３７℃でインキュベートした。

【００４０】テストを、アガーの表面中に各サンプルの
部分の一端を埋めることにより繰返した。これは、被覆
及び未被覆の表面の両者を血液に曝させた。血液の採取
及びインキュベーションを、前記のように行った。イン
キュべーション後、部分を、ピンセットを用いてプレー
トから取り出した。取出し後、サンプルの部分のそれぞ
れを、クロットの付着の事実について観察した。

【００４１】結果は、スルホン化コントロール（サンプ
ル番号１）を含むサンプルのどれもが、２０分後クロッ
トの付着の徴候を有しなかったことを示した。表１に示
されたサンプルの全ては、予想されなかったことである
が、クロットの付着を示さなかった。

【００４２】実施例３及びコントロールテストこの検討の目的は、種々のタイプの管材料の血栓抵抗性
をスクリーニングするか又は比較することであった。そ
れは、非トロンボゲン性又は抗凝固コーティングととも
にそしてそれなしに、材料又は管の群の相対的血栓抵抗
性を比較するのに最も有用である。これらのサンプル
は、長さ約１２０ｃｍそして内径約２５ｍｍの管から製
造された。ガラス管のセグメントされたサンプルを、正
のコントロールとして用いた。サンプルは、以下の表３
に示される。ヘパリンのみを被覆したサンプルを、水中
１０重量％のヘパリン溶液により管を洗浄することによ
り製造した（サンプル３及び７）。本発明のペイント
（サンプル４及び５）を１８重量％の水溶液として適用
した。

【００４３】

【表３】

【００４４】約１０−２０ｋｇの体重の健康なランダム
な源のイヌを、一晩絶食させた。麻酔後、一方の側の大
腿動脈を外科的に取出し、予め滅菌０．９％塩水を満た
したテスト管のサンプルを動脈に入れた。挿入は、一端
にアダプターを取り付け、他端に注射器を取り付けるこ
とにより、容易に行われた。挿入後、注射器を取り去
り、血液を５秒間自由に流させた。管を次に両端でクラ
ンプし、動脈から取り出した。サンプルを３７℃の水浴
に浸漬した。管の６個のセグメント（それぞれ１５ｃ
ｍ）を、管をクランプし切断することによりセグメント
に分け、管を時間間隔で１個の部分を一時に取り出し
た。クランプを除き、血液を白色の吸収性の紙の部分に
空け、クロットの存在について検査した。

【００４５】テストの終点は、長さ２ｃｍ以上のクロッ
トの形成に必要な時間であった。サンプルは、２ｃｍの
クロットを生成するのに必要な時間により比較された。
サンプルは、周知の正のガラスコントロール並びに他の
コントロールサンプル例えば未処理及びスルホン化のみ
のサンプルに対する全クロット形成について検討され
た。正の結果は、２ｃｍより大きいクロットにより決定
された。全テスト時間は、３００分であった。

【００４６】この研究の結果は、以下の表４に示され
る。

【００４７】

【表４】

【００４８】大多数の非処理／非ヘパリン化プラスチッ
クは、２３−１７３分に及ぶクロット時間を有する中間
の群に入る。一般に、これらの結果は、ＴＰＵ及びＰＶ
Ｃの両者について未処理サンプルからスルホン化したも
の次にヘパリン化したものに進む増大した血栓抵抗性の
性能を示した。

【００４９】実施例４アガロースの上層を用いる細胞毒性に関する生体融和性
の検討は、以下の方法に従って上記の表１に記載された
サンプルについて行われた。Ｌ−９２９マウス繊維芽細
胞の単層を全面成長させ、そして血清、抗生物質、ニュ
ートラル・レッド及びアガロースを補給された最低必須
培地を上に置いた。テストの物品を固化した上の層の表
面に置いた。

【００５０】２４時間のインキュベーション後、培養物
を、細胞のリーシスのゾーンを求めるために細胞の脱色
の事実について顕微鏡により調べた。存在する全ての脱
色ゾーンを、顕微鏡により検査して細胞のリーシスを確
かめた。「非毒性」の観察は、細胞の形態における変化
がテストサンプルの周辺に何ら生じなかったことを示し
た。逆に、「有毒」な観察は、テストサンプルの領域の
直接下そして恐らく又テストサンプルを超えて延びてい
るゾーン内での細胞の死及び／又は変性を示した。リシ
ースのゾーンが観察された場合、サンプルの端からゾー
ンの端までの距離が測定され、ｍｍで報告された。

【００５１】結果は、以下の表５に示される。

【００５２】

【表５】

【００５３】結果は、表１のテストサンプルの全てが、
サンプル番号１２及びサンプル番号１４を除いて非細胞
毒性であったことを示した。これらの２個のサンプル
は、既に生じた生毒性データと一致する、グルコサミン
及びジアミン処方により非常にスルホン化されていた。

【００５４】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗トロンボゲン剤、並びに血液中で実質的
に溶脱され得ない有機重合体結合剤の混合物をその上に
被覆した固体基体よりなる抗トロンボゲン医療機器。
【請求項２】該固体基体は、ポリオレフィン、ポリアミ
ド、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、
ポリシロキサン、ポリアクリル、ポリスチレン、ポリテ
トラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、合成及び天然
のゴムよりなる群から選ばれる請求項１の医療機器。
【請求項３】該混合物にスペーサー材料を含む請求項１
の医療機器。
【請求項４】該抗トロンボゲン剤は、ヘパリン及びキト
サンよりなる群から選ばれる請求項１の医療機器。
【請求項５】該結合剤は、アクリル酸共重合体である請
求項１の医療機器。
【請求項６】該アクリル酸共重合体は、５−２５％のア
クリル酸含量を有するエチレンアクリル酸共重合体であ
る請求項５の医療機器。
【請求項７】さらにスペーサー材料を含む請求項６の医
療機器。
【請求項８】該抗トロンボゲン剤はヘパリンであり、前
記の溶脱しない結合剤はエチレンアクリル酸共重合体で
あり、さらにコロイド状シリカよりなるスペーサー材料
を含む請求項１の医療機器。
【請求項９】該混合物は、水性のアルカリ性混合物とし
て該基体上に被覆された請求項８の医療機器。
【請求項１０】水は、アンモニウム化合物の存在のため
アルカリ性である請求項９の医療機器。
【請求項１１】該水性混合物は、重量％として、５０−
９９％の水、２５−０．３％の抗トロンボゲン剤、２５
−０．３％の有機結合剤及び２５−０％のスペーサーを
含む請求項１０の医療機器。
【請求項１２】水、抗トロンボゲン剤及び有機重合体結
合剤の塩基性ｐＨ混合物よりなる抗トロンボゲン表面の
製造に用いられる水性ペイント。
【請求項１３】さらにスペーサー材料を含む請求項１１
のペイント。
【請求項１４】該結合剤は、アクリル酸共重合体である
請求項１１の医療機器。
【請求項１５】該スペーサー材料はコロイド状シリカで
ある請求項１２の医療機器。
【請求項１６】該水は、又塩基としてアンモニアを含
み、該抗トロンボゲン剤はペパリンであり、該有機重合
体結合剤は５−２５％のアクリル酸含量を有するエチレ
ンアクリル酸共重合体であり、そして該スペーサー材料
はコロイド状シリカである請求項１２のペイント。
【請求項１７】少なくとも一つの表面を抗トロンボゲン
性とする固体基体を用意し、該基体の該表面を、水、塩
基、抗トロンボゲン剤、有機重合体結合剤及びスペーサ
ー材料の水性混合物により被覆し、該被覆を乾燥して該
基体の被覆された表面を提供することよりなる抗トロン
ボゲン性表面を製造する方法。
【請求項１８】前記の被覆された表面を結合剤により処
理する追加の段階をさらに含む請求項１７の方法。
【請求項１９】該固体基体は重合体樹脂材料であり、そ
して該方法は該水性混合物によりその表面を被覆する前
に該重合体樹脂材料の表面をスルホン化する段階をさら
に含む請求項１７の方法。
【請求項２０】該抗トロンボゲン剤はヘパリンであり、
該有機重合体結合剤は５−２５％のアクリル酸含量を有
するエチレンアクリル酸共重合体であり、そして該スペ
ーサー材料はコロイド状シリカである請求項１７の方
法。
【請求項２１】該塩基はアンモニア化合物である請求項
１７の方法。