JPH05140202A - 環状オリゴ糖、その製造方法及び合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、下記式（Ｉ）又は（II）で示され
る環状オリゴ糖、その製造方法、及びその合成中間体を
提供するものである。 【化１】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
し、ｎは０〜４の整数を示す） 【化２】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
し、ｎは０〜４の整数を示す） 【効果】 本発明の環状オリゴ糖は、包接機能をもち、
水、アルコール等への溶解性に優れるため、注射剤用の
可溶化剤としての利用が期待される。また、本発明の環
状オリゴ糖は、生体膜の表面構造に影響を及ぼして、粘
膜などへの吸収性の改善、経皮吸収性の改善を引き起こ
すため、鼻、口腔、直腸、眼、肺等の粘膜部位投与剤の
製剤化に利用されることが期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、環状オリゴ糖、その製
造方法、及び該環状オリゴ糖の製造に有用な合成中間体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】シクロデキストリン（以下ＣＤと記す）
は、包接機能を有する環状オリゴ糖であり、化粧品、食
品分野や医薬品製剤の分野等で使用されている。特に、
プロスタグランディンの製剤化に利用されて以来、経口
投与製剤を中心に包接複合体または添加剤として、国内
外で広く使用されている。

【０００３】近年、ＣＤに新たな機能を導入するため
に、ＣＤの直接的な化学変換の試みが行われている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＣＤ
は、多官能性環状分子であるためその適用は限定されて
いた。したがって、本発明は、ＣＤに新たな機能が導入
された新規環状オリゴ糖を提供することを目的とする。

【０００５】また、該環状オリゴ糖を製造する方法、及
び該環状オリゴ糖を製造するのに有用な合成中間体を提
供することも目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、先にＣＤ
類の水酸基の全部もしくは一部を保護したＣＤ誘導体
を、酸の存在下に無水酢酸又は無水酢酸誘導体で処理す
ることにより、重合度６ないし８のマルトオリゴ糖誘導
体を調整することに成功している（特開平2-235898号公
報参照）。

【０００７】これにより得られた鎖状オリゴ糖を出発物
質として、ＣＤの直接的化学修飾では製造不可能な新規
環状オリゴ糖の製造に成功して、本発明を完成するに至
った。すなわち本発明は、下記式（Ｉ）、（II）で示さ
れる環状オリゴ糖、これらの製造方法、及び下記式（I
V）、（Ｖ）で示される環状オリゴ糖合成中間体を提供
するものである。

【０００８】

【化８】

【０００９】（式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアル
キル基を示し、ｎは０〜４の整数を示す）

【００１０】

【化９】

【００１１】（式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアル
キル基を示し、ｎは０〜４の整数を示す）

【００１２】

【化１０】

【００１３】（式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアル
キル基を示し、ｎは０〜４の整数を示す）

【００１４】

【化１１】

【００１５】（式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアル
キル基を示し、ｎは０〜４の整数を示す） 上記の式（Ｉ）、（II）、（IV）、及び（Ｖ）中のＲ
は、各々独立に水素原子又はアルキル基を示し、前記ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜
１０の直鎖あるいは分岐したアルキル基を挙げることが
できる。また、このアルキル基は、フェニル基、ビニル
基等の置換基を有してもよい。このうち、メチル基、ベ
ンジル基が好ましい。

【００１６】上記の式（Ｉ）、（II）、（IV）、及び
（Ｖ）中のｎは、０〜４の整数を示し、このうち、１〜
３が好ましい。上記の式（Ｉ）又は（II）で示される環
状オリゴ糖は、下記の式（III)で示されるマルトオリゴ
糖チオグリコシドを出発物質とし、１，２−不飽和誘導
体に変換後、ヨウ素陽イオンを促進剤として分子内グリ
コシル化反応を行い環化させることにより製造される。

【００１７】

【化１２】

【００１８】式（III)中、Ｒ及びｎは、前記した通りで
あり、Ｒ′はアルキル基又はアリール基を示す。アルキ
ル基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜１０
の直鎖あるいは分岐したアルキル基を挙げることができ
る。また、アルキル基はフェニル基等の置換基を有して
もよい。また、アリール基としては、フェニル基、ニト
ロフェニル基、ハロゲン化フェニル基等を挙げることが
できる。このうち、メチル基、エチル基、フェニル基が
好ましい。

【００１９】式（III)で示されるマルトオリゴ糖チオグ
リコシドは、N.Sakairi,L-X.Wang,and H.Kuzuhara,J.Ch
em.Soc.,Chem.Commun.,289(1991)に記載の方法により製
造することができる。上記のようにして製造された式
（III)で示されるマルトオリゴ糖チオグリコシドは、不
活性ガス雰囲気下、−１００℃〜０℃の条件下で、１〜
２４時間、ナフタレンとリチウム、ナトリウム等のアル
カリ金属と反応させることにより、式（Ｖ）で示される
１，２−不飽和誘導体に変換される。上記の反応は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系の溶媒中で行われる。

【００２０】ヨウ素陽イオンを促進剤として用いて、上
記の１，２−不飽和誘導体を分子内グリコシル化反応さ
せ環化させることにより、式（IV) で示されるヨウ化マ
ルトオリゴ糖誘導体を製造する。ヨウ素陽イオンのイオ
ン源としては、ヨードニウムジコリジンパークロレー
ト、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等を挙げることがでる。
反応は、−５０℃〜５０℃で、１〜４時間、ジクロロメ
タン、クロロホルム、アセトニトリル等の非プロトン性
の溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で行われる。

【００２１】さらに、式（IV) で示されるヨウ化マルト
オリゴ糖誘導体は以下のようにして脱ヨード化され、式
（Ｉ）で示される環状オリゴ糖に変換される。すなわ
ち、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非極性溶媒中
で、トリフェニルチンハイドライド、トリブチルチンハ
イドライドなどの水素化スズ化合物を用いて、室温〜１
００℃で、１〜１０時間反応させる。

【００２２】また、式（IV) で示されるヨウ化マルトオ
リゴ糖誘導体は以下のようにして、式（II）で示される
環状オリゴ糖に変換される。すなわち、原料と試薬を溶
解するテトラヒドロフラン等の溶媒中で、カリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の塩基を用
いて、−５０℃〜１００℃で、１〜１０時間反応させ
る。

【００２３】以下、本発明の環状オリゴ糖を製造する代
表的な反応例をスキームに示すが、本発明は以下の反応
スキームに限定されることはない。スキーム中、Ｒ、
Ｒ′、及びｎは、上記の定義の通りである。スキーム中
の１の化合物は、例えば、N.Sakairi,L-X.Wang, and H.
Kuzuhara,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,289(1991) に記載
の方法により得ることができる。

【００２４】

【化１３】

【００２５】

【化１４】

【００２６】

【化１５】

【００２７】上記反応スキームにおいて、好適に使用で
きる試薬、反応条件等を以下に記す。 １．１ → ２ 溶媒：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン等エーテル系溶媒 温度：−１００〜０℃ 時間：１〜２４時間 試薬：ナフタレンとリチウム、ナトリウム等アルカリ金
属 ２．２ → ３ 溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル
等非プロトン性溶媒 温度：−５０〜５０℃ 時間：１〜４時間 試薬：ヨードニウムジコリジンパークロレート、Ｎ−ヨ
ードコハク酸イミド等ヨード陽イオン等価体 ３．３ → ４ 溶媒：ベンゼン、トルエン、キシレン等非極性溶媒 温度：室温〜１００℃ 時間：１〜１０時間 試薬：トリフェニルチンハイドライド、トリブチルチン
ハイドライド等水素化スズ化合物 ４．３ → ５ 溶媒：テトラヒドロフラン等原料と試薬を溶解するもの
であれば特に制限はない 温度：−５０〜１００℃ 時間：１〜１０時間 試薬：カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン等の塩基類 さらに、化合物４及び５の置換基Ｒは、常法、たとえ
ば、グリーンの文献（T.W.Green "Protective Groups i
n Organic Synthesis"John Wiley and Sons(1991)pp.9-
86) 等に記載の方法により、水素に変換させることがで
きる。

【００２８】

【実施例】以下、実施例により本発明の好ましい１実施
態様を詳細に説明する。本発明の範囲は、この実施例に
限定されるものではない。尚、実施例中の化合物１ａ
は、N.Sakairi,L-X.Wang,and H.Kuzuhara,J.Chem.Soc.,
Chem.Commun.,289(1991)に記載の方法により、α−シク
ロデキストリンを出発原料として合成した。

【００２９】また、実施例中、Bnはベンジル基を、Phは
フェニル基を示す。 〔実施例１〕

【００３０】

【化１６】

【００３１】１，５−アンヒドロ−３，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−４−Ｏ−（２¹ ，２² ，２ ³ ，２⁴ ，２⁵ ，３
¹ ，３² ，３³ ，３⁴ ，３⁵ ，６¹ ，６² ，６³ ，
６⁴ ，６ ⁵ −ペンタデカ−Ｏ−ベンジル−α−マルトペ
ンタオシル）−２−デオキシ−アラビノ−ヘキソ−２−
エニトール（化合物２ａ）の製造 フェニル２¹ ，２² ，２³ ，２⁴ ，２⁵ ，２⁶ ，３¹ ，
３²，３³ ，３⁴ ，３ ⁵ ，３⁶ ，６¹ ，６² ，６³ ，６
⁴ ，６⁵ ，６⁶ −オクタデカ−Ｏ−ベンジル−１−チオ
−β−マルトヘキサオシド（化合物１ａ；2.３３ｇ、0.
８６mmol) をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶解し、
アルゴン雰囲気下−８０℃に冷却した。この溶液にリチ
ウム（６９mg）、ナフタレン（1.２８ｇ）、およびテト
ラヒドロフラン（８ml）より調製した濃緑色溶液を緑色
の退色がなくなるまで滴下した。少量の酢酸を加えて反
応を停止したのち、反応液を室温まで昇温し、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムつい
で飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られたシラップをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル２４：
１〜１９：１）で精製して化合物２ａ（1.５４ｇ、収率
７２％）を得た。

【００３２】［α］_D ²²＋７１°（ｃ 0.３９、クロロ
ホルム） ＩＲ：νmax （フィルム）１６４０、３５００cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ：δ 2.54(s, 1H, OH)、5.38(d, 1H, J 3.
7Hz, H-1) 、5.60(d,1H, J 4.0Hz, H-1) 、5.62(d, 1H,
J 4.0Hz, H-1) 、5.64(d, 1H, J 3.9Hz, H-1) 、5.68
(d, 1H, J 3.7Hz, H-1) 、6.50(d, 1H, J 6.1Hz, H-
1¹)。

【００３３】元素分析：測定値； C, 73.62 ; H, 6.4
9。 C₁₅₅H₁₆₂O₂₉・2H₂Oとして計算値： C, 73.73 ; H,
6.62。 〔実施例２〕

【００３４】

【化１７】

【００３５】シクロ｛→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−２−デオキシ−２−ヨード−α−Ｄ−マンノピ
ラノシル）−［（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）］−（１
−｝（化合物３ａ）の製造 化合物２ａ（0.２０５ｇ、0.０８２mmol) と１６０℃で
２時間減圧乾燥したモレキュラーシーブス４Ａ（1.２
ｇ）をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン（１０ml）に懸
濁させ０℃に冷却した。この混合物中へヨードニウムジ
ロリジンパークロレート（７０mg、0.１５mmol) のジク
ロロメタン溶液（0.２ml）を滴下し、０℃で3.５時間攪
拌を続けた。反応混合物を濾過、ジクロロメタンで洗浄
したのち、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥しついで減圧下溶媒を留去し
た。得られたシラップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン−酢酸エチル３５：１）で分離して化
合物３ａ（0.１０６mg、収率４８％）を得た。

【００３６】［α］_D ²¹＋４１°（ｃ 0.１０、クロロ
ホルム） ¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ(C₆D₆) ; 3.28-3.31(m, 1H, H-2¹)、
3.43(dd, 1H, J 2.9、8.3Hz, H-2) 、3.50(dd, 1H, J
3.2、7.9Hz, H-2) 、3.52(dd, 1H, J 3.2、7.9Hz, H-2)
、3.55(dd, 1H, J 2.9、7.9Hz, H-2) 、3.57(dd, 1H,
J 2.9、8.3Hz, H-2) 、4.97(d, 1H, J 3.2Hz, H-1) 、
5.17(d, 1H, J 2.9Hz, H-1) 、5.20(d, 1H, J 2.9Hz, H
-1) 、5.27(d, 1H, J 2.9Hz, H-1) 、5.40(d, 1H, J 3.
2Hz, H-1)、 5.58(s, 1H, H-1¹)。

【００３７】元素分析：測定値； C, 71.08 ; H, 6.23
; I, 5.06。 C₁₅₅H₁₆₁O₂₉I として計算値： C, 71.20
; H, 6.21 ; I, 4.85 。 〔実施例３〕

【００３８】

【化１８】

【００３９】シクロ｛→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−アラビノヘキソピラ
ノシル）−ペンタキス［（１→４）−Ｏ−（２，３，６
−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）］
−（１−｝（化合物４ａ）の製造 化合物３ａ（0.２５ｇ）およびアゾビスイソブチロニト
リル（３０mg）をトルエン（１０ml）に溶解し反応容器
をアルゴンで置換した。この溶液を８０℃で加熱攪拌し
ながらトリフェニルチンハイドライド（0.１ml）を加
え、同温度で５分間攪拌した。反応液にクロロホルム
（１０ml）を加え、室温に冷却したのち、減圧下溶媒を
留去した。残渣を分収薄層クロマトグラフィー（ベンゼ
ン−酢酸エチル９７：３）で精製して化合物４ａ（１６
０mg、収率６８％）を得た。

【００４０】［α］_D ²²＋６１°（ｃ 0.１２、クロロ
ホルム） ¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ(C₆D₆) ; 1.71(ddd, 1H, J 2.8 、8.
2 、11.2Hz, H-2¹ ax) 、2.19(dt, 1H, J 3.0、11.2H
z, H-2¹ eq) 。 元素分析：測定値； C, 72.89 ; H, 6.69。 C₁₅₅H₁₆₂O
₂₉・4H₂O として計算値： C, 72.98 ; H, 6.43。

【００４１】水に対する溶解度（２５℃）：１７ｇ／dL 〔実施例４〕

【００４２】

【化１９】

【００４３】２−デオキシ−シクロマルトヘキサオース
（化合物６ａ）の製造 化合物４ａ（１２０mg）を２−メトキシエタノール（９
ml）に溶解し、水（１ml）および１０％パラジウム炭素
（５０mg）を加え、水素雰囲気下常圧で１２時間振盪
し、さらに水（４ml）を加え１２時間振盪した。触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をセファデッ
クスＧ−２５カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
水）に付し白色粉末状の化合物６ａ（４０mg、収率８７
％）を得た。

【００４４】［α］_D ²⁴＋１４３°（ｃ 0.２１、水） ¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ(D₂O) ; 1.65(dt, 1H, J 2.1 、11.6
Hz, H-2¹ax ) 、2.26(ddd, 1H, J 1.5 、4.5 、11.6H
z, H-2¹eq)、3.43(t, 1H, J 9.5Hz, H-4¹)、3.51(bt,
5H, J 8.6 Hz, H-4², 4³, 4⁴, 4⁵, 4⁶)、3.57(bt, 5H,
J 9.8 Hz, H-2²,2³, 2⁴, 2⁵, 2⁶)、3.65-3.75(m, 18H,
3×H-5, 6a, 6b)、3.89(bt, 5H, J 9.5Hz, H-3², 3³,
3⁴, 3⁵, 3⁶)、4.10(m, 1H, H-3¹) 、5.00(bs, 5H, H-
1², 1³, 1 ⁴, 1⁵, 1⁶)、 5.06(bs, 1H, H-1¹) 。

【００４５】元素分析：測定値； C, 42.89 ; H, 6.2
6。 C₃₆H₆₀O₂₉・3H₂O として計算値： C, 42.77 ; H,
6.58。 〔実施例５〕

【００４６】

【化２０】

【００４７】シクロ｛→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロヘキソ−２
−エノピラノシル）−ペンタキス［（１→４）−Ｏ−
（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシル）］−（１−｝（化合物５ａ）の製造 化合物３ａ（１００mg）をテトラヒドロフラン（２ml）
に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（３０mg）を加え室
温で２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、塩化ア
ンモニウム水溶液および水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、ついで減圧下溶媒を留去した。得られたシラッ
プをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−
酢酸エチル９６：４）で精製して化合物５ａ（８３mg、
収率８７％）を得た。

【００４８】［α］_D ²⁴＋７７°（ｃ 0.２４、クロロ
ホルム） ¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ(C₆D₆) ; 4.76(d, 1H, J 11.8Hz, CH
₂Ph)、4.81(d, 1H, J4.1Hz. H-2) 、4.87(d, 1H, J 11.
0Hz, CH ₂Ph)、 4.99(m, 2H, H-1，CH ₂Ph)、5.10(m, 2H,
H-1 ，CH ₂Ph)、5.15(d, 1H, J 2.5Hz, H-1) 、5.24(m,
2H, H-1 ，CH ₂Ph)、5.37(d, 1H, J 11.2Hz, CH ₂Ph)、
5.50(d, 1H, J 11.2Hz, CH₂Ph)、5.57(d, 1H, J 3.0Hz,
H-1) 、5.67(d, 1H, J 3.9Hz, H-1¹)。

【００４９】元素分析：測定値； C, 74.64 ; H, 6.2
5。 C₁₅₅H₁₆₀O₂₉として計算値： C,74.86 ; H, 6.49。

【００５０】

【発明の効果】本発明の環状オリゴ糖は、包接機能をも
ち、水、アルコール等への溶解性に優れるため、注射剤
用の可溶化剤としての利用が期待される。また、本発明
の環状オリゴ糖は、生体膜の表面構造に影響を及ぼし
て、粘膜などへの吸収性の改善、経皮吸収性の改善を引
き起こすため、鼻、口腔、直腸、眼肺等の粘膜部位投与
剤の製剤化に利用されることが期待される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示される環状オリゴ糖。 【化１】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、ｎは０〜４の整数を示す）
2. 【請求項２】 下記式（II）で示される環状オリゴ糖。 【化２】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、ｎは０〜４の整数を示す）
3. 【請求項３】 下記式（III)で示されるマルトオリゴ糖
   チオグリコシドを出発物質とし、１，２−不飽和誘導体
   に変換後、ヨウ素陽イオンを促進剤として分子内グリコ
   シル化反応を行い環化させることを特徴とする下記式
   （Ｉ）又は下記式（II）で示される環状オリゴ糖の製造
   方法。 【化３】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、Ｒ′はアルキル基又はアリール基を示し、ｎは０〜
   ４の整数を示す） 【化４】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、ｎは０〜４の整数を示す） 【化５】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、ｎは０〜４の整数を示す）
4. 【請求項４】 下記式（IV）で示される、環状オリゴ糖
   の合成中間体。 【化６】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、ｎは０〜４の整数を示す）
5. 【請求項５】 下記式（Ｖ）で示される、環状オリゴ糖
   の合成中間体。 【化７】 （式中、Ｒは各々独立に水素原子又はアルキル基を示
   し、ｎは０〜４の整数を示す）