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JPH05230059A - ベンゾジオキサン誘導体 - Google Patents

ベンゾジオキサン誘導体

Info

Publication number
JPH05230059A
JPH05230059A JP4221487A JP22148792A JPH05230059A JP H05230059 A JPH05230059 A JP H05230059A JP 4221487 A JP4221487 A JP 4221487A JP 22148792 A JP22148792 A JP 22148792A JP H05230059 A JPH05230059 A JP H05230059A
Authority
JP
Japan
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benzodioxane
general formula
piperazino
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4221487A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Boettcher
ボェティヒャー ヘニング
Christoph Seyfried
ザイフリート クリストフ
Hartmut Greiner
グライナー ハルトムート
Gerd Bartoszyk
バルトシーク ゲルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JPH05230059A publication Critical patent/JPH05230059A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉで表わされる１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体、その製造方法及び一般式Ｉの化合物を含む
医薬調製物。 （式中Ｂは（置換）インドール−３−イルまたは（置
換）ベンズイミダゾール−１−イル基；Ｑは（ＣＨ２）
ｎ；ｎは１〜６の整数である） 【効果】 一般式Ｉの化合物は不安解消薬、抑鬱病剤、
神経弛緩薬、拡高血圧薬等の活性成分として用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち、
【０００２】
【化４】 （式中、Ｂは、置換されないまたはＣＮ、ＣＯ−Ｒ1、
ＣnＨ2n−Ｒ1、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−ＣnＨ2n−Ｃ
ＯーＲ1、またはＮＨＲ2によって置換されたインドール
−３−イルまたはベンズイミダゾール−１−イル基であ
り、Ｒ1は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＨＮＡ、またはＮＡ2
であり、Ｒ2は、Ｈ、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＯ−Ａｒ、ＣＯ
−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨＡ、ＣＯ−ＮＡ2、ＳＯ2−Ａｒま
たはＳＯ2−Ａであり、Ｑは、ＣnＨ2nであり、ｎは、
１、２、３、４、５または６であり、Ａは、１〜６個の
Ｃ原子を有するアルキルであり、Ａｒは、置換されな
い、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、および／またはＯ
Ａで単一置換または二基置換されたフェニル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）の新規の
１、４−ベンゾジオキサン誘導体およびそれらの塩に関
する。
【０００３】
【従来の技術】本発明の目的は、医薬物の調製のために
使用することが可能な新規の化合物を見出だすことにあ
った。
【０００４】一般式Ｉの化合物およびそれらの生物適合
性酸付加物が、有用な薬理学的性質を有することが見出
だされた。すなわち、とくに、それらは中枢神経系に対
してとくにセロトニン作用物質および拮抗物質として活
性を示す。これらは、トリチウム化セロトニンリーガン
ドの海馬レセプターへの結合を阻害する（Cossery ら、
European J. Pharmacol. 140 (1987)、 143-155）。これ
らはまた、線条体中のＤＯＰＡの蓄積および縫線核中の
５−ＨＴＰの蓄積を修飾する（Seyfried ら、 European
J. Pharmacol. 160 (1989)、 31-41）。これらは、鎮痛
性および血圧降下作用を有する。すなわち、カテーテル
を付けた、意識のある、自発性の高血圧ラット（ＳＨＲ
／Okamoto／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ−Kisslegg種、方法
はWeeksおよび Jones、 Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.
104 (1960)、 646-648を参照されたい）において、直接
測定血圧が化合物の経口投与の後に低下する。これらは
また、発作や脳虚血症などの脳梗塞（脳卒中）の続発症
の予防およびコントロールに有用である。
【０００５】したがって、一般式Ｉの化合物およびそれ
らの生物適合性酸付加塩は、不安解消薬、抗欝病剤、神
経弛緩薬および／または抗高血圧薬の活性成分として、
アルツハイマー病における発作後の脳保護および予防処
置のため、および他の薬物活性成分の調製のための中間
体として用い得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉの
１、４−ベンゾジオキサン誘導体およびそれらの生物適
合性酸付加塩に関する。
【０００７】Ａ基は、１、２、３、４、５または６個の
Ｃ原子、とくに１または２個のＣ原子、を有するアルキ
ルで、好ましくは、メチルおよびまた、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ＯＡは、好
ましくはメトキシおよびまた、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。ＮＨ
Ａは、好ましくはメチルアミノおよびまた、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ
またはｔｅｒｔ−ブチルアミノである。ＮＡ2 は、好ま
しくはジメチルアミノおよびまた、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノ
である。
【０００８】同様に、ＣＯ−ＮＨＡは好ましくはＮ−メ
チルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルであ
り、ＣＯ−ＮＡ2 は好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイルまたはＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルおよび、Ｓ
Ｏ2 −Ａは好ましくはメチルスルホニルまたはエチルス
ルホニルである。
【０００９】Ａｒ基は、好ましくは置換されないフェニ
ルであるが、また単一置換または二基置換されたフェニ
ルでもあり得る。フェニルが二基置換されたものである
場合には、置換基は同一または異なる可能性がある。フ
ェニル基上の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、
ＣＮ、ＣＦ3 またはメチルである。フェニル基が置換さ
れる場合には、置換基は、オルト、メタおよび／または
パラ位置にあり、二基置換フェニル基は、好ましくはオ
ルトおよびパラ置換である。特定すれば、Ａｒは、好ま
しくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメ
チルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シ
アノフェニルまたは２、４−ジメトキシフェニル、しか
しまたは、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、２、３−、２、５
−、２、６−、３、４−または３、５−ジメトキシフェ
ニル、２、３−または３、４−メチレンジオキシフェニ
ルである。
【００１０】Ｂ基は、置換されないまたは示される基の
一つによっては単一置換されたインドール−３−イルま
たはベンジイミダゾール−イル基である。これらは好ま
しくは５−位置またはそうでなければ４−、６−または
７−位置において置換される。インドール−３−イル基
上の好ましい置換基は、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、
ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ3−Ｓ
Ｏ2−ＮＨおよびＣＨ3−ＣＯ−ＮＨであるが、またＯ
Ｈ、メトキシ、エトキシ、ＮＨ2またはＮＨＡでもあ
り、Ａは好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１１】ベンズイミダゾール−１−イル基は、好ま
しくは置換されないもので、置換された場合はとくに好
ましい置換基はインドール−３−イル基に示されたもの
と同じである。
【００１２】パラメターｎは、１、２、３、４、５また
は６、好ましくは１、２、または４であり得る。
【００１３】Ｑ基は、好ましくは−（ＣＨ2）4−、さら
に−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）3−で
ある。
【００１４】Ｒ1は、好ましくはＯＨ、メトキシまたは
ＮＨ2、さらに好ましくはエトキシ、ＮＨ−ＣＨ3または
Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００１５】Ｒ2は、好ましくはＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｎ
Ｈ2またはＳＯ2−ＣＨ3、さらにＣＯ−ＮＨ−ＣＨ3また
はＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、しかしまたＣＯ−フェニルまた
はＳＯ2−メチルである。
【００１６】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記の意味の一つ、とくに上記の好ましい
意味のひとつを有する、一般式Ｉの化合物に関する。い
くつかの好ましい化合物群は次の部分式Ｉａ〜Ｉｉによ
って表わし得るが、これは一般式Ｉに対応し、より詳述
されていない基およびパラメターは一般式Ｉに定義され
たものと同様であるが、だだし、Ｉａにおいて、Ｂは、
５−位置においてＣＯ−Ｒ1によって置換されたインド
ール−３−イル基であり、Ｉｂにおいて、Ｂは、５−位
置においてＮＨＲ2によって置換されたインドール−３
−イル基であり、Ｉｃにおいて、Ｂは、５−位置におい
てＣＯＯＨによって置換されたインドール−３−イル基
であり、Ｉｄにおいて、Ｂは、５−位置においてＣＯＯ
ＣＨ3によって置換されたインドール−３−イル基であ
り、Ｉｅにおいて、Ｂは、５−位置においてＣＯＮＨ2
によって置換されたインドール−３−イル基であり、Ｉ
ｆにおいて、Ｂは、５−位置においてＣＮによって置換
されたインドール−３−イル基であり、Ｉｇにおいて、
Ｂは、５−位置においてＣＨ2ＯＨによって置換された
インドール−３−イル基であり、Ｉｈにおいて、Ｂは、
５−位置においてＯＡによって置換されたインドール−
３−イル基であり、Ｉｉにおいて、Ｂは、置換されない
ベンズイミダゾール−１−イル基であり、Ｉｊにおい
て、Ｂは、５−位置においてＣＯ−Ｒ1によって置換さ
れたベンズイミダゾール−１−イル基である。
【００１７】とくに好ましい化合物は部分一般式Ｉｋお
よびＩａｋ〜Ｉｉｋであり、これは部分一般式Ｉおよび
Ｉａ〜Ｉｊに対応するが、加えて、Ｑは−（ＣＨ2）4−
である。
【００１８】本発明は、さらに、一般式Ｉの１、４−ベ
ンゾジオキサン誘導体およびそれらの塩の調製法に関
し、一般式ＩＩ、すなわち Ｂ−Ｑ−Ｘ1 Ｉ
Ｉ （式中、Ｘ1は、ＸまたはＮＨ2、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨまたは反応性基をつくるように機能的に修飾さ
れたＯＨ基であり、ＢおよびＱは定義された通りであ
る。）の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち
【００１９】
【化５】 （式中、Ｘ2およびＸ3は同一でも異なってもよく、Ｘ1
＝ＮＨ2の場合はそれぞれＸであるか、または、他の場
合はともにＮＨである。）の化合物と反応させること、
または、一般式ＩＶ、すなわち Ｂ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2 Ｉ
Ｖ （式中、Ｘ、ＱおよびＢは定義された通りである。）の
化合物を式Ｖ、すなわち
【００２０】
【化６】 の化合物と反応させること、または、１、４−ベンゾジ
オキサン基が３、４−ジヒドロキシフェニル基によって
置換されていること以外は一般式Ｉを有するが、二つの
水酸基がそれぞれ反応性を増すために活性化された形で
存在することも可能である化合物を、エタンジオールま
たは対応するより反応的な誘導体と反応させて、一般式
Ｉの化合物を形成すること、または、一つまたはそれ以
上の水素原子が一つまたはそれ以上の還元可能な基およ
び／または一つまたはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよび／
またはＣ−Ｎ結合によって置換されていること以外は一
般式Ｉを有する化合物を、還元剤で処理すること、また
は、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそれ以
上の加溶媒分解可能な基によって置換されていること以
外は一般式Ｉを有する化合物を、加溶媒分解剤で処理す
ること、および／または、ＯＨ基を形成するためにＯＡ
基を任意に切断し、および／またはＢ基を他のＢ基に変
換すること、および／または結果として得られる一般式
Ｉの塩基または酸を酸または塩基を用いる処理によって
その塩の一つに変換すること、を特徴とする。
【００２１】一般式Ｉの化合物は、その他、文献に記載
の既知の方法（例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Or
ganischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)、 G
eorg-Thieme-Verlag、 Stuttgart、Organic Reactions、
John Wiley & Sons、 Inc.、 New York、 German Offenleg
ungsschrift 33 42 632の標準法）、すなわち、既知で
該反応に適しているような反応条件下で調製される。こ
こでは詳述しない既知の変型を利用することもまた可能
である。
【００２２】必要であれば、クレームされた方法のため
の出発材料をまた、反応混合物から分離することなく直
ちにさらに反応させて一般式Ｉの化合物を得るようにそ
の場で形成させることもできる。
【００２３】一般式ＩＩの１、４−ベンゾジオキサン誘
導体において、Ｘ1は好ましくはＸで、したがって、一
般式ＩＩＩの化合物において、Ｘ2およびＸ3はともに好
ましくはＮＨである。Ｘ基は好ましくはＣｌまたはＢｒ
であるが、また、Ｉ、ＯＨまたは反応性基を形成するよ
うに機能的に修飾されたＯＨ基、とくに１〜６個のＣ原
子を有するアルキルスルホニルオキシ（例えばメタンス
ルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するア
リルスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフタレン−１−
または−２−スルホニルオキシ）でもよい。
【００２４】したがって、一般式Ｉの１、４−ベンゾジ
オキサン誘導体は、とくに一般式Ｂ−Ｑ−ＣｌまたはＢ
−Ｑ−Ｂｒの化合物を６−ピペラジノ−１、４−ベンゾ
ジオキサン（Ｘ2およびＸ3がともにＮＨ基である一般式
ＩＩＩ、以下ＩＩＩａと称する）と反応させることによ
って得ることができる。
【００２５】一般式ＩＩおよび、とくにＩＩＩの化合物
のいくつかは知られており、一般式ＩＩおよびＩＩＩの
未知の化合物は既知の化合物と同様にして容易に調製す
ることができる。
【００２６】一般式Ｂ−Ｑ−ＯＨの第一アルコールは、
例えば、適当なカルボキシル酸またはそれらのエステル
を還元することによって得ることができる。塩化チオニ
ル、臭化水素、三臭化リンまたは同様のハロゲン化合物
との処理によって、一般式Ｂ−Ｑ−Ｈａｌの対応するハ
ロゲン化物が得られる。対応するスルホニルオキシ化合
物は、適当な塩化スルホニルとの反応によってアルコー
ルＢ−Ｑ−ＯＨから得ることができる。
【００２７】一般式Ｂ−Ｑ−Ｉのヨウ素化合物は、例え
ば、ヨウ化カリウムを適当なｐ−トルエンスルホン酸エ
ステルと反応させることによって得ることができる。一
般式Ｂ−Ｑ−ＮＨ2のアミンは、例えば、フタルイミド
カリウムを有するハロゲン化物からまたは適当なニトリ
ルを還元することよって調製することができる。
【００２８】ピペラジン誘導体ＩＩＩａは、例えば、ジ
−（２−クロロエチル）−アミンを６−アミノ−１、４
−ベンゾジオキサンと反応させることによって得られ
る。一般式ＩＩＩの化合物（それぞれの場合、Ｘ2およ
びＸ3＝Ｘ）は、例えば、６−位置に−Ｎ（ＣＨ2−ＣＯ
2Ａ）2基を有する１、４−ベンゾジオキサンを還元して
位置６に−Ｎ（ＣＨ2−ＣＯ2−Ａ）2基を有する対応す
る１、４−ベンゾジオキサン誘導体を得て、必要であれ
ば続いてＳＯＣｌ2またはＰＢｒ3と反応させることによ
って、調製することができる。
【００２９】化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、アミン
のアルキル化のための文献などからの既知の方法によっ
て行われる。組成物を、溶媒の存在なしで、必要であれ
ば密閉管またはオートクレーブ中で、一緒に溶解するこ
とができる。しかしまた、不活性溶媒の存在下で反応さ
せることも可能である。適当な溶媒の例としては、ベン
ゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、アセト
ンまたはブタノンなどのケトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのアル
コール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサ
ンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ま
たはＮ−メチルピロリドンなどのアミド、またはアセト
ニトリルなどのニトリル、その他、必要であれば、これ
ら溶媒の混合物または水との混合物があげられる。酸結
合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸塩または重炭酸塩または他のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の弱酸塩、好ましくはカリウム、
ナトリウムまたはカルシウム塩、を加えること、または
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたは
キノリンなどの有機性塩基、またはアミン成分Ｂ−Ｑ−
ＮＨ2または一般式ＩＩＩａのピペラジン誘導体の過剰
を加えることが好ましい。反応時間は用いられる条件に
よって２、３分から１４日の間であり、反応温度は約０
〜１５０℃で、通常は２０〜１３０℃である。
【００３０】一般式Ｉの化合物を、一般式Ｂ−Ｑ−Ｎ
（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2（ＩＶ）の化合物を６−アミノ
−１、４、−ベンゾジオキサン（Ｖ）と反応させること
によって得ることもまた可能である。
【００３１】一般式ＩＶの化合物のいくつかは既知であ
る。未知の化合物は、既知の化合物と同様にして容易に
調製し得る。このように、一般式ＩＶの化合物は、Ｂ−
Ｑ−ＮＨ2の１、２−ジハロエタン、好ましくは塩素ま
たは臭素で代表されるハロゲンとの反応によって容易に
調製し得る。Ｂ−Ｑ−Ｃｌ、Ｂ−Ｑ−ＢｒまたはＢ−Ｑ
−Ｉと一般式ＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2の第二アミン
との反応によってタイプＩＶの化合物を得ることもまた
可能である。
【００３２】一般式Ｖの第一アミンは、例えばアニリン
から出発して既知の芳香族化合物の親電子性置換の多様
な可能性によって調製することが可能である。また、適
当に置換されたニトロ化合物を一般式Ｖのアミンに還元
によって変換することもまた可能である。
【００３３】化合物ＩＶおよびＶの反応は、アミンのア
ルキル化のための文献からの既知の方法によって行われ
る。組成物は、溶媒の存在なしで、必要であれば密閉管
またはオートクレーブ中で常圧または加圧下で互いに溶
融させることができ、圧力を上げるためには例えばＮ2
のような不活性ガスが加えられる。しかし、化合物を不
活性溶媒の存在下で反応させることも可能である。適当
な溶媒は、ＩＩとＩＩＩとの反応のための前記の溶媒で
ある。反応混合物への酸結合剤の添加によってもまた、
好ましい効果を得ることができる。化合物ＩＩおよびＩ
ＩＩの反応のために前述されたものと同じ塩基が、適当
である。
【００３４】選択される反応条件によって、最適反応時
間は２、３分から１４日の間であり、反応温度は、約０
〜１５０℃、通常は２０〜１３０℃である。
【００３５】一般式Ｉの化合物を調製する他の可能性
は、１、４−ベンゾジオキサン基の代わりに３、４−ジ
ヒドロキシフェニル基を含む前駆体をエタンジオールと
反応させることからなる。しかし、この方法のとくに好
ましい変法は、例えば反応物質の水酸基が既知の方法で
活性化された他の調製のために用いられるものである。
【００３６】一般式Ｉの化合物はまた、水素原子が一つ
またはそれ以上の還元可能な基および／または一つまた
はそれ以上の追加のＣ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結
合で置換されている前駆体を、還元剤とともに、好まし
くは−８０℃〜＋２５０℃の温度で、少なくとも一つの
不活性溶媒の存在下で処理することによって得ることが
できる。
【００３７】還元可能な基（水素で置換できる基）は、
とくに、カルボニル基中の酸素、水酸基、アリルスルホ
ニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）、
Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ−ベン
ジルである。
【００３８】原則的に、上記の基または追加の結合の一
つのみを含む化合物または上記の基または追加の結合の
二つまたはそれ以上を互いに隣接して含む化合物は、還
元によって一般式Ｉの化合物に変換することができ、出
発化合物に存在しているＢ基における置換基を還元する
ことも同時に可能である。これは好ましくは、発生期の
水素または錯体金属水化物を用いるかまたはウォルフ−
キッシュナー還元または転移金属触媒下での水素ガスに
よる還元によって行うことができる。
【００３９】還元のための好ましい出発材料は、一般式
ＶＩ、すなわち
【００４０】
【化７】 を有し、（式中、Ｂ′は、１−位置においてアリルスル
ホニル基またはベンジル基によって追加して置換され得
るインドール−３−イル基であるか、または置換されな
いベンズイミダゾール−１−イル基に対応し、Ｌは、
Ｑ、または一つまたはそれ以上の−ＣＨ2基が−ＣＯ−
で置換されていることおよび／または一つまたはそれ以
上の水素原子がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨまたはＯＨ基で置
換されていることを除いてはＱ基に対応する鎖である
が、次の意味は同時には適用され得ない。すなわち、
Ｂ′＝ＢおよびＬ＝Ｑ。
【００４１】一般式ＶＩの化合物において、Ｌは好まし
くは、−ＣＯ−（ＣＨ2）n-2−ＣＯ−［とくに−ＣＯＣ
Ｏ−、−ＣＯＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ
−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−Ｃ０−］、−（ＣＨ2）n-1−
Ｃ０−［とくに−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ
−、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−または−（ＣＨ2）4−ＣＯ
−］で、さらなる例は、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ
−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ 2−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＯ−（ＣＨ2）4−、−
ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2
ＣＨ2−または−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＣＨ2−である。
【００４２】一般式ＶＩの化合物は、例えば６−ピペラ
ジノ−ベンゾ−１、４−ジオキサンの一般式ＶＩＩ、す
なわち Ｂ′−Ｌ−Ｘ1 ＶＩＩ （式中、Ｂ′、ＬおよびＸ1は上記に定義した通りであ
る。）の化合物との反応によってＩＩとＩＩＩとの反応
のための上記の条件下で調製することができる。
【００４３】還元剤として発生期の水素が用いられる場
合には、すなわち、例えば金属を弱酸または塩基と処理
することによって生成され得る。このように、例えば亜
鉛とアルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄と酢
酸との混合物を用いることが可能である。また、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、アミルまたはイ
ソアミルアルコールなどのアルコールまたはフェノール
中でナトリウムまたは他のアルカリ金属を用いることも
適切である。また、水性アルカリ溶液中でアルミニウム
−ニッケル合金を用いることも可能であり、必要であれ
ばエタノールが加えられる。水性アルコールまたは水性
溶液中のナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマ
ルガムもまた、発生期の水素の生成に適している。反応
はまた、異成分相において行うことも可能で、その場合
には、水性相とベンゼンまたはトルエン相を用いると都
合がよい。
【００４４】とくに有利に用い得る他の還元剤は、Ｌｉ
ＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジイソブチルアルミニウム水化物
またはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2などの錯
体金属水化物およびジボランがあり、必要であればＢＦ
3、ＡｌＣｌ3またはＬｉＢｒなどの触媒が加えられる。
この目的に適した溶媒は、とくに、ジエチルエーテル、
ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリ
ムまたは１、２−ジメトキシエタンなどのエーテルおよ
びベンゼンなどの炭化水素である。ＮａＢＨ4を用いる
還元に適した溶媒には、まずメタノールまたはエタノー
ルなどのアルコールおよび水および水性アルコールがあ
る。これらの方法による還元は、好ましくは、−８０か
ら＋１５０℃の間、とくに約０から約１００℃の間の温
度で行う。 酸アミド中の−ＣＯ基（例えばＬが−（Ｃ
Ｈ2）n-1−ＣＯ基である一般式ＶＩのもの）のＣＨ2基
への還元は、ＬｉＡｌＨ4を用いてＴＨＦ中で０〜６６
℃の温度でとくに有利に行うことができる。インドール
環の１−位置に位置するアリルスルホニル保護基は、還
元によって同時に除去され得る。Ｎ−ベンジル基は、液
体アンモニア中でナトリウムを用いる還元によって除去
できる。
【００４５】また、ウォルフ−キッシュナー法、例え
ば、無水エタノール中で無水ヒドラジンによる約１５０
〜２５０℃の温度での加圧下での処理によって、一つま
たはそれ以上のカルボニル基をＣＨ2基に還元すること
が可能である。ナトリウムアルコラートは、触媒として
有利に用いられる。還元はまた、フアン−ミンロン（Hu
ang-Minlon）法によってジエチレングリコールまたはト
リエチレングリコールなどの高沸点、水混和性溶媒中で
のヒドラジン水化物との反応を水酸化ナトリウムのよう
なアルカリの存在下で行うことによって、多様に行うこ
とができる。反応混合物は通常約３〜４時間煮沸され
る。次いで水分を蒸散させて、形成されたヒドラゾンを
約２００℃までの温度で分解する。ウォルフ−キッシュ
ナー還元はまた、ジメチルスルホキシド中でヒドラジン
を用いて室温で行うことができる。
【００４６】さらに、例えば、ラネーＮｉまたはＰｄな
どの転移金属の触媒作用の下でＨ2ガスを用いることに
よってある還元を行うことも可能である。このようにし
て、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨまたは、ある場合に
は、ＯＨ基でさえも、水素によって置換され得る。ニト
ロ基もまた、メタノールまたはＴＨＦ中でＰｄ／Ｈ2を
用いる触媒的水素添加によってＮＨ2基に転換すること
ができる。
【００４７】一つまたはそれ以上のＨ原子が一つまたは
それ以上の加溶媒分解性基によって置換されている以外
は一般式Ｉを有する化合物を、加溶媒分解、とくに加水
分解して、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４８】加溶媒分解のための出発材料は、例えば、
一つまたはそれ以上のＨ原子が一つまたはそれ以上の加
溶媒分解性基によって置換されている以外は一般式ＩＩ
（Ｘ 1＝Ｘ）を有する化合物とＩＩＩａを反応させるこ
とによって得ることができる。このように、とくに、１
−アシルインドール誘導体（これは、Ｉｎｄ基の１−位
置においてアシル基、好ましくはメタンスルホニル、ベ
ンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの
それぞれ１０個までのＣ原子を有するアルカノイル、ア
ルキルスルホニルまたはアリルスルホニル基、を含む以
外は一般式Ｉを有する）を、例えば、酸性または、好ま
しくは中性またはアルカリ媒体で０〜２００℃の温度で
加水分解して、インドール環の１−位置において置換さ
れていない対応するインドール誘導体を得ることができ
る。ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化
物、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩またはアンモニ
アは、適当な塩基として用いられる。選択される溶媒
は、好ましくは、水、メタノールまたはエタノールなど
の低級アルコール、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエー
テル、テトラメチレンスルホンなどのスルホンまたはこ
れらの混合物、とくに含水混合物、である。加水分解は
また、水のみを用いて、とくに沸点において、処理する
ことによっても簡単に行うことができる。
【００４９】一般式Ｉの化合物はさらに、既知の方法に
よって一般式Ｉの他の化合物に変換され得る。
【００５０】ＢがＣＯ−Ｒ1によって置換されたベンズ
イミダゾール−１−イルまたはインドール−３−イル基
である一般式Ｉの化合物は、適当なカルボキシベンズイ
ミダゾール−１−イルまたはカルボキシインドール−３
−イル化合物を誘導体化することによって得ることがで
きる。例えば、酸またはそれらの反応性誘導体、例えば
それらの酸ハロゲン化物または無水物、を適当なアルコ
ールまたはアルコラートを用いて既知の方法または多数
の変法の一つを用いて、エステル化することが可能であ
る。また、酸、酸ハロゲン化物、無水物またはエステル
を第一または第二脂肪族または環状アミンを用いてアミ
ド化することも可能である。遊離のカルボキシル酸をペ
プチド合成の条件下でアミンと反応させることが好まし
い。この反応は、好ましくは、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドなどの
脱水剤、またはプロパンホスホン酸無水物（Angew. Che
m. 92、 129、(1980)を参照されたい）、アジ化ジフェニ
ルホスホリルまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−１、２−ジヒドロキノリンなどの存在下で、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオ
キサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトア
ミドなどのアミドまたはアセトニトリルなどのニトリル
などの不活性溶媒中で、約−１０〜４０℃、好ましくは
０〜３０℃の温度で、行われる。酸またはアミドの代わ
りに、これら物質の反応性誘導体、例えば反応性基が中
間段階で保護基によってブロックされているもの、を反
応において用いることも可能である。酸はまた、例えば
１−ヒドロキシベンズトリアゾルまたはＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドの添加によってその場で都合よく形成さ
れるそれらの活性化されたエステルのかたちでも用いる
ことができる。
【００５１】さらに、シアノ−置換されたＢ基を加水分
解して、カルボキシインドール−３−イルまたはカルボ
キシベンズイミダゾール−１−イル基またはカルバミド
インドール−３−イルまたはカルバミドベンズイミダゾ
ール−１−イル基を得ることができる。
【００５２】Ｏ−アルキルによって置換された一般式Ｉ
の化合物は、エーテル切断によって対応するヒドロキシ
誘導体に変換することができる。例えば、エーテルは、
硫化ジメチル−三臭化フッ素複合体を用いて、例えばト
ルエン、ＴＨＦなどのエーテルまたはジメチルスルホキ
シド中で処理するか、またはピリジンもしくはアニリン
の水素添加ハロゲン化物、好ましくは塩酸ピリジン、と
ともに約１５０〜２５０℃で融解することによって、切
断することが可能である。
【００５３】一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上
の非対称中心を有することができる。調製されたとき、
したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性
の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ること
ができる。合成されたとき、二つまたはそれ以上の非対
称中心を有する化合物は、一般にラセミ体混合物として
得られ、これから各ラセミ体を純粋なかたちで、例え
ば、不活性溶媒からの再結晶によって、分離することが
できる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的に
または化学的にそれらの光学対掌体に既知の方法で分割
することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用い
る反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成す
る。適当な分割剤の例としては、光学活性の酸、例え
ば、ＤおよびＬ型酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、ショウノウスルホン酸、マンデル酸、リン
ゴ酸または乳酸などがあげられる。異なるかたちのジア
ステレオマーは、例えば分画結晶などの既知の方法によ
って分割することができ、一般式Ｉの光学活性化合物
は、既知の方法でジアステレオマーから遊離することが
できる。
【００５４】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸
付加塩に変換することができる。生物適合性塩を生ずる
酸は、この反応に適している。したがって、硫酸、塩酸
または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸
などの燐酸、硝酸およびスルファミン酸などの無機酸、
および有機酸、すなわち、とくに脂肪族、脂環式、アル
脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カル
ボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリシル酸、２−フェニ
ル−プロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホンま
たはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホンおよびナフ
タレンジスルホン酸およびラウリル硫酸などを用いるこ
とが可能である。
【００５５】必要であれば、分子中に他の酸性基が存在
しない場合は、一般式Ｉの遊離の塩基を水酸化ナトリウ
ムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリ
ウムなどの強塩基による処理によってそれらの塩から遊
離させることができる。一般式Ｉの化合物が遊離の酸性
基を有する場合においても、塩形成は塩基との処理によ
って達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金
属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第
二または第三アミンのかたちの有機塩基である。
【００５６】本発明はさらに、一般式Ｉの化合物および
それらの生物適合性塩の薬剤調製物の製造、とくに非化
学的経路による製造のための使用に関する。この目的の
ために、これらは、少なくとも一つの賦形剤または付加
物とともに、適当であれば、一つまたはそれ以上の追加
の活性成分と組合せて、適切な投与型に変換することが
できる。
【００５７】本発明はさらに、少なくとも一つの一般式
Ｉの化合物および／またはそれらの生物適合性塩の一つ
を含む組成物、とくに薬剤調製物、に関する。これらの
調製物は、ヒト用または動物用医薬物として用いること
ができる。可能な賦形剤は、経腸的（例えば経口）、非
経腸的または局所的投与に適しており、かつ新規の化合
物と反応しない、有機または無機物質であって、そのよ
うな賦形剤の例としては、水、植物油、ベンジルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖または
デンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、
タルクおよび石油ゼリーなどがある。錠剤、被覆錠剤、
カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは座剤
が、とくに、経腸的投与に用いられ、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液またはイン
プラントが非経腸的投与に用いられ、軟膏、クリームま
たは粉末が局所的投与に用いられる。新規の化合物はま
た、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、
例えば注射用調製物の製造に用いられる。
【００５８】上記の調製物は、滅菌ができ、および／ま
たは、潤滑剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、
乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、着色剤、調
味剤および／または風味剤などの補助剤を含むことがで
きる。必要であれば、これらは、例えば一つまたはそれ
以上のビタミンなど、一つまたはそれ以上の追加の活性
成分を含むこともまた可能である。
【００５９】一般式Ｉの化合物およびそれらの生物適合
性塩は、ヒトまたは動物体の治癒処理のためおよび疾患
の制御のために用いることができる。これらは緊張、抑
欝および／または精神不安などの中枢神経系の障害なら
びに高血圧治療中の副作用などの治療に用いることがで
きる（例えば、α−メチルドーパとともに）。化合物は
また、内分泌学および婦人科学においても、例えば、先
端肥大症、性機能不全症、続発性無月経症、月経前症候
群群および好ましくない産褥泌乳などの治療処置のた
め、脳障害（例えば偏頭痛）の予防および治療のために
も、とくに、ある種の麦角アルカロイドと同様にして老
人学において、および脳溢血や脳虚血症などの脳梗塞
（脳卒中）続発症のコントロールのために、使用でき
る。
【００６０】これらの治療において、本発明の物質は、
既知の市販の調製物（例えば、ブロモクリプチン、ジヒ
ドロエルゴコルニン）と同様にして、好ましくは用量単
位当り約０．２〜５００ｍｇ、とくに０．２〜５０ｍ
ｇ、が通常は投与される。日用量は、好ましくは約０．
００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。低量投与（用量単
位当り約０．２〜１ｍｇ、約０．００１〜０．００５ｍ
ｇ／ｋｇ体重）は抗偏頭痛調製物としての使用にとくに
適しており、用量単位当り１０〜５０ｍｇの投与は他の
適応症に好ましい。しかし、それぞれの個々の患者の特
定の用量は、きわめて広範囲の種々の要因、例えば、使
用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健
康状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄回数、
併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重などによって
変化する。経口投与が好ましい。
【００６１】以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、抽出を塩化メチレン
を用いて行い、有機相を分別して、硫酸ナトリウム上で
乾燥させて濾過して、濾過物を蒸発させてから残滓をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または結晶
化によって精製することを意味する。温度は℃で表す。
Ｒｆ値は、シリカゲル上での薄層クロマトグラフィーに
よって得られた。
【００６２】
【実施例】
［実施例１］３．６ｇの３−（４−クロロブチル）−５
−メトキシカルボニルインドール［メトキシカルボニル
インドールを塩化４−クロロブチリルと反応させて３−
（４−クロロブチリル）−５−メトキシインドールを生
成し、次いでジボランで還元して３−（４−クロロブチ
ル）−５−メトキシカルボニルインドールが得られる］
および３．４ｇの６−ピペラジノ−１、４−ベンゾジオ
キサン（「Ａ」）の２００ｍｌのアセトニトリル溶液を
１４時間室温で攪拌して、従来法による精製を行って、
６−［４−（４−（５−メトキシカルボニルインドール
−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、融点１７７〜１７９℃（二塩酸塩）、を得
る。
【００６３】同様にして「Ａ」の反応によって以下の化
合物が得られる。 ３−（４−クロロブチル）−５−フルオロインドールと
の反応で６−［４−（４−（５−フルオロインドール−
３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
キサン、融点２２７〜２２８℃（塩酸塩）、３−（４−
ブロモブチル）−５−ブロモインドールとの反応で６−
［４−（４−（５−ブロモインドール−３−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−
（４−クロロブチル）−５−シアノインドールとの反応
で６−［４−（４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、３−（４−クロロブチル）−５−クロロインドール
との反応で６−［４−（４−（５−クロロインドール−
３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
キサン、融点２０５〜２０７℃（塩酸塩）、３−（４−
クロロブチル）−５−インドール−カルボキシル酸との
反応で６−［４−（４−（５−カルボキシルインドール
−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、融点２４１〜２４３℃（塩酸塩）、３−（４
−クロロブチル）−６−インドールカルボキシラートメ
チルとの反応で６−［４−（４−（６−メトキシカルボ
キシル−インドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］
−１、４−ベンゾジオキサン、３−（３−クロロプロピ
ル）−５−フルオロインドールとの反応で６−［４−
（３−（５−フルオロインドール−３−イル）プロピ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−
（３−ブロモプロピル）−５−ブロモインドールとの反
応で６−［４−（３−（５−ブロモインドール−３−イ
ル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、３−（３−クロロプロピル）−５−シアノインドー
ルとの反応で６−［４−（３−（５−シアノインドール
−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾ
ジオキサン、３−（３−クロロプロピル）−６−シアノ
インドールとの反応で６−［４−（３−（６−シアノイ
ンドール−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサン、３−（４−クロロブチル）−５−
メトキシ−インドールとの反応で６−［４−（４−（５
−メトキシインドール−３−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、融点１０７〜１０９
℃、３−（４−クロロブチル）−５−ヒドロキシ−イン
ドールとの反応で６−［４−（４−（５−ヒドロキシイ
ンドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−
ベンゾジオキサン、融点２１２〜２１４℃、３−（３−
クロロプロピル）−インドール−５−カルボキシル酸と
の反応で６−［４−（３−（５−カルボキシインドール
−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾ
ジオキサン、３−（２−クロロエチル）−５−フルオロ
インドールとの反応で６−［４−（２−（５−フルオロ
インドール−３−イル）エチル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサン。 ［実施例２］実施例１と同様にして、１−（４−ブロモ
ブチル）ベンズイミダゾールを６−ピペラジノ１、４−
ベンゾジオキサン（「Ａ」）と２００ｍｌのアセトニト
リル中で反応させることによって、６−［４−（４−
（ベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、融点２４７〜２４８
℃を得る。
【００６４】同様にして、「Ａ」の反応で以下の化合物
を得る。 １−（４−クロロブチル）−５−フルオロベンズイミダ
ゾールとの反応で６−［４−（４−（５−フルオロベン
ズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン、１−（４−ブロモブチル）
−５−ブロモベンズイミダゾールとの反応で６−［４−
（４−（５−ブロモベンズイミダゾール−１−イル）ブ
チル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−
（４−クロロブチル）−５−シアノベンズイミダゾール
との反応で６−［４−（４−（５−シアノベンズイミダ
ゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベ
ンゾジオキサン、１−（４−クロロブチル）−５−ベン
ズイミダゾールカルボクスアミドとの反応で６−［４−
（４−（５−カルバモイルベンズイミダゾール−１−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、１−（４−クロロブチル）−５−ベンズイミダゾー
ルカルボキシル酸との反応で６−［４−（４−（５−カ
ルボキシベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（４−クロ
ロブチル）−５−ベンズイミダゾールカルボキシラート
メチルとの反応で６−［４−（４−（５−メチルカルボ
キシベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（３−クロロプ
ロピル）−５−フルオロベンズイミダゾールとの反応で
６−［４−（３−（５−フルオロベンズイミダゾール−
１−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、１−（３−ブロモプロピル）−５−ブロモベ
ンズイミダゾールとの反応で６−［４−（３−（５−ブ
ロモベンズイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（３−クロロ
プロピル）−５−シアノベンズイミダゾールとの反応で
６−［４−（３−（５−シアノベンズイミダゾール−１
−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
キサン、１−（３−クロロプロピル）−５−ベンズイミ
ダゾールカルボクスアミドとの反応で６−［４−（３−
（５−カルバモイルベンズイミダゾール−１−イル）プ
ロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１
−（３−クロロプロピル）−５−ベンズイミダゾールカ
ルボキシル酸との反応で６−［４−（３−（５−カルボ
キシベンズイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（２−クロロ
エチル）−５−フルオロベンズイミダゾールとの反応で
６−［４−（２−（５−フルオロベンズイミダゾール−
１−イル）エチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
キサン、１−（２−ブロモエチル）−５−ブロモベンズ
イミダゾールとの反応で６−［４−（２−（５−ブロモ
ベンズイミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジノ］
−１、４−ベンゾジオキサン、１−（２−クロロエチ
ル）−５−シアノベンズイミダゾールとの反応で６−
［４−（２−（５−シアノベンズイミダゾール−１−イ
ル）エチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、１−（２−クロロエチル）−５−ベンズイミダゾー
ルカルボクスアミドとの反応で６−［４−（２−（５−
カルバモイルベンズイミダゾール−１−イル）エチル）
ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（２−
クロロエチル）−５−ベンズイミダゾールカルボキシル
酸との反応で６−［４−（２−（５−カルボキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジノ］−１、
４−ベンゾジオキサン。 ［実施例３］２．１８ｇの３−（４−アミノブチル）−
５−エトキシカルボニルインドール［５−エトキシカル
ボニルインドールを塩化４−クロロブチリルと反応させ
て、得られた産物を還元して３−（４−クロロブチル）
−５−エトキシカルボニルインドールを得て、これを３
−（４−フタルイミドブチル）−５−エトキシカルボニ
ルインドールに変換して得ることができる］と１等量の
６−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１、
４−ベンゾジオキサン（「Ｂ」）との４０ｍｌアセトン
溶液および４０ｍｌの水の混合物を、２４時間煮沸し
て、従来法によって精製する。６−［４−（４−（５−
エトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００６５】同様にして、以下の化合物が「Ｂ」の反応
によって得られる。 ３−（４−アミノブチル）−５−Ｎ−メチルカルバモイ
ルインドールとの反応で６−［４−（４−（５−Ｎ−メ
チルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−（４−アミ
ノブチル）−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルインド
ールとの反応で６−［４−（４−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−（４−アミノ
ブチル）−６−シアノインドールとの反応で６−［４−
（４−（６−シアノインドール−３−イル）ブチル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−（４−ア
ミノブチル）−６−ブロモインドールとの反応で６−
［４−（４−（６−ブロモインドール−３−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−
（４−アミノブチル）−５−インドリル−Ｎ−メチル尿
素との反応で６−［４−（４−（５−Ｎ−メチルウレイ
ドインドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、
４−ベンゾジオキサン、３−（４−アミノブチル）−５
−インドリル−Ｎ、Ｎ−ジメチル尿素との反応で６−
［４−（４−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイドインドー
ル−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾ
ジオキサン、３−（３−アミノプロピル）−５−メトキ
シインドールとの反応で６−［４−（３−（５−メトキ
シインドール−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン、３−（３−アミノプロピ
ル）−６−ブロモインドールとの反応で６−［４−（３
−（６−ブロモインドール−３−イル）プロピル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−（３−アミ
ノプロピル）−６−メトキシインドールとの反応で６−
［４−（３−（６−メトキシインドール−３−イル）プ
ロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３
−（３−アミノプロピル）−４−メトキシインドールと
の反応で６−［４−（３−（４−メトキシインドール−
３−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、３−（３−アミノプロピル）−４−シアノイ
ンドールとの反応で６−［４−（３−（４−シアノイン
ドール−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−
ベンゾジオキサン、３−（３−アミノプロピル）−５−
エトキシインドールとの反応で６−［４−（３−（４−
エトキシインドール−３−イル）プロピル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、３−（３−アミノプ
ロピル）−インドール−６−カルボキシラートメチルと
の反応で６−［４−（３−（６−メトキシカルボニルイ
ンドール−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサン、３−（２−アミノエチル）−４−
フルオロインドールとの反応で６−［４−（２−（４−
フルオロインドール−３−イル）エチル）ピペラジノ］
−１、４−ベンゾジオキサン、３−（４アミノブチル）
−５−Ｎ−（３−キヌクリジニル）カルバモイルインド
ールとの反応で６−［４−（４−（５−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）カルバモイルインドール−３−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、融点２
１２〜２１９℃、３−（４−アミノブチル）−５−Ｎ−
［（３−ピリジニル）メチル］カルバモイルインドール
との反応で６−［４−（４−（５−Ｎ−（３−ピリジニ
ル）メチルカルバモイルインドール−３−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、融点１
５０〜１５２℃、３−（４−アミノブチル）インドール
−５−カルボキシル酸ピペラジドとの反応で６−［４−
（４−（５−ピペラジノカルボニルインドール−３−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、融点１６４〜１６６℃、３−（４−アミノブチル）
−５−Ｎ−（Ｎ′、Ｎ″−ジ−カルベトキシピラゾリジ
ン−４−イル）−カルバモイルインドールとの反応で６
−［４−（４−（５−Ｎ−（Ｎ′、Ｎ″−ジ−カルベト
キシピラゾリジン−４−イル）カルバモイルインドール
−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、融点２１８〜２２２℃。 ［実施例４］実施例３と同様にして、１−（４−アミノ
ブチル）−５−エトキシカルボニルベンズイミダゾール
を６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）−
１、４−ベンゾジオキサン（「Ｂ」）と反応させて、６
−［４−（４−（５−エトキシカルボニルベンズイミダ
ゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベ
ンゾジオキサンを得る。
【００６６】同様にして、以下の化合物が反応によって
得られる。 １−（４−アミノブチル）−５−Ｎ−メチルカルバモイ
ルベンズイミダゾールとの反応で６−［４−（４−（５
−Ｎ−メチルカルバモイルベンズイミダゾール−１−イ
ル）ブチルピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、
１−（４−アミノブチル）−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルベンズイミダゾールとの反応で６−［４−（４
−（５−Ｎ、Ｎ、ジメチルカルバモイルベンズイミダゾ
ール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベン
ゾジオキサン、１−（４−アミノブチル）−６−シアノ
ベンズイミダゾールとの反応で６−［４−（４−（６−
シアノベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（４−アミノ
ブチル）−６−ブロモベンズイミダゾールとの反応で６
−［４−（４−（６−ブロモベンズイミダゾール−１−
イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、１−（４−アミノブチル）−５−ベンズイミダゾリ
ル−Ｎ−メチル尿素との反応で６−［４−（４−（５−
Ｎ−メチル−ウレイドベンズイミダゾール−１−イル）
ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１
−（４−アミノブチル）−５−ベンズイミダゾリル−
Ｎ、Ｎ−ジメチル尿素との反応で６−［４−（４−（５
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ウレイドベンズイミダゾール−１
−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキ
サン、１−（３−アミノプロピル）−５−メトキシベン
ズイミダゾールとの反応で６−［４−（３−（５−メト
キシ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（３−アミ
ノプロピル）−６−ブロモベンズイミダゾールとの反応
で６−［４−（３−（６−ブロモベンズイミダゾール−
１−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、１−（３−アミノプロピル）−６−メトキシ
ベンズイミダゾールとの反応で６−［４−（３−（６−
メトキシベンズイミダゾール−１−イル）プロピル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（３−ア
ミノプロピル）−４−メトキシベンズイミダゾールとの
反応で６−［４−（３−（４−メトキシベンズイミダゾ
ール−１−イル）プロピル）ピペラジノ］−１、４−ベ
ンゾジオキサン、１−（３−アミノプロピル）−４−シ
アノベンズイミダゾールとの反応で６−［４−（３−
（４−シアノベンズイミダゾール−１−イル）プロピ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−
（３−アミノプロピル）−５−エトキシベンズイミダゾ
ールとの反応で６−［４−（３−（５−エトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）プロピル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン、１−（３−アミノプロピ
ル）−６−ベンズイミダゾールカルボキシラートメチル
との反応で６−［４−（３−（６−メトキシカルボニル
ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−（２−アミノエ
チル）−４−フルオロベンズイミダゾールとの反応で６
−［４−（２−（４−フルオロベンズイミダゾール−１
−イル）エチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキ
サン、 ［実施例５］実施例１と同様にして、３−（４−クロロ
ノブチル）−５−ニトロインドールを「Ａ」と反応させ
て、６−［４−（４−（５−ニトロインドール−３−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン
を得る。 ［実施例６］４．２１ｇの６−［４−（４−（５−アミ
ノインドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、
４−ベンゾジオキサン（「Ｃ」）「実施例５と同様にし
て得られる］の３５ｍｌのＴＨＦ溶液を、０．９ｇの塩
化アセチルの１０ｍｌのＴＨＦ溶液を用いて処理して、
混合物を２時間５０℃で攪拌して、蒸発させて、従来法
による精製を行う。６−［４−（４−（５−アセトアミ
ドインドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、
４−ベンゾジオキサンを得る。
【００６７】同様にして、以下の化合物が「Ｃ」の反応
によって得られる。 塩化ベンゾイルとの反応で６−［４−（４−（５−ベン
ズアミドインドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］
−１、４−ベンゾジオキサン、塩化メタンスルホニルと
の反応で６−［４−（４−（５−メタンスルホニルアミ
ノインドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、
４−ベンゾジオキサン、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルとの反応で６−［４−（４−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルウレイドインドール−３−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、塩化Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルとの反応で６−［４−（４−（５−Ｎ、
Ｎ−ジエチルウレイドインドール−３−イル）ブチル）
ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン。 ［実施例７］実施例６と同様にして、６−［４−（４−
（６−アミノベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）
ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン（「Ｄ」）の
塩化アセチルとの反応によって、６−［４−（４−（６
−アセトアミドベンズイミダゾール−１−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００６８】同様にして、以下の化合物が「Ｄ」の反応
によって得られる。 塩化ベンゾイルとの反応で６−［４−（４−（６−ベン
ズアミドベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、塩化メタンスル
ホニルとの反応で６−［４−（４−（６−メタンスルホ
ニルアミドベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、塩化Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルとの反応で６−［４−（４−（６
−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイドベンズイミダゾール−１−
イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、塩化Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルとの反応で６−
［４−（４−（６−Ｎ、Ｎ−ジエチルウレイドベンズイ
ミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサン。 ［実施例８］実施例７と同様にして、６−［４−（４−
（５−アミノベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）
ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン（「Ｅ」）の
塩化アセチルとの反応によって、６−［４−（４−（５
−アセトアミドベンズイミダゾール−１−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００６９】同様にして、以下の化合物が「Ｅ」の反応
によって得られる。 塩化ベンゾイルとの反応で６−［４−（４−（５−ベン
ズアミドベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、塩化メタンスル
ホニルとの反応で６−［４−（４−（５−メタンスルホ
ニルアミドベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、塩化Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルとの反応で６−［４−（４−（５
−Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイドベンズイミダゾール−１−
イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、塩化Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルとの反応で６−
［４−（４−（５−Ｎ、Ｎ−ジエチルウレイドベンズイ
ミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサン。 ［実施例９］３．８ｇの６−［４−（４−（５−ニトロ
インドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサンの４５ｍｌのメタノール懸濁液を攪
拌しながら０．１％Ｐｄ−Ｃ上で２０℃で１バールでＨ
2の吸収が完全になるまで水素添加する。混合物を氷水
に注ぎ、従来法による精製を行って、６−［４−（４−
（５−アミノインドール−３−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００７０】同様にして、以下の化合物が得られる。 ６−［４−（４−（４−ニトロインドール−３−イル）
ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンから
６−［４−（４−（４−アミノインドール−３−イル）
ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、６
−［４−（４−（６−ニトロインドール−３−イル）ブ
チル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンから６
−［４−（４−（６−アミノインドール−３−イル）ブ
チル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、６−
［４−（４−（５−ニトロベンズイミダゾール−１−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン
から６−［４−（４−（５−アミノベンズイミダゾール
−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン、６−［４−（４−（４−ニトロベンズイミダ
ゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベ
ンゾジオキサンから６−［４−（４−（４−アミノベン
ズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン。 ［実施例１０］４．１６ｇの６−［４−（４−（５−シ
アノベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、２．４ｇのＮａＯ
Ｈ、５０ｍｌのＨ2Ｏおよび４０ｍｌのジエチレングリ
コールモノエチルエーテルの混合物を１４０℃の水槽温
度で３時間攪拌する。次いで混合物を室温まで冷却して
から、従来法で精製して、６−［４−（４−（５−カル
バモイルベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペ
ラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００７１】同様にして、対応するニトリルの部分加水
分解によって次の化合物が得られる。
【００７２】６−［４−（４−（６−カルバモイルベン
ズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン、６−［４−（４−（５−カ
ルバモイルインドール−３−イル）ブチル）ピペラジ
ノ］−１、４−ベンゾジオキサン、６−［４−（４−
（６−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン。 ［実施例１１］４．４ｇの６−［４−（４−（５−メト
キシカルボニルベンズイミダゾール−１−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンの４０ｍ
ｌのＴＨＦ溶液を攪拌しながらＮ2雰囲気中で２０℃で
０．６ｇの水素化アルミニウムリチウムの２０ｍｌのＴ
ＨＦ懸濁液に滴下して加える。混合物を１時間２０℃で
攪拌して、希釈水酸化ナトリウム溶液で分解して、濾過
して、濾過物を従来法で精製して、６−［４−（４−
（５−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン
を得る。 ［実施例１２］ＨＣｌガスを３．１ｇの６−［４−（４
−（５−カルボキシルインドール−３−イル）ブチル）
ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンの５０ｍｌの
無水メタノール煮沸溶液に２時間通す。次いで混合物を
さらに１時間煮沸して、従来法で精製して、６−［４−
（４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イ
ル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン
（二塩酸塩）、融点１７７〜１７９℃、を得る。 ［実施例１３］ＨＣｌガスを３．１ｇの６−［４−（４
−（５−カルボキシルベンズイミダゾール−１−イル）
ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンの５
０ｍｌの無水メタノール煮沸溶液に２時間通す。次いで
混合物をさらに１時間煮沸して、従来法で精製して、６
−［４−（４−（５−メトキシカルボニルベンズイミダ
ゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベ
ンゾジオキサンを得る。 ［実施例１４］４．７ｇの６−［４−（４−（５−メト
キシカルボニルインドール−３−イル）ブチル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを０．５時間１００
ｍｌの２ＮエタノールＫＯＨとともに煮沸して、従来法
で精製して、６−［４−（４−（５−カルボキシインド
ール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベン
ゾジオキサン（塩酸塩）、融点２４１〜２４３℃、を得
る。 ［実施例１５］７．４ｇの３−［４−（Ｎ、Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノブチル）−５−エトキシイ
ンドールおよび１等量の６−アミノ−１、４−ベンゾジ
オキサンの２００ｍｌのアセトニトリル溶液を室温で１
２時間攪拌して、従来法で精製して、６−［４−（４−
（５−エトキシインドール−３−イル）ブチル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００７３】同様にして、６−アミノ−１、４−ベンゾ
ジオキサンの反応によって以下の化合物が得られる。 ３−［４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ
ブチル）−４−エトキシインドールとの反応で６−［４
−（４−（４−エトキシインドール−３−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、１−
［４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノブチ
ル）−５−エトキシベンズイミダゾールとの反応で６−
［４−（４−（５−エトキシベンズイミダゾール−１−
イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、１−［４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノブチル）−６−エトキシベンズイミダゾールとの反
応で６−［４−（４−（６−エトキシベンズイミダゾー
ル−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾ
ジオキサン、１−［３−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノプロピル）−５−エトキシベンズイミダゾ
ールとの反応で６−［４−（３−（５−エトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）プロピル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン、３−［２−（Ｎ、Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノエチル）−４−エトキシイ
ンドールとの反応で６−［４−（２−（４−エトキシイ
ンドール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−
ベンゾジオキサン、３−［２−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノエチル）−５−メトキシインドール
との反応で６−［４−（２−（５−メトキシインドール
−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジ
オキサン。 ［実施例１６］４．７ｇの６−［４−（４−（１−ベン
ズスルホニル−５−ブロモインドール−３−イル）ブチ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを１．５
ｇのＫＯＨ水性エタノール溶液と１６時間煮沸して、従
来法で精製して、６−［４−（４−（５−ブロモインド
ール−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベン
ゾジオキサンを得る。 ［実施例１７］実施例９と同様にして、触媒的還元（Ｐ
ｄ−Ｃ／Ｈ2）によって以下の化合物を得る。 ６−［４−（４−（６−ニトロベンズイミダゾール−１
−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキ
サンから６−［４−（４−（６−アミノベンズイミダゾ
ール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベン
ゾジオキサン、６−［４−（４−（７−ニトロベンズイ
ミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４
−ベンゾジオキサンから６−［４−（４−（７−アミノ
ベンズイミダゾール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］
−１、４−ベンゾジオキサン。 ［実施例１８］３．１ｇの６−［４−（３−（５−シア
ノインドール−３−イル）プロピル）ピペラジノ］−
１、４−ベンゾジオキサン、２．７ｇのＮａＯＨ、１０
０ｍｌの水および５０ｍｌのジエチレングリコールモノ
エチルエーテルの混合物を水槽温度１４０℃で３時間攪
拌する。冷却して、従来法で精製して、６−［４−（３
−（５−カルバモイルインドール−３−イル）プロピ
ル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサンを得る。
【００７４】同様にして、対応するシアノインドールの
部分加水分解によって、以下の化合物が得られる。 ６−［４−（４−（５−カルバモイルインドール−３−
イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、融点２１５℃（ｄｅｃ．）、６−［４−（４−（６
−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル）ピペラ
ジノ］−１、４−ベンゾジオキサン、６−［４−（４−
（７−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル）ピ
ペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサン。
【００７５】以下の実施例は一般式Ｉのアミンまたはそ
れらの酸付加塩を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤 １ｋｇの６−［４−（４−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−ブチルピペラジノ］−１、４−ベンゾジオキサ
ン、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデン
プン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリ
ン酸マグネシウムの混合物を従来の方法で圧縮して成形
し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように錠剤化す
る。 ［実施例Ｂ］：被覆錠剤 錠剤を実施例Ａと同様に圧縮成形して、次いでショ糖、
ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび
着色料の被覆物を用いて従来の方法で被覆する。 ［実施例Ｃ］：カプセル ２ｋｇの６−［４−（４−（５−メトキシインドール−
３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
キサンを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むよう
にハードゼラチンカプセルに従来の方法で充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル １ｋｇの６−［４−（４−（５−メトキシインドール−
３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
キサンを６０リットルの再蒸留水に溶解して、これを滅
菌条件下で濾過して、アンプルに充填して、滅菌条件下
で凍結乾燥して、アンプルを滅菌条件下で密封する。各
カプセルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【００７６】一つまたはそれ以上の一般式Ｉおよび／ま
たはそれらの生物適合性酸付加塩の他の活性成分を含む
錠剤、被覆錠剤、カプセルおよびアンプルを同様にして
得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＳ ＡＢＵ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 209:00 319:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/12 235:00 7252−4Ｃ 319:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 ヘニング ボェティヒャー ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 クリストフ ザイフリート ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ハルトムート グライナー ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ゲルト バルトシーク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち、 【化１】 （式中、 Ｂは、置換されないまたはＣＮ、ＣＯ−Ｒ1、ＣnＨ2n−
    Ｒ1、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−ＣnＨ2n−ＣＯーＲ1、ま
    たはＮＨＲ2によって置換されたインドール−３−イル
    またはベンズイミダゾール−１−イル基であり、 Ｒ1は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＨＮＡ、またはＮＡ2であ
    り、 Ｒ2は、Ｈ、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＣＯ−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ2、
    ＣＯ−ＮＨＡ、ＣＯ−ＮＡ2、ＳＯ2−ＡｒまたはＳＯ2
    −Ａであり、 Ｑは、ＣnＨ2nであり、 ｎは、１、２、３、４、５または６であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ａｒは、置換されない、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｏ
    Ｈ、および／またはＯＡで単一置換または二基置換され
    たフェニル基であり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）の新規の
    １、４−ベンゾジオキサン誘導体およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】ａ） ６−［４−（４−（ベンズイミダゾ
    ール−１−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベン
    ゾジオキサン、 ｂ） ６−［４−（４−（５−（メトキシインドール−
    ３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾジオ
    キサン、 ｃ） ６−［４−（４−（５−（カルバモイルインドー
    ル−３−イル）ブチル）ピペラジノ］−１、４−ベンゾ
    ジオキサン および上記化合物の酸付加塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの１、４−ベ
    ンゾジオキサン誘導体およびそれらの塩の調製法であっ
    て、一般式ＩＩ、すなわち Ｂ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ （式中、 Ｘ1は、ＸまたはＮＨ2、 Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性基をつくるよ
    うに機能的に修飾されたＯＨ基であり、 ＢおよびＱは定義された通りである。）の化合物を一般
    式ＩＩＩ、すなわち 【化２】 （式中、 Ｘ2およびＸ3は同一でも異なってもよく、Ｘ1＝ＮＨ2の
    場合はそれぞれＸであるか、 または、他の場合はともにＮＨである。）の化合物と反
    応させること、 または、一般式ＩＶ、すなわち Ｂ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2 Ｉ
    Ｖ （式中、 Ｘ、ＱおよびＢは定義された通りである。）の化合物を
    式Ｖ、すなわち 【化３】 の化合物と反応させること、 または、１、４−ベンゾジオキサン基が３、４−ジヒド
    ロキシフェニル基によって置換されていること以外は一
    般式Ｉを有するが、二つの水酸基がそれぞれ反応性を増
    すために活性化された形で存在することも可能である化
    合物を、エタンジオールまたは対応するより反応的な誘
    導体と反応させて、一般式Ｉの化合物を形成すること、 または、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそ
    れ以上の還元可能な基および／または一つまたはそれ以
    上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合によって置
    換されていること以外は一般式Ｉを有する化合物を、還
    元剤で処理すること、 または、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそ
    れ以上の加溶媒分解可能な基によって置換されているこ
    と以外は一般式Ｉを有する化合物を、加溶媒分解剤で処
    理すること、 および／または、ＯＨ基を形成するためにＯＡ基を任意
    に切断し、および／またはＢ基を他のＢ基に変換するこ
    と、 および／または結果として得られる一般式Ｉの塩基また
    は酸を酸または塩基を用いる処理によってその塩の一つ
    に変換すること、を特徴とする調製法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／またはその生物適合性塩の一つが少なくとも一つの
    固体、液体または半固体賦形剤または補助剤とともに適
    当な投与型に変換されていることを特徴とする、医薬調
    製物の製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくとも一つおよび／またはその生物適合性塩の一つを
    含むことを特徴とする、医薬調製物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
    はそれらの生物適合性塩の、医薬物製造のための使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
    はそれらの生物適合性塩の、疾患コントロールのための
    使用。
JP4221487A 1991-08-22 1992-08-20 ベンゾジオキサン誘導体 Pending JPH05230059A (ja)

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