JPH0461867B2

JPH0461867B2 -

Info

Publication number: JPH0461867B2
Application number: JP59267436A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Hayashi; Masao Yamamoto
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-12-20
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1992-10-02
Also published as: JPS61145160A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性なプロピオン酸誘導体の製造
法に関するものである。さらに詳しくは、医薬と
して有用な冠血管拡張剤・塩酸ジルチアゼムの中
間原料として重要な一般式（式中ＲはＨまたは炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基を示す）で表わされる（＋）−（2R^*、3R^*）
−３−（２−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
誘導体の製造法に関する。

下式で表わされる化合物（）は、分子内に２つの不斉炭素を有することから理
論的には４種類の光学異性体が存在する。これら
のうち、（＋）（2S、3S）体のみが強力な薬効を
有し、塩酸ジルチアゼムとして知られている。こ
のため合成中間体あるいは最終化合物において何
らかの方法で、欲する光学異性体に誘導する必要
がある。従来、塩酸ジルチアゼムの合成について
は種々報告されており、例えば、特公昭53−
18038、特開昭57−136581、および特開昭58−
32872に記載されている。これらの方法は出発原
料に（±）−（2RS、3SR）−２，３−エポキシ−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸類、
すなわちラセミ体を使用していると考えられ、後
の工程で光学分割をし、欲する光学異性体に誘導
している。光学分割という方法を用いる製造法で
は、一方の鏡像体が不必要な場合、ラセミ化等で
回収ができないときは、少なくとも半量が無駄に
なるため、不斉炭素が生じる早期の段階で光学活
性体を用いた方が有利である。

本発明者らは鋭意検討の結果、塩酸ジルチアゼ
ム合成の原料である光学活性な（−）−（2R^*、
3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸塩を合成し、これをエステ
ル化した後、２−アミノチオフエノールと反応さ
せ、所望により加水分解することにより工業的に
有利な重要中間体である（＋）−（2R^*、3R^*）−
３−（２−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸誘
導体（）へと誘導することに成功した。

すなわち本発明によると一般式（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる
（±）−（2RS、3SR）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸のアルカ
リ金属塩に光学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反
応させ、生成したジアステレオマー塩を溶媒に対
する溶解度を利用して分離することにより一般式
（式中Ａ１は有機塩基の共役酸を示す）で表わさ
れる（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エポキシ−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸塩とな
し、これをアルカリ金属のアルコキシ体あるいは
水酸化物により処理し、一般式（式中A₂はアルカリ金属を示す）で表わされる
（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸塩へと誘導
し、これをエステル化することにより一般式（式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示
す）で表わされる（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸エステルとし、これに２−アミノチオフエ
ノールを作用させ、所望により加水分解すること
により一般式（式中ＲはＨまたは炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基を示す）で表わされる（＋）−（2R^*、3R^*）
−３−（２−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
誘導体が得られる。

本反応を図式すると下記の通りとなる。

本発明をさらに詳しく説明する。

用いる化合物は、そのエステル体〔Ann，
583，110（1953）〕から、メタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒中リチウム、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属のアルコキシ体
あるいは水酸化物を作用することにより容易に得
られる。これに等モル量の光学活性な有機アミン
類の鉱酸塩を適当な溶媒中で作用させる。光学活
性有機アミン類としてはα−メリルベンジルアミ
ン、およびその類縁体、１−（１−ナフチル）エ
チルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、
エフエドリン、ならびにＮ−置換エフエドリンな
どがあげられる。反応に用いる溶媒は特に限定さ
れるものではないが、例えば水、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、エチレングリコール、
メチルセルソルブ、エチルセルソルブ、アセトニ
ルリン、ジオキサン等の単独あるいはこれらの適
当な混合物が用いられ、好ましくはアセトニトリ
ル−水、アセトン−水、またはメチルセルソルブ
−水の混合溶媒がよい。反応温度は特に限定され
るものではないが、10°〜60℃、好ましくは20〜
30℃がよい。反応は数分〜数時間で進行し、生成
する無機塩を濾過により除去した後、瀘水を冷却
して、あるいは瀘液を減圧下乾固し、適当な溶媒
から晶出させることによりを得る。濾液の冷却
温度は溶媒の種類により異なるが、5°〜−30℃、
好ましくは−10°〜−20℃がよい。また、晶出さ
せる溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジ
オキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチ
ルケトン、エチレングリコール、メチルセルソル
ブ、およびエチルセルソルブ等の単独あるいはこ
れらの適当な混合物が用いられる。

次にを水、メタノールまたはアルコール含有
ベンゼンもしくはトルエン等の溶媒中に溶解し、
アルカリ金属のアルコキシ体あるいば水酸化物を
作用することによりを得る。

次いで得られたをエステル化に付し、とす
るが、この反応は通常のエステル化反応を用いれ
ばよく、適当なエステル化剤を用いてとする。
例えばメチルエステル体を得る反応では、ジメチ
ルホルムアミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加
えて、硫酸ジメチルとを数時間反応させればよ
い。あるいはに対して１−メチル−２−クロロ
ピリジニウム、メチル硫酸塩、トリエチルアミ
ン、およびメタノールを等モル用い、ジクロロメ
タン中で反応させてもよい。

次にはと２−アミノチオフエノールを溶媒
中、100°〜140℃で反応させることにより得られ
る。例えば窒素雰囲気下、トルエン中、等モル量
の２−アミノチオフエノールおよびを数時間加
熱還流し、所望により加水分解することにより化
合物（）が得られる。

実施例１アセトニトリル108mlおよび水12mlの混合溶媒
によく粉砕した（±）−（2RS、3SR）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸カリウム塩11.61ｇ（50.0ｍmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩8.51ｇ（50.0ｍmol）を加え室温にて30分間
はげしく撹拌する。不溶物を濾別し濾液を−20℃
にて２時間冷却すると無色針状晶が析出するので
これを濾過し、（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エ
ポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩
〔以後（−）−１〜・（−）−２〜塩と略記する〕5.60
ｇ
を得た。収率〔全塩の半量を100％として計算、
以下同じ〕71.0％。mp127.5−128.5℃（分解）〔α〕²³ _D−120°（C1.02、メタノール）また、先に瀘別した不溶物をメタノールより洗
浄し洗浄液を減圧下濃縮乾固して得られる固体を
アセトニトリルより洗浄して（−）−１〜・（−）−
２〜塩0.60ｇ（7.6％）を得た。この塩はこの上記
とIRが一致した。mp126.5−127℃（分解）〔α〕²³ _D−117°（C1.07、メタノール） IR（KBr）cm^-1； 3440、3000〜2950、2700、2520、2200、 1630、1610、1565、1535、1510、1410、 1290、1250、880、765、700¹ HNMR（CDCl₃／CD₃OD＝６／１）δ； 1.62（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz、−CHCＨ＝₃） 3.35（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.73（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.80（ｓ、3H、−OCＨ＝₃） 4.36（ｑ、1H、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ＝CH₃） 6.8−7.2（ｍ、4H、芳香族プロトン） 7.2−7.5（ｍ、5H、芳香族プロトン）実施例２アセトニトリル43.2mlおよび水4.8mlの混合溶
媒によく粉砕した（±）−（2RS、3SR）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸カリウム塩4.65ｇ（20.0ｍmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩3.40ｇ（20.0ｍmol）を加え室温で30分間は
げしく撹拌する。反応液を−20℃にて一夜冷却
し、析出した固体を瀚過する。アセトニトリル
4.8mlで洗浄したのち、さらにこの固体をメタノ
ールで洗浄し、洗浄したメタノール溶液を減圧下
濃縮乾固する。乾固した固体をさらにアセトニト
リル4.8mlで洗浄し、（−）−１〜・（−）−２〜塩1.7
4
ｇを得た。収率55.2％。mp126.5−127℃（分解）〔α〕²³ _D−120°（C1.02、メタノール）実施例３アセトン18mlおよび水２mlの混合溶媒によく粉
砕した（±）−（2RS、3SR）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸カ
リウム塩1.0ｇ（4.3ｍmol）および（−）−（Ｓ）−
α−メチルベンジルアミン・1/2硫酸塩0.73ｇ
（4.3ｍmol）を加え、室温にて40分間はげしく撹
拌する。不溶物を瀘別し、瀘液を減圧下濃縮し、
半油状の結晶を得る。これに酢酸エチル６mlを加
え放置し、析出した結晶を瀘取し、（−）−１〜・
（−）−２〜塩0.49ｇを得た。収率72.0％、mp122−
123℃（分解）〔α〕²³ _D−110°（C0.322、メタノール）実施例４メチルセルソルブ200mlおよび水50mlの混合溶
媒によく粉砕した（±）−（2RS、3SR）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸カリウム塩11.6ｇ（50.0ｍmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩8.50ｇ（50.0ｍmol）を加え、40℃にて15分
間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、これにメタ
ノール80mlを加え析出した固体を瀘別する。メタ
ノール溶液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル50ml
を加え放置する。析出した結晶を瀘過し、（−）−
１〜・（−）−２〜塩3.70を得た。収率47.2％、mp121
−123℃（分解）〔α〕²³ _D−107°（C0.337、メタノール）実施例５（−）−１〜・（−）−２〜塩4.41ｇ（14.0ｍmol）
を
乾燥ベンゼン14mlに懸濁させこれに室温で、95％
ナトリウムメトキシド0.80ｇの乾燥メタノール溶
液（14ml）を徐々に加える。室温で１時間撹拌
後、反応液を瀘過し、ベンゼンで洗浄して（−）
−（2R^*、3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピオン酸ナトリウム塩2.68
ｇを得た。収率88.4％、mp約220℃（分解）〔α〕²³ _D−158° （C0.697、アセトン：水＝1.0：1.0） IR（KBr）cm^-1； 3040、3005、2950、2900、2835、1605、 1510、1435、1415、1245、1020、890 830¹ HNMR（（CD₃）₂CO：D₂O＝１：１；内部標準
DSS） δ； 3.47（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.83（ｓ、3H、−OCＨ＝₃） 3.95（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 6.96（ｄ、2H、Ｊ＝8.6Hz、芳香族プロトン） 7.31（ｄ、2H、Ｊ＝8.6Hz、芳香族プロトン）参考例１２−クロロピリジン11.36ｇ（100.0ｍmol）に
乾燥ジクロロエタン15mlを加え、加熱還流下ジメ
チル硫酸12.61ｇ（100.0ｍmol）のジクロロエタ
ン15ml溶液を滴下する。１時間加熱環流後室温ま
で冷却して１−メチル−２−クロロピリジニウム
メチル硫酸塩溶液を得た。これをメスフラスコ
に移しジクロロメタンを用いて正確に100mlとし
た。さらに精製することなく、これを以下の実施
例に用いた。

実施例６（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸ナトリウ
ム塩〔以後（−）−３〜と略記する〕2.59ｇ（12.0
ｍmol）を塩化メチレン12mlに懸濁させ、トリエ
チルアミン1.34ｇ（13.2ｍmol）およびメタノー
ル−塩化メチレン溶液（メタノール１ｍmol／ml
含有）13.2mlを加えよく撹拌する。これに室温で
参考例１で得た１−メチル−２−クロロピリジニ
ウムメチル硫酸塩溶液13.2ml（13.2ｍmol）を
徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌後、溶媒
を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、水お
よび飽和食塩水で洗浄する。芒硝で乾燥後溶媒を
留去し、残渣を蒸留し（−）−（2R^*、3S^*）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸メチルエステル2.08ｇを得た。収率
83.2％、 bp99−101℃／2.5×10^-2Torr 〔α〕²³ _D−160°（C0.895、クロロホルム） IR（neat）cm^-1； 3020、2960、2920、2840、1760 1615、1515、1440、1250、1030、835¹ HNMR（CDCl₃）δ； 3.50（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.80and3.81（ｓ×２、6H、−OCＨ ₃and−CO₂C
Ｈ₃） 4.04（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 6.86（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン） 7.19（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン）実施例７（−）−３〜4.32ｇ（20.0ｍmol）にジメチルホム
ムアミド20mlおよび粉末状の炭酸水素ナトリウム
6.72ｇ（80.0ｍmol）を加え撹拌する。これにジ
メチル硫酸5.04ｇ（40.0ｍmol）を加える。16時
間後、反応混合物を氷水200mlに注入しエーテル
で抽出後水で洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥
し溶媒を留去後（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エ
ポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸メチルエステル2.45ｇを得た。収率58.9％、
IR、¹HNMRの機器データは実施例６のそれと完
全に一致した。〔α〕²³ _D−155（C0.897、クロロホル
ム）、bp107〜113℃／0.12Torr 実施例８（−）−３〜 3.89ｇ（18.0ｍmol）を塩化メチレ
ン30mlに懸濁させ、トリエチルアミン2.00ｇ
（19.8ｍmol）およびエタノール0.91ｇ（19.8ｍ
mol）をすばやく加え、よく撹拌する。これに室
温で参考例１で得た１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムメチル硫酸塩溶液19.8ml（19.8ｍmol）
を徐々に加える。反応液を室温で一夜撹拌後、溶
媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を水続いて飽和食塩水で洗浄する。芒
硝にて乾燥後、溶媒を留去し、残渣を蒸留して、
（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸エチルエス
テル3.33ｇを得た。収率83.3％、bp110−111℃／
2.5×10^-2Torr 〔α〕²³ _D−152°（C1.10、クロロホルム） IR（neat）cm^-1； 2990、2950、2910、2840、1760、1615、 1515、1440、1300、1250、1200、1175、 1030、835、780¹ HNMR（CDCl₃）δ； 1.32（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz、−OCH₂CＨ ₃） 3.48（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 3.80（ｓ、3H、−OCＨ ₃） 4.03（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロト
ン） 4.27（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz、−OCＨ＝₂CH₃） 6.87（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン） 7.21（ｄ、2H、Ｊ＝8.8Hz、芳香族プロトン）実施例９窒素雰囲気下２−アミノチオフエノール2.69ｇ
（21.5ｍmol）および（−）−（2R^*、3S^*）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸メチルエステル4.48ｇ（21.5ｍmol）を
トルエン21.5mlに溶解し、10時間加熱還流する。
冷却後、溶媒を減圧下留去し残渣を70％エタノー
ルで、再結晶し（＋）−（2R^*、3R^*）−３−（２−
アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエノル）プロピオン酸メチルエス
テル5.15ｇを得た。収率71.8％、mp109−112℃ 〔α〕²³ _D＋102°（C0.536、クロロホルム） IR（KBr）cm^-1； 3530、3440、3350、3060、2960、2840、 1730、1610、1505、1290、1245、1180、 1090、1020、745¹ HNMR（CDCl₃）δ； 3.56（Ｓ、3H、−CO₂CＨ＝₃） 3.78（Ｓ、3H、−OCＨ＝₃） 4.0〜4.4（brS、3H、−ＮＨ＝₂and−ＯＨ＝、重水を
加えることにより消失） 4.49（Ｓ、2H、−ＣＨ＝−ＣＨ＝） 6.4〜7.4（ｍ、8H、芳香族プロトン）参考例２（＋）−（2R^*、3R^*）−３−（２−アミノフエニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸メチルエステル333mg
（1.0ｍmol）に１規定水酸化ナトリウム水溶液2.0
mlを加え、さらに水５ml、メタノール１mlを加え
50℃で30分間撹拌する。冷却後、１規定塩酸2.0
mlを加え一夜放置する。析出した結晶を瀘過し、
水でよく洗浄し、（＋）−（2S、3S）−３−（２−ア
ミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニル）プロピオン酸 278mgを得た。
収率87.1％、mp138−139℃ 〔α〕²³ _D＋346°（C0.355、エタノール）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる
（±）−（2RS、3SR）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸のアルカ
リ金属塩に光学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反
応させ、生成したジアステレオマー塩を溶媒に対
する溶解度を利用して分離することにより一般式（式中Ａ１は有機塩基の共役酸を示す）で表わさ
れる（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−エポキシ−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸塩とな
し、これを塩基により処理し、一般式（式中A₂はアルカリ金属を示す）で表わされる
（−）−（2R^*、3^*）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸塩へと誘導
し、これをエステル化に付し、一般式（式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示
す）で表わされる（−）−（2R^*、3S^*）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸エステルとし、これに２−アミノチオフエ
ノールを作用させ、所望により加水分解すること
を特徴とする一般式（式中ＲはＨまたは炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基を示す）で表わされる（＋）−（2R^*、3R^*）
−３−（２−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
誘導体の製造法。