JPH05194404A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ² ，Ｒ³ は同時にまたは異なって水素原子、水酸基、
低級アルキル基を示し、あるいは一緒になってカルボニ
ル基を形成し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示
し、Ｙは−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ₂ −ＣＯＯ
Ｈを示し、カルボスチリル環中の破線は結合が存在し、
または存在しないことを示す。）で表されるカルボスチ
リル誘導体およびこれを有効成分として含有するトロン
ボキサン拮抗剤。 【効果】本発明の化合物は優れたトロンボキサンＡ₂ 拮
抗作用を示し、かつ安全性も高いので、血栓症、血管攣
縮、喘息等その他トロンボキサンＡ₂ に起因する 疾患
症状の治療、予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたトロンボキサンＡ
₂ （以下TXA₂と云う）の作用に強力に拮抗する新規カル
ボスチリル誘導体又はその塩に関し、血栓症、血管攣
縮、喘息、その他TXA₂に起因する疾患症状の治療、予防
に有用である。

【０００２】

【従来の技術】TXA₂は、動物の各種臓器、例えば、肝
臓、腎臓、肺、脳等に広く分布しているアラキドン酸の
代謝物であり、強力に血小板を凝集させ、血管を収縮さ
せることが知られている（アラキドン酸カスケードと
薬、山本尚三 (1985年) ）。

【０００３】また、TXA₂は気管支および気管平滑筋の強
力な収縮作用を示すことが知られている。このようにTX
A₂は広範囲な病態に関与するものと考えられ、例えば、
心筋梗塞症、狭心症、血栓症、一過性脳虚血、偏頭痛、
脳溢血、脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢循環不
全、高血圧、肺塞栓、気管支喘息、気管支炎、肺炎、腎
炎、肝炎、ショック等の病態に関与していることが知ら
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする問題点】従って、TXA₂に拮抗
することによって、上記疾患に対する治療効果が期待さ
れ、現在までに数多くの研究がなされている。例えば、
特開昭 56-100757号公報にはTXA₂に拮抗する化合物とし
て４−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル］フェニル酢酸誘導体が報告されている。しかし
ながら、医薬品としてはその効力、作用の持続性、副作
用の面で必ずしも満足されるものではない。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは、上記の
問題点を解決する目的で各種カルボスチリル誘導体を合
成し広範な評価を行った結果、特開昭 56-100757号公報
記載の化合物よりも強力なTXA₂拮抗作用を有する一群の
新規カルボスチリル誘導体を見い出し、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキ
ル基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ は同時にまたは異なって水素原
子、水酸基、低級アルキル基を示し、あるいは一緒にな
ってカルボニル基を形成し、Ｘは水素原子またはハロゲ
ン原子を示し、Ｙは−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ
₂ −ＣＯＯＨを示し、

【０００８】

【化４】

【０００９】は単結合または二重結合を示す。）で表さ
れるカルボスチリル誘導体又はその薬理的に許容される
塩に関する。本発明における低級アルキル基としては、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げら
れ、メチル、エチル、プロピル、ブチル基及びその異性
体が好ましい。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フ
ッ素またはヨウ素原子が挙げられる。なお、上記一般式
（Ｉ）においてＲ² 、Ｒ³ が水酸基を示す場合は、一方
が異なる基であることが好ましい。本発明化合物（Ｉ）
は不斉炭素原子を有する場合があるので光学異性体また
は立体異性体が存在する場合があるが、本発明はこれら
の異性体も包含するものである。本発明の化合物（Ｉ）
は以下に記載する方法により製造することができる。製
造法Ａ

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、 tBuはｔ−ブチル基を示し、Bnは
ベンジル基を示し、Ｒ⁴ は低級アルキル基を示し、Ｒ¹
およびＸは前記と同意義を示す。） 化合物（II）を例えば酢酸、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジクロロエタン又はジクロロメタン等の不活性
溶媒中、例えば酢酸アンモニウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの
無機塩基類またはトリエチルアミン、ピリジン、エチレ
ンジアミンなどの有機塩基類の存在下、ニトロアルカン
類、好ましくはニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプ
ロパンまたはニトロブタン等と25〜120 ℃の温度範囲で
縮合させる。次いで生成物（III）のニトロ基およびオ
レフィン部分を還元し、脱ベンジル化してアミン誘導体
とする。次いで、好ましくは塩基類の存在下、ジ−ｔ−
ブチルカーボネート等を用いてアミノ基を保護し化合物
（IV）とする。

【００１２】化合物（IV）の水酸基に好ましくは塩基、
例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムおよび炭酸カリウム等の存在下、適当な溶媒、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド等中、ブロモ酢酸エステル等のハロ
ゲン化酢酸エステル類を縮合させて化合物（Ｖ）とし、
酸性条件下、例えば塩酸、硫酸、トリフロロ酢酸あるい
はこれらの酸類と適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン
との混液中、アミノ基の脱保護反応を行い、例えば水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基類またはトリエチルアミン、ピリジンなどの
有機塩基類の存在下、所望のスルホニルクロリド類と縮
合し、脱エステル化反応を行い目的物（Ia）を製造する
ことができる。また、化合物（Ｖ）の二重結合を一般的
な方法で還元した後、上記と同様に脱エステル化反応を
行い目的物（Ib）を製造することができる。製造法Ｂ

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｘ、 tBuおよびBnは
前記と同意義。）一般式（VI）で表わされる化合物をリ
ホルマットスキー反応に付し化合物（VII）とした後、
脱水酸化反応および還元的脱ベンジル化反応を行い、次
いでフェノール性水酸基を適当な保護基、例えばアリー
ルメチル基、好ましくはベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３，４−ジメトキシベンジル基で保護し、得ら
れた化合物（VIII）をクルチウス転位させて化合物（I
X）とする。適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等中、金属触媒、
例えばパラジウム、白金等を用い常圧のもとで室温下還
元的に脱ベンジル化を行い、次いで製造法Ａに準じてフ
ェノール性水酸基を所望のハロゲン化酢酸エステル類で
反応し、化合物（Ｘ）を合成することができる。エステ
ルを酸で加水分解し、アミノ基の脱保護を行い、次いで
スルホニルクロリド類と縮合し目的物（Ic）を製造する
ことができる。 製造法Ｃ

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、ＸおよびBnは前記と
同意義。）一般式（VI）で表わされる化合物をクルチウ
ス転位させて化合物（XI）とし、以下、製造法Ｂと同様
に脱ベンジル化反応およびアルキル化反応を行い化合物
（XII ）を得た後、アルカリで加水分解してスルホンア
ミドとし目的物（Id）を製造することができる。 製造法Ｄ

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ⁴ 、Ｘ、 tBuおよびBnは前記と
同意義。）化合物（XV）にジホルミルアミドナトリウム
を縮合させ、酸性として生じるアミノ基を保護し、化合
物（XVI ）から製造法Ｂに準じて化合物（XVII）を経
て、目的物（Ie）および目的物（If）を製造することが
できる。

【００１９】かくして得られた本発明の化合物（Ｉ）
は、後述のごとく優れたTXA₂拮抗作用を有し、かつ安全
性も高いため血小板凝集抑制剤として有用であり、例え
ば脳血栓症、冠状動脈血栓症、肺塞栓症、慢性動脈閉塞
症、血栓脈管炎等の血栓症、塞栓症の治療及び予防に用
いることができる。また、本発明化合物（Ｉ）及びその
塩は心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出
血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息等の治療、緩和及び予
防に用いることもできる。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）は遊離の形あるいは
その塩のいずれでも医薬用途に用いることができる。医
薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容されるものが好
ましく、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等の無機塩類あるいはアンモニウム
塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミ
ン塩、塩基性アミノ酸塩等の有機塩類が好ましい。

【００２１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、製
薬上許容される補助剤を配合して、経口投与あるいは非
経口投与用製剤として使用することができる。経口投与
用の製剤としては、上記化合物を適当な添加剤、たとえ
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、
ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、
これらの固型製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、セルロースアセテートフタレー
ト、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を
用いて腸溶性製剤とすることができる。経口投与用の液
剤としては、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含むことができる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤のような補助剤を含有して
いてもよい。その他、公知の方法により処方されるエア
ゾール剤とすることもできる。非経口投与用の製剤とし
ては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面
活性剤等を組み合せることにより注射用液剤とすること
ができる。さらに、公知の方法により処方される吸入
剤、外用液剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏のような塗布剤と
することができる。

【００２２】前記疾患の治療または予防効果に必要な本
発明の化合物（Ｉ）の投与量は、その製剤形態、投与形
態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に対する
１日の経口投与量は１〜1000mgであり、好ましくは５〜
500 mgである。投与方法は１日２〜３回に分けて投与す
ることができる。

【００２３】次に試験例を挙げて本発明化合物の有用性
を説明する。 試験例１ 採血量の1/10容の 3.8％クエン酸ナトリウムを入れた注
射筒を用い、ウサギの耳静脈あるいは腹部大動脈より採
血した。血液は常温下に 160×ｇ、12分間遠心し、上清
を多血小板血漿（ PRP）とした。 PRPにEDTA 2mMを含ん
だ洗浄用mediumを等量加え、2000×ｇ、10分間遠心し血
小板を分離した。得られた血小板の沈澱をCa²⁺−freeの
洗浄用mediumを用いて数回洗浄した。洗浄した血小板Ca
²⁺濃度 1mMのmediumに再懸濁させparticle counter（PC
-601、エルマ光機）を用いて測定し、同じmediumを用い
て血小板数を５×10⁵ cells ／μｌとなるように調製し
た。調製した洗浄血小板浮遊液をシリコンコーティング
を施したガラス製円筒型キュベットに 250μｌ入れ、血
小板凝集測定装置（HEMA TRACER PAT-6A；二光バイオサ
イエンス）に装着し、被験薬物10μｌを加え、２分後に
凝集素10μｌを加え血小板凝集を測定した。結果（50％
抑制濃度の逆対数：pIC₅₀ 値）を表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】毒性試験 ４〜５週齢の ICR系マウスを１群10匹として用いた。各
実施例化合物を10％アラビアゴムに懸濁した後、それぞ
れ1000mg／kgの用量にて経口投与し、72時間観察した。
その結果上記条件において死亡例は認められなかった。

【００２６】

【実施例】次に参考例、実施例を挙げて本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれによって限定されるもので
はない。本発明化合物（Ｉ）の製造中間体を参考例とし
て示した。 実施例１（製造法Ａ） ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸

【００２７】

【化９】

【００２８】工程１ （８−ベンジルオキシカルボスチリル−５−イル）グリ
オキサール41ｇをメタノールに懸濁し、氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム 6.2ｇを加え、30分間攪拌した。室温
に戻して、さらに１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、
食塩水1.8 ｌ中に加えた。ｎ−ブタノールと酢酸エチル
の混液で抽出し溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：
１）で精製し、得られた結晶をメタノール 300mlと水85
mlの混液に懸濁し、氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム16.5
ｇを加えた。室温で２時間攪拌後、水1.2 ｌを加え、得
られた結晶を酢酸から再結晶し、８−ベンジルオキシ−
５−ホルミルカルボスチリル20.4ｇを得た。収率58％。 融点： 147〜149 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 279（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：1685,1650

【００２９】工程２ 工程１で得た８−ベンジルオキシ−５−ホルミルカルボ
スチリル16.1ｇを酢酸60mlに懸濁し、ニトロメタン30ml
及び酢酸アンモニウム11.5ｇを加え、110 ℃にて６時間
攪拌した。冷後、水600 mlを加え、得られた結晶を酢酸
から再結晶し８−ベンジルオキシ−５−（２−ニトロエ
チレン）カルボスチリル16.6ｇを得た。収率89％。 融点（分解点）： 200〜230 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 322（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：1700,1630

【００３０】工程３ 工程２で得た８−ベンジルオキシ−５−（２−ニトロエ
チレン）カルボスチリル16.6ｇをジメチルホルムアミド
85mlとメタノール85mlの混液に懸濁し、氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム 5.2ｇを加えた。５〜10℃で３時間攪
拌し、食塩水1.7 ｌ中に加え、得られた結晶を酢酸エチ
ルとエタノールの混液から再結晶し８−ベンジルオキシ
−５−（２−ニトロエチル）カルボスチリル13.8ｇを得
た。収率83％。 融点： 178〜179 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 324（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：1650,1545

【００３１】工程４ 工程３で得た８−ベンジルオキシ−５−（２−ニトロエ
チル）カルボスチリル14.6ｇを酢酸 300mlに懸濁し、10
％パラジウム炭素３ｇを加えて、常圧水素雰囲気下40℃
で14時間攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を留去し
た。残留物をメタノール 600mlに溶解し、氷冷下、トリ
エチルアミン 6.3ｇおよびジ−ｔ−ブチルカーボネート
20.7ｇを加えた。氷冷下 1.5時間攪拌後、40％メチルア
ミン26mlを加え室温で30分間攪拌し、溶媒留去した。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝７：１）にて精製し得ら
れた結晶を酢酸エチルとエタノールの混液から再結晶
し、８−ヒドロキシ−５−［２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エチル］カルボスチリル 7.8ｇを得た。収
率57％。 融点（分解点）： 194〜197 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 304（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3380,1680,1650

【００３２】工程５ 工程４で得た８−ヒドロキシ−５−［２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル］カルボスチリル 6.4ｇを
ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、炭酸カリウム 5.9
ｇおよびα−ブロモ酢酸エチル 3.9ｇを加え、室温で24
時間攪拌した。水400 mlを加え酢酸エチルにて抽出し、
溶媒留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテルにて
洗浄し、｛５−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸エ
チル 6.1ｇを得た。収率74％。 融点： 168〜170 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 390（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3260,1750,1690,1655

【００３３】工程６ 工程５で得た｛５−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸
エチル 2.6ｇを塩化メチレン14mlに懸濁し、氷冷下、ト
リフルオロ酢酸８ｇを滴下した。氷冷下５時間攪拌後、
塩化メチレン 100ml、炭酸カリウム13.7ｇ、水80ml、４
−クロロベンゼンスルホニルクロリド 1.5ｇを加え、室
温で１時間攪拌した。有機層を分取し、水洗、乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）にて精
製し、得られた結晶を酢酸エチルとエタノールの混液か
ら再結晶し、｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキ
シ酢酸エチル 2.2ｇを得た。収率71％。 融点： 152〜153 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 464（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3300,1755,1650

【００３４】工程７ 工程６で得られた｛５−［２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝
オキシ酢酸エチル 2.1ｇをメタノール60mlに懸濁し、５
Ｎ水酸化ナトリウム10mlを加えた。室温で１時間攪拌
後、溶媒を留去し、残留物に３Ｎ塩酸を加えて酸性とし
た。析出した結晶を酢酸から再結晶し、｛５−［２−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カル
ボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸 1.9ｇを得た。収率
96％。 融点： 250℃以上 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 437（Ｍ⁺ ＋１） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3275,1735,1630 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：13.2（ brs，1H）， 10.69（ b
rs，1H），7.90（ｄ，1H），7.85（ｔ，1H），7.69
（ｄ，2H），7.58（ｄ，2H），7.04（ｄ，1H），6.93
（ｄ，1H），6.54（ｄ，1H），4.81（ｓ，2H），3.05〜
2.85（ｍ，4H）

【００３５】工程７で得た標記化合物１ｇを10％水酸化
ナトリウム２mlに溶解し、 HP-20カラムで精製し、ナト
リウム塩 0.8ｇを得た（無晶形粉末）。 ＩＲ（KBr ）cm^-1：3250,1655,1605 実施例２（製造法Ａ） ｛５−［２−ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カル
ボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸

【００３６】

【化１０】

【００３７】実施例１の方法に準拠して標記化合物を製
造した。 融点： 261〜264 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384（Ｍ⁺ −18） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3240,1730,1630 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：13.0（ brs，1H）， 10.70（ b
rs，1H），7.88（ｄ，1H），7.80〜7.70（ｍ，3H），7.
65〜7.50（ｍ，3H），7.04（ｄ，1H），6.92（ｄ，1
H），6.54（ｄ，1H），4.79（ｓ，2H），3.05〜2.85
（ｍ，4H） ナトリウム塩（無色結晶） 融点（分解点）： 230〜239 ℃ ＩＲ（KBr ）cm^-1：3250,1650,1600 実施例３（製造法Ｂ） ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ−
１−メチル）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキ
シ酢酸

【００４０】

【化１１】

【００４１】工程１ ５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボスチリル20ｇ
をテトラヒドロフラン150mlに懸濁し、亜鉛末17.4ｇを
加えて40〜65℃でα−ブロモ酢酸エチル30mlを約30分間
で滴下した。30分間還流し、冷後、反応液を10％硫酸１
ｌに加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得ら
れた結晶を酢酸エチル、エタノールおよびｎ−ヘキサン
の混液から再結晶し、３−ヒドロキシ−３−（８−ベン
ジルオキシカルボスチリル−５−イル）ブタン酸エチル
22.8ｇを得た。収率88％。 融点： 150〜151 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 381（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3340,1725,1635

【００４２】工程２ 工程１で得た３−ヒドロキシ−３−（８−ベンジルオキ
シカルボスチリル−５−イル）ブタン酸エチル 6.2ｇを
トルエン 120mlに懸濁し、無水硫酸マグネシウム10ｇお
よびｐ−トルエンスルホン酸 1.2ｇを加え、14時間還流
した。冷後、ろ過し、水、飽和重曹水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残留物をエタノール90mlおよび酢酸エチル30mlの混液に
溶解し、二酸化白金 0.3ｇを加えて常圧水素雰囲気下、
室温で４時間攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を留
去し、得られた結晶を含水エタノールより再結晶し、３
−（８−ヒドロキシカルボスチリル−５−イル）ブタン
酸エチル 3.9ｇを得た。収率89％。 融点： 229〜230 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 275（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3150,3050,1725,1625

【００４３】工程３ 工程２で得た３−（８−ヒドロキシカルボスチリル−５
−イル）ブタン酸エチル 1.0ｇをアセトン20mlに懸濁
し、炭酸カリウム 0.6ｇおよび臭化ベンジル 0.5mlを加
えて 1.5時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に
１Ｎ塩酸20mlを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：
メタノール＝ 100：１）で精製し、得られた油状物を１
Ｎ水酸化ナトリウム10mlとテトラヒドロフラン２mlの混
液に溶解し、60℃で１時間攪拌した。冷後、１Ｎ塩酸を
加えて酸性とし、析出した結晶をエタノールから再結晶
し３−（８−ベンジルオキシカルボスチリル−５−イ
ル）ブタン酸 0.9ｇを得た。収率73％。 融点： 223〜227 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 337（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：1700,1640

【００４４】工程４ 工程３で得た３−（８−ベンジルオキシカルボスチリル
−５−イル）ブタン酸1.6ｇをｔ−ブタノール40mlに懸
濁し、トリエチルアミン 0.8mlおよびジフェニルリン酸
アジド 1.1mlを加えて19時間還流した。冷後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝ 100：１）で精製し、８
−ベンジルオキシ−５−［（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−メチル）エチル］カルボスチリル 1.6ｇ
を得た。収率84％。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 408（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3420,1700,1660

【００４５】工程５ 工程４で得た８−ベンジルオキシ−５−［（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］カルボ
スチリル 3.3ｇをエタノール60mlに溶解し、10％パラジ
ウム炭素0.15ｇを加えて常圧水素雰囲気下、室温で３時
間攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を留去し、得ら
れた結晶を含水メタノールから再結晶し、５−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチ
ル］−８−ヒドロキシカルボスチリル 2.2ｇを得た。収
率86％。 融点： 199〜201 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 318（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3350,1685,1640

【００４６】工程６ 工程５で得た５−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−メチル）エチル］−８−ヒドロキシカルボスチ
リル 1.4ｇをアセトン30mlに懸濁し、炭酸カリウム 0.8
ｇおよびα−ブロモ酢酸エチル 0.6mlを加えて２時間還
流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に１Ｎ塩酸を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、｛５−［２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル）エチル］カ
ルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸エチル 1.6ｇを得
た。収率87％。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 404（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3240,1750,1650

【００４７】工程７ 工程６で得た｛５−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−メチル）エチル］カルボスチリル−８−イ
ル｝オキシ酢酸エチルから実施例１の工程６および工程
７の方法に準拠して標記化合物を製造した。 融点： 248〜252 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 432（Ｍ⁺ −18） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3450,3280,1745,1640 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 13.14（ brs，1H）， 10.67
（ brs，1H），7.98（ｄ，1H），7.85（ｔ，1H），7.69
（ｄ，2H），7.60（ｄ，2H），7.07（ｄ，1H），6.98
（ｄ，1H），6.55（ｄ，1H），4.80（ｓ，2H），3.45〜
3.27（ｍ，1H），3.03〜2.82（ｍ，2H），1.20（ｄ，3
H） ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3250,1661,1605 実施例４（製造法Ｂ） ｛５−［（２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−メチ
ル）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸

【００４８】

【化１２】

【００４９】実施例３の方法に準拠して標記化合物を製
造した。 融点： 246〜253 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 416（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3280,1735,1635 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 13.14（ brs，1H）， 10.68
（ brs，1H），7.99（ｄ，1H），7.80〜7.72（ｍ，3
H），7.65〜7.52（ｍ，3H），7.07（ｄ，1H），6.97
（ｄ，1H），6.55（ｄ，1H），4.80（ｓ，2H），3.46〜
3.30（ｍ，1H），2.98〜2.78（ｍ，2H），1.21（ｄ，3
H） ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3250,1655,1603 実施例５（製造法Ｃ） ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ−
１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］カルボスチリル
−８−イル｝オキシ酢酸

【００５０】

【化１３】

【００５１】工程１ 実施例３の工程１で得た３−ヒドロキシ−３−（８−ベ
ンジルオキシカルボスチリル−５−イル）ブタン酸エチ
ル10.5ｇをエタノール30mlと１Ｎ水酸化ナトリウム 100
mlの混液に溶解し、50℃で３時間攪拌した。冷後、濃硫
酸を加えて酸性とし、析出した結晶をトルエン 100mlに
懸濁し、トリエチルアミン 4.6mlおよびジフェニルリン
酸アジド 5.6mlを加えて17時間還流した。冷後、析出し
た結晶をエタノールから再結晶し、５−（８−ベンジル
オキシカルボスチリル−５−イル）−５−メチル−２−
オキサゾリドン 8.1ｇを得た。収率84％。 融点： 232〜233 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 350（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3200,1745,1645

【００５２】工程２ 工程１で得た５−（８−ベンジルオキシカルボスチリル
−５−イル）−５−メチル−２−オキサゾリドンから実
施例３の工程６および工程７の方法に準拠して、５−
（８−エトキシカルボニルメトキシカルボスチリル−５
−イル）−５−メチル−２−オキサゾリドンを製造し
た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 346（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3380,1740,1650

【００５３】工程３ 工程２で得た５−（８−エトキシカルボニルメトキシカ
ルボスチリル−５−イル）−５−メチル−２−オキサゾ
リドン 0.9ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム30mlに溶解し、エ
ーテル10mlおよびｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリ
ド 0.8ｇを加え、２時間攪拌した。水層を分取し、濃硫
酸を加えて酸性とし、析出した結晶を含水エタノールか
ら再結晶し、標記化合物 0.8ｇを得た。収率66％。 融点： 240〜242 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 467（Ｍ⁺ ＋１） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3445,3250,1754,1634 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：13.0（ brs，1H）， 10.50（ b
rs，1H），8.70（ｄ，1H），7.65（ｄ，2H），7.63
（ｔ，1H），7.55（ｄ，2H），7.05（ｄ，1H），7.01
（ｄ，1H），6.45（ｄ，1H），5.54（ brs，1H），4.82
（ｓ，2H），3.15（dd，1H），3.07（dd，1H），1.58
（ｓ，3H） ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3300,1655,1603 実施例６（製造法Ｃ） ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ−
２−メチル）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキ
シ酢酸

【００５４】

【化１４】

【００５５】工程１ 実施例１の工程１で得た８−ベンジルオキシ−５−ホル
ミルカルボスチリル17.5ｇをテトラヒドロフラン 180ml
に懸濁し、亜鉛末16.3ｇを加え、されにα−ブロモプロ
ピオン酸エチル32mlを60〜68℃において30分間で滴下し
た。 1.5時間還流後、10％硫酸 1.5ｌに加え、酢酸エチ
ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留
去した。得られた結晶を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
液から再結晶し３−［（８−ベンジルオキシカルボスチ
リル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル］プロ
ピオン酸エチル18.7ｇを得た。収率78％。 融点： 144〜160 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 381（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3297,1732,1644

【００５６】工程２ 工程１で得た３−［（８−ベンジルオキシカルボスチリ
ル−５−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル］プロピ
オン酸エチルから実施例３の工程２から工程７の方法に
準拠して標記化合物を製造した。 融点： 250℃以上 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 432（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3270,1734,1638 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 13.04（ brs，1H）， 10.53
（ brs，1H），7.84（ｄ，1H），7.82（ｄ，1H），7.40
（ ABq，4H），6.91（ ABq，4H），6.48（ｄ，1H），3.
35〜3.20（ｍ，1H），2.85（dd，1H），2.77（dd，1
H），1.08（ｄ，3H） ナトリウム塩（無色結晶） 融点： 224〜236 ℃ ＩＲ（KBr ）cm^-1：3318,1655,1597 実施例７（製造法Ｃ） ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ−
1,2−ジメチル）エチル］カルボスチリル−８−イル｝
オキシ酢酸

【００５７】

【化１５】

【００５８】５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボ
スチリルから実施例３の方法に準拠して標記化合物を製
造した。 融点： 251〜255 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 464（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3310,1736,1636 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 13.09（ brs，1H）， 10.58
（ brs，1H），8.04（ｄ，1H），7.67（ｄ，1H），7.61
（ｄ，2H），7.52（ｄ，2H），7.05（ｄ，1H），6.95
（ｄ，1H），4.81（ｓ，2H），3.50〜3.25（ｍ，2H），
1.19（ｄ，3H），0.80（ｄ，3H） ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3250,1663,1603 実施例８（製造法Ｄ） ［５−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノアセチ
ル）カルボスチリル−８−イル］オキシ酢酸

【００５９】

【化１６】

【００６０】工程１ （８−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチル）カルボス
チリル24.5ｇをジメチルホルムアミド 180mlに懸濁し、
ジホルミルアミドナトリウム 8.9ｇを氷冷下加え、室温
で４時間攪拌した。氷水１ｌに加え、析出した結晶をエ
タノール100 mlに懸濁し、18％塩酸エタノール 100mlを
加え１時間還流した。冷後、析出した結晶をジメチルホ
ルムアミドに懸濁し、ジ−ｔ−ブチルカーボネート 8.8
ｇおよびトリエチルアミン13mlを加えた。１時間攪拌
後、氷水 500mlに加え析出した結晶を含水エタノールか
ら再結晶し、（８−ベンジルオキシ−５−ｔ−ブトキシ
カルボニル）カルボスチリル13.2ｇを得た。収率72％。 融点： 184〜185 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 408（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3500,3360,1700,1680,1665

【００６１】工程２ 工程１で得た（８−ベンジルオキシ−５−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノアセチル）カルボスチリルから実施例
３の工程５および工程６の方法に準拠して［５−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノアセチル）カルボスチリル−
８−イル］オキシ酢酸エチルを製造した。 融点： 160〜162 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 404（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3362,1750,1705,1685,1643

【００６２】工程３ 工程２で得た［５−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノアセチル）カルボスチリル−８−イル］オキシ酢酸エ
チルから実施例３の工程７の方法に準拠して標記化合物
を製造した。 融点： 250 ℃以上 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 451（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3350,1734,1686,1643 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：13.0（ brs，1H）， 11.02（ b
rs，1H），8.28（ｔ，1H），8.24（ｄ，1H），7.80
（ｄ，2H），7.75（ｄ，1H），7.62（ｄ，2H），7.17
（ｄ，1H），6.62（ｄ，1H），4.97（ｓ，2H），4.46
（ｄ，2H） ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3300,1673,1655,1601 実施例９（製造法Ｄ） ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ−
１−ヒドロキシ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝
オキシ酢酸

【００６３】

【化１７】

【００６４】工程１ 実施例８の工程２で得た［５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノアセチル）カルボスチリル−８−イル］オキシ
酢酸エチル 2.0ｇをエタノール20mlに懸濁し、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム 0.2ｇを加えて50分間攪拌し
た。溶媒留去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エ
チルとイソプロピルエーテルの混液から再結晶し、｛５
−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸
エチル 1.6ｇを得た。収率81％。 融点： 197〜198 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 406（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3332,1738,1703,1649

【００６５】工程２ 工程１で得た｛５−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−ヒドロキシ）エチル］カルボスチリル−８−
イル｝オキシ酢酸エチルから実施例３の工程７の方法に
準拠して標記化合物を製造した。 融点： 230〜236 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 453（Ｍ⁺ ＋１） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3500〜3000,1732,1651 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 12.60（ brs，1H）， 10.69
（ brs，1H），8.06（ｓｄ，1H），7.92（ｔ，1H），7.
70（ｄ，2H），7.59（ｄ，2H），7.10（ ABq，2H），6.
56（ｄ，1H），5.68（ｄ，1H），5.05〜4.96（ｍ，1
H），4.82（ｓ，2H），2.96（ｔ，2H） ナトリウム塩（無色結晶） 融点： 200〜220 ℃ ＩＲ（KBr ）cm^-1：3400,1655,1603 実施例10（製造法Ａ） ｛５−［（２−ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−
3,4−ジヒドロカルボスチリル−８−イル｝オキシ酢酸

【００６６】

【化１８】

【００６７】工程１ 実施例１の方法に準拠して製造した｛５−［（２−ベン
ゼンスルホニルアミノ）エチル］カルボスチリル−８−
イル｝オキシ酢酸エチル 1.0ｇをメタノール10mlに懸濁
し、金属マグネシウム 0.5ｇを加えて３時間還流した。
冷後、溶媒を留去し、６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水順次で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝5
0：１）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの混液から再結晶し、｛５−［（２−ベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル］− 3,4−ジヒドロカルボスチ
リル−８−イル｝オキシ酢酸メチル0.45ｇを得た。収率
35％。 融点： 200〜205 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 418（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3266,1734,1701

【００６８】工程２ 工程１で得た｛５−［（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル］− 3,4−ジヒドロカルボスチリル−８−イ
ル｝オキシ酢酸メチルから実施例１の工程７の方法に準
拠して標記化合物を製造した。 融点： 203〜204 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 405（Ｍ⁺ ＋１） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3312,3202,1718,1653 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 12.17（ brs，1H）， 10.26
（ brs，1H），7.83〜7.71（ｍ，3H），7.68〜7.52
（ｍ，3H），6.73（ ABq，2H），4.45（ｓ，2H），2.93
〜2.73（ｍ，4H），2.63（ｔ，2H），2.28（ｔ，2H） ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3250,1655,1602 実施例11 ｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル］カルボスチリル−８−イル｝酢酸

【００６９】

【化１９】

【００７０】工程１ 氷冷下、硝酸カリウム13.0ｇを硫酸 270mlに懸濁し、
1,4−ベンゼンジ酢酸ジエチル29.3ｇを少量ずつ加え、2
0分間攪拌した。反応液を氷水１ｌに加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、得
られた結晶をイソプロピルエーテルから再結晶し、２−
ニトロ− 1,4−ベンゼンジ酢酸ジエチル31.8ｇを得た。
収率92％。 融点：48〜49℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ⁺ ） ＩＲ（nujol ）cm^-1：1735,1535

【００７２】工程２ 工程１で得た２−ニトロ− 1,4−ベンゼンジ酢酸ジエチ
ル10.5ｇをテトラヒドロフラン90mlに溶解し、水酸化カ
リウム2.80ｇをエタノール20mlに解した溶液を氷冷下に
滴下した。氷冷下３時間攪拌した後、氷水中に加え、さ
らに塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を乾燥後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝1
0：１）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルの混液から再結晶し、（４−エトキシカ
ルボニルメチル−３−ニトロフェニル）酢酸4.18ｇを得
た。 融点：96.5〜97.2℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 267（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3000,1720,1695,1525

【００７３】工程３ 工程２で得た（４−エトキシカルボニルメチル−３−ニ
トロフェニル）酢酸3.17ｇを塩化チオニル20mlに溶解
し、１時間還流した。冷後、過剰の塩化チオニルを留去
して塩化メチレンに溶解し、氷水下濃アンモニア40ml中
に滴下した。２時間攪拌後、多量の塩化メチレンで抽出
し、溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルの混液から再結晶し、（４−エトキシ
カルボニルメチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド
2.46ｇを得た。 融点： 145〜146 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 220（Ｍ⁺ −46） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3440,3310,1722,1664,1530

【００７４】工程４ 工程３で得た（４−エトキシカルボニルメチル−３−ニ
トロフェニル）アセトアミド3.13ｇをメタノール 160ml
に溶解し、10％パラジウム炭素 400mgを加えて常圧水素
雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過した
後、溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサ
ンの混液から再結晶し、（３−アミノ−４−エトキシカ
ルボニルメチルフェニル）アセトアミド2.53ｇを得た。 融点： 118〜120 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 236（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3390,3190,1735,1650,1625

【００７５】工程５ 工程４で得た（３−アミノ−４−エトキシカルボニルメ
チルフェニル）アセトアミド2.74ｇを塩化メチレン 130
mlに溶解し、 3,3−ジエトキシプロピオン酸2.88ｇおよ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩3.70ｇを加えて室温で３時間攪拌し
た。反応液を 0.1Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水で順次洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エ
チルとエタノールの混液から再結晶し、［４−エトキシ
カルボニルメチル−３−（ 3,3−ジエトキシプロピオニ
ルアミノ）フェニル］アセトアミド3.56ｇを得た。 融点： 176〜177 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 380（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3380,3300,3200,1735,1650

【００７６】工程６ 工程５で得た［４−エトキシカルボニルメチル−３−
（ 3,3−ジエトキシプロピオニルアミノ）フェニル］ア
セトアミド5.17ｇを氷冷下硫酸50mlに溶解し、室温で４
時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチル、ｎ−
ブタノールで順次抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。得
られた結晶をエタノールから再結晶し、（５−カルバモ
イルメチルカルボスチリル−８−イル）酢酸1.02ｇを得
た。 融点（分解点）： 222〜223 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 288（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3450,3320,3200,1710,1650

【００７７】工程７ 工程６で得た（５−カルバモイルメチル−８−イル）カ
ルボスチリル 680mgをジオキサン15mlに懸濁し、水素化
ホウ素ナトリウム 456mgを加え、さらに氷冷攪拌下、酢
酸 721mgを滴下した。95℃で 2.5時間攪拌後、反応液に
水５mlを加えて濃縮した。さらに、水10ml、炭酸カリウ
ム 670mg、塩化メチレン20mlを加えて攪拌しながら４−
クロロベンゼンスルホニルクロリド 615mgを加えた。室
温で１時間攪拌後、有機層を分取し、乾燥後、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝15：１）で精製し、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶し、｛５−［２−（４
−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルボス
チリル−８−イル｝酢酸エチル 250mgを得た。 融点： 184〜185 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 448（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3320,1725,1650

【００７８】工程８ 工程７で得た｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル］カルボスチリル−８−イル｝酢酸
エチル1.54ｇをメタノール30mlに懸濁し、20％水酸化ナ
トリウム４mlを加え、60℃で１時間攪拌した。溶媒を留
去して残留物を水５mlに溶解し、濃塩酸を加えて酸性と
した。析出した結晶をエタノールから再結晶し、｛５−
［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチ
ル］カルボスチリル−８−イル｝酢酸1.30ｇを得た。 融点（分解点）： 223〜225 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 420（Ｍ⁺ ） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3280,1720,1650 ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ： 12.40（ brs，1H）， 10.96
（ brs，1H），7.93（ｄ，1H），7.88（ brs，1H），7.
73（ｄ，2H），7.61（ｄ，2H），7.26（ｄ，1H），6.94
（ｄ，1H），6.51（ｄ，1H），3.91（ｓ，2H），3.05〜
2.85（ｍ，4H）ナトリウム塩（無晶形粉末） ＩＲ（KBr ）cm^-1：3281,1676,1559

【００７９】製剤例１ 実施例１の化合物20ｇ、乳糖 315ｇ、トウモロコシデン
プン 125ｇ、結晶セルロース25ｇを均一に混合し、 7.5
％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200mlを加え、
押出し造粒機により、直径 0.5mmスクリーンを用いて顆
粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し
顆粒剤とした。

【００８０】製剤例２ 実施例７の化合物20ｇ、乳糖 100ｇ、トウモロコシデン
プン36ｇ、結晶セルロース30ｇ、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム10ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ
を均一に混合し、単発打錠機にて直径 7.5mmの杵で１錠
200mgの錠剤とした。

【００８１】製剤例３ 実施例11の化合物40ｇ、乳糖 232ｇ、トウモロコシデン
プン 108ｇ、ポリビニルピロリドン20ｇを均一に混合
し、70％（ v/v）イソプロピルアルコール 180mlを加
え、押出し造粒機に直径 0.8mmスクリーンを用いて顆粒
とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後乾燥し、顆
粒とした。さらに、顆粒を２号の硬ゼラチンカプセルに
て充填して

【００８２】

【発明の効果】本発明の化合物およびその塩は、優れた
TXA₂拮抗作用を有し、かつ安全性も高いため血小板凝集
抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈血
栓症、肺塞栓症、慢性動脈閉塞症、血栓脈管炎等の血栓
症、塞栓症の治療及び予防に用いることができる。ま
た、本発明化合物およびその塩は心筋虚血、不安定狭心
症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、脳溢
血、喘息等の治療、緩和及び予防に用いることもでき
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/26 (72)発明者 神 裕雅 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 佐藤 浩樹 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ² 、Ｒ³ は同時にまたは異なって水素原子、水酸基、
   低級アルキル基を示し、あるいは一緒になってカルボニ
   ル基を形成し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示
   し、Ｙは−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ₂ −ＣＯＯ
   Ｈを示し、 【化２】 は単結合または二重結合を示す。）で表されるカルボス
   チリル誘導体又はその薬理的に許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物又はその薬理的に許
   容される塩を有効成分とするトロンボキサン拮抗剤。