JPH0491092A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。 さらに詳細にはこの発明は、抗菌作用を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩に関する。 従って、この発明は医薬の分野で有用である。 「発明の構成」 目的とするセフェム化合物は新規であり、下記−放火［
１］で示すことができる。 ［１コ 〔式中、Ｒ′はアミ７基又は保護されたアミ７基、 Ｒ１は低級アルキル基、 Ｒ３は−ｃｏｏｅ基、カルボキシ基又は保護されたカル
ボキン基、 Ｒ４は低級アルキル基、 Ｒｂは低級アルキルアミ７基、カルボキシ（低級）アル
キルアミノ基、保護されたカルボキシ（低級）アルキル
アミノ基又はウレイド基、 ＸＯは陰イオン ｎはＯ又は１をそれぞれ意味する。但し、Ｒ３が−ｃｏ
ｏＯ基であるときは、ｎは０であり、Ｒ５がカルボキシ
基又は保護されたカルボキン基であるときは、ｎは１で
ある。〕 目的化合物Ｎｌ　ｌこついては下記の点に留意すること
が必要である。すなわち、目的化合物［１］＋ｍ　（ｉ
ンン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含ま
れる。ンン異性体とは、式：（式中、Ｒ１およびＲｚは
前と同じ意味）で示される部分構造を有する一つの幾何
異性体を意味し、アンチ異性体とは、式： （式中、Ｒ１およびＲ′は前と同じ意味）で示される部
分構造を有する別の幾何異性体を意味し、そのような幾
何異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲
内に包含される。 この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上下記式で示すことにする
。 −Ｒ２ （式中、Ｒ１およびＲ′は前と同じ意味）。 留意すべきもう一つの点は、化合物［Ｈのビラゾリオ部
分は互変異性の形で存在することができ、そのような互
変異性平衡は下記式で示すことができる。 １む （式中、Ｒ’およびＲｓはそれぞれ前と同じ意味）。 上記互変異性はいずれもこの発明の範囲内に包含される
が、この明細書においては、目的化合物［１］を便宜上
式（Ａ）のビラゾソオ基の一つの表現で示すことにする
。 この発明のセフェム化合物［１］は、下記反応式で示さ
れる製造法によって製造することができる。

【以下余白】

［１１］ もしくはアミノ基における その反応性誘導体 またはその塩 ＋ −Ｒ２ ［Ｉ１１］ もしくはカルボキン基における その反応性誘導体 またはその塩 ［＋］ またはその塩 １式中、Ｒ’　　Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ’　　Ｒ’、ＸＣ
）およびｎはそれぞれ前と同じ意味］。 原料化合物は公知の方法、後記の製造例に記載された方
法、それらに準じる方法により、製造することができる
。 この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に説明する。 低級の語は、特にことわらない限り、】ないし６個の炭
素原子を有する基を含むものとして用いる。 好適な「低級アルキル基」、ならびに［低級アルキルア
ミノ基」、「カルホキ／（低級）アルキルアミノ基」お
よび「′保護されたカルボキシ（低級）アルキルアミ７
基」の好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖ア
ルキルまたは分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中で
好ましいものとしてはＣ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ
る。 「保護されたアミン基」の好適な「アミノ保護基」とし
ては後記アシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベ
ンジリデン等の置換されたまたは非置換アル（低級）ア
ルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチル等のモノまたはジまたはトリフェニル
（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、
等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ヘキサノイル、ビ、（ロイル等の低級
アルカノイル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低′級
）アルカノイル基、例えばメトキンカルボニル、エトキ
シカルボニル、第二級ブトキンカルボニル、第三級ペン
チルオキン力ルボニル、ヘキンルオキンカルボニルなど
の低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、例え
ばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイル
基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等
のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキンカル
ボニル、ナフチルオキン力ルホニル等のアリールオキジ
カルボニル基、例えばフェノキンアセチル、フェノキシ
プロビオニル等のアリールオキン（低級）アルカ／イル
基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ
キ／ロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベ
ンジルオキ７カルポニル ンカルポニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等
の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルコ
キシカルボニル基等が挙げられる。 好適な［保護されたカルボキシ基」としては、エステル
化されたカルボキン基が挙げられ、そのエステル化され
たカルボキン基のエステル部分の具体例としては、適当
な置換基を有していてもよい例えばメチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステ
ル、へ牛シルエステル、１−７クロブロビルエステル等
の低級アルキルエステル、その例として、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、プチリルオ牛ジメチルエステル、インブチリルオキ
ジメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチル
エステル、］−７’ロビオニルオキンエチルエステル、
２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイル
オキンメチルエステル等の低級アルカ／イルオ牛ン（低
級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ル、または例えば２−ヨードエチルエステル、２，２．
２−）リクロ口エチルエステル等のモノ（もしくはジも
しくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、；例えば
ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエ
ステル；　例、ｔ　＋ｆエチニルエステル、プロピニル
エステル等の低級アル牛ニルエステル；例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４ニトロベ
ンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（３−メトキシフェ
ニル）メチルエステル、３１４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベン
ジルエステル等の適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエステル、
４クロロフエニルエステル、トリルエステル、４第三級
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等の適当な置換基を有して
いてもよいアリールエステル等のようなものが挙げられ
る。 適当な陰イオンとしては、ホルメート、アセタート、ト
リフルオロアセタート、マレエート、タートレート、メ
タンスルボネート、ベンゼンスルボネート、トルエンス
ルボネート、クロライドブロマイド、ヨーシト、スルフ
ェート、ボスフェート等が挙げられる。 目的化合物Ｎ］の適当な塩としては、医薬上許容される
塩、特に慣用される非毒性塩が含まれ、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよ
うな金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、シンクロヘキシルアミン
塩、Ｎ。 Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の宵機塩機塩
、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルポン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、アルギニン塩、アスハラギン酸塩、グルタミン酸塩
等のアミノ酸との塩が挙げられる。 目的化合物「１］の製造法を以下詳細に説明する。 製造法１ 目的化合物［１］またはその塩は、化合物［■］または
アミ７基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化
合物［Ｄｌｌ］またはカルボキン基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。 化合物［１１］のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物［ｌｌ］とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシップ
の塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体：化合
物［１１］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
例えばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（
トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反
応によって生成するシリル誘導体：化合物［１１］と三
塩化燐またはホスゲンとの反応によって生成する誘導体
等が挙げられる。 化合物［ｎ］およびその反応性誘導体の好適な塩につい
ては、化合物Ｈ］について例示したものを参照すればよ
い。 化合物［Ｉ［１］のカルボキン基における好適な反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物：酸アジド
：例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル（
［、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された帽
しシアル牛ル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えば
メタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−二チル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂
肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボ
ン酸のような酸との混合酸無水物：対称酸無水物：イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール
、トリアゾール、またはテトラゾールとの活性化アミド
：または例えばノア／メチルエステル、メトキンメチル
エステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエス
テル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロ
フェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
ンルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル
、フェニルチオエステル、ｐ−＝トロフェニルチオエス
テル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、等の活
性化エステルまたはＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
１−ヒドロ牛シーＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒ
ドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの
反応性誘導体は使用すべき化合物［Ｉ１１］の種類に応
じてそれらの中から任意に選択することができる。 化合物［Ｉ１１］およびその反応性誘導体の好適な塩と
しては、化合物［１］について例示したものを参照すれ
ばよい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、γ′セトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことが
できる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用
してもよい。 この反応において化合物［■］を遊離の形またはその塩
の形で使用する場合には、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキンルーＮ°−モルホ
リノエチルカルボジイミド：Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’
　　−（４−ジエチルアミノンクロヘキシル）カルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　
　−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’
　−（３゜ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
Ｎ。 Ｎ′−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）、
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：ジ
フェニルケテン−Ｎ−シクロへキシルイミン、エトキ／
ア°セチレン、１−アルコキシ１−クロロエチレン：亜
燐酸トリアルキル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化
燐（塩化ホスホリル）：三塩化燐：塩化チオニル；塩化
オキサリル、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソ
プロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホス
フィン：２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
インオキサゾリウムヒドロキ／ドφ分子内塩：　］　−
（］ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキン−６−クロロ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾール：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって！ＩＩ製さ
れるいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが好ましい。 反応はまたアルカル金属炭酸水素塩、トリ（低級）アル
キルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に反応を行゛って
もよい。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 生成物における保護基の除去については、後記の実施例
に記載された方法あるいはそれらに準じる方法により行
うことができる。 「発明の効果」 この発明の目的化合物（１）およびその塩は新規化合物
であり、強い抗菌作用を発揮してダラム陽性菌およびダ
ラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し抗菌薬と
して有用である。 治療のためには、この発明による化合物は経口投与非経
口投与または外用投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、前記化合物を有効成分として含有する常用
の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤はカ
プセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または串刺のような固体状
であっても、また溶液、懸濁液、またはエマルシヨンの
ような液状であってもよい。所望に応じて上記製剤中に
助剤、安定剤、湿′潤剤もしくは乳化剤、緩衝液、およ
びその他乳糖、フマル酸、クエン酸、酒石酸、ステアリ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、シょ糖、コーンスターチ、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等のような通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。 化合物の投与量は患者の年齢および条件によって変化す
るが、この発明による化合物は平均１回投与量約１０■
、５０ｇ、１００．．２５０Ｋ、５００．および１００
０．の投与で病原菌感染症治療に有効なことが分かった
。一般的には１日当たり１ｍｇ／個体と約６０００■／
個体との間の量またはそれ以上の量を投与すればよい。 「実施例Ｊ 以下この発明を、製造例および実施例に従って説明する
。 製造例１ ５−ホルミルアミノ−１−メチルピラゾール（５ｇ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０■ｌ）溶液に、水
素化ナトリウム（１，６ｇ）を水冷下に少しずつ加える
。次いで混合物に沃化メチル（２、５ｓｒ）を同条件で
加える。混合物を水冷下に】時間撹拌する。反応混合物
に酢酸エチル（５００ｍｆ）と水＜１００ｍ１）との混
合物を加える。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２
回抽出する。 有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルとジインプロピルエ
ーテルとの混液（３：］）で抽出スる。目的化合物を含
む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、５−（Ｎ−ホ
ルミル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルピラゾール（
２，５ｇ）を結晶として得る。 ＩＲ（メジ１−ル）　　　　　：　　１６６０−１ｆ＋
８０．　１５５０　１３２０　　ｃ■−１０Ｒ（ＤｉＩ
ＳＯ−ｄ、、　Ｄ　；　３．０７（３Ｈ，ｓ）、　３．
６７（３）１．　ｓ）、　６．２８（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ
＝２Ｈｚ）、　　７．４４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２１１ｚ
）、　８．２０（ＩＨ，ｓ）製造例２ 製造例】と同様にして下記化合物を得る。 ５−（Ｎ−ホルミル−′Ｎ−メトキシカルボニルメチル
）アミ７−１−メチルピラゾール（１０，６ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｊ）：　３．６８（３Ｈ，ｓ）、
　３．７７（３Ｈ，ｓ）、　４．２６（２Ｒ，ｓ）、　
　６．４６（ＩＨ，ｄ、ノー３Ｈｚ）、　　７．３９（
ＪＲ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。 ８、１５（ＩＢ、ε） ＆ｌ造鯉Ｊ ７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（］Ｏｇ）および沃化ナトリウム（２，９１ｇ）
とのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＤけんだく
液に、５−ウレイド−１−メチルピラゾール（６，８ｇ
）を室温で加える。同温で撹拌後、混合物を酢酸エチル
、テトラヒドロフランおよび水の混合物中に注ぐ。有機
層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去して、７β−第三級ブト牛ジ
カルボニルアミノー３−（３−ウレイド−２−メチル−
１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル・沃化物（１２，Ｉｇ）を得
る。 ＩＲ（スジｚ−ｋ）　　　　　：　　３２５０．　１７
８０．　１７０５　　ｃｍ−’口Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、
δ）：　１．４３（９Ｈ，ｓ）、　３．３９（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）、　３゜６７（３Ｂ、ｓ）、　５．１８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　５．３８（２）１．ｂｒｇ）５
．６８（ＩＩ、ｄｄ、Ｊた５ＨｚＡよｄ８Ｈｚ）、　　
　６．８８（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。 ７．００（ＩＨ，ｓ）、　’／、１Ｂ−７．６８（１０
Ｈ，ｍ）、　８．０１ＣＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）製
造例４ 製造例３と同様にして下記化合物を得る。 ７６−第三級ブトキンカルボニルアミ／−３−［３−（
Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メチル−１−
ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル・沃化物。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．３８（９Ｈ，
ｓ）、　３．２９（３Ｈ，ｓ）、　３．６８（３）１．
ｓ）、　３．（１７−３，７７（２Ｂ、ｍ）、　５．１
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。 ５．３５−５．７５（３Ｈ，ｓ）、　６．９０（ＩＨ，
ｓ）、　７．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ・２）１ｚ）、　７．
０８−７．６０（１０１（、麿）、　８．０２（［、ｒ
３．Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８、３５（ＩＨ，ｓ）、　８．４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
２Ｈｚ）Ｖ道側５ 製造例３と同様にして下記化合物を得る。 ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ｆ３−　
（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミ
／−２−メチル−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化物。 ＩＲ（ヌジゴール）　　　　　：　　３３００．　１７
８０．　１６２０　　ｃｍ−’１川 ７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−（３−ウ
レイド−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化
物（１２，０ｇ）の塩化メチレン（３６ｍｌ）とアニソ
ール（１２ｍ７）との混合溶液に、トリフルオロ酢酸（
２４■Ｉ）を水冷下に加える。同温で１時間撹拌後、混
合物をジイソプロピルエーテル（７００ｓＦ）中に注ぎ
、７β−アミノ−３−（３−ウレイド−２−メチル−１
−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキン
ラードのジ（トリフルオロ酢酸）塩（９，２０ｇ）を得
る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｊ）：　３．５３（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）、　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　５゜３３（２０，
ｓ）、　　５．６８（２１１１，ｂｒｓ）、　　６．９
８（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝３ｒｌｚ）。 ８、３３（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ＝３１１ｚ）製造例７ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。 ７β−アミノ−３−［３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ＝エステ
ルアミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ］メチルー３−
セフェム−４−カルボキンラードのジ（トリフルオロ酢
酸）塩。 ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δ）：　　３．４６（３１，ｓ）、　
　３．８７　　および　　４．００（合計３１゜七ａｌ
ａｇ）、　　３．１３−３．７７（２Ｂ、ｍ）、　　５
．０５−５．４７（４Ｈ，＠入６．８９（ＩＩ（、ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．３２（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、
　８．３６（ＩＨ，ｓ） ０μ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。 ７β−アミノ−３−［３−（Ｎ−ホルミル−Ｎメトキシ
カルボニルメチル）アミノ−２−メチル−１−ビラゾリ
オ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラードのジ
（トリフルオロ酢酸）塩。 ＩＲ（メジ１−ル）　　　　　：　　３３００．　１７
８０．　１６１０　　ｃｍ”製造例９ ７β−アミノ−３−’［３−（Ｎ−ホルミル−Ｎメチル
）アミノ−２−メチル−１−ビラゾリオコメチルー３−
セフェム−４−カルボキシラードのジ（トリフルオロ酢
酸）塩（５，３ｇ）のメタノール（２６ｓＪ）溶液に、
濃塩酸（２、６ｍｌ）を加える。混合物を室温で２時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２６０ｓ（）中に
滴下し、生成する粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、五酸化燐で減圧下に乾燥し、７β−アミノ
−３−（３−メチルアミ／−２−メチル−１−ビラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキンラード・二
塩酸塩（２，４５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＤｚＯ−Ｎａｔ（ＣＯ，、Ｊ）：　２．９３（
３Ｈ，ｓ）、　３．２５−３．３８（２Ｈ。 ｍ）、　３．６３（３Ｈ，ｓ）、　５．０７−５．３３
（４Ｈ，ｍ）、　５．９７（Ｉｎｄ、Ｊ＝２１（ｚ）、
　７．８９（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）製造例１０ 製造例９と同様にして下記化合物を得る。 ７β−アミノ−３−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルメ
チル）アミノ−２−メチル−１−ビラゾリオ］メチルー
３−セフェム−４−カルボキシラード・二塩酸塩。 ＩＲ（ヌジｘ−ｋ）　　　　　　：　　３２００−３３
５０．　　１７８０．　　１６１０　　ａｍ−’実施例
Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１３ｄ）。 酢酸エチル（０，３７ａ＆）およびオキシ塩化燐（０１
５６ｄ）の混合物を水冷下に３０分間撹拌する。混合物
にテトラヒドロフラン（３−）を加える。それに２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（ンン異性体）（０，３２７ｙ）を水冷
下に加え、混合物を３〜５℃で１時間撹拌し、活性化酸
溶液を製造する。一方、７β−アミ／−３−［３−（Ｎ
−メトキンカルボニルメチル）アミノ−２−メチル−１
−ビラゾリオコメチルー３−セフェム−４−カルボキシ
ラード・二塩酸塩（０，７ｇ）をＮ−（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（１，８７ｙ）のテトラヒドロフラン
（１４ｄ＞溶液に溶解する。 その溶液に上記の活性化酸溶液を一２０℃で加え、混合
物を一１０〜０℃で２時間撹拌し、混合物を酢酸エチル
（１４０ａｆｆ）中に注ぎ、生成する粉末を濾取する。 粉末をジ°イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に五
酸化燐で乾燥し、７ｌ−Ｅ２（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）２−メトキシイミノアセトアミド］
　−３−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミ
ノ−２−メチル−１−ビラゾリオコメチルー３−セフェ
ム−４−カルボキシラード（シン異性体’）　　（１，
３９９）を得る。（本化合物は精製せず次の実験に用い
た） 実施例２ 実施例】と同様にして下記化合物を得る。 ７β−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
メチルアミノ−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。 （本化合物は精製せず次の実験に用いた） 実施例３ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 ７β−［２（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ウ
レイド−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラード・トリフルオロ酢酸塩（
シン異性体）。 ＩＲ（メジ１−ル）　　　　＝　１７フ（１，１６６０
，ｅ歳−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：　　３．４
１（２Ｈ，ｂｒｓ）、　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　３９
７（３Ｈ，ｓ）、　５．２２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．４８（２Ｈ，ｂｒｓ）５．９１（１１１１，
ｄｄ、Ｊ＝５１］ｚおよび８Ｈｚ）、　　　６．８８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）７、４４（Ｉ）Ｉ、　ｓ）、　
８．３２０ＦＩ、　ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．５０（
１Ｂ、　ｓ）。 ９、７５（ＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）友産見１ ７β−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキンイミノアセトアミド］−３−（３−
（Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ−２−メチル
−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボ
キンラード（シン異性体）（１，４ｇ）のメタノール（
８ｄ）溶液に、濃塩酸（０，４ｄ）を室温で加える。混
合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
（８０−）中に注ぎ、生成する粉末を濾取する。粉末を
水冷下に冷水に溶解°して、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ１３に調整する。同条件で２０分間撹拌後、溶
液を３Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整して、「ダイヤイオン
ＨＰ−２０Ｊ　　（高楼コ三菱化成社１２）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、５％インプロピルア
ルコール水溶液で抽出する。 目的化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去し、
凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−Ｅ３−　（Ｎ−カルボ牛ジメチル）アミノ−２−メチ
ル−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カル
ボキンラード（シン異性体）（０，２５９）を得る。 ＩＲ（メジ１−ル）　　　　　：　　３３５０．　１７
７０．　１６６０　１６１０　　ｃｍＮＭＲ（ＤｙＯ−
ＮａＨＣＯ−、δ）：３．１］　　およσ　３．３８（
２Ｂ、八ＢＱ、Ｊ＝１１１１Ｈｚ）、　　　３．６９（
３Ｈ，ｓ）、　　　３．９９（３Ｈ，ｓ）、　　４．９
９　　および　５．２８（２Ｈ１八ＢＱ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）、　５．１７（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ）、　７．００（ＩＨ，ｓ）。 ７、８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ・３Ｈｚ） 実施例５ 実施例４と同様にして下記化合物を得る。 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキンイミノアセトアミドコ−３−（３−メチルア
ミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキンラード（ノン異性体）。 ＩＲ（ヌジ運−ル）　　　　　：　　３２００−３３０
０．　１７７０．　１６７０．　１６２０゜１５３０　
　ｃ■゛菫 ＮＭＲ（ＤｙＯ，Ｊ）　：　２．９０（３Ｈ，ｓ）、　
３．０８（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ弓８Ｈｚ）、　３゜３４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．６０（３Ｈ，ｓ）、
　３．９７（３Ｂ、ｓ）５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ１２Ｈ
ｚ）、　５．１８（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２
７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１２Ｈｚ）、　５．７９（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ□５Ｈｚ）、　５．９１（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　６．９６（］）Ｉ、ｓ）、　７．
８６（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）実施例６ 実施例４と同様にして下記化合物を得る。 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（３−ウレイ
ド−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラード（ノン異性体）。 １Ｒ（１ジ１−ル）　　　　　：　　　１７６５．　１
７００　１６６０　　ｃ■−１）ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、、Ｊ）：　　３．２９（２Ｂ、ｂｒｓ）、　　３．８
３（３Ｈ，ｓ）、　　３゜８５（３Ｈ，ｓ）、　　５．
０８（［、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３３（２８，ｂ
ｒｓ）。 ５．６７（［、ｄｄ、Ｊ＝５ＨｚｊよＩＪ８Ｈｚ）、　
　６．１８ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。 ７．１６（２Ｅ、ｂｒｓ）、　　８．１８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３ｆｌｚ）、　　９．５４（ＩＨ，ｄ。 Ｊ・８Ｈｚ） 特許出願人　藤沢薬品工業株式会社 代理人　弁理士　　吉　川　俊　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアミノ基又は保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は低級アルキル基、 Ｒ＾３は−ＣＯＯ＾■基、カルボキシ基又は保護された
   カルボキシ基、 Ｒ＾４は低級アルキル基、 Ｒ＾５は低級アルキルアミノ基、カルボキシ（低級）ア
   ルキルアミノ基、保護されたカルボキシ（低級）アルキ
   ルアミノ基又はウレイド基、 Ｘ＾■陰イオン ｎは０又は１をそれぞれ意味する。但し、Ｒ＾３が−Ｃ
   ＯＯ＾■基であるときは、ｎは０であり、Ｒ＾２がカル
   ボキシ基又は保護されたカルボキシ基であるときは、ｎ
   は１である。〕 で示される新規セフェム化合物およびその塩。