【発明の詳細な説明】
本発明は改良された選択透過性膜に関するもの
であり、透析または限外過用として有用な中空
糸に関し、特に血液処理用として有用な中空糸に
関するものである。
現在、人工腎臓用透析膜としてセルロース系の
膜が広く使用されている。この膜を使用した人工
透析器は血液透析処置時、適正な限外過速度お
よび高度の低分子量物質のクリアランスを与え、
患者の延命効果において非常に優れたものであつ
た。しかしながら医療技術の進歩に伴い、人工透
析患者を単に延命するだけでなく、血液透析時に
不快感を伴わない膜、非透析時に社会に復帰し健
康人と同等な生活を営める高性能な膜、透析時血
液学的異変を伴わない膜の出現が強く望まれるよ
うになつた。このような要望を満たすため、血液
透析時、血液から除去すべき物質として低分子量
物質のみならず、中、高分子量物質が新しく提唱
されている。このため、短時間に十分な程度に
中、高分子量物質の除去を可能にする透過膜の研
究が進められている。さらに血液学的視点からの
問題の一つとして、従来の膜では免疫学的異変の
一つである補体の活性や一過性白血球減少の傾向
がある。また血液透析を行なう場合、血絵を体外
に取出し浄化処理再び体内に戻すという体外循環
を行なうのであるが、この時血液の凝固を阻止す
るため抗凝固剤を多量に必要とし、この薬剤によ
る副作用が発生することがあり、このような血液
学的異変を起こさない膜が強く要望されている。
これらの従来の膜の欠点を改良する事を目的と
して種々の合成高分子を使用し、透析および限外
過用に適した開孔製膜法として湿式製膜法を採
用した膜が提案されている。これらの製膜法は原
則的に使用合成高分子の分子構造で透過性を発現
するのではなく、適切な製膜法により形成された
二次的構造により透過性を発現するものであり、
合成高分子をその溶媒に溶解し、この溶液をその
非溶媒中に暴露し、合成高分子の析出状態を溶媒
組成、温度等により制御し透過性を発現させるも
のである。即ち湿式製膜法で得られる膜は、析出
しだ合成高分子粒子の結合体であり、その粒子間
の間隙空間により透過性を発現するものである。
このようにして得られた膜の透過性は一般的に限
外過速度が高すぎて血液透析時除水量を制御す
るため特殊な装置（UFRコントローラー）を使
用せねばならず操作が繁雑である。
このような膜としては、ポリアクリロニトリル
膜、ポリスルホン膜、ポリメチルメタクリレート
膜等が提案されている。これらのものは分子構造
から明らかな如く、単に溶融紡糸して中空糸にし
ても何ら透過性を発現しないか、または実用に供
し得る透過性を発現しない。さらに湿式製膜法で
は合成高分子を何らかの溶媒に溶解する必要があ
り、製膜時に溶媒を除去する必要がある。しかし
合成高分子を溶解する溶媒はその親和性から完全
に除去する事は困難であり、血液浄化として十分
に適性を有しているとは言えない。またこの方法
では殆んどの場合、膜はその製膜機構から無配向
膜であり、機械的強度が一般的に低く血液処理
時、血液洩れの可能性が予想される。さらに製膜
法で透過性を制御するため極めて注意深い制御が
必要であり、かつ製膜後の溶媒除去等の後処理が
必要である事等により製膜法が繁雑である。また
これら合成高分子による膜は免疫学的異変である
補体活性および一過性白血球減少症等の欠点を軽
減する例もあるが、新たな生体への影響、例えば
血小板の膜への付着等が欠点として現われる場合
もある。湿式製膜法の欠点を改良する目的で特開
昭54−162898号公報に記載されているようなポリ
カプロラクタムブロツクおよびポリアルキレンエ
ーテルブロツクを有するカプロラクタム−ポリア
ルキレンエーテル−ポリアシルラクタムブロツク
ターポリマーを使用し、溶融法により血液透析膜
を成形することが提案されている。しかしなが
ら、これらポリカプロラクタム−ポリアルキレン
エーテル−ポリアシルラクタムブロツクターポリ
マーのブロツク共重合体は従来の膜あるいは湿式
製膜法による合成高分子膜の欠点を十分に改良し
たものとは証明されていない。このブロツク共重
合体は35〜75％のポリカプロラクタム成分と、25
〜65％のポリアルキレンエーテル成分をアシルラ
クタムで結合したものであり、主としてポリカプ
ロラクタム（ナイロン６）とポリアルキレンエー
テルとのブロツク共重合体とみなせるものであ
る。このようなブロツク共重合体は本発明で言う
親水性、疎水性の後述する定義から分類した時ポ
リカプロラクタム（６ナイロン）は親水性であ
り、例示のポリアルキレンエーテルも親水性であ
る。したがつて、本発明の親水性、疎水性の定義
からは６ナイロン−ポリアルキレン−エーテルブ
ロツク共重合体は親水性−親水性のブロツク共重
合体である。このようなブロツク共重合体から製
膜されたものは、親水性が高く、水または血液の
如き水性溶液に対し十分な機械的強度が欠如して
いる。また親水性なるが故に従来の膜の欠点であ
つた免疫学的異変即ち補体活性についても改善さ
れていなく血液処理膜として十分使用に耐えるも
のではない。さらにこのような親水性−親水性の
ブロツク共重合体は特開昭54−162898号公報の実
施例、の試料Ｅの透過度から明らかなように
無配向膜の製膜法である溶液乾燥製膜法と配向膜
の製膜法である溶融紡糸とから得られる膜の透過
度は異なり、配向膜の透過度が数段低い値を示し
ている。即ち、透過度が低分子量物質の代表例で
ある尿素については約1/2に減少し、さらに中分
子量物質の代表例であるビタミンB12については
約1/5に著しく減少している。この現象は通常の
合成高分子を熱変形温度以上の温度でドラフトま
たは延伸する等の手段で配向膜を得た時一般的に
起こる現象である。
また、デー・ジエ・レエイマン（D.J.Lyman）
らはバイオケミストリイ（Biochemistry）Vol.3
No.７ July1964に本発明で言う疎水性−親水性ブ
ロツク共重合体に含まれるポリエチレンテレフタ
レート−ポリエチレングリコールブロツク共重合
体を使用し、溶液乾燥製膜法により形成し血液透
析膜を得る事を提案している。しかしながら
Lymanらが得た膜は本質的に無配向膜であり、
本発明に言う長さ方向に配向された中空糸とは、
膜のミクロ的な二次構造が異なり、得られる膜の
透析性能、限外過性能、機械的物性が異なる。
この事実は特開昭54−162898号公報の実施例、
の試料Ｅからも明らかであるように溶液乾燥製
膜法と溶融紡糸法で得られた膜性能が異なる。さ
らにLymanらの方法は溶液乾燥製膜法であり得
られた膜に残留する溶媒を皆無にする事は困難で
あり血液処理膜として十分使用に耐えるものでは
ない。血液体外循環時に体外に取出す血液量は最
少にする必要があるが、Lymanらの提案には、
この時に有効な中空系に関する示唆は皆無であ
り、溶液乾燥製膜法で中空糸を得る事は実用的に
非常に困難である。また溶液乾燥製膜法と溶融紡
糸製膜法とでは同等のブロツク共重合体でもその
最適ブロツク組成、分子量等が異なり、得られる
膜の機械的物性、耐溶媒性、耐熱性等が異なり、
長さ方向に配向された溶融紡糸膜に適したブロツ
ク共重合体のほうがはるかに有用である。
本発明者らはこれらの公知の膜の欠点を解決す
るべく鋭意検討の結果、吸水率1.0％以下の縮合
系疎水性ポリマー成分と親水性成分としてのポリ
オキシアルキレンとからなるブロツク共重合体を
溶融糸し長さ方向に配向した中空糸にする事によ
り公知の膜の欠点を解決できる事が判明し本発明
をなすに至つたものである。
疎水性ポリマーとは、一般的には吸水率の低い
ポリマーを指すが、本発明で云う疎水性は、吸水
率が1.0％以下のものである。ここで吸水率は
ASTM Ｄ 570で規定される測定法で3.18mm厚、
24時間暴露の吸水率を云う。合成高分子の吸水率
については、モダン・プラスチツクス・エンサイ
クロペデイア（Modern Plastics Encyclopedia）
48（10A）（1971／1972）にこの方法で測定した
値が記載されている。本発明に云う吸水率1.0％
以下の疎水性ポリマー成分とは、疎水性ポリマー
のみから構成される高分子量体の吸水率が1.0％
以下である物を云う。共重合体の親水性ブロツク
をなすポリオキシアルキレンは、水溶性又は100
％以上の吸水率を有する高分子量体である。
本発明によれば、血液透析性能については、セ
ルロース系膜の特長である低分子量物質と高度な
透過度と同等又はそれ以上のものを与え、更に中
分子量物質の透過度にかなり優れたものを与える
中空糸膜を提供でき、更に限外濾過能についても
セルロース系膜と同等又はそれ以上の慢性腎不全
患者の治療に適した膜を提供できる。又体外循環
時の血液取出量を最小限にできる中空糸膜を加熱
溶融、冷却という単純な操作のみで実現できる実
用的に非常に有用な方法で提供できる。又疎水性
ポリマー成分に耐熱性を有する縮合系高分子を使
用するため従来のエチレンオキサイドによるガス
滅菌で報告されている残留エチレンオキサイドに
よるアレルギー等の副作用のない湿熱滅菌が可能
な中空糸膜を提供できる。更に血液学的視点から
は、疎水性−親水性のブロツク共重合体の構成を
とる事により、補体の活性、一過性白血球減少症
も殆ど起こさず、かつ血小板の吸着も起こさない
生体適合性に優れ、又、抗血液凝固性にも優れ、
体外循環時血液の抗凝固剤として使用されるヘパ
リン等の投与量を減らすことができる中空糸膜を
提供できる。又、機械的物性においては、縮合系
の高度に疎水性のポリマー成分を使用することに
より、血液処理のような湿潤な使用条件において
も十分に構造支持体として耐え得る中空糸膜が提
供できる。更に溶融紡糸法の採用により加熱溶
融、次いで冷却という熱条件のみで成膜が実施で
き、残留溶剤、後処理薬剤の残留等が皆無であ
り、生体にとつて高度な安全性を有する中空糸膜
が提供できる。
本発明の選択透過性中空糸は、吸水率1.0％以
下の縮合系疎水性ポリマー成分とポリオキシアル
キレンとからなるブロツク共重合体を溶融紡糸し
配向した中空糸であり、このような構成により高
度な透過性能を発揮するものである。
特開昭54−162898号公報に記載されているよう
に、ミクロ的に均質な高分子膜においては、膜に
配向を与えると、低分子量物質の尿素や中分子量
物質のビタミンB12の透過性能が、溶液乾燥剤膜
法による無配向膜の同性能に比して著しく低下す
るが、高度に疎水性なポリマー成分と高度に親水
性のポリオキシアルキレンとのブロツク共重合体
から構成されるミクロ的に不均質な共重合体の溶
融紡糸による本発明の中空糸は、紡糸時のドラフ
ト又は延伸により長さ方向に配向を与えても、透
過性能の低下はなく、むしろ向上し、溶液乾燥製
膜法による無配向膜の透過性能と同等か又はそれ
以上の性能を有すると云う驚くべき事実を示す。
本発明に云う吸水率1.0％以下の縮合系疎水性
ポリマー成分としては、ポリエチレンテレフタレ
ート、ポリエチレンイソフタレート、ポリブチレ
ンテレフタレート、エチレングリコールと１，２
−ビス（ｐ−カルボキシフエノキシ）エタンとか
らのポリエステル、ポリオキシベンゾエート等の
ポリエステル類、ナイロン６・10、ナイロン６・
12、ナイロン12、ナイロン11、ナイロン12、ポリ
アラミド等のポリアミド類、ビスフエノールＡポ
リカーボネート類、ポリフエニレンオキサイド
類、ポリフエニレンサルフアイド類、ポリスルホ
ン類、ポリウレタン類等が挙げられる。これらの
縮合系ポリマーは、残留滅菌ガスの副作用を防止
するため湿熱滅菌が要望される血液処理膜の構成
成分として有用である。
親水性ポリマー成分としてのポリオキシアルキ
レンとしては、ポリオキシエチレングリコール、
エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのラ
ンダム又はブロツク共重合体、ポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシテトラメチレングリ
コール等のポリオキシアルキレングリコール類、
ポリオキシアルキレングリコールの末端水酸基を
片末端又は両末端アミノ基又はカルボキシル基に
置換したポリオキシアルキレングリコール誘導体
類が挙げられる。
本発明のブロツク共重合体は、、通常の縮合、
重縮合法で製造される。
本発明の特徴である溶融紡糸し、ドラフト又は
延伸することにより透過性能の高い中空糸を得る
ためには、ブロツク共重合体成分の疎水性−親水
性の差が大きいもの程好ましく、縮合系疎水性ポ
リマー成分は、吸水率が1.0以下であり、特に0.5
％以下のものが好ましい。一方、親水性ポリマー
成分であるポリオキシアルキレンは、水溶解性が
水溶性又は100％以上の吸水率を有するものであ
り、中でもポリオキシエチレングリコール、ポリ
オキシエチレンジアミン、ポリオキシエチレンジ
カルボン酸、又はこのオキシエチレン鎖の一部を
オキシプロピレン、オキシテトラメチレン等によ
り置換したポリオキシアルキレンが特に好まし
い。又、ポリオキシアルキレンの分子量は、親水
−疎水のドメイン形成能等により平均分子量1000
〜50000の範囲の高い方が好ましく、更に1500〜
9000のものが特に好ましい。
本発明のブロツク共重合体で、その製造法、疎
水−親水のドメイン構造形成性、湿熱滅菌性等よ
り好ましいものは、ポリエチレンテレフタレート
−ポリオキシエチレングリコール・ブロツク共重
合体、芳香族ポリウレタン−ポリオキシエチレン
グリコール・ブロツク共重合体、ビスフエノール
Ａポリカーボネイト−ポリオキシエチレングリコ
ール・ブロツク共重合体が挙げらる。疎水性ポリ
マー成分とポリオキシアルキレンとの構成比は、
ポリオキシアルキレンの重量百分率で20％から80
％が好ましく、20％未満では、透過度が低く実用
的でない。又、80％を超えると、水性溶液に対し
極端に弱くなり実用的でなくなる。又ブロツク共
重合体は溶融紡糸可能な十分な分子量を有する高
分子量体であり、通常約10000から約500000の平
均分子量を有する事が好ましい。
本発明の選択透過性中空糸はブロツク共重合体
を熱で溶融し、管内臓オリフイス紡糸口金を通し
て押し出される。この時内部チユーブには形状維
持のため自然吸引又は適切な圧力の空気又は不活
性気体を供給する。押し出された中空糸は適切な
温度の気体又はブロツク共重合体に対して不活性
な液体により冷却されボビン又はその他の支持体
に巻き取り製造する事ができる。
本発明の中空糸は、通常のハウジングにポリウ
レタン等の接着剤で収納され、その透過性能を発
現させる事ができる。実用的に好ましい中空糸の
寸法は、膜厚5μ〜200μ、内径100μ〜500μであり、
使用用途によりこの寸法は決定される。本発明の
中空糸は水処理用マイクロフイルター、発熱性物
質除去フイルター等の工業用フイルターの用途に
も適用できるが、最も有用な用途は血液処理用中
空糸であり、特に血液透析、血得過透析、血液
過用中空糸として適用できる。
本発明の有用性をより詳細に説明するため以下
の実施例を示すが、本発明はこれらによつて何ら
限定されるものではない。
実施例 １
(A) ブロツク共重合体の製造
ジエチルテレフタレート、エチレングリコー
ル、ポリオキシエチレングリコール（平均分子
量7500）を用いてポリエチレンテレフタレート
成分を疎水性ポリマー成分とし、ポリオキシエ
チレングリコールを親水性ポリマー成分とし、
かつその構成比が40：60（重量比）となる仕込
組成で通常のエステル交換重合法によりブロツ
ク共重合体を得た。
また比較のため特開昭54−162898号公報の実
施例の試料Ｅを実施例に従い製造した。
(B) 膜の形成
上記２種のブロツク共重合体を溶融し管内臓
オリフイス紡糸口金により押出し、内部チユー
ブには常圧の窒素を供給し、室温の空気で冷却
しボビンに巻取り中空糸を得た。この時表１に
示す種々のドラフトをかけた。一方ポリエステ
ル−ポリエーテルブロツクは１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに、
ポリアミド−ポリエーテルブロツクは２，２，
２−トリフルオロエタノールにそれぞれ溶解
し、これをガラス板上に流延させ乾燥し平膜を
得た。
(C) 透過度
成形膜につき、水、尿素（分子量60）、ビタ
ミンB12（分子量1355）に対する透過度を測定
した。中空糸は15cmの露出部長さの200本の束
となるよう末端をエポキシ樹脂で集束し末端を
切断して中空糸末端開孔のモジユールを得、こ
れを試験に供した。平膜については、E.F.レオ
ナードらのエバリユエイシヨン・オブ・メンブ
ランズ・フオー・ヘモダイアライザーズ
（Evaluation of Membranes for
Hemodialysers）（合衆国印刷局1974発行No.
（NIH）74−605）に従いセルを作成し、これ
を試験に供した。試験測定法は両者とも上記文
献に従い行なつた。その結果を表１に示す。
(D) 血液学的評価
市販モルモツト標準血清に試料を表面積80
cm2／ml血清の割合で投入し、37℃で１時間イン
キユベイトし、血清中の補体価をメイヤーらの
方法〔エスペリメンタル・イミユノケミストリ
イ（Experimental immunochemistry）P.133
トーマス（Thomas）1961〕により50％溶血
補体価（CH50）で測定し、ブランクからの補
体価の低下を補体消費率で表わし表１に示し
た。また透過度測定と同様の方法により膜面積
0.5m2の中空糸モジユールを作成し、犬による
体外循環を行ない血小板の膜面への付着数およ
び体外循環開始15分後の白血球数を測定し、表
１に示した。
【表】
表１より明らかなように高度に疎水性ポリマー
成分と親水性ポリマー成分とからなる本発明の
ブロツク共重合体の代表例であるポリエチレン
テレフタレート−ポリオキシエチレングリコー
ルブロツク共重合体は、溶融紡糸しドラフトを
かけ長さ方向に配向する事によりドラフト率
250のとき尿素の物質移動係数は溶液乾燥製膜
法（無配向膜）に比し約２倍に、さらに驚くべ
き事にビタミンB12は約３倍に向上する事が判
つた。一方特開昭54−162898号公報の試料Ｅは
ドラフトする事により尿素、ビタミンB12とも
に著しく低下している。また補体活性の尺度で
あるCH50消費率は本発明のブロツク共重合体
で３〜４％の非常に低い値で、補体活性が殆ど
ない事を示している。一方試料Ｅは20〜30％の
消費率を示し、かなり補体を活性化している事
を示している。また一過性白血球減少症の尺度
である体外循環開始15分後の白血球減少率につ
いても本発明のブロツク共重合体は殆ど無視で
きる程度に改善されている。さらに血小板の付
着数においても本発明のブロツク共重合体は、
公知の多くの合成高分子膜に著しく改善されて
いる事を示している。
実施例 ２
実施例１と同様にして種々のポリエチレンテレ
フタレート−ポリオキシエチレングリコールブロ
ツク共重合体を製造し、溶融紡糸法により得た中
空糸（ドラフト率は250±10とした）を使用して
尿素、ビタミンB12の物質移動係数を測定した。
この結果を表２に示す。
【表】
実施例 ３
両末端アミノ基またはヒドロキシ基の平均分子
量3100のポリオキシエチレンを使用して通常の方
法により下記のポリエステル、ポリカーボーネー
ト、ポリウレタンを得、これを実施例１と同様に
してドラフト率250±10の中空糸の物質移動係数、
CH50消費率を測定した。
【表】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an improved permselective membrane, and relates to a hollow fiber useful for dialysis or ultrafiltration, and particularly to a hollow fiber useful for blood processing. Currently, cellulose-based membranes are widely used as dialysis membranes for artificial kidneys. Dialyzers using this membrane provide adequate ultra-overrate and high clearance of low molecular weight substances during hemodialysis procedures,
It was extremely effective in prolonging the survival of patients. However, with advances in medical technology, we are developing membranes that not only prolong the lives of dialysis patients, but also do not cause discomfort during hemodialysis, and high-performance membranes that allow them to return to society and live the same life as healthy people when not on dialysis. There has been a strong desire for a membrane that does not cause hematological abnormalities during dialysis. In order to meet such demands, not only low molecular weight substances but also medium and high molecular weight substances have been newly proposed as substances to be removed from blood during hemodialysis. For this reason, research is underway on permeable membranes that can remove medium to high molecular weight substances to a sufficient degree in a short period of time. Furthermore, one of the problems from a hematological perspective is that conventional membranes tend to exhibit immunological abnormalities such as complement activity and transient white blood cell reduction. In addition, when performing hemodialysis, extracorporeal circulation is performed in which the blood is taken out of the body, purified, and returned to the body again. At this time, a large amount of anticoagulant is required to prevent blood from coagulating, and the side effects of this drug are There is a strong demand for a membrane that does not cause such hematological abnormalities. In order to improve the shortcomings of these conventional membranes, membranes using various synthetic polymers and employing a wet membrane forming method as an open-pore membrane forming method suitable for dialysis and ultrafiltration have been proposed. There is. In principle, these film-forming methods develop permeability not through the molecular structure of the synthetic polymer used, but through the secondary structure formed by an appropriate film-forming method.
A synthetic polymer is dissolved in the solvent, this solution is exposed to the non-solvent, and the state of precipitation of the synthetic polymer is controlled by the solvent composition, temperature, etc. to develop permeability. That is, the membrane obtained by the wet membrane forming method is a combination of precipitated synthetic polymer particles, and exhibits permeability due to the interstitial spaces between the particles.
The permeability of the membrane obtained in this way generally has a high ultra-high overrate, and a special device (UFR controller) must be used to control the amount of water removed during hemodialysis, making the operation complicated. . As such a film, a polyacrylonitrile film, a polysulfone film, a polymethyl methacrylate film, etc. have been proposed. As is clear from the molecular structure, these materials do not exhibit any permeability even if they are simply melt-spun into hollow fibers, or do not exhibit permeability that can be put to practical use. Furthermore, in the wet film forming method, it is necessary to dissolve the synthetic polymer in some kind of solvent, and it is necessary to remove the solvent during film forming. However, it is difficult to completely remove solvents that dissolve synthetic polymers due to their affinity, and it cannot be said that they are sufficiently suitable for blood purification. Furthermore, in most cases in this method, the membrane is a non-oriented membrane due to its film-forming mechanism, and its mechanical strength is generally low, so it is expected that there will be a possibility of blood leakage during blood processing. Furthermore, the membrane-forming method requires extremely careful control to control permeability, and the membrane-forming method is complicated because post-treatments such as solvent removal are required after the membrane is formed. In addition, membranes made of these synthetic polymers have been shown to alleviate drawbacks such as immunological abnormalities such as complement activation and transient leukopenia, but they also have new effects on living organisms, such as platelet adhesion to the membrane. may appear as a drawback. In order to improve the drawbacks of the wet film forming method, a caprolactam-polyalkylene ether-polyacyllactam blocker polymer having a polycaprolactam block and a polyalkylene ether block as described in JP-A-54-162898 was used. However, it has been proposed to form a hemodialysis membrane by a melting method. However, these block copolymers of polycaprolactam-polyalkylene ether-polyacyl lactam blocker polymers have not been proven to sufficiently improve the drawbacks of conventional membranes or synthetic polymer membranes produced by wet membrane formation. This block copolymer contains 35-75% polycaprolactam and 25% polycaprolactam.
It is a product in which ~65% of polyalkylene ether components are bonded with acyllactam, and can be regarded as a block copolymer mainly of polycaprolactam (nylon 6) and polyalkylene ether. When such block copolymers are classified according to the definitions of hydrophilicity and hydrophobicity described later in the present invention, polycaprolactam (nylon 6) is hydrophilic, and the polyalkylene ether illustrated is also hydrophilic. Therefore, from the definition of hydrophilicity and hydrophobicity in the present invention, the 6-nylon-polyalkylene-ether block copolymer is a hydrophilic-hydrophilic block copolymer. Films formed from such block copolymers are highly hydrophilic and lack sufficient mechanical strength against aqueous solutions such as water or blood. Furthermore, due to its hydrophilic nature, the immunological abnormality, ie, complement activity, which was a drawback of conventional membranes, has not been improved, and it cannot be used satisfactorily as a blood treatment membrane. Furthermore, such a hydrophilic-hydrophilic block copolymer can be produced by solution drying, which is a non-oriented film forming method, as is clear from the transmittance of Sample E in Examples of JP-A-54-162898. The permeability of the membranes obtained by the membrane method and melt spinning, which is a method for forming an alignment film, is different, and the permeability of the alignment film is several orders of magnitude lower. That is, the permeability of urea, which is a typical example of a low molecular weight substance, is reduced to about 1/2, and that of vitamin B12 , which is a typical example of a medium molecular weight substance, is significantly reduced to about 1/5. This phenomenon generally occurs when an alignment film is obtained by drafting or stretching a general synthetic polymer at a temperature higher than its heat distortion temperature. Also, DJLyman
Biochemistry Vol.3
No. 7 July 1964, it was proposed to obtain a hemodialysis membrane by using a polyethylene terephthalate-polyethylene glycol block copolymer included in the hydrophobic-hydrophilic block copolymer referred to in the present invention and forming it by a solution drying membrane forming method. are doing. however
The film obtained by Lyman et al. is essentially an unoriented film;
The hollow fibers oriented in the longitudinal direction according to the present invention are:
The microscopic secondary structure of the membranes differs, and the resulting membranes differ in dialysis performance, ultrafiltration performance, and mechanical properties.
This fact is shown in the example of JP-A-54-162898,
As is clear from Sample E, the film performance obtained by the solution drying film forming method and the melt spinning method is different. Furthermore, the method of Lyman et al. is a solution drying film forming method, and it is difficult to eliminate all solvent remaining in the obtained film, so it is not suitable for use as a blood treatment membrane. It is necessary to minimize the amount of blood taken out of the body during extracorporeal blood circulation, but the proposal by Lyman et al.
There is no suggestion regarding a hollow system that is effective at this time, and it is practically very difficult to obtain hollow fibers by the solution drying film forming method. Furthermore, even if the same block copolymer is used in the solution drying film forming method and the melt spinning film forming method, the optimal block composition, molecular weight, etc. are different, and the resulting films have different mechanical properties, solvent resistance, heat resistance, etc.
Block copolymers suitable for longitudinally oriented melt-spun membranes are much more useful. As a result of intensive studies to solve the drawbacks of these known membranes, the present inventors developed a block copolymer consisting of a condensed hydrophobic polymer component with a water absorption rate of 1.0% or less and polyoxyalkylene as a hydrophilic component. It has been found that the drawbacks of known membranes can be overcome by forming fused fibers into longitudinally oriented hollow fibers, leading to the present invention. A hydrophobic polymer generally refers to a polymer with a low water absorption rate, but hydrophobic in the present invention refers to a polymer with a water absorption rate of 1.0% or less. Here, the water absorption rate is
3.18mm thick as measured by ASTM D 570.
It refers to the water absorption rate after 24-hour exposure. For information on water absorption rates of synthetic polymers, see Modern Plastics Encyclopedia.
48 (10A) (1971/1972) describes the values measured using this method. Water absorption rate according to the present invention is 1.0%
The hydrophobic polymer component below refers to a high molecular weight material composed only of hydrophobic polymers with a water absorption rate of 1.0%.
Say the following things. The polyoxyalkylene that forms the hydrophilic block of the copolymer is water-soluble or 100%
% or more. According to the present invention, in terms of hemodialysis performance, it provides the same or better permeability for low molecular weight substances, which is a feature of cellulose-based membranes, and also has considerably superior permeability for medium molecular weight substances. Furthermore, it is possible to provide a hollow fiber membrane suitable for treating patients with chronic renal failure, which has an ultrafiltration capacity equivalent to or higher than that of a cellulose-based membrane. In addition, a hollow fiber membrane capable of minimizing the amount of blood taken out during extracorporeal circulation can be provided by a practically very useful method that can be realized by simply heating, melting, and cooling. In addition, since a heat-resistant condensation polymer is used as the hydrophobic polymer component, we provide a hollow fiber membrane that can be sterilized with moist heat without the side effects such as allergies caused by residual ethylene oxide that have been reported in conventional gas sterilization using ethylene oxide. can. Furthermore, from a hematological perspective, the composition of the hydrophobic-hydrophilic block copolymer is biocompatible, causing almost no complement activation or transient leukopenia, and no platelet adsorption. It has excellent anti-coagulant properties and anti-coagulant properties.
It is possible to provide a hollow fiber membrane that can reduce the amount of heparin used as an anticoagulant for blood during extracorporeal circulation. In addition, in terms of mechanical properties, by using a highly hydrophobic condensed polymer component, a hollow fiber membrane can be provided that can sufficiently withstand as a structural support even under humid usage conditions such as blood treatment. Furthermore, by adopting the melt-spinning method, membrane formation can be carried out using only thermal conditions such as heating, melting, and then cooling, and there is no residual solvent or post-treatment chemicals, resulting in a hollow fiber membrane that is highly safe for living organisms. can be provided. The permselective hollow fiber of the present invention is a hollow fiber obtained by melt-spinning and orienting a block copolymer consisting of a condensed hydrophobic polymer component with a water absorption rate of 1.0% or less and polyoxyalkylene. It exhibits excellent transmission performance. As described in JP-A-54-162898, in a microscopically homogeneous polymer membrane, when the membrane is oriented, the permeability of urea, a low molecular weight substance, and vitamin B12, a medium molecular weight substance, is improved. Although the performance is significantly lower than that of the unoriented membrane produced by the solution desiccant membrane method, microscopic membranes composed of a block copolymer of a highly hydrophobic polymer component and a highly hydrophilic polyoxyalkylene The hollow fibers of the present invention produced by melt-spinning a heterogeneous copolymer do not suffer from a decrease in permeation performance, even if they are oriented in the length direction by drafting or stretching during spinning, their permeation performance is improved, and solution-drying film formation is possible. This shows the surprising fact that the permeation performance is equal to or better than that of the non-oriented film produced by the method. In the present invention, the condensed hydrophobic polymer components having a water absorption rate of 1.0% or less include polyethylene terephthalate, polyethylene isophthalate, polybutylene terephthalate, ethylene glycol and 1,2
- Polyesters from bis(p-carboxyphenoxy)ethane, polyesters such as polyoxybenzoate, nylon 6/10, nylon 6/
Examples include polyamides such as 12, nylon 12, nylon 11, nylon 12, polyaramid, bisphenol A polycarbonates, polyphenylene oxides, polyphenylene sulfides, polysulfones, and polyurethanes. These condensation polymers are useful as constituents of blood treatment membranes that require moist heat sterilization to prevent side effects of residual sterilization gas. Polyoxyalkylene as a hydrophilic polymer component includes polyoxyethylene glycol,
Random or block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, polyoxyalkylene glycols such as polyoxypropylene glycol, polyoxytetramethylene glycol,
Examples include polyoxyalkylene glycol derivatives in which the terminal hydroxyl group of polyoxyalkylene glycol is substituted with an amino group or carboxyl group at one or both ends. The block copolymer of the present invention can be prepared by conventional condensation,
Manufactured by polycondensation method. In order to obtain hollow fibers with high permeability by melt spinning, drafting or stretching, which is a feature of the present invention, it is preferable that the block copolymer component has a larger difference between hydrophobicity and hydrophilicity. The water absorption rate of the polymer component is 1.0 or less, especially 0.5.
% or less is preferable. On the other hand, polyoxyalkylene, which is a hydrophilic polymer component, is water-soluble or has a water absorption rate of 100% or more, and among them, polyoxyethylene glycol, polyoxyethylene diamine, polyoxyethylene dicarboxylic acid, or this Particularly preferred are polyoxyalkylenes in which part of the oxyethylene chain is substituted with oxypropylene, oxytetramethylene, or the like. In addition, the molecular weight of polyoxyalkylene has an average molecular weight of 1000 due to its ability to form hydrophilic-hydrophobic domains, etc.
A higher range of ~50,000 is preferable, and a range of 1,500~
9000 is particularly preferred. Among the block copolymers of the present invention, polyethylene terephthalate-polyoxyethylene glycol block copolymers, aromatic polyurethane-polyoxypolymers, polyethylene terephthalate-polyoxyethylene glycol block copolymers, aromatic polyurethane-polyoxy Examples include ethylene glycol block copolymer and bisphenol A polycarbonate-polyoxyethylene glycol block copolymer. The composition ratio of the hydrophobic polymer component and polyoxyalkylene is
Polyoxyalkylene weight percentage from 20% to 80
% is preferable, and if it is less than 20%, the transmittance is low and it is not practical. Moreover, if it exceeds 80%, it becomes extremely weak against aqueous solutions and becomes impractical. Further, the block copolymer is a polymer having a sufficient molecular weight to be melt-spun, and preferably has an average molecular weight of usually about 10,000 to about 500,000. The permselective hollow fibers of the present invention are produced by melting the block copolymer with heat and extruding it through a tubular orifice spinneret. At this time, the internal tube is supplied with natural suction or air or inert gas at an appropriate pressure to maintain its shape. The extruded hollow fibers can be cooled with a gas at a suitable temperature or a liquid inert to the block copolymer and wound onto a bobbin or other support. The hollow fiber of the present invention can be housed in an ordinary housing with an adhesive such as polyurethane to exhibit its permeability. Practically preferable hollow fiber dimensions are a membrane thickness of 5μ to 200μ, an inner diameter of 100μ to 500μ,
This dimension is determined by the intended use. The hollow fibers of the present invention can also be applied to industrial filters such as microfilters for water treatment and pyrogenic substance removal filters, but the most useful use is as hollow fibers for blood treatment, particularly in hemodialysis and blood purification. It can be applied as a hollow fiber for dialysis and blood circulation. The following examples are shown to explain the usefulness of the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto. Example 1 (A) Production of block copolymer Diethyl terephthalate, ethylene glycol, and polyoxyethylene glycol (average molecular weight 7500) were used to make the polyethylene terephthalate component a hydrophobic polymer component and the polyoxyethylene glycol a hydrophilic polymer component. ,
A block copolymer was obtained by a conventional transesterification polymerization method using a charging composition having a composition ratio of 40:60 (weight ratio). For comparison, sample E of the example of JP-A-54-162898 was prepared according to the example. (B) Formation of membrane The above two types of block copolymers are melted and extruded using an orifice spinneret with a built-in tube.Nitrogen at normal pressure is supplied to the internal tube, cooled with air at room temperature, and the hollow fiber is wound around a bobbin. Obtained. At this time, various drafts shown in Table 1 were applied. On the other hand, polyester-polyether blocks are 1, 1, 1, 3,
3,3-hexafluoroisopropanol,
Polyamide-polyether block is 2,2,
Each was dissolved in 2-trifluoroethanol, cast on a glass plate, and dried to obtain a flat membrane. (C) Permeability The permeability of the formed membrane to water, urea (molecular weight 60), and vitamin B 12 (molecular weight 1355) was measured. The ends of the hollow fibers were bundled with epoxy resin to form a bundle of 200 fibers with an exposed length of 15 cm, and the ends were cut to obtain a module with holes at the ends of the hollow fibers, which were used for testing. Regarding flat membranes, see EF Leonard et al.'s Evaluation of Membranes for Hemodialyzers.
Hemodialysers) (United States Printing Office 1974 Publication No.
(NIH) 74-605) and used for the test. Both test and measurement methods were carried out in accordance with the above-mentioned literature. The results are shown in Table 1. (D) Hematological evaluation Samples were added to commercially available guinea pig standard serum with a surface area of 80
cm 2 /ml of serum, incubated at 37°C for 1 hour, and measured the complement value in the serum using the method of Mayer et al. [Experimental immunochemistry, p. 133]
50% hemolytic complement value (CH50) was measured according to Thomas (1961)], and the decrease in complement value from the blank was expressed as the complement consumption rate and is shown in Table 1. In addition, the membrane area was measured using the same method as the permeability measurement.
A 0.5 m 2 hollow fiber module was prepared and subjected to extracorporeal circulation using a dog, and the number of platelets attached to the membrane surface and the number of white blood cells 15 minutes after the start of extracorporeal circulation were measured, and the results are shown in Table 1. [Table] As is clear from Table 1, the polyethylene terephthalate-polyoxyethylene glycol block copolymer, which is a typical example of the block copolymer of the present invention consisting of a highly hydrophobic polymer component and a hydrophilic polymer component, is Draft rate is achieved by spinning and applying a draft to orient it in the length direction.
250, the mass transfer coefficient of urea was found to be approximately twice that of the solution drying film forming method (non-oriented film), and more surprisingly, it was found that vitamin B 12 was approximately three times improved. On the other hand, in sample E of JP-A-54-162898, both urea and vitamin B 12 were significantly reduced by drafting. Furthermore, the CH 50 consumption rate, which is a measure of complement activity, was a very low value of 3 to 4% for the block copolymer of the present invention, indicating that there was almost no complement activity. On the other hand, sample E showed a consumption rate of 20 to 30%, indicating that complement was activated considerably. Furthermore, the leukopenia rate 15 minutes after the start of extracorporeal circulation, which is a measure of transient leukopenia, is improved to an almost negligible level by the block copolymer of the present invention. Furthermore, the block copolymer of the present invention also has a higher number of attached platelets.
This shows a significant improvement over many known synthetic polymer membranes. Example 2 Various polyethylene terephthalate-polyoxyethylene glycol block copolymers were produced in the same manner as in Example 1, and urea was produced using hollow fibers obtained by melt spinning (the draft rate was 250±10). , the mass transfer coefficient of vitamin B12 was measured.
The results are shown in Table 2. [Table] Example 3 The following polyester, polycarbonate, and polyurethane were obtained by a conventional method using polyoxyethylene having an average molecular weight of 3100 with amino groups or hydroxyl groups at both terminals, and were treated in the same manner as in Example 1. Mass transfer coefficient of hollow fiber with draft rate 250±10,
CH50 consumption rate was measured. 【table】