JPH05208964A

JPH05208964A - ジカルボン酸誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPH05208964A
Application number: JP4202867A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Numanami; 憲一沼波; Tameo Iwasaki; 為雄岩▲崎▼; Kazuo Matsumoto; 和男松本; Koji Yano; 浩二矢野; Isao Yamaguchi; 山口　　勲
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-06-18
Publication date: 1993-08-20

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基等、アリール
基、Ｒ^１は炭素１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又
はアリール基等で置換された低級アルキル基、Ｒ^２は置
換基を有していてもよいフェニル基等、Ｘは硫黄原子、
酸素原子、又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｙ
^１及びＹ^２はＹ^１がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子で
ありＹ^２が窒素原子であるか、又はＹ^１がビニレン基で
ありＹ^２が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を
表す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、そのエステル
又はそれらの薬理的に許容しうる塩。【効果】この化合物は優れた中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害作用を示すため、高血圧及び／又は心不全の
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は降圧及び／又は心不全治
療作用を有する新規ジカルボン酸誘導体及びその製法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】心臓から分泌されて強力な利尿作用、ナ
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン抑制作用を有する心房性ナト
リウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧及び心不全の
治療に有効であることが知られている。しかしＡＮＰ自
体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪いため、
投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮＰは生
体内では中性メタロエンドペプチダーゼにより分解され
るため、この酵素阻害薬もＡＮＰの血中濃度を高め、高
血圧症及び／又は心不全の治療剤として利用しうること
が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた中性
メタロエンドペプチダーゼ阻害作用を有し、降圧薬及び
／又は心不全治療薬として有用な新規ジカルボン酸誘導
体を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００５】

【化８】

【０００６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、
フェニル基又は水酸基、Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、又はアリール基、含硫もしくは含
窒素複素単環式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基
から選ばれる基で置換された低級アルキル基、Ｒ^２は置
換基を有していてもよいアリール基、炭素数４〜８のシ
クロアルキル基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘ
は硫黄原子、酸素原子、又は置換基を有していてもよい
イミノ基、Ｙ^１及びＹ^２はＹ^１がイミノ基、酸素原子又
は硫黄原子でありＹ^２が窒素原子であるか、又はＹ^１が
ビニレン基でありＹ^２が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎ
は０又は１を表す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、
そのエステル又はそれらの薬理的に許容しうる塩に関す
る。

【０００７】本発明の目的物の具体例としては、Ｒ^１が
炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル
基置換低級アルキル基、チエニル基置換低級アルキル基
又はシクロヘキシル基置換低級アルキル基、Ｒ^２がフェ
ニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、シクロヘキ
シル基、チエニル基又はインドリル基、Ｘが硫黄原子、
酸素原子、イミノ基又は低級アルキル基置換イミノ基で
ある化合物があげられる。

【０００８】これらのうち薬効上好ましい化合物として
は、Ｒ^１が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニル基置換
低級アルキル基、Ｒ^２がフェニル基、低級アルコキシ基
置換フェニル基又はインドリル基、Ｘがイミノ基又は低
級アルキル基置換イミノ基、Ｙ^１がイミノ基、酸素原子
又は硫黄原子、Ｙ^２が窒素原子、ｍが２、ｎが０である
化合物があげられ、更に好ましい化合物としては、Ｒが
水素原子、Ｒ^１が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アル
キル基又はフェニル基置換低級アルキル基、Ｒ^２がフェ
ニル基又はインドリル基、Ｘがイミノ基、Ｙ^１が酸素原
子又は硫黄原子、Ｙ^２が窒素原子、ｍが２、ｎが０であ
る化合物があげられる。

【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離カルボン酸
が優れた薬理活性を有し、一方そのエステルは、生体内
で代謝を受け、遊離のカルボン酸に加水分解されて活性
を発揮するプロ・ドラッグとなるものである。このた
め、かかるエステル残基は、生体内で加水分解された
際、薬効発現に関与せず、薬理的に許容しうるものであ
れば、いずれも用いることができる。エステル化合物の
具体例としては、例えば、モノＣ_１−８アルキルエステ
ル、ジＣ_１−８アルキルエステル、モノ（フェニル低級
アルキル）エステル、ジ（フェニル低級アルキル）エス
テル、モノＣ_１−８アルキル−モノ（フェニル低級アル
キル）エステル等があげられる。またこのうち、好まし
いエステル化合物は、モノもしくはジＣ_１−８アルキル
エステル化合物であり、モノもしくはジエチルエステル
化合物が特に好ましい。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕
又はそのエステルの薬理的に許容しうる塩としては、例
えば臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無
機酸付加塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩等の有機酸付加塩をあげることができ
る。

【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕は、２個の不斉炭素
原子にもとづく４種の光学活性体及びその混合物のいず
れをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原子が共にＳ
配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称する〕が薬効上
とりわけ好ましい。また本発明の目的物〔Ｉ〕に於い
て、低級アルキル基及び低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基を意
味する。

【００１１】目的物〔Ｉ〕、そのエステル又はそれらの
塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤
として用いることができる。又、医薬製剤は、錠剤、カ
プセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、
懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。更に非経
口的に投与する場合には、注射剤の形でも用いることが
できる。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態
及び治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常一
日当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ
／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００１２】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は（１）一般式〔ＩＩ〕

【００１３】

【化９】

【００１４】〔但し、Ｒ^３はカルボキシル基の保護基，
Ｘ^１は硫黄原子、酸素原子又は置換基を有していてもよ
いイミノ基を表し、Ｒ^１、及びＲ^２は前記と同一意味を
有する。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩或い
はその遊離のカルボキシル基における反応性誘導体と一
般式〔ＩＩＩ）

【００１５】

【化１０】

【００１６】〔但し、Ｒ^４はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｒ、Ｙ^１、Ｙ^２、ｍ及びｎは前記と同一意味を有
する。〕で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反
応させるか、又は（２）一般式〔ＩＶ〕

【００１７】

【化１１】

【００１８】〔但し、Ｚ^１は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。〕で示される酢酸化合物
と一般式〔Ｖ〕

【００１９】

【化１２】

【００２０】〔但し、Ｘ^２はチオール基、水酸基、又は
置換基を有していてもよいアミノ基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。〕で示される化合物又はその
塩とを縮合反応させた後、（３）Ｘ^１が非置換イミノ基
又はＸ^２が非置換アミノ基の場合は、所望により該生成
物を低級アルキル化し、（４）更に所望により保護基Ｒ
^３及び／又はＲ^４を除去して製造することができる。カ
ルボキシル基の保護基Ｒ^３及びＲ^４としては、低級アル
キルエステル、ハロゲン置換低級アルキルエステル、フ
ェニル低級アルキルエステル、フェナシルエステル等を
あげることができる。また、反応性残基Ｚ^１としてはハ
ロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級ア
ルキルフェニルスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基）等をそれぞれ好適に用いること
ができる。

【００２１】カルボン酸化合物〔ＩＩ〕の塩としては例
えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用
いることができ、アミン化合物〔ＩＩＩ〕及び化合物
〔Ｖ〕の塩としては例えば、鉱酸塩などの無機酸塩及び
有機酸塩を適宜用いることができる。カルボン酸化合物
〔ＩＩ〕又はその塩とアミン化合物〔ＩＩＩ〕又はその
塩との縮合反応は、脱水剤の存在下で適宜実施すること
ができる。脱水剤としては、ペプチド合成に用いうるも
のをいずれも用いることができ、例えば、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの
如き水溶性カルボジイミドやジシクロヘキシルカルボジ
イミド等をあげることができる。

【００２２】一方、カルボン酸化合物〔ＩＩ〕のカルボ
キシル基における反応性誘導体とアミン化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩との縮合反応及び酢酸化合物〔ＩＶ〕と
化合物〔Ｖ〕又はその塩との縮合反応は、脱酸剤の存在
下又は非存在下で適宜実施できる。脱酸剤としては、ト
リ低級アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ン、ピリジンの如き有機塩基や、水酸化アルカリ金属、
炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水素化アル
カリ金属の如き無機塩基をいずれも好適に用いることが
できる。また、カルボン酸化合物〔ＩＩ〕のカルボキシ
ル基における反応性誘導体としては、ペプチド合成に慣
用的に用いられるもの、例えば、酸ハライド、活性エス
テル、混酸無水物、アジド等をいずれも用いることがで
きる。これらの反応は、いずれも適当な溶媒中又は無溶
媒で冷却下〜室温、とりわけ−３０℃〜３０℃で実施す
るのが好ましい。溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミドあるいはこれらの混
合溶媒などがあげられる。

【００２３】また、原料化合物〔ＩＩ〕又は〔Ｖ〕にお
いてＸ^１が非置換イミノ基、Ｘ^２が非置換アミノ基の場
合、上記で得られる生成物はさらに低級アルキル化して
もよい。低級アルキル化は、慣用の方法により実施で
き、例えば該生成物と低級アルキルハライドとを反応さ
せて実施できる。低級アルキルハライドとの反応は、脱
酸剤の存在下、溶媒中で好適に実施できる。低級アルキ
ルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど
を好適に使用できる。また、脱酸剤及び溶媒は前記であ
げたものをいずれも使用できる。反応は冷却下〜加温
下、とりわけ室温付近で実施するのが好ましい。かくし
て得た生成物からの、保護基Ｒ^３及び／又はＲ^４の除去
は、当該保護基の種類に応じて、例えば接触還元、酸加
水分解等の常法に従って、実施することができる。

【００２４】また、上記反応のうち、（１），（３）及
び（４）の反応はラセミ化することなく進行するため、
光学活性な原料化合物を用いれば、対応する光学活性な
目的物〔Ｉ〕が得られる。更に、（２）の縮合反応にお
いては、不斉炭素原子上で求核置換反応（ＳＮ２反応）
が起こるが、例えば、脱酸剤の種類など、反応条件を適
宜選ぶことにより、ラセミ化することなく反応が進行す
るため、予め適切な立体配置を有する光学活性原料化合
物を用いることにより、所望の立体配置を有する光学活
性な目的物が得られる。なお、得られた目的物がラセミ
体の場合は、常法（例えばクロマトグラフィー等）によ
り、各光学活性体に分離することもできる。尚、本発明
の原料化合物〔ＩＩ〕は、酢酸化合物〔ＩＶ〕と一般式
〔ＶＩ〕

【００２５】

【化１３】

【００２６】〔但し、Ｒ^５はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｒ^２及びＸ^２は前記と同一意味を有する。〕で示
される酢酸化合物とを脱酸剤（炭酸カリウムなど）の存
在下、溶媒（ヘキサメチルホスホリックトリアミドな
ど）中で縮合させた後、保護基Ｒ^５を除去して製造する
ことができる。また、アミン化合物〔ＩＩＩ〕におい
て、Ｒが水素原子、Ｙ^１が酸素原子、Ｙ^２が窒素原子、
ｎが０である化合物は例えば、一般式〔ＶＩＩ〕

【００２７】

【化１４】

【００２８】〔但し、Ｒ^６はアミノ基の保護基を表し、
ｍは前記と同一意味を有する。〕で示されるアミノ酸化
合物と一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００２９】

【化１５】

【００３０】〔但し、Ｒ^４及びｎは前記と同一意味を有
する。〕で示されるイソシアノ酢酸化合物とを脱酸剤
（トリエチルアミンなど）の存在下、溶媒（ジメチルホ
ルムアミドなど）中で環化反応させ、その後、保護基Ｒ
^６を除去させて製造することができる。また、かくして
得られる生成物を、ジアゾメタンと反応させた後、安息
香酸銀で処理することにより、ｎが１である化合物を製
することができる。

【００３１】一方、Ｙ^１が硫黄原子又は窒素原子であ
り、Ｙ^２が窒素原子であるアミン化合物〔ＩＩＩ〕は、
上記で得られるアミン化合物〔ＩＩＩ〕のオキサゾール
環を溶媒（メタノールなど）中、酸（塩酸など）処理し
て一旦開環した後、さらに硫化剤（ｐ−メトキシフェニ
ルチオノホスフィンスルフィドの二量体等）又はイミノ
化剤（酢酸アンモニウム等）で再び閉環して製造するこ
とができる。更に、オキサゾール環を開環した後、再
閉環反応を行う際に、アシル化剤、硫化剤又はイミノ化
剤を適宜選べば、環上に置換基（Ｒ）を有する原料化合
物〔ＩＩＩ〕が得られる。なお、Ｙ^１が硫黄原子、Ｙ^２
が窒素原子、ｍが０、ｎが１である化合物〔ＩＩＩ〕
は、バイルシュタイン、第２７巻３３６頁記載の方法か
又はこれに準じて製することもでき、また、Ｙ^１がビニ
レン基、Ｙ^２が基：−ＣＨ＝である化合物〔ＩＩＩ〕
は、バイルシュタイン、第１４巻３８３頁記載の方法か
又はこれに準じて製することができる。また、アミン化
合物〔Ｖ〕は一般式〔ＩＸ〕

【００３２】

【化１６】

【００３３】〔但し、Ｘ^３は保護された、置換又は非置
換アミノ基又は保護されたチオール基を表す。〕で示さ
れる酢酸化合物又はそのカルボキシル基における反応性
誘導体とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを、例えば、化合物
〔ＩＩ〕と〔ＩＩＩ〕との反応で説明した方法などによ
り縮合反応させた後、Ｘ^３における保護基を除去して製
造することができる。

【００３４】なお、上記反応のうち、酢酸化合物〔Ｉ
Ｘ〕とアミン化合物〔ＩＩＩ〕、及び酢酸化合物〔Ｉ
Ｖ〕と酢酸化合物〔ＶＩ〕との反応は、いずれも前記反
応（１）及び反応（２）で説明したと同様に、ラセミ化
を伴うことなく進行させることができるため、出発原料
として光学活性化合物を用いることにより、光学活性な
化合物〔ＩＩ〕あるいは〔Ｖ〕を得ることができ、ま
た、得られた化合物がラセミ体である場合には、常法
（例えば、クロマトグラフィー）により各光学異性体に
分離することもできる。

【００３５】

【実施例】

実施例１（１）２−ブロモ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル
３３ｇ、（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル２２．１ｇ、炭酸カリウム１３．８ｇ及びヘキサ
メチルホスホリックトリアミド３０ｍｌの混合物を、室
温で終夜かくはん後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去
する。ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリ
カゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇ及びＮ
−（（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ
−ブチルエステル９．９ｇをそれぞれ油状物として得
る。

【００３６】（Ｓ−Ｓ）体ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．
７６〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．５１〜２．７０
（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．
３０〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、
７．０７〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）、７．３４（ｓ，５
Ｈ）

【００３７】（２）上記（Ｓ−Ｓ）体４．７３ｇ及びト
リフルオロ酢酸３０ｍｌを氷冷下で１０分間、さらに室
温で５０分間かくはん後、溶媒を留去する。残査に１０
％炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、生じる結晶をろ
取して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ン３．０９ｇを得る。Ｍ．Ｐ．１４１〜１４３．５℃

【００３８】（３）本品４．２ｇ、４−ベンジルオキシ
カルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール・
１臭酸塩３．２７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル・１水和物１．５３ｇ、トリエチルアミン１．４ｍ
ｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１．９ｇ及びジメチルホルムア
ミド３０ｍｌの混合物を、−２０℃で１時間、その後室
温で終夜かくはんする。溶媒を留去後、残査に酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−
酢酸エチル）で精製して、４−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾール４．５２ｇを
無色油状物として得る。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６８〜１．
９７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、
２．９７〜３．５９（ｍ，７Ｈ）、４．９５，５．０６
（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、７．０２〜
７．４２（ｍ，２０Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）

【００４０】実施例２〜４（１）対応原料化合物〔ＩＶ〕及び〔ＶＩ〕を実施例
１−（１）と同様に処理して、下記第１表記載の化合物
を得る。

【００４１】

【表１】

【００４２】（２）上記（１）で得た（Ｓ−Ｓ）配置の
生成物を実施例１−（２）と同様に処理して、下記第２
表記載の（Ｓ−Ｓ）体化合物を得る。

【００４３】

【表２】

【００４４】（３）上記（２）で得た生成物を実施例１
−（３）と同様に処理して、下記第３表記載の（Ｓ−
Ｓ）体化合物を得る。

【００４５】

【表３】

【００４６】実施例５〜１４対応原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＩＩ〕を実施例１−
（３）と同様に処理して、下記第４〜６表記載の（Ｓ−
Ｓ）体の目的物を得る。

【００４７】

【表４】

【００４８】

【表５】

【００４９】

【表６】

【００５０】実施例１５４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド５
０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在下、３気圧
で５時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶媒を留去
し、得られる結晶をメタノールから再結晶して、４−カ
ルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇを得る。Ｍ．Ｐ．１７９〜１８１℃（分解）

【００５１】実施例１６〜２２実施例３〜６、８、９及び１３で得た生成物を実施例１
５と同様に処理して、下記第７及び８表記載の（Ｓ−
Ｓ）体の目的物を得る。

【００５２】

【表７】

【００５３】

【表８】

【００５４】実施例２３４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
チアゾール２．２ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液３０
ｍｌの混合物を室温で１日間かくはんする。溶媒留去
後、１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、得られる結晶
をメタノール−イソプロピルエーテル混液から再結晶し
て４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）
−フェニルアラニル〕アミノエチル｝チアゾール１．２
７ｇを得る。Ｍ．Ｐ．１２１〜１２４℃

【００５５】実施例２４及び２５実施例１１及び１４で得た生成物を実施例２３と同様に
処理して、下記第９表記載の（Ｓ−Ｓ）体の目的物を得
る。

【００５６】

【表９】

【００５７】実施例２６〜３５（１）（２Ｒ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−プロピオン酸エチル５．１９ｇ、（Ｌ）
−フェニルアラニンベンジルエステル１５．７４ｇ、ジ
（イソプロピル）エチルアミン２．９１ｇ及びヘキサメ
チルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合物を７０℃で
２日間かく拌後、酢酸エチルを加える。混合物を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマ
ト（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）を精製し
て、Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−フ
ェニルエチル）−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエ
ステル４．４５ｇを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（ｔ，３Ｈ）、２．
９５（ｔ，４Ｈ）、３．５５〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、
３．９９（ｑ，２Ｈ）、５．０１（ＡＢｑ，２Ｈ）、
７．０８〜７．３３（ｍ，１５Ｈ）

【００５８】対応原料化合物を上記と同様に処理して、
下記第１０表記載の化合物を得る。

【００５９】

【表１０】

【００６０】（２）上記で得た生成物を実施例１−
（２）又は実施例１５と同様に処理して、下記第１１表
記載の化合物を得る。

【００６１】

【表１１】

【００６２】（３）上記で得た生成物を実施例１−
（３）と同様に処理して、下記第１２〜１５表記載の化
合物を得る。

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【００６６】

【表１５】

【００６７】実施例３６〜４７対応原料化合物を実施例１−（３）と同様に処理して、
下記第１６〜１９表記載の化合物を得る。

【００６８】

【表１６】

【００６９】

【表１７】

【００７０】

【表１８】

【００７１】

【表１９】

【００７２】実施例４８（１）（２Ｓ）−３−（２−チエニル）−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２．５６ｇ、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・臭化水素酸塩２．３９ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・水和物１．４２ｇ及びジメ
チルホルムアミド３０ｍｌの混合物を−２０℃に冷却
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１．７７ｇを加える。１０分
後、トリエチルアミン０．９３ｇを加え、徐々に室温に
もどした後、終夜攪拌する。溶媒を留去し、残査に酢酸
エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム
−酢酸エチル＝１９：１）で精製して、４−ベンジルオ
キシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール
３．５ｇをシロップとして得る。

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１５〜３．
２８（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、
４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．３
１（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７５
（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．
０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２
（ｍ，１０Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）

【００７４】（２）本品２．６７ｇ及び２５％臭化水素
−酢酸溶液２０ｍｌの混合物を室温で１０分間攪拌後、
溶媒を留去し、残査にエチルエーテルを加えて粉末化す
る。得られた粉末１．６７ｇ、（１Ｒ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）−３−フェニルプロパン１．６７ｇ、トリエチルア
ミン１．７５ｍｌ及びヘキサメチルホスホリックトリア
ミド２０ｍｌの混合物を７５℃で終夜攪拌後、酢酸エチ
ルを加える。混合物を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し残査
をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム−酢
酸エチル＝９８：２）で精製し、４−ベンジルオキシカ
ルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−（２−チ
エニル）−２−（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ）プロピオ
ニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール２．１ｇを得る。Ｍ．Ｐ．８１〜８３℃

【００７５】実施例４９〜５１（１）対応原料化合物を実施例４８−（１）と同様に処
理して、次の化合物を得る。

【００７６】４９−（１）：４−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル）アミノエチル｝オキサゾー
ルＭ．Ｐ．１４８〜１４９℃

【００７７】５０−（１）：３−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）
−フェニルアラニル）アミノ｝ベンゼンＭ．Ｐ．１４１〜１４３℃

【００７８】５１−（１）：４−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２−｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル）アミノ｝チアゾールＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０３〜３．３８（ｍ，２
Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、４．７３〜４．８９
（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．
１４（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．４１（ｓ，１
Ｈ）

【００７９】（２）上記（１）で得た化合物及び対応原
料化合物をそれぞれ実施例４８−（２）と同様に処理し
て、次の化合物を得る。

【００８０】４９−（２）：４−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−（２−チエニル）プロピル）−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾー
ル性状：シロップＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、
１．５０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３９
（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３〜
３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，２
Ｈ）、５．０２及び５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３
５（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８５
（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．
５２（ｍ，１６Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）

【００８１】５０−（２）：３−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−｛〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニル
アラニル〕アミノ｝ベンゼン性状：シロップＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６０〜２．２５（ｍ，４
Ｈ）、２．５１〜３・０２（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜
３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９８及び５．０８（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、５．３２及び５．４１（ＡＢｑ，２Ｈ）、
６．８５〜７．４４（ｍ，２４Ｈ）、７．７０〜８．０
１（ｍ，１Ｈ）

【００８２】５１−（２）：４−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２−｛（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル）アミノ｝チアゾール性状：シロップＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８５〜２．０６（ｍ，２
Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜
２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．００（ｍ，１
Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７６
（ｓ，２Ｈ）、５．１５〜５．１７（ｍ，４Ｈ）、６．
８０〜７．４２（ｍ，２１Ｈ）

【００８３】実施例５２〜６８実施例２６〜３２、３６〜３９、４１〜４３、４６〜４
７、４９で得た生成物をそれぞれ実施例１５と同様に処
理して、下記第２０〜２４表記載の化合物を得る。

【００８４】

【表２０】

【００８５】

【表２１】

【００８６】

【表２２】

【００８７】

【表２３】

【００８８】

【表２４】

【００８９】実施例６９実施例１で得た化合物２．６ｇ、ヨウ化メチル０．４ｍ
ｌ、炭酸カリウム０．８３ｇ及びヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド３ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌後、酢
酸エチルを加える。不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル＝９５：５）で精製
して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−フェニルアラ
ニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．８１ｇを油状物
として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６５（ｓ，１Ｈ）、１．
６５〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、
２．３５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．８２
（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．５６（ｍ，７Ｈ）、４．
９２〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、
６．９９〜７．４３（ｍ，２０Ｈ）、７．６５（ｓ，１
Ｈ）

【００９０】実施例７０〜７１実施例５０及び６９で得た化合物を実施例１５と同様に
処理して、次の化合物を得る。

【００９１】７０：３−カルボキシ−１−｛〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ｝ベンゼンを得
る。Ｍ．Ｐ．２０１〜２０２℃（分解）

【００９２】７１：４−カルボキシ−５−｛２−（Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｎ−メチル−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝オキサゾールＭ．Ｐ．１０４〜１０６℃

【００９３】実施例７２〜７３実施例４９及び５１で得た化合物を実施例２３と同様に
処理して、次の化合物を得る。

【００９４】７２：４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−（２−チエニル）プ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾールＭ．Ｐ．１２５〜１２７℃（分解）

【００９５】７３：４−カルボキシメチル−２−｛〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ｝チアゾールＭ．Ｐ．１７８℃（分解）

【００９６】実施例７４実施例３５で得た化合物０．３５ｇ、２Ｎ−ＮａＯＨ
０．８８ｍｌ及びメタノール２０ｍｌを室温で終夜かく
拌後、混合物に水を加える。メタノールを留去し、残査
をエチルエーテル抽出後、水層を１Ｎ−ＨＣｌで中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え、粉末化する
ことにより、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−（Ｏ−
メチル）−（Ｌ）−チロシル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール０．１８ｇを得る。Ｍ．Ｐ．１０３〜１０６℃

【００９７】実施例７５〜８０実施例２６、３３〜３５及び４６で得た化合物を実施例
７４を同様に処理して、下記第２５表記載の化合物を得
る。

【００９８】

【表２５】

【００９９】実施例８１（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニ
ルエタンチオール１．２ｇ、水素化ナトリウム（６０％
オイル）０．２２ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍｌ
の混合物を室温で３０分間攪拌後、氷冷下２−ブロモ−
４−フェニル酪酸ベンジルエステル１．７ｇのジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌す
る。混合物にエチルエーテルを加え、洗浄後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲルクロマト（溶媒：ヘキサン−エ
チルエーテル＝９５：５）で精製して、１−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル＝１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル＝スルフィ
ド１．２５ｇを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（ｍ，９Ｈ）、１．
９６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜３．１４
（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、５．
１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．３６（ｍ，１５Ｈ）

【０１００】（２）本品１．４７ｇ、アニソール１．７
１ｇ及びトリフルオロ酢酸１０ｍｌの混合物を室温で１
時間かく拌後、溶媒を留去する。残査にトルエンを加え
再び溶媒を留去する。該操作を２回繰り返す。得られる
生成物０．８６ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・水和物０．５５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．６９ｇ及
びトリエチルアミン０．５ｍｌを−２０℃で混合した
後、室温まで徐々にもどしながら終夜攪拌する。溶媒を
留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残査をシリカゲルクロマト（溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル＝５：１）で精製して、４−ベンジルオキ
シカルボニル−５−｛〔（２Ｓ）−３−フェニル−２−
（１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ルチオ）プロピオニル〕アミノエチル｝オキサゾール
１．１３ｇを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．
１２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８２
（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．５２（ｍ，７Ｈ）、５．
１０（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜
７．４１（ｍ，２０Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）

【０１０１】（３）本品１．００ｇ、パラジウムブラッ
ク２ｇ及びメタノール５０ｍｌの混合物を水素雰囲気
（３気圧）下で終夜攪拌する。触媒をろ別後、溶媒を留
去して、４−カルボキシ−５−｛〔（２Ｓ）−３−フェ
ニル−２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピルチ
オ）プロピオニル〕アミノエチル｝オキサゾール０．６
９ｇを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７５〜１．９８（ｍ，２
Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜
２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８９（ｍ，２
Ｈ）、３．０１〜３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．３６〜
３．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３７（ｍ，１０
Ｈ）、８．２５及び８．２６（ｓ，ｓ，１Ｈ）

【０１０２】参考例１（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン３
３．５ｇ、イソシアノ酢酸メチルエステル１５ｇ、ジエ
チルホスホリルシアニド３１．８ｇ、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン２３ｇ、トリ
エチルアミン４２ｍｌ及びジメチルホルムアミド３００
ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはんする。その後溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲル精製し、イソプロピルエーテル
で結晶化後、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液よ
り再結晶して、４−メトキシカルボニル−５−｛２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾ
ール２２．６ｇを得る。Ｍ．Ｐ．６８〜７０℃

【０１０３】（２）本品５ｇ及び２５％臭化水素−酢酸
溶液５０ｍｌを室温で１５分間かくはんし、その後溶媒
を留去する。残査をジエチルエーテルで結晶化して、４
−メトキシカルボニル−５−（２−アミノエチル）オキ
サゾール・１臭酸塩を粗結晶として得、精製することな
く次反応に用いる。

【０１０４】参考例２（１）対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処
理して、次の化合物を得る。４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル｝オキサゾールＭ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２）本品を参考例１−（２）と同様に処理して、４
−ベンジルオキシカルボニル−５−（３−アミノプロピ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を得る

【０１０５】参考例３〜９（１）対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処
理して、下記第２６表記載の化合物を得る。

【０１０６】

【表２６】

【０１０７】（２）（１）で得た化合物を参考例１−
（２）と同様に処理して、下記第２７表記載の化合物を
得る。

【０１０８】

【表２７】

【０１０９】参考例１０（１）４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３０
ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌの混合物を、室温で３時間かくはんする。メ
タノールを留去後、氷冷下１Ｎ塩酸を滴下し、得られる
結晶をろ取して、４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２
５．８ｇを得、精製することなく次反応に用いる。

【０１１０】（２）本品２．９ｇ、ジシクロヘキシルア
ミン１．８１ｇ、ヨウ化エチル２．３３ｇ及びジメチル
ホルムアミド２０ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはん
する。溶媒留去後、残査に酢酸エチル３０ｍｌを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製
後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液より再結晶して、４−エトキシカルボニ
ル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル｝オキサゾール２．８９ｇを得る。Ｍ．Ｐ．４６〜４８℃

【０１１１】（３）本品３．１８ｇを参考例１−（２）
と同様に処理して、４−エトキシカルボニル−５−（２
−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩を粗結晶とし
て得、精製することなく次反応に用いる。

【０１１２】参考例１１（１）４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３６．
５ｇ、濃塩酸９０ｍ１及びメタノール２７０ｍｌの混合
物を、５５℃で６時間かくはんする。溶媒留去後、残査
をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン２１
ｍｌで中和する。さらに溶液を０℃に冷却し、ギ酸４５
０ｍｌを加え、同温度で無水酢酸１５０ｍｌを滴下す
る。１０℃で３時間かくはん後、氷水を加え、溶媒留去
後、残査を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をシリカゲルで精製し、３−オキソ−５−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ホルミル
アミノ）ペンタン酸メチルエステル２０ｇを無色油状物
として得る。

【０１１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８６〜３．
１３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、
３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．２
９（ｄ，１Ｈ）、５．１〜５．５（ｂｒ，１Ｈ）、６．
８〜７．０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，５Ｈ）、８．２
２（ｓ，１Ｈ）

【０１１４】（２）本品２０ｇ、２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
ェタン−２，４−ジスルフィド１２．５ｇ及びトルエン
３００ｍｌの混合物を３０分間還流する。溶媒留去後、
残査をシリカゲルで精製後、イソプロピルエーテルで結
晶化し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液より再
結晶して、４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝チアゾール１
０．５ｇを得る。Ｍ．Ｐ．１０８〜１１０℃

【０１１５】（３）本品を参考例１０−（１）と同様に
処理して、４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル｝チアゾールを粗結晶とし
て得、精製することなく次反応に用いる。

【０１１６】参考例１２〜１６（１）対応化合物を参考例１１−（１）〜（２）と同様
に処理して、下記第２８表記載の化合物を得る。

【０１１７】

【表２８】

【０１１８】（２）対応化合物を参考例１−（２）と同
様に処理して、下記第２９表記載の化合物を得る。

【０１１９】

【表２９】

【０１２０】参考例１７（１）対応原料化合物を参考例１１−（１）と同様に
処理して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ベンジルオキ
シカルボニル−４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エチル｝イミダゾールを得るＭ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２）本品を参考例１−（２）と同様に処理して、５
−ベンジルオキシカルボニル−４−｛２−アミノエチ
ル｝イミダゾール・１臭酸塩を得る

【０１２１】参考例１８（１）４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２．９ｇ、ピリ
ジン４．９ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール６ｍｌ及び
クロロホルム５０ｍｌの混合物に、−１０℃でホスホリ
ルクロリド１．８４ｇを滴下し、同温度で１時間、さら
に室温で終夜かくはんする。洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲル精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝オキサゾール２．８５ｇを無色油状物
として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８（ｓ，９Ｈ）、３．
２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５９
（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，
５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）

【０１２２】（２）本品３．４５ｇ及びシュウ酸０．９
ｇを参考例１−（２）と同様に処理後、得られる結晶を
テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテル混液から再
結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−
（２−アミノエチル）オキサゾール・１シュウ酸塩２．
８ｇを得る。Ｍ．Ｐ．１１６〜１２０℃

【０１２３】

【発明の効果】本発明の目的物であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容しう
る塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害作用
を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）
の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、血管拡張作
用、レニン分泌抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用
等を示すとともに、毒性が低く医薬として安全性が高
い。このため、高血圧、心不全、腎機能不全等の疾患に
対する治療及び／又は予防薬として用いることができ
る。特に高血圧症の治療としては、現在カプトプリル、
塩酸デラプリル等のアンギオテンシン変換酵素阻害剤
（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用されているが、本発明
の目的物、エステル及びそれらの薬理的に許容しうる塩
は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、低レニ
ン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を具備す
るものである。

【０１２４】例えば、高血圧モデルラットで降圧作用を
調べた場合、本発明の目的物である４−エトキシカルボ
ニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルア
ラニル〕アミノエチル｝チアゾール、４−カルボキシ−
５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝チアゾール、４−エトキシカルボニ
ル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノエチル｝チアゾール又は４−カルボキシ−５−｛２
−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ
エチル｝オキサゾールの３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した
群は、精製水を経口投与した対照群と比較して、いずれ
も有意な降圧が観察された。また、既知のＡＮＰ増強薬
には中性メタロエンドペプチダーゼ阻害活性と共にアン
ギオテンシン変換酵素阻害活性を併有するものもある
が、本発明の目的物はアンギオテンシン変換酵素阻害活
性が弱く、より選択的な中性メタロエンドペプチダーゼ
阻害活性を有するという特長を併せ持つ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０９ 8829−4Ｃ２６３ 8829−4Ｃ (72)発明者矢野浩二東京都保谷市ひばりが丘３丁目５番72− 307 (72)発明者山口勲東京都杉並区荻窪３丁目16番８号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、又はアリール基、含硫もしくは含窒素複素単環
式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基から選ばれる
基で置換された低級アルキル基、Ｒ^２は置換基を有して
いてもよいアリール基、炭素数４〜８のシクロアルキル
基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘは硫黄原子、
酸素原子又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｙ^１
及びＹ^２はＹ^１がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子であ
りＹ^２が窒素原子であるか、又はＹ^１がビニレン基であ
りＹ^２が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を表
す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、そのエステル又
はそれらの薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】Ｒ^１が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖
アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基、チエニル
基置換低級アルキル基又はシクロヘキシル基置換低級ア
ルキル基、Ｒ^２がフェニル基、低級アルコキシ基置換フ
ェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基又はインドリ
ル基、Ｘが硫黄原子、酸素原子、イミノ基又は低級アル
キル基置換イミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘが硫黄原子、イミノ基又は低級アルキ
ル基置換イミノ基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^１が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖
アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニ
ル基置換低級アルキル基、Ｒ^２がフェニル基、低級アル
コキシ基置換フェニル基又はインドリル基、Ｘがイミノ
基又は低級アルキル基置換イミノ基、Ｙ^１がイミノ基、
酸素原子又は硫黄原子、Ｙ^２が窒素原子、ｍが２、ｎが
０である請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｒが水素原子、Ｒ^１が炭素数１〜１０の
直鎖又は分枝鎖アルキル基又はフェニル基置換低級アル
キル基、Ｒ^２がフェニル基又はインドリル基、Ｘがイミ
ノ基、Ｙ^１が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ^２が窒素原子で
ある請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｒが水素原子、メチル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ^１がｓｅｃ−ブチル基、ｓｅｃ−ペンチル
基、ｎ−オクチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、
チエニルエチル基又はシクロヘキシルエチル基、Ｒ^２が
フェニル基、メトキシフェニル基、シクロヘキシル基、
チエニル基又はインドリル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基
又はメチルイミノ基である請求項３記載の化合物。
【請求項７】Ｒが水素原子、メチル基又はフェニル
基、Ｒ^１がｎ−オクチル基、フェニルエチル基又はチエ
ニルエチル基、Ｒ^２がフェニル基、メトキシフェニル基
又はインドリル基、Ｘがイミノ基又はメチルイミノ基で
ある請求項４記載化合物。
【請求項８】Ｒが水素原子、Ｒ^１がｎ−オクチル基又
はフェニルエチル基、Ｒ^２がフェニル基又はインドリル
基、Ｘがイミノ基、Ｙ^１が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ^２
が窒素原子である請求項７記載化合物。
【請求項９】ジカルボン酸誘導体の炭素数１〜１０の
直鎖又は分子鎖アルキルエステル又はフェニル低級アル
キルエステルである請求項１〜８記載の化合物。
【請求項１０】モノもしくはジ低級アルキルエステル
である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】２個の不斉炭素原子が共にＳ配置の絶
対配置をとる請求項１〜１０記載の化合物。
【請求項１２】一般式〔ＩＩ〕【化２】〔但し、Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基、又はアリール基、含硫もしくは含窒素複素単環式
基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基から選ばれる基
で置換された低級アルキル基、Ｒ^２は置換基を有してい
てもよいアリール基、炭素数４〜８のシクロアルキル基
又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｒ^３はカルボキシ
ル基の保護基、Ｘ^１は硫黄原子、酸素原子、又は置換基
を有していてもよいイミノ基を表す。〕で示されるカル
ボン酸化合物又はその塩或いはその遊離のカルボキシル
基における反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕【化３】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ^４はカルボキシル基の保護基、Ｙ^１及びＹ
^２はＹ^１がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子でありＹ^２
が窒素原子であるか、又はＹ^１がビニレン基でありＹ^２
が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を表す。〕
で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応させ、
Ｘ^１が非置換イミノ基の場合、所望により低級アルキル
化し、さらに所望により保護基Ｒ^３及び／又はＲ^４を除
去し、またさらに要すれば生成物をそのエステル又はそ
れらの薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一
般式〔Ｉ〕【化４】〔但し、記号は前記と同一意味を有する。〕で示される
ジカルボン酸誘導体、そのエステル又はそれらの薬理的
に許容しうる塩の製法。
【請求項１３】一般式〔ＩＶ〕【化５】〔但し、Ｒ^１は炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基、又はアリール基、含硫もしくは含窒素複素単環式
基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基から選ばれる基
で置換された低級アルキル基、Ｒ^３はカルボキシル基の
保護基、Ｚ^１は反応性残基を表す。〕で示される酢酸化
合物と一般式〔Ｖ〕【化６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ^２は置換基を有していてもよいアリール
基、炭素数４〜８のシクロアルキル基又は含硫もしくは
含窒素複素環式基、Ｒ^４はカルボキシル基の保護基、Ｙ
^１及びＹ^２はＹ^１がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子で
ありＹ^２が窒素原子であるか、又はＹ^１がビニレン基で
ありＹ^２が基：−ＣＨ＝、Ｘ^２はチオール基、水酸基、
又は置換基を有していてもよいアミノ基、ｍは０〜３、
ｎは０又は１を表す。〕で示される化合物〔Ｖ〕又はそ
の塩とを縮合反応させた後、Ｘ^２が非置換アミノ基の場
合、所望により低級アルキル化し、さらに所望により保
護基Ｒ^３及び／又はＲ^４を除去し、またさらに要すれば
生成物をそのエステル又はそれらの薬理的に許容しうる
塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕【化７】〔但し、記号は前記と同一意味を有する。〕で示される
ジカルボン酸誘導体、そのエステル又はそれらの薬理的
に許容しうる塩の製法。