JPH049367A

JPH049367A - Arylalkanoyl derivative, production intermediate for the compound and drug containing the same

Info

Publication number: JPH049367A
Application number: JP10892990A
Authority: JP
Inventors: Hikari Morita; 光森田; Kuniyoshi Ogura; 邦義小倉; Heihachiro Arai; 新井　平八郎; Yoshiaki Tanaka; 芳明田中; Hisanori Kato; 久宜加藤; Naoki Nakada; 直樹中田
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-26
Filing date: 1990-04-26
Publication date: 1992-01-14

Abstract

NEW MATERIAL:The arylalkanoyl derivative of formula I (A is thienyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, chromanyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophenyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl or 1-oxoindanyl; m is 0-5; X and Y are methylene or S). EXAMPLE:1-{1-[4-(Thiophen-2-y1)butanoyl]-L-prolyl}pyrrolidine. USE:It has prolyl endopeptidase inhibiting action and antianoxemic action and is useful as a remedy for sequela of cerebral hemorrhage, sequela of cerebral infarction, Parkinson disease, etc. It has high safety and hypermnesic action as well as cerebral circulation and cerebral metabolism improving action. PREPARATION:The compound of formula I can be produced from a compound of formula II (B is halogen, etc.) and a compound of formula III (R is H, etc.) via a compound of formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】口産業上の利用分野〕本発明は下記一般式（Ｔ）で表わされるアリールアルカ
／イル誘導体、下記一般式（ｎ）で表わされる該化合物
の製造中間体及びそれらを含有する記憶・脳循環・脳代
謝改善剤に関する。Detailed Description of the Invention Industrial Field of Application The present invention relates to arylalk/yl derivatives represented by the following general formula (T), intermediates for the production of the compounds represented by the following general formula (n), and intermediates for producing these compounds. Contains memory, cerebral circulation, and brain metabolism improving agents.

（式中、Ａはチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチ
オフェニル基、インドリル基、２．３−ジヒドロベ／ゾ
フラニル基、クロマニル基、４．　５゜６．７−チトラ
ヒドロペンゾチオフエニル基、４゜５、　６．　７−チ
トラヒドロベンゾフラニル基又は１−オ牛ソインダニル
基を示し、ｍはＯ〜５の整数を示し、Ｘ及びＹは同−又
は具ってそれぞれメチレノ基又は硫黄原子を示す。）（ｎ）（式中、Ａ、　　ｍ及びＸは前記と同意義であり、　Ｒ
は水素原子又は低級アルキル基を示す。）［従来技術及
び発明が解決しようとする課題］高齢化社会の到′来に
伴い脳血管障害、脳循Ｉ３Ｎｍ害、脳代謝障害、記憶障
害等を原因又は症状とする種々の老人性痴呆症が社会問
題化しており、これら疾患に対して有用な治療剤、予防
剤の創製が望まれている。最近の＝未報告（Ｍ、　　Ｆ
、　　Ｍａ　ｚｕｒｅｋ　　ら、　　　Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｙ、　　　３６．　　１１３３（１９８６））による
と、老人性痴呆症患者の脳において、記憶や神経伝達に
関与するペプチドの顕著な低下が認められている。(In the formula, A is a thienyl group, benzofuranyl group, benzothiophenyl group, indolyl group, 2,3-dihydrobe/zofuranyl group, chromanyl group, 4.5゜6.7-titrahydropenzothiophenyl group, 4゜5, 6. Represents a 7-titrahydrobenzofuranyl group or a 1-oxoindanyl group, m represents an integer of O to 5, and X and Y are the same or respectively a methylene group or a sulfur atom. ) (n) (wherein A, m and X have the same meanings as above, and R
represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ) [Prior art and problems to be solved by the invention] With the arrival of an aging society, various senile dementias caused or caused by cerebrovascular disorders, cerebral circulation I3Nm damage, cerebral metabolic disorders, memory disorders, etc. has become a social problem, and the creation of useful therapeutic and preventive agents for these diseases is desired. recent = unreported (M, F
, Mazurek et al., Neurolo
gy, 36. 1133 (1986)), a significant decrease in peptides involved in memory and neurotransmission has been observed in the brains of senile dementia patients.

プロリルエンドペプチダーゼは、ブロリ／を含むペプチ
ドを分解する酵素であり、記憶や神経伝達に関係するバ
ンブレンン、サイロトロピン放出水ルモンやアンジオテ
ンンンｎ等を不活化する。Prolyl endopeptidase is an enzyme that decomposes peptides containing bromine, and inactivates peptides related to memory and neurotransmission, such as thyrotropin-releasing hydromones and angiotene.

このことから、本酵素の阻害剤に間して！ｉｌ！憶・学
習１［が行われ、プロリルエンドペプチダーゼを阻害す
る化合物は抗健忘作用を持つことが知られている（特開
昭６２−２０１８７７号、日薬理誌南里ら、Ｌ上、　　
３２３　（１９８７）、同誌、平らＬユ、２４３　（１
９８７））。From this, it is important to use inhibitors of this enzyme! Il! Compounds that inhibit prolyl endopeptidase are known to have anti-amnestic effects (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-201877, Japanese Pharmacological Journal, Nanri et al., L.
323 (1987), same magazine, Flat L Yu, 243 (1
987)).

一方、脳血管障害の治療薬としては、脳循環改善剤、脳
血萱拡張剤、脳代謝改善剤等が臨床上用いられているが
、これらの薬剤は自覚症状の改善は認められているもの
の、神経症状群、日常生活動作障害の改善率は低い。従
って、脳代謝改善作用とプロリルエンドペプチダーゼ阻
害による抗健忘作用を併せ持つ薬物が望まれている。On the other hand, as therapeutic drugs for cerebrovascular disorders, cerebral circulation improving agents, cerebral blood dilators, cerebral metabolism improving agents, etc. are used clinically, but although these drugs have been shown to improve subjective symptoms, , neurological symptoms, and impairments in activities of daily living have low improvement rates. Therefore, there is a need for a drug that has both an effect of improving brain metabolism and an anti-amnestic effect by inhibiting prolyl endopeptidase.

[Means to solve the problem]

本発明者らは、本出願に先立って抗健忘作用を有するア
ミノ酸イミド誘導体の出願を行なったが（特開平１−２
５０３７０号公報）、さらにより有用なプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害作用と脳循環・脳代謝改善作用の両件
用を併せ持つ新規な記憶・脳循環・脳代謝改善剤を創製
すべく鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。Prior to filing this application, the present inventors filed an application for an amino acid imide derivative having an anti-amnestic effect (JP-A-1-2
50370 Publication), we conducted intensive research to create a new memory, cerebral circulation, and brain metabolism improving agent that has both a more useful prolyl endopeptidase inhibitory effect and a cerebral circulation/brain metabolism improving effect. The invention was completed.

本発明における「低級アルキル」とはメチル、エチル、
プロピル、イ゛／プロピル、ブチル、　５ｅＣ−ブチル
、イソブチル、　ｔ−ブチルを意味する。In the present invention, "lower alkyl" refers to methyl, ethyl,
Propyl, i/propyl, butyl, 5eC-butyl, isobutyl, t-butyl.

本発明化合物（＋）は以下の通り製造することができる
。The compound (+) of the present invention can be produced as follows.

（ＴＶ）（ｎ）　　　　　　　　　　　　　　（７）（式中、Ａ
、　　ｍ及びＸは前記と同意義であり、Ｂハロゲン原子
、水酸基又は低級アルコキノ基ヲ示し、Ｒは水素原子又
は低級アルキル基を示す。）先ず、一般式（ｍ）の化合
物と一般式（ｒＶ）の環状アミノ酸化合物を反応させて
Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体（Ｉｌ）を製造する。(TV) (n) (7) (wherein A
, m and X have the same meanings as above, B represents a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkokino group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ) First, the compound of general formula (m) and the cyclic amino acid compound of general formula (rV) are reacted to produce an N-substituted cyclic amino acid derivative (Il).

一般式＜ｍ＞の化合物の中、Ｂがハロゲン原子又は低級
アルコ牛／基の場合、塩基の存在下又は非存在下で、一
般式（ＩＶ）の化合物と縮合させることができる。また
、Ｂが水酸基の場合、縮合剤としてカルボジイミド類を
使用するのが好ましい。In the compound of general formula <m>, when B is a halogen atom or a lower alkoxy group, it can be condensed with the compound of general formula (IV) in the presence or absence of a base. Moreover, when B is a hydroxyl group, it is preferable to use carbodiimides as a condensing agent.

反応に用いられる塩基としてはアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩、　トリアルキルアミノ、芳香族アミン等が
挙げられ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
が好ましく、カルボジイミド類としてはｌ−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボッイミド（Ｗ
ＳＣ）又はその塩酸塩、Ｎ、Ｎ’　−ジンクロヘキンル
カルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）等が好ましい。反応温度は
一２０〜２００℃であり、溶媒は反応に関与しないもの
であればいずれでもよい。Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体
（Ｉｔ）のうち、Ｒが低級アルキル基の場合、該化合物
を加水分解してＲが水素原子である遊離のカルボン酸と
することができる。Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydroxides or carbonates, trialkylamino, aromatic amines, etc., preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., and carbodiimides include l-ethyl-3
-(3-dimethylaminopropyl)carboimide (W
SC) or its hydrochloride, N,N'-zinclohequinlecarbodiimide (DCC), and the like are preferred. The reaction temperature is -20 to 200°C, and any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction. When R in the N-substituted cyclic amino acid derivative (It) is a lower alkyl group, the compound can be hydrolyzed to form a free carboxylic acid in which R is a hydrogen atom.

こうして得られる本発明化合物（１）の製造中間体であ
るＮ−闇換環状アミノ酸銹導体（ＩＩ）の代表的なもの
として次の化合物が挙げられる。The following compounds are representative of the N-converted cyclic amino acid conductor (II) which is an intermediate for producing the compound (1) of the present invention thus obtained.

・１−（チオフェノ−２−イルカルボニル）−Ｌプロリ
ン・１−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ン・１−［４−（チオフェン−２−イル〉ブタノイル］−
Ｌ−プロリン・１−［６−（チオフェン−２−イル〉ヘキサノイル１
−Ｌ−プロリン・１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−し−プ
ロリン・１〜（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌプロリ
ン・１−［３−（ベンゾフラン−２−イル）ブロパノイル
コーし一プロリン・１−［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタメイル］
−Ｌ−プロリン・１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）−Ｌ−プロリン・１−（２３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリン・１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン２−イル
）ブタノイル］−Ｌ−プロリノ・１．−［５−（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリン−１−（クロマン−２−イルカルボニル）
−Ｌ−プロリン・１−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−７’ロリ
ン・１−［３−（クロマン−２−イル）フロバノイル］−
Ｌ−プロリン・１−［４−（クロマン−２−イル）ブタメイルコし一
プロリン・１−［５−（クロマン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリン・１−　［６−（クロマン−２−イル）へ牛すノイル］
−Ｌ−プロリン・ｌ−（インドール−３−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ン・１−［４−（イノドール−３−イル）ブタメイル］−
Ｌ−プロリン・１−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬブロリ
ノ・ｌ−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
ＤＬ−プロリン、１−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−プロリン１−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）し−プロ
リン・１−［３−（ベンゾチオフェン−２−イルンプロパノ
イルコーＬ−プロリン・１−（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタメイ
ル］−Ｌ−プロリン・１−　［６−（ベンゾチオフェン−２−イル）へキサ
メイル］−Ｌ−プロリン・１−（４，５，６，７−チトラヒドロベンゾチオフエ
ンー５−イルアセチル）−Ｌ−プロリン・ｌ−［４−（
４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチオフエンー５−
イル）ブタメイル］−Ｌ−プロリン・１−（１−オキソイノデフ−２−イルカルボニル）−
Ｌ−プロリン、１−（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−プロリン・１−　［３−（１−オキソインダン−２−イル）プロ
パノイル］−Ｌ−プロリン・１−［４−（１−オ牛ツインダンー２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−プロリン・１−　［５−（１−オキソインダン−２−イル）ペン
タノイル］−Ｌ−プロリン・１−（チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロ
リンメチルエステル・１−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル・１−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイル］−
Ｌ−プロリンメチルエステル・１−［６−（チオフェン−２−イル）ヘキサノイル］
−Ｌ−プロリンメチルエステル・１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル・ｌ−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−フロ
リンエチルエステル・１−［３−（ベンゾフラン−２−イル）プロパノイル
］−Ｌ−プロリンメチルエステル・１−［４−（ベンゾ
フラノ−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリンメチル
エステル・１−（２，３−ジヒドロベンゾフラノ−２−イルカル
ボニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル弓−（２３−ジ
ヒドロベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル・１−［４−（２，３−ジヒドロベン
ゾ７ランー２−イル）ブタノイルコート−プロリンエチ
ルエステル・１−［−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル
）ペンタノイル〕−Ｌ−プロリンエチルエステル・１−（クロマン−２−イルカルボニル）＝し一プロリ
ンエチルエステル・１−（クロマン−２−イル７セチル）−Ｌ−フロリン
エチルエステル・ｌ−［３−（クロマン−２−イル）プロパノイル］　
−１−７’ロリンエチルエステル・１−（４−（クロマ
ン−２−イル）ブタノイルコーＬ−フロリンエチルエス
テル・ｌ−［５−（クロマン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリンエチルエステル、１−（６−（クロマン−２−イル）ヘキサノイルコ〜
Ｌ−プロリンエチルエステル・１〜（インドール−３−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンエチルエステル・１−［４−（インドール−３−イルンブタノイル］−
Ｌ−プロリンエチルエステル・１−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬプロリ
ンエチルエステル・１−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
ＤＬ−プロリンエチルエステル・ｌ−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−フロリンエチルエステル・１−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリンメチルエステル・１−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル）プロパ／
イル］−Ｌ−フロリンメチルエステル・１−（４−（ベ
ンゾチオフェン−２−イル）ブタメイル］−Ｌ−ブＱリ
ンメチルエステル・１−［６−（ベンゾチオフェン−２
−４ル）へ牛すノイル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル
・１−’（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチオフ
エンー５−イルアセチル）−し−プロリンメチルエステ
ル・１−［４−（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチ
オフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル・１−（１−オキソインダン−２−イルカルボニル）−
し−プロリンエチルエステル・１−（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−フロリンエチルエステル・１−（３−（１−オキソインダン−２−イル）プロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンエチルエステル・１−［４−（
１−オキソインダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−プ
ロリンエチルエステル・１−［５−（１−オキ′／イン
タ゛ンー２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−プロリンエチ
ルエステル・３−（チオフェン−２−イルカルボニルチ
オプロリン・３−（チオフェン−２−イルアセチルオプロリン、３−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイル］−
Ｌ−チオプロリン・３−　［６−　（チオフェン−２−イル）へキサノイ
ル］−Ｌ−チオプロリン・３−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チ
オプロリン・３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオ
プロリン・３−［３〜（ベンゾフラン−２−イル）フロバノイル
コーし一チオプロリン・３−［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタメイルコ
ーし一チオプロリン・３−（２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルカル
ボニル・３−（２　　３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルア
セチル）−Ｌ−チオプロリン・３−［４−（２．３−ジヒドロベンゾフラノ−２ーイ
ル）ブタノイルコチオ−子オプロリン・３−［５−（２
，　　３−ジヒドロベンゾフラノ−２−イル）ペンタノ
イル］−Ｌ−チオブロリ／・３−（クロマン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−１オブロリン・３−（クロマン−２−イルアセチル）−シーチオプロ
リン・３−［３−（クロマン−２−イル）プロ／〈／イル］
−Ｌ−チオプロリン・３−［４−（クロマン−２−イル）フタメイル］−Ｌ
−チオプロリン・３−　［５−　（４７０マン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−チオプロリン・３−［６−（クロマン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−チオプロリン −３−（インドール−３−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリン・３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
Ｌ−チオプロリン・３−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬチオプ
ロリン・３−　ｆ＜−　（インドール−３−イル）ブタメイル
］−ＤＬ−チオブロリ／、３−（ベンゾチオフェノ−２−イルカルボニル）−Ｌ
−チオプロリン・３−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）Ｌ−チ
オプロリン・３−ＣＢ−（ベンゾチオフェン−２−イル）プロパノ
イルつ一Ｌシーチオプロリン３−　［４−　（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタ
メイル］−Ｌ−チオプロリン・３−［６−　（ベンゾチオフェン−２−イル）ヘキサ
ノイルコーし一チオプロリン・３−（４，　　５，　　６．　　７−チトラヒドロペ
ンゾチオフエンー５−イルアセチルンーＬーチオプロリ
ン・３−［４−（４，　　５．　　６．　　７−チトラ
ヒドロベンゾチオフエンー５−イル）フタノイルコーし
一チオプロリノ・３−　（１−オキソインダン−２−イルカルボニル）
−Ｌ−チオプロリン・３−　（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリン・３−　［３−（１−オキソイ／ダン−２−イル）プロ
パノイル］−Ｌ−チオプロリン３−　［４−　（１−オキソインダン−２−イル）ブタ
ノイル］−Ｌ−チオプロリン・３−　［５−　（１−オ牛ツインダンー２ーイル）ペ
ンタノイルコーム−チオプロリン・３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオ
プロリンエチルエステル・３−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステル・３−［４−（チオフェン−２−イル）ブタメイル］−
Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−　Ｊ６−　（チ
オフェン−２−イル）へ牛す／イルツー１−チオプロリ
ンエチルエステル−３−（ベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−（ぺ／シフランー２ーイルアセチル）−Ｌ子オブ
ロリンエチルエステル・３−　［３−（ベンゾフラン−２−イル）プロパノイ
ル］−Ｌ−チオフｒｙリンエチルエステル・３−　［４
−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオ
プロリンエチルエステル・３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリンプ
ロピルエステル・３−（２，３−シヒドクベンゾフランー２−イルアセ
チル）−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル・３−［４
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル・３＝［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン２−イル
）ペンタノイル〕−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル・３−（クロマン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオフ
ロリンプロピルエステル・３−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロ
リンプロピルエステル・３−［３−（クロマン−２−イル）フロノくノイル］
−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル−３−［４−（ク
ロマン−２−イル）ブタ／イル］−Ｌ−チオプロリンプ
ロピルエステル・ｓ−［５−（クロマン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−チオプロリンプロピルエステル・３−　［６−（ク
ロマン−２−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−チオプロリン
プロピルエステル・３−（インドール−３−イルアセチ
ル）−し−チオプロリンメチルエステル・３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル〕−
Ｌ−チオプロリンメチルエステル・３−（インドール−
３−イルアセチル）−ＤＬ−チオプロリンメチルエステ
ル・ａｆ［４−（インドール−３−イル）ブタメイル］−
ＤＬ−チオプロリンメチルエステル・３−（ベンゾチオ
フェン−２−イルカルボニル）−し−チオプロリンメチ
ルエステル・３−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
チオプロリンメチルエステル・３−　［３−Ｃベンゾチオフェン−２−イル）フロパ
ノイル］−Ｌ−チオプロリンメチルエステル・３−（４
−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタメイル〕−Ｌ−
チオプロリンメチルエステル・３−　［６−（ベンゾチ
オフェン−２−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−チオプロリ
ンメチルエステル・３−（４，５，６，７−チトラヒド
ロベンゾチオフエンー５−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンメチルエステル・３−［４−（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチ
オフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリン
メチルエステル・３−（１−オ牛ツインダンー２−イルカルボニル）−
し−子オプロリンエチルエステル・３−　（１−オキソ
インダン−２−イルアセチル）−り一チオブ０リンエチ
ルエステル・３−　［３−（１−オ牛ツインダンー２−イル）プロ
パノイル〕−Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−　
［４−（１−オキソインダン−２−イル）ブタノイル］
−Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−　［５−（１
−オキソインダン−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チ
オプロリンエチルエステル次いで、Ｎ−置換環状アミノ
酸誘導体（ｎ）とチアゾリジン又はピロリジンとを縮合
させることにより本発明化合物（１）が得られる。・1-(thiopheno-2-ylcarbonyl)-L-proline ・1-(thiophen-2-ylacetyl)-L-proline ・1-[4-(thiophen-2-yl>butanoyl]-
L-proline 1-[6-(thiophen-2-yl)hexanoyl 1
-L-proline, 1-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-proline, 1-(benzofuran-2-ylacetyl)-L-proline, 1-[3-(benzofuran-2-yl)propanoyl-proline, 1-[4-(Benzofuran-2-yl)butameyl]
-L-proline 1-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylcarbonyl)-L-proline 1-(23-dihydrobenzofuran-2-ylacetyl)-L-proline 1-[4-(2, 3-dihydrobenzofuran2-yl)butanoyl]-L-prolino.1. −[5−(2,3
-dihydrobenzofuran-2-yl)pentanoyl]-
L-proline-1-(chroman-2-ylcarbonyl)
-L-proline 1-(chroman-2-ylacetyl)-L-7'loline 1-[3-(chroman-2-yl)phlobanoyl]-
L-proline 1-[4-(chroman-2-yl)butameyl]proline 1-[5-(chroman-2-yl)pentanoyl]-
L-proline 1- [6-(chroman-2-yl) to oxanoyl]
-L-Proline・l-(indol-3-ylacetyl)-L-proline・1-[4-(inodol-3-yl)butameyl]-
L-proline 1-(indol-3-ylacetyl)-DL brolino 1-[4-(indol-3-yl)butanoyl]-
DL-proline, 1-(benzothiophen-2-ylcarbonyl)-L
-Proline 1-(benzothiophen-2-ylacetyl)-proline 1-[3-(benzothiophen-2-ylnpropanoyl-L-proline 1-(4-(benzothiophen-2-yl)butameyl)] -L-proline 1-[6-(benzothiophen-2-yl)hexamyl]-L-proline 1-(4,5,6,7-titrahydrobenzothiophen-5-ylacetyl)-L- Proline L-[4-(
4,5,6,7-titrahydropenzothiophene-5-
yl)butameyl]-L-proline 1-(1-oxoinodef-2-ylcarbonyl)-
L-proline, 1-(1-oxoindan-2-ylacetyl)-L
-Proline・1- [3-(1-oxoindan-2-yl)propanoyl]-L-proline・1-[4-(1-oxoindan-2-yl)butanoyl]-L-proline・1- [5 -(1-oxoindan-2-yl)pentanoyl]-L-proline・1-(thiophen-2-ylcarbonyl)-L-proline methyl ester・1-(thiophen-2-ylacetyl)-L-proline methyl ester・1-[4-(thiophen-2-yl)butanoyl]-
L-proline methyl ester・1-[6-(thiophen-2-yl)hexanoyl]
-L-proline methyl ester・1-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-L-proline methyl ester・l-(benzofuran-2-ylacetyl)-L-florin ethyl ester・1-[3-(benzofuran-2- yl)propanoyl]-L-proline methyl ester・1-[4-(benzofurano-2-yl)butanoyl]-L-proline methyl ester・1-(2,3-dihydrobenzofurano-2-ylcarbonyl)-L -Proline ethyl ester bow-(23-dihydrobenzofuran-2-ylacetyl)-L-proline methyl ester 1-[4-(2,3-dihydrobenzo7ran-2-yl)butanoyl coat-proline ethyl ester 1 -[-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)pentanoyl]-L-proline ethyl ester 1-(chroman-2-ylcarbonyl)-proline ethyl ester 1-(chroman-2-yl 7 cetyl)-L-florin ethyl ester/l-[3-(chroman-2-yl)propanoyl]
-1-7'loline ethyl ester 1-(4-(chroman-2-yl)butanoyl-L-florin ethyl ester 1-[5-(chroman-2-yl)pentanoyl]-
L-proline ethyl ester, 1-(6-(chroman-2-yl)hexanoylco~
L-proline ethyl ester・1-(indol-3-ylacetyl)-L-proline ethyl ester・1-[4-(indol-3-ylumbutanoyl]-
L-proline ethyl ester・1-(indol-3-ylacetyl)-DL proline ethyl ester・1-[4-(indol-3-yl)butanoyl]-
DL-proline ethyl ester/l-(benzothiophen-2-ylcarbonyl)-L
-Florine ethyl ester 1-(benzothiophen-2-ylacetyl)-L-
Proline methyl ester・1-[3-(benzothiophen-2-yl)propa/
yl]-L-florin methyl ester・1-(4-(benzothiophen-2-yl)butameyl)-L-buQ phosphorine methyl ester・1-[6-(benzothiophene-2-yl)
-4l)hegysunoyl]-L-proline methyl ester, 1-'(4,5,6,7-titrahydropenzothiophen-5-ylacetyl)-shi-proline methyl ester, 1-[4 -(4,5,6,7-titrahydropenzothiophen-5-yl)butanoyl]-L-proline methyl ester 1-(1-oxoindan-2-ylcarbonyl)-
-Proline ethyl ester 1-(1-oxoindan-2-ylacetyl)-L
-Florine ethyl ester・1-(3-(1-oxoindan-2-yl)propanoyl]-L-proline ethyl ester・1-[4-(
1-oxoindan-2-yl)butanoyl]-L-proline ethyl ester・1-[5-(1-oxo'/in-2-yl)pentanoyl]-L-proline ethyl ester・3-(thiophen-2-yl Carbonylthioproline 3-(thiophen-2-ylacetyloproline, 3-[4-(thiophen-2-yl)butanoyl]-
L-thioproline・3-[6-(thiophen-2-yl)hexanoyl]-L-thioproline・3-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-L-thioproline・3-(benzofuran-2-ylacetyl)-L -thioproline, 3-[3-(benzofuran-2-yl)phlobanoyl, monothioproline, 3-[4-(benzofuran-2-yl)butameyl, monothioproline, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) Carbonyl 3-(2 3-dihydrobenzofuran-2-ylacetyl)-L-thioproline 3-[4-(2,3-dihydrobenzofurano-2-yl)butanoylcothioproline 3-[5-(2
, 3-dihydrobenzofurano-2-yl)pentanoyl]-L-thiobroly/・3-(chroman-2-ylcarbonyl)-L-1 obroline・3-(chroman-2-ylacetyl)-cythioproline・3 -[3-(chroman-2-yl)pro/〈/yl]
-L-thioproline・3-[4-(chroman-2-yl)phthamel]-L
-Thioproline・3- [5-(470man-2-yl)pentanoyl]-L-thioproline・3-[6-(chroman-2-yl)hexanoyl]-
L-thioproline-3-(indol-3-ylacetyl)-L-thioproline 3-[4-(indol-3-yl)butanoyl]-
L-thioproline・3-(indol-3-ylacetyl)-DLthioproline・3- f<- (indol-3-yl)butameyl]-DL-thiobroli/ , 3-(benzothiopheno-2-ylcarbonyl)- L
-thioproline 3-(benzothiophen-2-ylacetyl)L-thioproline 3-CB-(benzothiophen-2-yl)propanoyl 3-[4-(benzothiophen-2-yl)butameyl ]-L-thioproline・3-[6-(benzothiophen-2-yl)hexanoyl-monothioproline・3-(4, 5, 6.7-titrahydropenzothiophen-5-ylacetylin-L -thioproline 3-[4-(4, 5. 6. 7-titrahydrobenzothiophen-5-yl)phthanoyl-monothioprolino 3-(1-oxoindan-2-ylcarbonyl)
-L-thioproline 3- (1-oxoindan-2-ylacetyl)-
L-thioproline 3-[3-(1-oxoy/dan-2-yl)propanoyl]-L-thioproline 3-[4-(1-oxoindan-2-yl)butanoyl]-L-thioproline 3- [ 5-(1-oxtwindan-2-yl)pentanoylcomb-thioproline・3-(thiophen-2-ylcarbonyl)-L-thioproline ethyl ester・3-(thiophen-2-ylacetyl)-L-thioproline ethyl Ester 3-[4-(thiophen-2-yl)butameyl]-
L-thioproline ethyl ester 3-J6- (thiophen-2-yl)/Il2-1-thioproline ethyl ester-3-(benzofuran-2-ylcarbonyl) L-thioproline ethyl ester 3-( (pe/sifuran-2-ylacetyl)-L-obroline ethyl ester 3- [3-(benzofuran-2-yl)propanoyl]-L-thiophryline ethyl ester 3- [4
-(benzofuran-2-yl)butanoyl]-L-thioproline ethyl ester, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylcarbonyl)-L-thioproline propyl ester, 3-(2,3-cyhydropropyl ester) Benzofuran-2-ylacetyl)-L-thioproline propyl ester 3-[4
-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)butanoyl]-L-thioproline propyl ester 3 = [5-(2,3-dihydrobenzofuran 2-yl)pentanoyl]-L-thioproline propyl ester 3 -(Chroman-2-ylcarbonyl)-L-thioflorine propyl ester, 3-(chroman-2-ylacetyl)-L-thioproline propyl ester, 3-[3-(chroman-2-yl)furonochnoyl]
-L-thioproline propyl ester-3-[4-(chroman-2-yl)buta/yl]-L-thioproline propyl ester s-[5-(chroman-2-yl)pentanoyl]-
L-thioproline propyl ester・3-[6-(chroman-2-yl)hexanoyl]-L-thioproline propyl ester・3-(indol-3-ylacetyl)-thioproline methyl ester・3-[4 -(indol-3-yl)butanoyl]-
L-thioproline methyl ester 3-(indole-
3-ylacetyl)-DL-thioproline methyl ester af[4-(indol-3-yl)butameyl]-
DL-thioproline methyl ester・3-(benzothiophen-2-ylcarbonyl)-thioproline methyl ester・3-(benzothiophen-2-ylacetyl)-L-
Thioproline methyl ester・3-[3-Cbenzothiophen-2-yl)furopanoyl]-L-thioproline methyl ester・3-(4
-(benzothiophen-2-yl)butameyl]-L-
Thioproline methyl ester・3-[6-(benzothiophen-2-yl)hexanoyl]-L-thioproline methyl ester・3-(4,5,6,7-titrahydrobenzothiophen-5-ylacetyl)- L-thioproline methyl ester・3-[4-(4,5,6,7-titrahydropenzothiophen-5-yl)butanoyl]-L-thioproline methyl ester・3-(1-Ogyu twindan- 2-ylcarbonyl)-
Shi-kooproline ethyl ester, 3-(1-oxoindan-2-ylacetyl)-ri-thioproline ethyl ester, 3-[3-(1-oxoindan-2-yl)propanoyl]-L-thioproline Ethyl ester 3-
[4-(1-oxoindan-2-yl)butanoyl]
-L-thioproline ethyl ester 3-[5-(1
-Oxoindan-2-yl)pentanoyl]-L-thioproline ethyl ester Next, the compound (1) of the present invention is obtained by condensing the N-substituted cyclic amino acid derivative (n) with thiazolidine or pyrrolidine.

使用される縮合剤としては一般に用いられるものでよく
、好ましくはｗｓｃ、ｗｓｃ・、ＨＣＩ又はＤＣＣ等の
カルボジイミド類である。溶媒としては反応に関与しな
いものであればいずれでもよいが、好ましくは塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ７
等が挙げられ反応温度は一２０〜８０℃、好ましくは０
〜４０℃である。The condensing agent used may be any commonly used condensing agent, preferably carbodiimides such as wsc, wsc., HCI, or DCC. Any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, but methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and dioxane are preferred.
etc., and the reaction temperature is -20 to 80°C, preferably 0.
~40°C.

また、他の方法、例えば酸クロリド法、混合酸無水物法
など一般に常用されている方法（ペプチド合成の基礎と
実験、泉屋ら、先着（１９８５））によってもよい。Alternatively, other methods commonly used, such as the acid chloride method and the mixed acid anhydride method (Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Izumiya et al., Sachi-Aku (1985)) may also be used.

本発明化合物（１）は以下の方法によっても製造するこ
とができる。The compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.

般式（Ｖ）一般式（■）の化合物を脱保護することにより、一般式
（■）の化合物が得られる。General Formula (V) By deprotecting the compound of General Formula (■), a compound of General Formula (■) is obtained.

（Ｖ）（式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒ１はアミノ酸化学
におけるアミ７基の保護基を示す。）で表される環状ア
ミノ酸化合物と、一般式（■）（Ｖｌ）（式中、Ｙ　Ｉｔ前記と同意義である。）で表される環
状アミンを反応させることにより、一般式（■）の化合
物が得られる。(V) (wherein, By reacting a cyclic amine represented by (Y It has the same meaning as above), a compound of general formula (■) can be obtained.

（■）（式中、Ｘ、　　Ｙ及びＲ１は前記と同意義である。(■) (In the formula, X, Y and R1 have the same meanings as above.

（■）（式中、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）一般式＜ｍ
＞の化合物と一般式（■）の化合物とを縮合させること
により本発明化合物（１）が得られる。ここで縮合の方
法は、前述の本発明化合物（１）の製造の場合と同様で
ある。(■) (In the formula, X and Y have the same meanings as above.) General formula <m
Compound (1) of the present invention can be obtained by condensing the compound of > with the compound of general formula (■). The condensation method here is the same as in the case of producing the compound (1) of the present invention described above.

原料化合物の環状アミノ酸化合物１’）又は（Ｖ）がＤ
Ｌ体、Ｄ体又はＬ体である場合、本発明化合物（Ｉ）及
びＮ−置換環状アミノ酸誘導体（ＩＩ）はそれぞれ対応
するＤＬ体、Ｄ体又はＬ体が製造される。The cyclic amino acid compound 1') or (V) of the raw material compound is D
In the case of the L-form, D-form or L-form, the compound (I) of the present invention and the N-substituted cyclic amino acid derivative (II) are produced in the corresponding DL-form, D-form or L-form, respectively.

こうして得られる本発明化合物＜１）の代表的なものと
して次の化合物が挙げられる。The following compounds are representative of the compounds of the present invention <1) thus obtained.

・ｌ−［１−（チオフェン−２−イルカルボニル）Ｌ−
プロリル〕　ピロリジン・１−［１−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリル］ピロリジン・１−１１−　［４−（チオフェン−２−イルトンフタ
ノイル］　−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　＋１
−　［６−（チオフェン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−プロリル）　ピロリジノ・１−［１−（ベンゾフラ
ン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリルコ　ピロリジ
ン・１−［１−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）Ｌ−
プロツル］ビロソジン・ｌ−＋１−　［３−（ベンゾフラン−２−イル〉プロ
パノイル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジノ・１−＋１−
［４−（ベンゾフラン−２〜イル）ブタメイル］−Ｌ−
プロリル）　ピロリジン・１−［’１−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリ
ルコピロリノノ・１−Ｅ］−（２，３−、、；ヒドロベ
ン／フラン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］　ピ
ロリジン・１−　＋１−　［４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）ブタノイル］−し一プロリル）
　ピロ　　リ　　ノ　ン・１−　ｆｌ−［５−（２，３−ジヒドロベノ／フラ７
−２−　イル）ペンタノイル］−Ｌ−フロリル）ピロリ
ノン・１−［１−（クロマン−２−イルカルボニル）Ｌ−プ
ロリルコ　ピロリジン・１−［１−（クロマン−２−イルアセチル）Ｌ−プロ
リル］　ピロリジン・１−（１−［３〜（クロマン−２−イル）プロパノイ
ルコーム−プロリル）　ピロリジノ・１−　ｉｌ−［４
−（、クロマン−２−イル）ブタ／イル］−Ｌ−プロリ
ル）　ピロリジノ・１−　＋１−　［５−（クロマン−
２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−プロリル）ピロリジン
・１−　（１−［６−（クロマン−２−イル）ヘキサノ
イル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−［１−（イ
ンドール−３−イルアセチルンＬ−プロリル］　ビロリ
ジノ・ｌ−（１−［４−（インドール−３−イル）ブタメイ
ル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　［−（イン
ドール−３−イルアセチル）−ＤＬ−プロリルコピロリ
ジン・１−（１−［，４−（インドール−３−イル）ブタノ
イル］−ＤＬ−プロリル）　ピロリジン・１−［１−’
（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロ
リル］　ピロリジン・１−　［１−（ベンゾチオフェン
−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリルコビロリジン・１−　ｆｌ−［３−（ベンゾチオ７エンー２−イル）
プロパノイル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　
ｆｌ−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタノイ
ルコート−プロリル）　ピロリジン・１−ｔｘ−［６−
（ベンゾチオフェン−２−イル）へ牛すノイル］−Ｌ−
プロリル）　ピロリジン・１−［１−（４，５，６，７
−チトラヒドロベンゾチオフエンー５−イルアセチル）
−Ｌ−プロリルコ　ピロリジン・１−　ｆｌ−［４−（４，５，６，７−チトラヒドロ
ベンゾチオフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロ
リル）　ピロリジン・１−　［１−（１−才ヰツインダン−２−イルカルボ
ニル）−し−プロリル］　ピロリジン・１−　［１−（
１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン・１−　（１−［３−（１−オキツインダンー２−イル
）プロパノイル］−Ｌ−プロリル）ピロリジン・１−　
ｉｌ−［４−（１−オキツインダンー２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　（１−（
５−（１−オキツインダンー２−イル）ペンタノイルコ
ーし一プロリル）　ピロリジン・１−［３−（チオフェ
ン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオブロリルコビロリ
ジン・１−　［３−（チオフェン−２−イルアセチル）Ｌ−
チオプロリル］　ピロリジン・１−　＋３−　［４−（チオフェン−２−イル）ブタ
メイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−　＋
３−　［６−（チオフェン−２−イル）へキサメイル］
−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−［３−（ベン
ゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］
ピロリジン・１−［３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリル］ピロリジン・ｌ＝　ｔａ−［ａ−（ベンゾフラン−２−イル）プロ
パノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−　
（３−［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイルコ
ート−チオプロリル）　ピロリジン・１−［３−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン２−イルカルボニル）−Ｌ−
チオプロリル］　ピロリジン・１−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ルアセチル）−Ｌ−チオプロリルコ　ビロリン・ｌ−＋
３−　［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）ブタメイルコーし一チオプロリル）ピロリジン・１−　（３−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピ
ロリジン・１−［３−（クロマン−２−イルカルボニル）Ｌ−チ
オプロリル］　ピロリジン・１−［３−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オブロリルコビロリジン・ｌ−１３−［３−（りｇマン−２−イル）プロパノイ
ルコート−チオプロリル）　ピロリジン・１−　＋３−
　［４−（クロマン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チ
オプロリル）　ピロリジン・１−　＋３−　［５−（ク
ロマン−２−イル）ベノタノイル］−Ｌ−チオプロリル
）　ピロリジン・ｌ−＋３−　Ｃ６−（クロマン−２−
イル）ヘキサノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジ
ン・１−［３−（インドール−３−イルアセチル）Ｌ−
チオプロリル］ピロリジン・１−　＋３−　（４−（インドール−３−イル）ブタ
ノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−［３
−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬ−チオプロ
リルコ　ピロリジン・ｌ−（３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイ
ルコーＤＬ−チオプロリル）　ビロリジン・１−［３−
（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオ
プロリル］ピロリジン・ｌ−［３−（べ／ジチオフェノ
−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリルコ　ピロリジ
ン・１−　＋３−　［３−（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）プロパノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ビロリン・
１−　＋３−　［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−
　ｔａ−［６−（ベンゾチオフェン−２−イル）ヘキサ
ノイルコーし一チオプロリル）　ピロリジン・１−［３−（４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ子
オフエン−５−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］　
ピロリノン・１−　＋３−　［４−（４，５，６，７−チトラヒド
ロペンゾチオフエンー５−イル）ブタメイル〕Ｌ−チオ
プロリル）　ピロリジン・１−　［３−（１−オキソインダン−２−イルカルボ
ニル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン、ｌ−［３−（
１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］ピロリツノ・１−　＋３−　［３−（１−オキ
ソイノメノー２−イル）プロパノイル：１−Ｌ−チオプ
ロリル）　ピロリノン・１−　＋３−　［４−（１−オキソイノダン−２イル
）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリノ・１−
　＋３−　［５−（１−オキツインダンー２−イル）ペ
ンタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・３−［１−（チオフェン−２−イルカルボニル〉Ｌ−
プロリルコチアゾリジン・３−［１−（チオフェン−２−イルアセチル）し−プ
ロリルロチアゾリジン・３−　ｆｌ−［４−（チオフェン−２−イル）フタノ
イル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジ／・３−＋１−　［
６−（チオフェン−２−イル）へ牛すノイル］−Ｌ−プ
ロリル）チアプリジン・３−　［１−（ベンゾフラン−
２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］チアプリジン・３−［１−（ベンゾフラン−２−イルアセチＪし）し
−プロリルロチアゾリジン・３−［−［３−（ベンゾフラン−２−イル）プロパノ
イル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン・３−　＋１−　
［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−
ブｇリル）チアゾリジン・３−［１−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル
ロチアゾリジン・３−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリルコチアゾリジン・３−　ｆｌ
−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン・３−　ｔｌ−、［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−フロリル）チアプ
リジン・３−［１−（クロマン−２−イルカルボニル）Ｌ−プ
ロリルロチアゾリジン・３−　［１−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリル］チアゾリンン・３−（ｌ−［３−（クロマン−２−イル）プロパノイ
ル］−し一プロリル）　チアシリジノ・３−　（１−［
４−（クロマン−２−イル）ブタメイル］−Ｌ−プロリ
ル）　チア／リジン・ａ−ｉ−［５−（クロマン−２−
イル）ベノタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリノン・
ａ−ｆｌ−［６−（クロマン−２−イル）ヘキサノイル
］−Ｌ−プロリル）チアゾリノン・３−［１−（インド
ール−３−イルアセチル）−Ｌ−プロリルロチアゾリジ
ン３−　（１−［４−（インドール−３−イル）ブタメイ
ルコーし一プロリル）　チアゾリジン・３−［１−（イ
ンドール−３−イルアセチル）ＤＬ−プロリルコチアゾ
リジ／・３−　（１−（４−（インドール−３−イル）ブタ／
イル］−ＤＬ−プロリル）チア／リジン・３−［１−（
ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリ
ルコチアゾリジン・３−［１−（ベンゾチオフェン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリルフチアゾリジン、３−　ｉｌ　−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル
）プロパノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン、３−
　（ｌ−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−プロリル）チアプリジン・３−　ｆｌ−［
６−（ベンゾチオフェン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−プロリル）チアゾリジン・３−［１−（４，５，６
，７−チトラヒドロベンゾチオフエンー５−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕チアゾリジン・３−　＋１−　［４，−（４，５，６，７−チトラヒ
ドロベンゾテオフエンー５−イル）ブタノイル〕−Ｌ−
プロリル）チアゾリジン・３−［１−（１−才ヰツインダン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−プロリルフチアゾリジン・３−［１−（１−
オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリルフ
チアゾリジン・３−　＋１−　［３−（１−オキソイン
ダン−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル）チア
ゾリノ・３−　ｆｌ−［４−（１−オキソイ／ダンー２
イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン＝３
−　＋１−　［５−（１−オキソインダン−２−イル）
ペンタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリン・３−　［
３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプ
ロリルフチアゾリジン・３−［３−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
チオブロリルコチアゾリジン・３−　＋３−　［４−（チオフェン−２−イル）ブタ
ノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアプリジン・３−　＋
３−　［６−（チオフェン−２−イル）へキサノイル］
−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジン・３−　［３−（ベ
ンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル
］チアプリジン・３−　［３−（ベンゾフラン−２−イ
ルアセチル）Ｌ−チオプロリルフチアゾリジン・３−　＋３−　［３−（ベンゾフラン−２−イル）プ
ロパ／イルコーＬ−チオプロリル）チアゾリジン・３−
１３−　［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイル
］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジン、３−［３−（２
，３−ジヒドロベ／ゾフラ／２−イルカルボニル）−Ｌ
−チオブロリルコチアゾリジン・３−［３−（２，３−ノヒドロベ／シフランー２−イ
ルアセチル）−Ｌ−チオプロリル〕チアゾリジン・３−　＋３−　［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）チア
ゾリジン・３−　＋３−　［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）ペンタノイルコーム−チオプロリル）チ
アゾリジン・３−［３−（クロマン−２−イルカルボニル）−Ｌ−
チオプロリルコチアゾリジン・３−［３−（クロマン−２−イルアセチル）Ｌ−チオ
プロリルフチアゾリジン・３−＋３−［３−（クロマ／−２−イル）プロパノイ
ル］−Ｌ−チオプロリル）チアプリジン・３−　＋３−
　［４−（クロマン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チ
オプロリル）チアゾリジン・３−　＋３−　［５−（ク
ロマン−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル
）チアゾリジン・３−　＋３−　［６−（クロマン−２
−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリ
ノ／・３−［３−（インドール−３−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリルコチアゾリジン・３−　（３−［４−（インドール−３−イル）フタノ
イル］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジン・３−［３−
（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬ−チオプロリ
ルフチアゾリジン・３−　＋３−　［４−（インドール−３−イル）ブタ
ノイル］−ＤＬ−チオプロリル１チアゾリジン・３−［
３−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−
チオプロリルフチアゾリジン・３−［３−（ベンゾチオ
フェン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリルフチア
ゾリジン・３−ｆｓ−［３−（ベンゾチオフェン−２−
イル）プロパノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジ
ン、３−　（３−［４−（ベンゾチオフェノ−２−イル）
ブタノイル］−４−チオプロリル）チアゾリノ・３−１
３−　［６−（ベンゾチオフェノ−２−イル）へ牛すノ
イル〕−Ｌ−チオプロリル）チアシリジノ・３−［３−（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチ
オフエンー５−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリルフチ
アゾリジン・３−ｉｓ−（４−（４，５，６，７−チトラヒドロペ
ンゾチオフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプ
ロリル）チアゾリジン・３−［３−（１−オキソイノダン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−チオプロリル〕チアゾリジン・３−　［３−
（１−オキソインダンー２−イルアセチル）−Ｌ−チオ
プロリルフチアゾリジン・３−　＋３−　［３−（１−
オキソインダンー２イル）プロパノイル］−Ｌ−チオプ
ロリル）チアプリジン３−　（３−［４−（１−オキソイ／ダン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアプリジン・３−　＋３−　［５−（１−オキソイノダン−２−イ
ル）ペンタ／イルコーヒーチオプロリル）チア／す、２
ンかくして得られた本発明化合物（１）及び該化合物の製
造中間体（ｒｌ）は、後記の如く優れたプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を併せ持ち、か
つ安全性も高いので、記憶・脳循環・脳代謝改善剤とし
て有用である。・l-[1-(thiophen-2-ylcarbonyl)L-
Prolyl] Pyrrolidine 1-[1-(thiophen-2-ylacetyl)-L-
[prolyl]pyrrolidine・1-11- [4-(thiophen-2-iltonphtanoyl] -L-prolyl)pyrrolidine・1− +1
− [6-(thiophen-2-yl)hexanoyl] −
L-Prolyl) Pyrrolidino・1-[1-(Benzofuran-2-ylcarbonyl)-L-Prolylco Pyrrolidine・1-[1-(Benzofuran-2-ylacetyl)L-
[protul] virosodine 1-+1- [3-(benzofuran-2-yl>propanoyl]-L-prolyl) pyrrolidino 1-+1-
[4-(benzofuran-2-yl)butameyl]-L-
(prolyl) pyrrolidine 1-['1-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylcarbonyl)-L-prolylcopyrrolinono 1-E]-(2,3-, ;hydroben/furan-2 -ylacetyl)-L-prolyl] pyrrolidine 1- +1- [4-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)butanoyl]-l-prolyl)
Pyrrolinone 1-fl-[5-(2,3-dihydrobeno/Fura7
-2-yl)pentanoyl]-L-floryl)pyrrolinone・1-[1-(chroman-2-ylcarbonyl)L-prolylcopyrrolidine・1-[1-(chroman-2-ylacetyl)L-prolyl]pyrrolidine・1-(1-[3-(chroman-2-yl)propanoylcomb-prolyl)pyrrolidino.1-il-[4
-(, chroman-2-yl)buta/yl]-L-prolyl) pyrrolidino・1- +1- [5-(chroman-
2-yl)pentanoyl]-L-prolyl)pyrrolidine・1-(1-[6-(chroman-2-yl)hexanoyl]-L-prolyl)pyrrolidine・1-[1-(indol-3-ylacetylon L- Prolyl] pyrrolidino 1-(1-[4-(indol-3-yl)butameyl]-L-prolyl) pyrrolidine 1-[-(indol-3-ylacetyl)-DL-prolylcopyrrolidine 1-( 1-[,4-(indol-3-yl)butanoyl]-DL-prolyl) pyrrolidine 1-[1-'
(benzothiophen-2-ylcarbonyl)-L-prolyl] pyrrolidine・1-[1-(benzothiophen-2-ylacetyl)-L-prolyl covirolidine・1-fl-[3-(benzothio7ene-2 −il)
propanoyl]-L-prolyl) pyrrolidine 1-
fl-[4-(benzothiophen-2-yl)butanoylcoat-prolyl) pyrrolidine 1-tx-[6-
(benzothiophen-2-yl)hesinoyl]-L-
Prolyl) Pyrrolidine 1-[1-(4,5,6,7
-titrahydrobenzothiophene-5-ylacetyl)
-L-prolylcopyrrolidine・1-fl-[4-(4,5,6,7-titrahydrobenzothiophen-5-yl)butanoyl]-L-prolyl)pyrrolidine・1-[1-(1-year old 1-[1-(
1-oxoindan-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidine 1- (1-[3-(1-oxoindan-2-yl)propanoyl]-L-prolyl)pyrrolidine 1-
il-[4-(1-oxindan-2-yl)butanoyl]-L-prolyl) pyrrolidine 1-(1-(
5-(1-oxtuindan-2-yl)pentanoylcopyrrolidine) pyrrolidine 1-[3-(thiophen-2-ylcarbonyl)-L-thiobrolylcopyrrolidine 1-[3-(thiophene-2 -ylacetyl)L-
thioprolyl] Pyrrolidine・1− +3− [4-(thiophen-2-yl)butameyl]-L-thioprolyl) Pyrrolidine・1− +
3- [6-(thiophen-2-yl)hexameyl]
-L-thioprolyl) pyrrolidine 1-[3-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]
Pyrrolidine 1-[3-(benzofuran-2-ylacetyl)-L
-thioprolyl]pyrrolidine, l= ta-[a-(benzofuran-2-yl)propanoyl]-L-thioprolyl)pyrrolidine, 1-
(3-[4-(benzofuran-2-yl)butanoylcoat-thioprolyl) pyrrolidine 1-[3-(2,
3-dihydrobenzofuran-2-ylcarbonyl)-L-
Thioprolyl] Pyrrolidine・1-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylacetyl)-L-thioprolylco Vilorin・l−+
3-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)butameyl-monothioprolyl)pyrrolidine 1-(3-[5-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)pentanoyl]-L-thioprolyl ) Pyrrolidine・1-[3-(chroman-2-ylcarbonyl)L-thioprolyl] Pyrrolidine・1-[3-(chroman-2-ylacetyl)-L-thiobrolylcopyrrolidine・l-13-[3- (gman-2-yl)propanoyl coat-thioprolyl) pyrrolidine 1- +3-
[4-(Chroman-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl) Pyrrolidine 1- +3- [5-(Chroman-2-yl)benotanoyl]-L-thioprolyl) Pyrrolidine 1-+3- C6-(Chroman -2-
yl)hexanoyl]-L-thioprolyl) pyrrolidine 1-[3-(indol-3-ylacetyl)L-
thioprolyl]pyrrolidine 1- +3- (4-(indol-3-yl)butanoyl]-L-thioprolyl) pyrrolidine 1-[3
-(indol-3-ylacetyl)-DL-thioprolylcopyrrolidine 1-(3-[4-(indol-3-yl)butanoylcoDL-thioprolyl)pyrrolidine 1-[3-
(benzothiophen-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]pyrrolidine, l-[3-(be/dithiopheno-2-ylacetyl)-L-thioprolylcopyrrolidine, 1- +3- [3-(benzothiophen-2-yl) ) propanoyl]-L-thioprolyl) viroline
1- +3- [4-(benzothiophen-2-yl)
butanoyl]-L-thioprolyl) pyrrolidine 1-
ta-[6-(benzothiophen-2-yl)hexanoyl-monothioprolyl) pyrrolidine 1-[3-(4,5,6,7-titrahydrobenzoate-offen-5-ylacetyl)-L-thioprolyl ]
Pyrrolinone・1- +3- [4-(4,5,6,7-titrahydropenzothiophen-5-yl)butameyl]L-thioprolyl) Pyrrolidine・1-[3-(1-oxoindan-2-yl) carbonyl)-L-thioprolyl]pyrrolidine, l-[3-(
1-Oxoindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolituno・1- +3- [3-(1-oxoinomeno-2-yl)propanoyl:1-L-thioprolyl)pyrrolinon・1- +3- [4-(1- oxoinodan-2yl)butanoyl]-L-thioprolyl)pyrrolino 1-
+3- [5-(1-oxtuindan-2-yl)pentanoyl]-L-thioprolyl) pyrrolidine 3-[1-(thiophen-2-ylcarbonyl>L-
Prolylcothiazolidine・3-[1-(thiophen-2-ylacetyl)-prolyllothiazolidine・3-fl-[4-(thiophen-2-yl)phthanoyl]-L-prolyl)thiazolidi/・3- +1- [
6-(thiophen-2-yl)benzonoyl]-L-prolyl)tiapridine 3-[1-(benzofuran-
2-ylcarbonyl)-L-prolyl]tiapridine 3-[1-(benzofuran-2-ylacetyl)-prolyllothiazolidine 3-[-[3-(benzofuran-2-yl)propanoyl]- L-prolyl)thiazolidine・3- +1-
[4-(Benzofuran-2-yl)butanoyl]-L-
butyl)thiazolidine・3-[1-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylcarbonyl)-L-prolyllothiazolidine・3-[1-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylacetyl)-L -prolylchothiazolidine 3- fl
-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)
butanoyl]-L-prolyl)thiazolidine 3-tl-, [5-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)pentanoyl]-L-floryl)thiapridine 3-[1-(chroman-2-ylcarbonyl) ) L-prolyl lotiazolidine 3-[1-(chroman-2-ylacetyl)-L-
Prolyl] Thiazoline 3-(l-[3-(Chroman-2-yl)propanoyl]-prolyl) Thiacyridino 3-(1-[
4-(chroman-2-yl)butameyl]-L-prolyl) thia/lysine a-i-[5-(chroman-2-
L-benotanoyl]-L-prolyl)thiazolinone
a-fl-[6-(chroman-2-yl)hexanoyl]-L-prolyl)thiazolinone 3-[1-(indol-3-ylacetyl)-L-prolyllothiazolidine 3-(1-[4- Thiazolidine 3-[1-(indol-3-ylacetyl)DL-prolyl cothiazolidi/ 3-(1-(4-(indol-3-yl) pig/
yl]-DL-prolyl)thia/lysine 3-[1-(
benzothiophen-2-ylcarbonyl)-L-prolylchothiazolidine 3-[1-(benzothiophene-2
-ylacetyl)-L-prolylphthiazolidine, 3- il -[3-(benzothiophen-2-yl)propanoyl]-L-prolyl)thiazolidine, 3-
(l-[4-(benzothiophen-2-yl)butanoyl]-L-prolyl)tiapridine 3-fl-[
6-(benzothiophen-2-yl)hexanoyl]-
L-prolyl)thiazolidine 3-[1-(4,5,6
,7-titrahydrobenzothiophen-5-ylacetyl)-L-prolyl]thiazolidine 3- +1- [4,-(4,5,6,7-titrahydrobenzotheophen-5-yl)butanoyl]- L-
prolyl)thiazolidine・3-[1-(1-twindan-2-ylcarbonyl)-L-prolylphthiazolidine・3-[1-(1-
Oxoindan-2-ylacetyl)-L-prolylphthiazolidine 3- +1- [3-(1-oxoindan-2-yl)propanoyl]-L-prolyl)thiazolino 3-fl-[4-(1-oxoyl) /Dan-2
yl)butanoyl]-L-prolyl)thiazolidine = 3
- +1- [5-(1-oxoindan-2-yl)
pentanoyl]-L-prolyl)thiazoline 3-[
3-(thiophen-2-ylcarbonyl)-L-thioprolylphthiazolidine 3-[3-(thiophen-2-ylacetyl)-L-
Thiobrolylcothiazolidine・3− +3− [4-(thiophen-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl)tiapridine・3− +
3- [6-(thiophen-2-yl)hexanoyl]
-L-thioprolyl)thiazolidine・3- [3-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]thiapridine・3- [3-(benzofuran-2-ylacetyl)L-thioprolylphthiazolidine・3− +3 - [3-(benzofuran-2-yl)propa/ilco-L-thioprolyl)thiazolidine 3-
13-[4-(Benzofuran-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl)thiazolidine, 3-[3-(2
,3-dihydrobe/zofura/2-ylcarbonyl)-L
-thiobrolylcothiazolidine・3-[3-(2,3-nohydrobe/cyfuran-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidine・3- +3-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)butanoyl ]-L-thioprolyl)thiazolidine・3- +3-[5-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)pentanoylcomb-thioprolyl)thiazolidine・3-[3-(chroman-2-ylcarbonyl)-L −
Thioprolylcothiazolidine・3-[3-(chroman-2-ylacetyl)L-thioprolylphthiazolidine・3-+3-[3-(chroma/-2-yl)propanoyl]-L-thioprolyl)tiapridine・3- +3-
[4-(Chroman-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl)thiazolidine・3- +3- [5-(chroman-2-yl)pentanoyl]-L-thioprolyl)thiazolidine・3- +3- [6-( Croman-2
-yl)hexanoyl]-L-thioprolyl)thiazolino/・3-[3-(indol-3-ylacetyl)-
L-thioprolylkothiazolidine 3-(3-[4-(indol-3-yl)phthanoyl]-L-thioprolyl)thiazolidine 3-[3-
(indol-3-ylacetyl)-DL-thioprolylphthiazolidine 3- +3- [4-(indol-3-yl)butanoyl]-DL-thioprolyl 1thiazolidine 3-[
3-(benzothiophen-2-ylcarbonyl)-L-
Thioprolylphthiazolidine・3-[3-(benzothiophen-2-ylacetyl)-L-thioprolylphthiazolidine・3-fs-[3-(benzothiophene-2-
yl)propanoyl]-L-thioprolyl)thiazolidine, 3-(3-[4-(benzothiopheno-2-yl)
butanoyl]-4-thioprolyl)thiazolino 3-1
3-[6-(benzothiopheno-2-yl)hesinoyl]-L-thioprolyl)thiacyridino 3-[3-(4,5,6,7-titrahydropenzothiophen-5-ylacetyl) )-L-thioprolylphthiazolidine・3-is-(4-(4,5,6,7-titrahydropenzothiophen-5-yl)butanoyl]-L-thioprolyl)thiazolidine・3-[3 -(1-oxoinodan-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]thiazolidine 3- [3-
(1-oxoindan-2-ylacetyl)-L-thioprolylphthiazolidine 3- +3- [3-(1-
oxoindan-2-yl)propanoyl]-L-thioprolyl)tiapridine 3- (3-[4-(1-oxoy/dan-2-yl)
butanoyl]-L-thioprolyl) thiapridine 3- +3- [5-(1-oxoinodan-2-yl)penta/ylcoffethioprolyl)thia/su, 2
The compound (1) of the present invention thus obtained and the intermediate for producing the compound (rl) have both excellent prolyl endopeptidase inhibitory activity and antihypoxic activity as described below, and are also highly safe.・Useful as an agent for improving cerebral circulation and brain metabolism.

本発明化合物（１）及び該化合物の製造中間体（ｎ）は
、製薬上許容される補助剤を配合して、経口投与あるい
は非経口投与用製剤とすることができる。軽口投与用の
製剤としては、上記化合物を適当な添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、　トウモロコノデンプン、結晶セルロ
ース等の眩形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼ
ラチン等の結合剤、カルボキンメチルセルロースカル／
ラム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネ／ウム等
の滑沢荊等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、こ
れらの固型製剤をヒドロキノプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキ／ブロビルメチルセルロースアセ
テートサクンネート、セルロースアセテートフタレート
、メタアクリレートフーボリマーなどの被覆用基剤を用
いて腸溶性製剤とするごとができる。非経口投与用の製
剤としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用
な界面活性剤等を組み合せることにより注射用液剤、ま
た、全開用基剤を用いて全開とすることができる。The compound (1) of the present invention and the intermediate for producing the compound (n) can be mixed with pharmaceutically acceptable adjuvants to form a preparation for oral or parenteral administration. For preparations for light administration, the above compound may be mixed with suitable additives, such as lactose, mannitol, corn starch, glaze agents such as crystalline cellulose, binders such as cellulose derivatives, gum arabic, and gelatin, and carboquine methylcellulose carboxylate. /
It can be made into tablets, powders, granules, and capsules by appropriately combining with disintegrants such as rum, talc, lubricants such as magnesium stearate, and the like. Further, these solid preparations can be made into enteric-coated preparations by using a coating base such as hydroquinopropyl methylcellulose phthalate, hydroxy/brovyl methylcellulose acetate sacnate, cellulose acetate phthalate, or methacrylate fuborimer. As a preparation for parenteral administration, for example, a solution for injection can be prepared by combining water, ethanol, glycerin, a conventional surfactant, etc., or a fully concentrated preparation can be made using a base for fully concentrated use.

投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜２
０００ｍｇ７日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日の投
与範囲で１日１〜３回の範囲で投与する。The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, and administration period, but usually 1 to 2 doses are administered orally.
000 mg/day, preferably in the dosage range of 10-200 mg/day, 1-3 times a day.

［作用］（脳由来プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性）脳由来
のプロリルエンドペプチダーゼはＹｏｓｈＩｍｏｔｏら
の方法（Ｊ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ１工、　　３２５　（
１９８３））に庫し、イヌ脳より調製した。[Effect] (Brain-derived prolyl endopeptidase inhibitory activity) Brain-derived prolyl endopeptidase was obtained by the method of Yoshimoto et al. (J, Biochem 1 Eng., 325 (
(1983)) and prepared from dog brain.

本測定には以下に記載の緩衝液を用いた。The buffer described below was used in this measurement.

緩衝液Ａ・　２０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７゜緩衝
液Ｂ：　０１％ゼラチ７　１ｍＭ　　ＥＤＴＡｌｍＭ　
　２−メルカプトエタノールを含む緩衝液Ａプロリルエンドペプチダーゼが０４単位／　ｍ　１にな
るように緩Ｉｉ液Ｂで希釈し酵素溶液とした。Buffer A/20mM) Lis-HCl buffer (pH 7°) Buffer B: 01% gelatin 7 1mM EDTAlmM
Buffer A containing 2-mercaptoethanol was diluted with Slow Solution Ii B to give an enzyme solution so that prolyl endopeptidase was 0.4 units/m1.

緩衝液Ａ　９４０μｍに５０μｌの酵素溶液を加えて３
７°Ｃにて１０分間加温した。ジメナルスルオキ／ドに
溶解した被験化合物溶液１０μ工を加え攪拌混合後、３
７℃にて１０分間加湿した。４０％ノオ手サノに２．５
ｍＭとなるように溶解したカルボベンゾ牛ングリンルブ
ロリルバラニトロアニリド１００μｌを加えて３７℃に
て１０分間反応させ、　１０％トリトンＸ−１００を含
む５０％酢酸を１００μｍ加えて反応を停止させた。Add 50 μl of enzyme solution to 940 μm of buffer A and
It was heated at 7°C for 10 minutes. Add 10 µm of a test compound solution dissolved in dimenal sulfide/do and mix with stirring.
Humidification was performed at 7°C for 10 minutes. 2.5 to 40% Noote Sano
100 µl of carbobenzogynylene brolyl balanitroanilide dissolved at mM was added and reacted at 37°C for 10 minutes, and the reaction was stopped by adding 100 µm of 50% acetic acid containing 10% Triton X-100. .

また、対照は被験化合物溶液のかわりにジメチルスルオ
キンドを同量（１０μ＋）加え、盲験は被験化合物のか
わりにジメチルスルホキンドを、酵素溶液のかわりに緩
衝液Ｂをそれぞれ同量加えて同様の操作を行った。In addition, for a control, the same amount (10μ+) of dimethyl sulfoquine was added instead of the test compound solution, and for a blind test, the same amount of dimethyl sulfoquine was added instead of the test compound, and the same amount of buffer B was added instead of the enzyme solution. The operation was performed.

分光光度計により４１Ｄｎｍにおける吸光度を測定し、
各々の測定値から盲検値を差し引いた値を酵素活性とし
た。Measure the absorbance at 41Dnm with a spectrophotometer,
The value obtained by subtracting the blinded value from each measured value was defined as the enzyme activity.

プロリルエンドペプチダーゼ阻害強Ｒ（Ｉ　Ｃｓｓ値）
は、対照の酵素活性を５０％阻害する各被験化合物の濃
ｆｌＥ　（Ｍ）として求めた。結果を以下の表１に示し
た。Strong prolyl endopeptidase inhibition R (I Css value)
was determined as the concentration flE (M) of each test compound that inhibited the enzyme activity of the control by 50%. The results are shown in Table 1 below.

（以下余白）表１化合物〈抗低酸素作用〉４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー
社）１群１０匹を、２４時時間量後に用いた。容器中の
空気を置換できるように上下２つのフックを有する透明
な合成樹脂製同量容器（直径１９ｃｍ、　　高さ３Ｑｃ
ｍ）にマウスを入れ、上部フックより酸素４％と窒素９
６％を含む混合ガスをｌＯ１７分の−ｆｉ運にて流入さ
せた。混合ガスの流入開始より、それぞれのマウスが呼
吸停止に至るまでの時間を測定し、生存時間とした。(Margin below) Table 1 Compound (Anti-hypoxic effect) A group of 10 4- to 5-week-old ICR male mice (Charles River) were used after 24 hours of administration. A transparent synthetic resin container with two hooks (upper and lower) for the same volume (diameter 19cm, height 3Qc) to displace the air inside the container.
Place the mouse in m) and add 4% oxygen and 9% nitrogen from the upper hook.
A mixed gas containing 6% of lO was flown in at a -fi of 17 min. The time from the start of inflow of the mixed gas until each mouse stopped breathing was measured, and the survival time was determined.

被験化合物を溶媒に懸濁し、混合ガス流入開始３０分前
に跋腔内投与した。また、ｍ媒のみを腹腔内投与したマ
ウス・をコントロールとした。The test compound was suspended in a solvent and administered intrathecally 30 minutes before the start of inflow of the mixed gas. In addition, mice to which only m medium was intraperitoneally administered were used as controls.

抗低酸素作用は、下式より算出し、結果を表２に示した
。The antihypoxic effect was calculated using the formula below, and the results are shown in Table 2.

抗低酸素作用（％）表２コントロール群の生存時間（以下余白）表１及び表２から明らかなように、本発明化合物（１）
及び該化合物の製造中間体（ＩＩ）は、イヌ脳由来のプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及ヒ抗低酸素作用に
おいて、アニラセタム、ホパンテン酸カルンウムなどの
公知化合物及び特開昭６２−２０１８７７号公報記載の
化合物ＳｔＪＡＭ１２２１より優れていた。Antihypoxic effect (%) Table 2 Survival time of control group (the following margins) As is clear from Tables 1 and 2, the compound of the present invention (1)
and the production intermediate (II) of the compound is known compounds such as aniracetam, carunium hopantenate, etc. and those described in JP-A-62-201877 in terms of canine brain-derived prolyl endopeptidase inhibitory activity and human antihypoxic activity. It was superior to compound StJAM1221.

く毒性試験〉４〜５週齢のＩｃＲ系マウス（チャールス・リバー社）
を１群１０匹として用いた。実施例１．５．８．１２．
１４及び１８の化合物を１０％アラビアゴムに懸濁した
後、それぞれ３００ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔的投与し
、７日間にわたり観察を行った。その結果上記条件にお
いて死亡例は認められなかった。Toxicity test> 4-5 week old IcR mice (Charles River)
were used with 10 animals per group. Example 1.5.8.12.
Compounds 14 and 18 were suspended in 10% gum arabic and administered intraperitoneally at a dose of 300 mg/kg, followed by observation for 7 days. As a result, no deaths were observed under the above conditions.

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらにより限定されるものではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１１−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−プロリンＬ−プロリン３４５ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０ｍ１
に溶解し、水３０ｍ１を加え水冷した。Example 1 1-[4-(thiophen-2-yl)butanoyl]-L
-Proline L-Proline 345g IN sodium hydroxide 60ml
The mixture was dissolved in water, 30 ml of water was added, and the mixture was cooled with water.

この溶液に、４−（チオフェン−２−イル〉フタメイル
クロライド５６６ｇのべ／ゼン３０ｍ１溶液を滴下し、
さらにＩＮ水酸化ナトリウム３０ｍ１を加え、室温で４
時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄し、水冷下、水
層を濃硫酸で酸性とし、酢酸エチルで抽圧した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をヘキサン
で処理し１−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−プロリンを無色結晶として２３５ｇ得た。収
率３０％。To this solution, a solution of 566 g of 4-(thiophen-2-yl>phtamyl chloride in 30 ml of Be/zene was added dropwise,
Furthermore, add 30 ml of IN sodium hydroxide and
Stir for hours. The reaction solution was washed with ether, and while cooling with water, the aqueous layer was made acidic with concentrated sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate/rum. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated with hexane to obtain 235 g of 1-[4-(thiophen-2-yl)butanoyl]-L-proline as colorless crystals. Yield 30%.

融点・　９２〜９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３１２０〜２４００゜１
７０５、　１５８０．　１４６０．　１２６５，１２３
５．１１７５ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ　ｐＩ）ｍ　：　　１．５９〜２
５６　（８Ｈ，ｍ）、２．８８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．２２〜３．７４　（２Ｈ，、ｍ）、４．３９
〜４．６９　　（ＩＨ，ｍ）、　　　６．６５　〜７．
１　５　　（３Ｈ。Melting point: 92-94℃ IR (KBr) cm-': 3120-2400゜1
705, 1580. 1460. 1265,123
5.1175 NMR (CDCI δ pI)m: 1.59-2
56 (8H, m), 2.88 (2H, t, J=7H
z), 3.22-3.74 (2H,, m), 4.39
~4.69 (IH, m), 6.65 ~7.
1 5 (3H.

ｍ）実施例２１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）Ｌ−プロリ
ンメチルエステルベンゾフラン−２−イルカルボンｌＦ０．１６ｇ。m) Example 2 1-(Benzofuran-2-ylcarbonyl) L-proline methyl ester benzofuran-2-ylcarbonyl IF 0.16 g.

Ｌ〜プロリンメチルエステル塩酸塩０１７ｇ及びＷＳＣ
塩酸塩０２１ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン０２１ｇを滴下後、室温で５時間攪拌した。L ~ Proline methyl ester hydrochloride 017g and WSC
021 g of hydrochloride was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and 021 g of triethylamine was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 5 hours.

反応混合物をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグ不ノウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をンリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、イソプロピルニー
チルから再結晶して１−（ベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）−し−プロリンメチルエステルを無色結晶とし
て０．１９　ｇ得た。収率６３％。The reaction mixture was washed successively with IN hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate, and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was purified by licage gel chromatography and recrystallized from isopropyl nityl to give 1-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-proline methyl ester as colorless crystals. 0.19 g was obtained. Yield 63%.

融点：　７６〜７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９５０．　１７４０１
６１５　　　１１９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　ｐｐｍ　：　　１．９２〜２
４５　（４Ｈ，ｍ）、　　３．７２　（３Ｈ，ｓ＞、３
．７７−４．２５　（２Ｈ，ｍ）、４．７２　（ＩＨ，
（！（ＩＪ＝２ＨｚＩＨｚ）７．２６〜７．７２（５８
ｍ）実施例３１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）Ｌ−プロリ
ン実施例２で得たｌ−（ベンゾフラン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−プロリンメチルエステル０８２ｇをエタノー
ル１１ｍ１に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム１８ｍｌを
加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水２０ｍ１を
加え、ベンゼ／で洗浄した。水層をＩＮ塩酸で酸性とし
、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
ンウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、結晶性残留物を
イソプロピルエーテルで洗浄しながら濾取し、ｌ（ベン
ゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌプロリンを無色結
晶として０．６１　ｇ得た。収率７９％。Melting point: 76-77°C IR (KBr) cm-': 2950. 17401
615 119O NMR (CDCI3) δ ppm: 1.92-2
45 (4H, m), 3.72 (3H, s>, 3
．． 77-4.25 (2H, m), 4.72 (IH,
(!(IJ=2HzIHz)7.26~7.72(58
m) Example 3 1-(benzofuran-2-ylcarbonyl)L-proline 082 g of l-(benzofuran-2-ylcarbonyl)-L-proline methyl ester obtained in Example 2 was dissolved in 11 ml of ethanol, and dissolved in IN water. 18 ml of sodium oxide was added and stirred at room temperature for 30 minutes. 20 ml of water was added to the reaction solution and washed with benzene. The aqueous layer was acidified with IN hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crystalline residue was collected by filtration while washing with isopropyl ether. 0.61 g of (benzofuran-2-ylcarbonyl)-L proline was obtained as colorless crystals. Yield 79%.

融点＝　１６４〜１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９５０．　１７０５゜
１６２０、　１４２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　ｐｐｍ　：　　１．９２−２
．４５　（４Ｍ、ｍ）、３．７８〜４．２２　（２Ｈ，
ｍ）４．７７〜５．２０　（ＩＨ，ｍ）、６．２５〜７
゜４０　（ＩＨ，ｂｒ）、　　７．１８〜７．７３　（
５Ｈｍ）実施例４〜１１実施例２または実施例３と同様の方法で表３に示す化合
物を得た。Melting point = 164-166°C IR (KBr) cm-': 2950. 1705°1620, 142O NMR (CDCIs) δ ppm: 1.92-2
．． 45 (4M, m), 3.78-4.22 (2H,
m) 4.77-5.20 (IH, m), 6.25-7
゜40 (IH, br), 7.18~7.73 (
5Hm) Examples 4 to 11 The compounds shown in Table 3 were obtained in the same manner as in Example 2 or 3.

各々の化合物乞は次の通りである。The details of each compound are as follows.

実施例４１−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル実施例５１−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）一プロリン実施例６３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステル実施例７３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリン実施例８３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−Ｄ
Ｌ−チオプロリンエチルエステル実施例９３−　［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
ＤＬ−チオプロリン実施例１０３−（１−オキソインダン−２−イル７セチル）Ｌ−ｆ
オブロリンエチルエステル実施例１１３−（１−オキンインダンー２〜イルアセチル）−Ｌ−
チオプロリン（以下糸口）実施例１２１−（ｌ［４−（チオフェノ−２−イル）フタノイルコＬ−プロリル）ピロリノン実施例１で得た１−［４−（チオフェノ−２−イル）プ
タメイルコー　し−プロリン０８０ｇ及びピロリジン０
．２１　ｇを塩化メチレン１５ｍ１に溶解し、水冷攪拌
下、ｗｓ　ｃ＃１酸塩０．６３１ｉを加え、室温で１７
時間攪拌した。この反応液を３ＮＩ酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネ／ラムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残留物を／す力ゲルクロマトグラフイーで精製して
無色油状物の１−（１−［４−（チオフエ／−２−イル
）ブタノイル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジノを０４４
ｇ得た。　収率４６％。Example 4 1-(Benzofuran-2-ylacetyl)-L-proline methyl ester Example 5 1-(Benzofuran-2-ylacetyl)-proline Example 6 3-(Benzofuran-2-ylacetyl)-L-thioproline ethyl Ester Example 7 3-(benzofuran-2-ylacetyl)-L-thioproline Example 8 3-[4-(indol-3-yl)butanoyl]-D
L-thioproline ethyl ester Example 9 3-[4-(indol-3-yl)butanoyl]-
DL-thioproline Example 10 3-(1-oxoindan-2-yl 7cetyl)L-f
Obroline ethyl ester Example 11 3-(1-oquinindan-2-ylacetyl)-L-
Thioproline (hereinafter referred to as a clue) Example 12 1-(l[4-(thiopheno-2-yl)phthanoylco-L-prolyl)pyrrolinone 1-[4-(thiopheno-2-yl)phthanoylco-L-prolyl)pyrrolinone obtained in Example 1] 080g and pyrrolidine 0
．． 21 g was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and while stirring under water cooling, 0.631 i of ws c #1 acid salt was added, and 17 g was dissolved at room temperature.
Stir for hours. The reaction solution was washed with 3NI acid, saturated sodium bicarbonate, and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate/lamb. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was Purification by gel chromatography yields 1-(1-[4-(thiophe/-2-yl)butanoyl]-L-prolyl)pyrrolidino as a colorless oil.
I got g. Yield 46%.

ＩＲ（ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’：　　３０７０−２８７
０゜１６３５　　　１４３０、　　１３２０．　　７２
ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　　ｐｐｍ　　：　　１
．３６〜２６０　　（１２Ｈ，ｍ）、　　　２．９３　
　（２Ｈ，ｔ、　　　Ｊ　　−７Ｈｚ）　　　　３．２
０−４．１０（６Ｈ，ｍ）、　　　４．４４〜４．８９
　　（ＩＨ，ｍ）、　　　６．８１　〜７．３３　　（
３８ｍ）実施例１３１−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−チオプロリルコビロリジン２３−ノヒドロベノゾフランー２−イルカルボン酸１６
４ｇ及び１−（Ｌ−チオプロリル）ピロリジン塩酸塩２
２３ｇを塩化メチレノ６０ｍ１に溶解し、　トリ；チル
アミン１．４０ｍ１を加え、水冷攪拌下、ＷＳＣ塩酸塩
２３０ｇを加え３０分間攪拌した。反応液をさらに２時
間室温で攪拌後、ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、無色結晶の１−ｒ３
−（２，３−ジヒドロベンゾフラノ−２−イルカルヂニ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリシフを２６６ｇ得た。IR(neat) cm-': 3070-287
0°1635 1430, 1320. 72
ONMR (CDC13) δ ppm: 1
．． 36-260 (12H, m), 2.93
(2H, t, J -7Hz) 3.2
0-4.10 (6H, m), 4.44-4.89
(IH, m), 6.81 ~ 7.33 (
38m) Example 13 1-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl covirolidine 23-nohydrobenzofuran-2-ylcarboxylic acid 16
4g and 1-(L-thioprolyl)pyrrolidine hydrochloride 2
23 g of the solution was dissolved in 60 ml of methylene chloride, 1.40 ml of tri-thylamine was added thereto, and 230 g of WSC hydrochloride was added under stirring while cooling with water, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was further stirred at room temperature for 2 hours, and then washed with IN hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. After drying the organic layer with anhydrous magnesium sulfate/ram, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain colorless crystals of 1-r3.
266 g of -(2,3-dihydrobenzofurano-2-ylcardinyl)-L-thioprolyl]pyrrolisif was obtained.

収率８０％。Yield 80%.

融点、１３０〜１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−：　　２９５０．　１６５５１６
３５　１４２０、　７５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　ｐｐｍ　：　　１．７０−２
０８　（４Ｈ，ｍ）、３．１３−３．８３　（８Ｈ１ｍ
）４．６５−４．８２　（ＩＨｍ）、　　４．９５〜５
１２　（２Ｈ，ｒｎ）、　　５．３２−５．４４（ＩＨ
，ｍ）６．８０〜７．２６　（４Ｈ，ｍ）実施例１４〜２８実施例１〜１１で得られた化合物とテアプリジン又はピ
ロリジンを、または一般式（ｍ＞の化合物と一般式（■
）の化合物を適宜組合せて用い、実施例１２または実施例１３と同様に操作して表 −　Ｌチオプロリル］チアゾリジン４に示す化合物を得た。Melting point, 130-135°C IR (KBr) cm-: 2950. 165516
35 1420, 75O NMR (CDC13) δ ppm: 1.70-2
08 (4H, m), 3.13-3.83 (8H1m
)4.65-4.82 (IHm), 4.95-5
12 (2H, rn), 5.32-5.44 (IH
, m) 6.80-7.26 (4H, m) Examples 14-28 The compound obtained in Examples 1-11 and theapridine or pyrrolidine, or the compound of general formula (m> and general formula (■
) were used in appropriate combinations and operated in the same manner as in Examples 1-2 or 1-3 to obtain the compounds shown in Table L thioprolyl]thiazolidine 4.

実施例２各々の化合物名は次の通りである。Example 2 The names of each compound are as follows.

１−［３−（クロマン−２イルカルボニル）実施例ｌー　Ｌチオブロリル］ビ口リジン３−｛ｌ［４−（チオフェン−２−イル）ブ実施例２タノイル］し−ブロリル｝チアプリジン −［８−（クロマン−２イルアセチル〉実施例ｌＬ−チオプロリル］ビロリジン３−［− （ペンゾフラン−２−イルカルポニ実施例２ル）一Ｌ−ブロリル〕チアゾリジン｛　３［４（インドールイル〉ブ実施例１タノイル］−ＤＬ−チオプロリル｝ピロリジノ１　〜　［　ｌ（ベンゾフラン−２イルアセチル）実施例２ーＬ−ブロリル〕ビロリジン＋３−［４−（インドール−３−イル）ブ実施例１タノイル］ーＬ−チオブロリル｝ビロリジン３−［１− （ペンゾフラン−２−イルアセチル）実施例２４一Ｌ−ブロリル〕チ７ゾリジン［３−（ペンゾチオフェン−２−イルアセ実施例１チル） −Ｌ−チオプロリル］ピロリノン１−［３− （ペンゾフラン２−イルアセチル）実施例２一Ｌ−チオブロリルコピロリジン＋３−　［３−　（ペンゾチオフェン−２−イ実施例１ル）プロパノイル３ −し−チオプロリル｝ビクワノ３−　［３−　（ペンゾフラ／−２〜イルアセチル）実
施例２［３− （４，６．７−テトラヒＦロベンゾチオフェンー５−イルアセチル）Ｌ一チオブロリル〕ビロリジン実施例２３−　［３−　（１−オキノイノダ／イルア七チル）Ｌチオプロリル〕チアゾリジン実施例２［３−（１−オヰソインダン−２−イルア七チル） −Ｌ−チオブロリル］ビロリノン（以下余白）製剤例　ｌ実施例１８の化合物　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコ／デンプン
　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　　　　　
　　２５ｇ上記成分を均一に混合し、７５％ヒドロ牛／
プロピルセルロース水溶液２００ｍ１を加え、押出し造
粉機により、直径０．５ｍｍスクリ〜ンを用いて顆粒と
し、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒
剤とした。1-[3-(Chroman-2-ylcarbonyl) Example l - L Thiobrolyl] bi-lysine 3-{l [4-(thiophen-2-yl)-BExample 2 tanoyl] Thi-brolyl} Thiapridine-[8 -(Chroman-2 ylacetyl> Example 1 L-thioprolyl) Virrolidine 3-[- (Penzofuran-2-ylcarpony Example 2) 1L-brolyl]thiazolidine { 3 [4 (Indolyl> B Example 1 Tanoyl) -DL-thioprolyl} pyrrolidino1 to [l (benzofuran-2 ylacetyl) Example 2 -L-brolyl] Virrolidine + 3-[4-(indol-3-yl)butanoyl] -L-thiobrolyl} Virrolidine 3 -[1- (penzofuran-2-ylacetyl) Example 24 1L-brolyl]thi7zolidine[3-(penzothiophene-2-ylacetyl) -L-thioprolyl] Pyrrolinone 1-[3- ( penzofuran-2-ylacetyl) Example 2 1L-thiobrolylkopyrrolidine+3- [3- (penzothiophene-2-y Example 1) propanoyl 3-thi-thioprolyl} Bikuwano 3- [3- 2-ylacetyl) Example 2 [3- (4, 6.7-tetrahyF lobenzothiophene-5-ylacetyl) L-thiobrolyl] Virrolidine Example 2 3- [3- (1-okinoinoda/yla-7tyl) L Thioprolyl]thiazolidine Example 2 [3-(1-osoindan-2-yla-7tyl)-L-thiobrolyl]virolinone (blank below) Formulation example l Compound of Example 18 50g lactose
315g corn/starch 125g crystalline cellulose
Mix 25g of the above ingredients uniformly and add 75% hydrogyu/
200 ml of an aqueous propylcellulose solution was added, and the mixture was made into granules using an extrusion mill using a screen with a diameter of 0.5 mm, immediately rolled into balls using a marmerizer, and then dried to form granules.

コノｌｉ　燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーティング
液１．９ｋｇを流動層造粒機を用いてフーティングし、
腸溶性顆粒剤とした。Footing 1.9 kg of a film coating liquid of the following composition onto Konoli dry granules using a fluidized bed granulator,
It was made into enteric-coated granules.

コーティング液組成：ヒドクキ／プロピルメチルセルロースフタレート　　　　　　５．０　　　　（ｗ／ｗ）％ス
テアリン酸　　　　　０　、２５　　（Ｗ　／　Ｗ　）
％塩化メチレ：／　　　　　５０．０　　　（ｗ／’ｗ
）％エタノール　　　　　４４．７５　　　（ｗ／ｗ）
％製剤例２実施例２６の化合物　　　　　　　　２０ｇ乳１ｉ　　
　　　　　　　　　　　　　１００　ｇトウモロフンデ
ンプン　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　　
　　　　　３０ｇカルボキ／メチルセルロースカル／ウ
ム］Ｏｇステアリン酸マグネンウム　　　　　　４ｇ上記組成の
成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの
杵で１錠２００ｍｇの錠剤とした。Coating liquid composition: Hidokuki/Propyl methylcellulose phthalate 5.0 (w/w)% Stearic acid 0, 25 (W/W)
% methylene chloride: / 50.0 (w/'w
)% ethanol 44.75 (w/w)
% Formulation Example 2 Compound of Example 26 20g milk 1i
100g corn starch 36g crystalline cellulose
30g Carboxy/Methylcellulose Cal/Um]Og Magnenium Stearate 4g The components of the above composition were mixed uniformly and made into tablets each weighing 200 mg using a punch with a diameter of 7.5 mm using a single-shot tablet machine.

次いで、この錠剤に下記組成のコーテイング液をスプレ
ーコーティングし、１錠当り１０ｍｇの被覆を施し、腸
溶性フィルムコーティング錠剤とした。Next, the tablets were spray-coated with a coating liquid having the composition shown below to give a coating of 10 mg per tablet to obtain enteric film-coated tablets.

コーティング液組成：ヒド；キジプロピルメチルセルロースフタレート８．０（ｗ／ｗ）　　％グリセリン脂肪酸エステル　０．４（Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレフ　　　　　　５０．０（ｗ／ｗ）％サランミツロ
ウ　　　　　　０．１（ｗ／ｗ）％イソプロパツール　
　　　４１．５（ｗ／ｗ）％〔発明の効果］上記のごとく、本発明の化合物はプロリルエノドベプチ
ダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を有することから、記
憶改善作用と脳循環・脳代謝改善作用の同作用を併せ持
ち、かつ安全性も高く脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、脳
動脈硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、脳
手術後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツ
ハイマー病、ビツ−り病、低酸素中毒後遺症、アルコー
ル脳症等の治療薬として有用である。Coating liquid composition: Pheasant; pheasant propyl methylcellulose phthalate 8.0 (w/w)% Glycerin fatty acid ester 0.4 (w/w)% Methylev chloride 50.0 (w/w)% Saran beeswax 0.1 (w/w) w)% isoproper tool
41.5 (w/w)% [Effect of the invention] As mentioned above, the compound of the present invention has prolyl enodobeptidase inhibitory action and antihypoxic action, so it has memory improving action and cerebral circulation/cerebral metabolism improvement. It has the same effect and is highly safe. Aftereffects of cerebral hemorrhage, aftereffects of cerebral infarction, cerebral arteriosclerosis, aftereffects of subarachnoid hemorrhage, aftereffects of head trauma, aftereffects of brain surgery, cerebrovascular dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, It is useful as a therapeutic agent for Vitu's disease, after-effects of hypoxic poisoning, alcohol encephalopathy, etc.

出願人　ゼリア新藁工業株式会社Applicant Zeria Shinwara Industries Co., Ltd.

Claims

[Claims]

(1) General formula (I) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (I) (In the formula, A is a thienyl group, benzofuranyl group, benzothiophenyl group, indolyl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl group, chromanyl group, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophenyl group, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl group, or 1-oxoindanyl group, and m represents an integer of 0 to 5. , X and Y are the same or different and each represent a methylene group or a sulfur atom).

(2) General formula (II) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (II) (In the formula, A is a thienyl group, benzofuranyl group, benzothiophenyl group, indolyl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl group, chromanyl group, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophenyl group, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl group or 1-oxoindanyl group, m represents an integer of 0 to 5, X represents a methylene group or a sulfur atom, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.

(3) A memory/cerebral circulation/brain metabolism improving agent containing the arylalkanoyl derivative according to claim (1) as an active ingredient.

(4) A memory/cerebral circulation/cerebral metabolism improving agent comprising the N-substituted cyclic amino acid derivative according to claim (2) as an active ingredient.