JPH045269A

JPH045269A - シクロヘキサンカルボンヒドロキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH045269A
Application number: JP2106517A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Otsubo; 一政大坪; Wataru Takahashi; 亘高橋
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1990-04-24
Publication date: 1992-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規なシクロヘキサンカルボンヒドロキサム
酸誘導体に関し、さらに詳しくは、蛋白分解酵素阻害活
性とウレアーゼ阻害活性を併せ持つシクロヘキサンカル
ボンヒドロキサム酸誘導体またはその薬学的に許容し得
る塩、およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤などとして
有用な酵素阻害剤に関する。

（従来の技術）生体内には数多くの種類の酵素が存在しており、様々な
疾患との関連が知られている。例えば、プラスミン、ト
リプシン、カリクレイン等の蛋白分解酵素も例外ではな
く、何らかの理由によって異常に活性化されると、種々
の疾患を誘発することが知られている。例えば、血液中
にプラスミンが多量に存在すると出血性疾患を生ずる。

また、プラスミンは胃潰瘍の発生あるいは進行に関与す
ることが知られている〔日本消化器病学会大会講演要旨
集　１９８８．　Ｐ２Ｏ９４，Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　５０゜７２　（１９８９）　）。

したがって、これらの蛋白分解酵素を阻害する活性を有
する物質は、様々の疾患の治療薬として有用であり、従
来よりその開発が検討されてきた。例えば、抗プラスミ
ン剤は止血剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤として有用であり、
抗トリプシン剤はスイ炎治療剤として、抗カリクレイン
剤は抗潰瘍剤などとして有用である。

一方、蛋白分解酵素と共に疾患との関連が知られている
酵素にウレアーゼがある。ウレアーゼは尿素をアンモニ
アと二酸化炭素に分解する酵素であるが、哺乳動物にお
いて検出されるウレアーゼ活性は、共生あるいは感染し
た微生物由来であることが知られている。さらに、ウレ
アーゼと疾患の関連については、例えば、プロテウス　
ミラビリス感染による尿路結石症があり、また近年、慢
性胃炎、胃潰瘍の発症や進行に強力なウレアーゼ活性を
有するカンピロバクタ−ピロリが関与していることが示
唆されている。〔例えば、Ｊ、　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ
　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　２６．５　Ｐ８３１　（
１９８８）　、治療　７１巻　１０号　Ｐ２Ｏ９３（１
９８９））しかし、ウレアーゼ阻害剤の医薬品への応用
については、アセトヒドロキサム酸を尿路結石症治療剤
として使用する試みがなされているにすぎない。本発明
に比較的構造の近い物質としてセトラキサートやトラネ
キサム酸などが知られているが、これらの物質は、抗プ
ラスミン活性などの蛋白分解酵素阻害活性を有している
もので、抗ウレアーゼ活性を併せ持つ物質は知られてい
ない。

また、抗潰瘍剤として数多くの薬剤が知られ、かつ販売
されている。例えば、防御型抗潰瘍剤の塩酸セトラキサ
ートや強力な胃酸分泌抑制作用を持つヒスタミンＨ２受
容体拮抗薬であるシメチジンが代表例として挙げられる
。

塩酸セトラキサートの抗潰瘍活性は、特に慢性潰瘍に対
して必ずしも満足するものでないため、主にシメチジン
などの胃酸分泌抑制剤との併用療法が必要となる。また
、シメチジンは強力な胃酸分泌抑制作用を有しており、
潰瘍の治癒率も上昇したが、抗男性ホルモン作用、無顆
粒球症等の副作用が知られ、さらに、潰瘍の再発、慢性
化、抵抗性潰瘍の発生といった問題がある。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、かかる従来技術の問題点を解決して、蛋白分
解酵素阻害活性とウレアーゼ阻害活性を併せ持つ物質、
およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤などの医薬品とし
て有用な酵素阻害剤の開発を目的とする。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、前記の課題を解決するため鋭意研究を重
ねた結果、新規のシクロヘキサンカルボンヒドロキサム
酸誘導体が優れた蛋白分解酵素阻害活性とウレアーゼ阻
害活性を有し、さらに、強力な抗潰瘍活性を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式（Ｎ（式中、Ｒ１はＨ１炭素数１〜５のアルキル、アリール
あるいはアラルキルを表し、Ｒ２，Ｒ３は同一または異
なってＨ１炭素数１から５のアルキル基、グアニル基、
あるいは置換基を有してもよいアリール基またはアラル
キル基を表す。ただし、Ｒ２およびＲ３が同時にＨには
ならない。）で示されるシクロヘキサンカルボンヒドロ
キサム酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を有効
成分とする抗潰瘍剤などとして有効な酵素阻害剤を提供
せんとするものである。

上記薬学的に許容し得る塩としては、アミノ基部分の塩
として、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩などの無
機酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸塩を挙げることができ、また、ヒドロキサ
ム酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等の
無機金属塩や、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
を挙げることができる。

一般式（１）で示される新規ヒドロキサム酸誘導体には
、シス−トランス異性体が含まれるが、トランス体が特
に好ましい。一般式（Ｉ）におけるＲ’　としては、水
素原子の他に、例えばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基などのような炭素数１から５までの
アルキル基、例えばフェニル基、ナフチル基、トルイル
基などのようなアリール基、例えばベンジル基、フェニ
ルエチル基、ｐ−メチルベンジル基などのようなアルキ
ル部分の炭素数が１から５までのアラルキル基などが挙
げられる。また、Ｒ２およびＲ３としては、水素原子、
グアニル基の他に、例えばメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基、ｔ　−ブチル基などのような炭素数１から５
までのアルキル基、例えばフェニル基、ナフチル基、ト
ルイル基などのようなアリール基、例えばベンジル基、
フェニルエチル基、Ｐ−メチルベンジル基などのような
アルキル部分の炭素数が１から５までのアラルキル基な
どが挙げられる。この場合、アリール基およびアラルキ
ル基は官能基を有してもよく、官能基としては、−置換
から三置換までの、例えば、フッ素基、塩素基、臭素基
などのようなノ１０ゲン基、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、イソプロポキシ基などのような炭素数１から５ま
でのアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ
基、アミノカルボニル基などが挙げられる。

一般式（１）の本発明化合物は、次式（ＩＩ）（式中、
ＲＺ、Ｒ３は前述と同意味を表す。）で示されるアミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導
体に、次式（Ｉ［［）％式％（）（式中、Ｒ１は前述と同意味を表す。）で示される化合
物と反応させるか、あるいはＮＨ２ＯＨで示されるヒド
ロキシルアミンと反応させた後、さらに次式（ＩＶ）Ｒ’−Ｈａ　ｌ　　　　（ＩＶ）（式中、Ｒ１は前述と同意味を表し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表す。）で示される化合物を反応させることによって製造される
。

削代（ｎ）のアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の
反応性誘導体としては、酸クロリド、酸プロミドなどの
酸ハライド、混合酸無水物、メチル、エチル、フェニル
、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェ
ニルエステルなどのエステル誘導体が挙げられるが、操
作の簡便さ、反応選択性および収率の向上のために、メ
チル、エチルなどのような低級アルキルエステル誘導体
が望ましい。

削代（ＩＩ）のアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
の反応性誘導体と削代（ＩＩ［）の化合物との反応は、
反応に不活性な溶媒の存在下に実施されるが、溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオ
キサンが好ましい。この場合、前代（ＩＩ［）の化合物
の使用量は、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘
導体に対して１〜１０当量、特に好ましくは１〜３当量
である。反応温度は、例えば−５０°Ｃ−１５０°Ｃ１
好ましくは副反応を抑制するため、−１０″Ｃ〜４０°
Ｃで行われる。

削代（ＩＶ）の化合物によるアルキル化反応は、反応に
不活性な溶媒の存在下に実施されるが、溶媒としては、
ＴＨＦ、１．４−ジオキサンが好ましい。この場合、削
代（ＩＶ）の化合物の使用量は、アミノメチルシクロヘ
キサンカルボンヒドロキサム酸誘導体に対して１〜１０
当量、特に好ましくは１〜３当量である。反応温度は、
例えば−５０°Ｃ〜１５０℃、好ましくは副反応を抑制
するため、−１０”Ｃ〜４０°Ｃで行われる。この場合
、反応の選択性、収率の向上のために、求核性のない２
級あるいは３級塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行
うのが望ましく、この場合、有機塩基の使用量は、アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボンヒドロキサム酸誘導体
に対して１〜１０当量、特に好ましく１〜３当量である
。

次に、酵素阻害活性測定法を説明する。

１）抗プラスミン活性の測定阻害剤を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐ　Ｈ７゜５）
に溶解して全体を０．４ｄとし、ここへ基質である１、
１５ｍＭのＳ−２２５１溶液を０．　１−加え、３７°
Ｃの恒温槽中で５分間インキュベーションし、ヒトプラ
スミン溶液０．１ｍｌを添加し、３７°Ｃで１０分間反
応させる。２％クエン酸溶液２ＩＩｄｌを加えて反応を
停止した後、生成したバラニトロアニリンの吸光度を４
０５　ｎｍで測定し、阻害剤無しの時の５０％の吸光度
を示す阻害剤の濃度をＩＣ３゜として求めた。

２）　抗カリクレイン活性の測定阻害剤を０．０５Ｍ１−リス塩酸緩衝液（ｐＨ７゜５）
に溶解して全体を０．４ｄとし、ここへ８２３０２の１
．１５ｍＭ溶液０．１１ｄを加え、３７℃の恒温槽中で
５分間インキュベーションし、ブタの膵臓カリクレイン
０．１ユニット／ＮＩＲＫＯ０１−を添加し、３７°Ｃ
で１０分間インキュベーションした後、２％クエン酸溶
液を加え反応を停止する。生成したバラニトロアニリン
の吸光度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤無しの時の５０
％の吸光度を示す阻害剤の濃度をＩＣ，、として求めた
。

３）抗ウレアーゼ活性の測定阻害剤を０．０５Ｍリン塩酸緩衝液（ｐＨ７゜０）に溶
解して全体を０．５ｄとし、尿素の５０ｍＭ水溶液０．
１ｄを加え、３７°Ｃの恒温槽中で５分間インキュベー
ションし、５３μｇ／ｌＲ１１のウレアーゼ溶液（バチ
ルス属細菌由来）を加え、３７°Ｃで１０分間反応させ
る。９０°Ｃで５分間熱処理した後、インドフェノール
法によって生成したアンモニアを定量する。阻害剤無し
の時の５０％のアンモニア生成を示すときの阻害剤濃度
をＩＣ３゜とじて求めた。

表１に本発明の化合物（実施例１〜３に記載の化合物１
〜３）および対照物質の酵素阻害活性を示す。（ＩＣ，
。：　ｍＭ）表１に示すように、本発明の化合物は、強力な蛋白分解
酵素阻害活性を有するだけでなく、きわめて強力な抗ウ
レアーゼ活性を有していることがわかる。

表１ぞれの損傷を実体顕微鏡（１０倍率）で観察し、その長
さの総和（ｍｍ）を以て潰瘍係数とし、下記の式により
抑制率を算出する。なお、被験薬剤は塩酸エタノール投
与３０分前に経口投与する。

抑制率（χ）＝次に、本発明の化合物が消化性潰瘍の治療に有効である
ことを示すために、実験潰瘍である塩酸エタノール潰瘍
に対する効果を検討した。以下に実験方法と結果（表２
）を示す。

体重１８０ｇ前後のＳＤ系雄性う・ントを１群８匹とし
、２４４時間絶した後、１５０ｍＭ・６０％エタノール
ｌｄ／匹を経口投与する。塩酸エタノール投与１時間後
に、脱血致死させて胃を摘出し、２％ホルマリン液１０
１１１！を胃内に注入後、さらに固液に１０分間浸し、
軽度に固定する。胃を天竜に沿って切開し、腺胃部に発
生しているそれ表２塩酸エタノール潰瘍モデルに対して、本発明の前記一般
式（Ｉ）で示される化合物から選ばれた化合物が強力な
防御因子増強作用により潰瘍生成を抑制していることは
、表２の結果より明らかに示されている。

次に、急性毒性試験について述べる。

体重２５ｇ前後のｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし、
６時間絶食後使用した。被験薬物は水溶液または０．５
％に懸濁させ、０．２１Ｒ１／Ｌｏｇの容量で経口投与
した。投与後の一般症状および死亡発現の有無を７日間
観察した。表３に結果を示すが、本発明の一般式（１）
で示される化合物から選ばれた化合物は、２０００■／
ｋｇの投与により、いずれも死亡例がなく、中毒症状も
認められないことから、ＬＤ、。値は２０００■／ｋｇ
以上と極めて安全性の高い薬物であると推定された。

表３以上の結果より、本発明の化合物は、酵素阻害剤特に抗
潰瘍剤として有用である。さらに、抗ウレアーゼ活性を
有することから、胃粘膜においてカンピロバクタ−由来
のウレアーゼを阻害し、胃粘膜を防御し、潰瘍の再発や
慢性化の抑制効果も期待できる。

一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を抗潰瘍剤として用
いる場合、投与形態としては、経口投与あるいは非経口
投与のいずれでもよい。投与量は投与方法、症状、年令
などにより異なるが、一般式（Ｉ）の化合物として、１
同量約０．１〜３０■／ｋｇ体重程度、１日１〜３回程
度投与するのが望ましい。一般式（１）の化合物または
その塩は、通常、製剤用担体として調製した製剤の形で
投与される。

製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ
、一般式（１）の化合物またはその塩と反応しない物質
、例えば、ゼラチン、乳糖、デンプン、結晶セルロース
、カルボキシメチルセルロース、植物油、軽質無水ケイ
酸、プロピレングリコールなどがあげられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散在などの
固体製剤、またはシロップ、エリキシル剤、注射剤など
の液体製剤などが挙げられる。これらの製剤は、常法に
したがって調製される。また、錠剤は周知の方法でコー
ティングしてもよい。

注射剤の場合には、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩
を水に溶解させて調製するが、必要に応じて生理食塩水
あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよい。

（実施例）実施例１ｔ−４−グアニルメチルシクロヘキサンカルボンヒドロ
キサム酸・塩酸塩（化合物１）の合成ヒドロキシアミン
塩酸塩１．７５ｇ　（２４，４ｍｍｏｌ）をメタノール
１５１Ｅｉ！に溶解し、これに水酸化カリウム２．６５
ｇ　（４０，３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０１ｄを
加えた。析出した結晶を濾過し、その濾液にエチル−ｔ
−４−グアニルメチルシクロヘキサンカルボン酸エステ
ル３．０ｇ　（１２゜２ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｄ
溶液を滴下した。２時間室温で攪拌後、析出した結晶を
濾集し、エタノールに溶解し、濃塩酸を加えた後に濃縮
した。

これを熱水から再結し、結晶を真空乾燥して、ｔ−４−
グアニルメチルシクロヘキサンカルボンヒドロキサム酸
・塩酸塩２．　６９ｇ　（１０，８＋＊ｍ。

ｌ）を収率８８．１％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：　３３５０．３２００．２
９３０．１６６５゜１６５０　１４８０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｈ）：０．５−２．５（ｍ、ｌ０Ｈ
）＋　　３゜００（ｍ、２Ｈ）、　　７．２２（ｓ、５
Ｈ）、　　７．８８（ｂ、ＬＨ）、　　１０．４０（ｓ
、ＬＨ）塩化第二鉄呈色反応：陽性実施例２ｔ−４−ベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルボン
ヒドロキサム酸（化合物２）の合成ヒドロキシアミン塩
酸塩１．７５ｇ　（２４，４ｍｍｏ　ｌ　）をメタノー
ル１５ｄに溶解し、これに水酸化カリウム２．　６５　
ｇ　（４０，３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ａ２を
加えた。析出した結晶を濾過し、その濾液にエチル−ｔ
−４−ベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルポン酸
エステル３．３６ｇ（１２，２ｎ＋ｍｏｌ）のメタノー
ル１５ｄ溶液を滴下した。２時間室温で攪拌後、析出し
た結晶を濾集し、エタノールに溶解し、濃塩酸を加え、
ｐＨ２にした後に濃縮した。これをメタノール−ヘキサ
ンから再結し、結晶を真空乾燥して、ｔ−４−ベンジル
アミノメチルシクロヘキサンカルボンヒドロキサム酸２
．　９５　ｇ　（１１，２６ｔｍｏｌ）を収率９２．３
％で得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３５０．３１８０．
２９３０．１６６５゜１６２０、１５００．１４５０．
１４３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）：０．５−
２．３軸、ＩＩＨ）、　２゜８０（ｄ、２Ｈ）、　３．
７３（ｓ、２Ｈ）、　７．２２（ｓ、５Ｈ）、　８．０
０（ｂ、１１（）。

１０．３５（ｓ、１Ｂ）塩化第二鉄呈色反応：陽性実施例３ｔ−４−ジベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ンヒドロキサム酸（化合物３）の合成ヒドロキシアミン
塩酸塩１．７５ｇ　（２４，４ｍｍｏｌ）をメタノール
１５ＩＲ１に溶解し、これに水酸化カリウム２．　６５
　ｇ　（４０，３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０１ｄ
を加えた。析出した結晶を濾過し、その濾液にエチル−
ｔ−４−ジベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルポ
ン酸エステル３．４６ｇ　（１２，２＋ｎｍｏｌ）のメ
タノール１５Ｎ１溶液を滴下した。２時間室温で攪拌後
、析出した結晶を濾集し、エタノールに溶解し、濃塩酸
を加え、ｐＨ２にした後に濃縮した。これをメタノール
−ヘキサンから再結し、結晶を真空乾燥して、ｔ−４−
ジベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルボンヒドロ
キサム酸４．　０９ｇ　（１１，５９ａ＋ｍｏｌ）を収
率９５．０％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：　３３４０．３１８５．２
９３０．１６６５゜１６２０、　１６００．　１５００
．　１４５０．　１４３０ｃｍ−’ＮＭ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏｄ　６）　：　０．５−２．３（ｍ、］、ＯＨ）
、２゜８３（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、７．
２２（ｓ、ｌ０Ｈ）、８．１０（ｂ、ＩＨ）、　　１０
．４０（ｓ、ＩＨ）塩化第二鉄呈色反応：陽性実施例４（錠剤の製剤例）ｔ−４−グアニルメチルシクロヘキサンカルボンヒドロ
キサム酸・塩酸塩　　・・・・・１００■軽質無水ケイ
酸　　　　　　・・・・・１００■結晶セルロース　　
　　　　　・・・・・　５０■カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム・・・・　２５■ タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　４■乳糖　
　　　　・・・・・６９■ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・　　２■常法に
したがって、上記各成分を混和して顆粒状とし、圧縮成
型して１錠３５０■の錠剤を製造した。

（発明の効果）本発明で得られる酵素阻害剤の有効成分である前記一般
式（Ｉ）のシクロヘキサンカルボンヒドロキサム酸誘導
体は、前記の実験結果から明らかなとおり、プラスミン
、カリクレインおよびウレアーゼに対し非常に強力な阻
害活性を有する。本発明の化合物は、従来公知の薬剤、
例えば、セトラキサートやトラネキサム酸と異なり、蛋
白分解酵素だけでなくウレアーゼも強力に阻害する。し
たがって、本発明で得られる酵素阻害剤は、止血剤、抗
炎症剤としてだけでなく新しい機能、すなわち、胃粘膜
におけるカンピロバクタ−由来のウレアーゼを阻害し、
防御する機能をもった抗潰瘍剤としても極めて有用であ
る。

本発明は、詳細に、かつ、特にその具体化においては実
施例をもって述べてきたが、本発明の精神と範囲から外
れることがないならば、本発明のなかで各種の変化や変
更ができることは、この技術分野の者には明らかであろ
う。

手続補正書平成３年　７月１８日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１はＨ、炭素数１〜５のアルキル、アリー
ルあるいはアラルキルを表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一ま
たは異なってＨ、炭素数１から５のアルキル基、グアニ
ル基、あるいは置換基を有してもよいアリール基または
アラルキル基を表す。ただし、Ｒ＾２およびＲ＾３が同
時にＨにはならない。）で示されるシクロヘキサンカル
ボンヒドロキサム酸誘導体または薬学的に許容し得る塩
。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１はＨ、炭素数１〜５のアルキル、アリー
ルあるいはアラルキルを表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一ま
たは異なってＨ、炭素数１から５のアルキル基、グアニ
ル基、あるいは置換基を有してもよいアリール基または
アラルキル基を表す。ただし、Ｒ＾２およびＲ＾３が同
時にＨにはならない。）で示されるシクロヘキサンカル
ボンヒドロキサム酸誘導体または薬学的に許容し得る塩
を有効成分として含有する酵素阻害剤。
（３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１はＨ、炭素数１〜５のアルキル、アリー
ルあるいはアラルキルを表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一ま
たは異なってＨ、炭素数１から５のアルキル基、グアニ
ル基、あるいは置換基を有してもよいアリール基または
アラルキル基を表す。ただし、Ｒ＾２およびＲ＾３が同
時にＨにはならない。）で示されるシクロヘキサンカル
ボンヒドロキサム酸誘導体または薬学的に許容し得る塩
を有効成分として含有する抗潰瘍剤。